AANWINSTEN OP DIAGNOSTISCH EN TIIEBAPEUTISCH GEBIED
VI
m7 2- 3 6 1 8



AANWINSTEN
OP DIAGNOSTISCH EN THERAPEUTISCH GEBIED
ONDER REDACTIE TAN
DR D. KLINKERT
TE ROTTERDAM
/ 10 SDK BUNDEL
H. E. STENFERT KROESE'S UITGEVERS-MAATSCHAPPIJ N.V. LEIDEN—AMSTERDAM 1934



DE ZIEKTEN YAN HET BLOED
EN DE
BLOEDBERE1DENDE ORGANEN
VOORNAMELIJK MET HET OOG OP DE BEHANDELING
BEWERKT DOOR
E. C. VAN RYSSEL — H. C. J. M. VAN DIJK — Dr. JAC. J. DE JONG — Prof. Dr. A. A. HIJMANS VAN DEN BERGH — Dr. L. S. HANNEMA — Dr. G. J. VAN THIENEN — Dr. H. A. M. M. LAMMERS — Dr. J. NEUBERGER
h. e. stenpert kroese's uitgevers-maatschappij, n.v. leiden—amsterdam 1934







INHOUD
Bladz.
I E. C. van Ryssel, Het reticulo-endotheliale systeem X
II H. C. J. M. van Dijk, Bloedgroepen, bloedtransfusie en bloedtransfusiediensten.... 17
III Dr. Jac. J. de Jong, Secundaire anaemie . 48
IV Prof. Dr. A. A. Hijmans van ben bekgh, Pernicieuse anaemie 92
V Dr. L. S. Hannema, Ieterus haemolytieus . 156
VI Dr. G. J. van Thienen, De clinische vormen
der purpura en haar behandeling 173
VII Dr. G. J. van Thienen, Agranulocytosis . . 200
VIII Dr. H. A. M. M. Lammees, De behandeling-
der chronische leukaemiën 215
IX Dr. H. A. m. m. Lammers, De behandeling
van de lymphogranulomatose 266
X Dr. J. Neuberger, De beteekenis der bloedbezinkingssnelheid voor de algemeene practijk 295







VOORWOORD
Met dezen Bundel, welke de ziekten van het Bloed behandelt, meen ik de eerste serie dezer Aanwinsten, waarvan ik de Redactie op mij had genomen, te moeten besluiten. Wel is de geheele interne kliniek niet besproken en blijven de stofwisselingsziekten, de rheumatische aandoeningen en het gebied der interne secretie onbehandeld. Ik meende echter dat, waar deze gebieden ten deele nog kort geleden in de Nederlandsche litteratuur zijn bewerkt, er geen directe aanleiding bestond, ze in de Aanwinsten op te nemen. Daarbij komt nog dat ik mij onbevoegd acht om op het zoo moeilijke en in omvang toegenomen gebied der interne secretie, zelfs als redacteur, een juiste keuze van stofverdeeling en medewerkers te kunnen waarborgen. Ik heb daarom gemeend mij van een bewerking te moeten onthouden en hoop dat meer bevoegden in dezen mijn taak willen overnemen 1).
Omtrent de keuze en aard der artikelen van dezen zesden Bundel kan ik kort zijn. Ik meende den Bundel te moeten openen met een bespreking van de functie van het reticulo-endotheliale systeem. Dan volgen de algemeene biologie der bloedgroepen en de bloedtransfusiedienst. Bij de klinische hoofdstukken is vooral de nadruk gelegd op de bespreking der behandelingsmethoden. Besloten wordt met een verhandeling over de beteekenis der bloedbezinkingssnelheid. Deze eenvoudige methode neemt gelukkig een steeds grooter plaats in bij het dagelijksche
1) Ik kan thans mededeelen, dat een zevende bundel, die de „Endocrine ziekten en haar orgaan- en hormoontherapie" zal behandelen, het volgend jaar onder Redactie van Prof. Dr. E. Laqueur zal verschijnen.



viii
onderzoek. Ze geeft uit het oogpunt van algemeene oriëntatie niet alleen op het gebied van de infectie-ziekten, maar ook bij de vraag of er een kwaadaardig gezwel in het spel is ja dan neen, zulke belangrijke vingerwijzingen voor diagnose en prognose, dat ze als een der belangrijkste aanwinsten voor den practischen geneesheer moet worden beschouwd.
Naar mijn meening sluit- deze Bundel zich waardig aan bij zijn voorgangers. Ik wil dan ook niet eindigen zonder mijn medewerkers hartelijk dank te zeggen voor hun steun, zonder welken ook deze Bundel niet tot stand ware gekomen.
Tenslotte wil ik op deze plaats mijn vriend en uitgever den Heer H. B. Stenfert Kroese lof toe zwaaien voor zijn voortdurende bemoeiingen, mede bij de verzorging van de reproducties der Röntgen-af beeldingen om het beste te geven wat mogelijk was en deze serie Aanwinsten te doen zijn een sieraad in de rij der Nederlandsche wetenschappelijke uitgaven.
Ik meen dat zoowel Uitgever als Redacteur tevreden kunnen zijn. De talrijke betuigingen van instemming, zoowel uit ons land als Ïfederlandsch-Indië hebben ons de overtuiging geschonken dat onze pogingen gewaardeerd zijn en wij met ons werk velen collega's van dienst zijn geweest.
D. Klinkert



HET RETICUL0=END0THELIALE SYSTEEM
In dit systeem moeten groepen van cellen uit verschillende organen samengevat worden, die onder zekere omstandigheden in het lichaam bepaalde werkzaamheden te vervullen hebben. Zonder twijfel zijn die cellen niet alle aan elkander gelijk; maar ze hebben enkele bijzondere eigenschappen gemeen en kunnen daarom in een systeem (het R. E. S.) ondergebracht worden; evenwel moet met nadruk verklaard worden, dat ze zoowel in morphologische, als in physiologische, als in pathologische eigenschappen verschillen.
In 1913 werd door Aschoff (in samenwerking met Landau) voor het eerst voorgesteld om den naam R. E. S. te gebruiken en sindsdien is deze in de literatuur niet alleen in eere gebleven, maar de omlijning van het begrip R. E. S. heeft zeer bevruchtend gewerkt, zoodat nadien een levendige belangstelling in vele laboratoria en achter vele schrijftafels voor dit onderwerp is waar te nemen.
Het invoeren van het begrip R. E. S. was niet het gevolg van de ontdekking van nieuwe weefsels of cellen; het was een poging om in den chaos van namen, celgroepen, physiologische en pathologische reactie's, die voor een gedeelte reeds heel lang bekend waren, orde te scheppen en om uit de schier ontelbare empirisch vastgestelde feiten één geheel te maken. In hoeverre deze poging geslaagd mag genoemd worden, moge uit de volgende uiteenzetting blijken.
Aschoff *) geeft aan, dat de volgende celsoorten, die
*) Aschoff: Groot verzamelreferaat in de Ergebnisse der inn. Med. und Kinderheilkunde. Bd. 26. 1924.
Vortrage über Pathologie. 1925. Monographie uitgegeven by Gustav Fischer. Jena.



hij zelf samenvat onder den naam histiocyten (dus mesenchymale cellen, die gemakkelijk ambulant kunnen worden) het E. B. S. vormen:
1°. de door Ranvier reeds in 1893 beschreven clasmatocyten-, cellen dus, die veelvuldig in losmazig bindweefsel (b.v. het net) worden aangetroffen; zij dragen een ovale kern, hebben een sterk vertakt protoplasma, dat vaak, als 't ware opgevuld is met tamelijk grove korrels. Ranvier zag deze cellen aan voor veranderde polynucleaire leucocyten; Marchand bewees echter, dat zij uit de cellen van het adventitiale bindweefsel der bloedvaten ontstonden ;
2°. de door Metschnikoff in 1892 beschreven macrophagen, die zulk een gewichtige rol bij ontstekingen spelen en die uit ranvier'sche clasmatocyten zouden kunnen voortkomen.
Metschnikoff was de meening toegedaan, dat tot deze cellen de groote cellen uit de miltpulpa en uit de lymphklieren, bepaalde zenuwcellen, sommige bindweefselelementen, de stofcellen uit de longen en de Kupffersche stercellen uit de lever, behooren. Hij achtte ze met elkander verbonden, omdat ze de eigenschap van phagocyteeren gemeen hebben, en beschouwde ze als bloedafbrekende elementen, in tegenstelling tot de cellen van het beenmerg, die bloedopbouwend zijn. Hoewel hij de gedachte niet duidelijk in zijn werken in woorden heeft neergelegd, beschouwde hij blijkbaar deze cellen van verschillende geaardheid toch reeds als een systeem.
3°. een soort van cellen, die door hun genese af te leiden zijn van het mesenchym en die tot min of meer rustende cellen in de tunica adventitia der bloede aten geworden zijn, doch wanneer de omstandigheden dat eischen, snel ambulant kunnen worden. Zij werden door Maximow : polyblasten, door Dominici: cellules lymphconjonctives en door Renaut: rliagioTcrine Zeilen genoemd.
De hier genoemde celsoorten hebben de eigenschap, van te kunnen phagocyteeren, met elkander gemeen.



Op zich zelf mag dit geen reden zijn om hen in een systeem samen te brengen; er zijn immers nog zeer veel andere cellen in de hoogere organismen, die deze eigenschap in ruime mate bezitten. Daartoe gaven echter ook andere kenmerken aanleiding nl. die, welke bekend werden door de vitale en de supravitale kleuring.
Het principe van de vitale Meuring werd in 1904 door Ribbert ontdekt, toen hij de organen bestudeerde van proefdieren, die hij met lithionkarmijn gedurende het leven intraveneus had ingespoten. Door anderen (o. a. Goldmann, die bij Eiirlich werkte) werd de methode verder uitgewerkt. Inspuitingen van verschillende stoffen, als neutraalrood, trypaanblauw, Oost-Indische inkt, Janusgroen, colloïdale metaaloplossingen enz. enz. werden bij levende proefdieren verricht en de studie van de organen dezer dieren bracht een groot aantal nieuwe feiten aan het licht.
Er bleek nl. dat deze stoffen niet in de polynucleaire leucocyten opgenomen werden of in de endotheliumcellen der bloed- of lymphvaten, maar juist in de reticuloendotheliale cellen, de celsoorten dus, die hierboven reeds genoemd werden. Spoot men veel meer kleurstof in, zóó dat de bovengenoemde cellen geen nieuwe hoeveelheden meer konden bergen, dan bleek, dat ook andere cellen gingen hamsteren; maar toch was het duidelijk, dat er in bepaalde organen cellen of celgroepen zijn, die de aangeboden vreemde stoffen zeer gretig tot zich nemen: deze soort cellen rekent men nu tot het E. E. S. in engeren zin (le Système général der Eransche onderzoekers) in tegenstelling tot de cellen, die in tweede instantie kleurstoffen opnemen.
Gaf men tenslotte zóóveel kleurstof aan het organisme, dat de cellen van het beperkte B. E. S. en ook die van het meer uitgebreide systeem, allemaal gevuld waren, dan gaan nog weer andere cellen, ook epitheliumcellen, kleurstof opnemen; maar deze derde groep mag men niet tot het E. E. S. rekenen.



Het komt ook voor, dat onder bepaalde omstandigheden op plaatsen, waar normaliter geen groepen cellen van het E. E. S. voorkomen, woekeringen van zulke cellen verschijnen. De Xanthelasmen die men bij patiënten met diabetes in de huid kan aantreffen en die veel cholesterine bevatten zijn daar voorbeelden van. De Franschen1) noemen zulke plekken dan voorbeelden van het ontstaan van een Système local.
Onder swpravitale kleuring verstaat men het opnemen van kleurstoffen door levende cellen, die zich echter reeds buiten het levende organisme bevinden. Wanneer men b.v. bloed uitstrijkt op een glaasje, waarop men te voren een dun laagje neutraalrood heeft gebracht, dan kan men zien, dat slechts een klein deel der witte bloedcellen deze stof opneemt, terwijl de meeste cellen er vrij van blijven. Ook van deze eigenschap van sommige cellen heeft men op ruime schaal gebruik gemaakt om een inzicht te krijgen in de physiologie en de pathologie der cellige elementen, die ook tot het systeem der reticulo-endotheliale
cellen behooren.
Door rekening te houden met de snelheid, noodig voor het opnemen van stoffen en met de wijze, waarop het opnemen geschiedt (in grove of fijne korrels) heeft men eenig begrip gekregen in de werkzaamheden dezer cellen en daardoor werd het mogelijk om celgroepen uit verschillende organen toch tot één systeem te vereenigen.
In het E. E. S. in engeren zin moeten nu de elementen samengevat worden, die snel, in groote hoeveelheid en in grove korrels de hun aangeboden stoffen opnemen Het zijn:
1°. de reticulo-endotheliumcellen van de milt en de lymphklieren,
2°. de reticulo-endotheliumcellen van de lymphsinus, de bloedsinus, de beenmerghaarvaten, de bij nier schors, de hypophysis en de lever (de KuPFFER'sche stercellen)
x) Bratiano & Llombart: Annales d'anatomie path. Tome VII. 1930. p. 69.



(en niet de endotheliumcellen der lymphvaten en der bloedvaten).
3°. de histiocyten (de bovengenoemde clasmatocyten, macrophagen, adventitiale cellen, polyblasten enz.).
Geeft men het proefdier zooveel kleurstof, dat dit E. E. S. in engeren zin die niet kan verwerken, dan blijken er nog een aantal cellen te zijn, die meehelpen aan het verwerken, zij het dan ook op eenigszins andere wijze. Het zijn:
4°. de endotheliumcellen van de bloed- en lymphvaten (fijne korrels),
5°. de fibrocyten (fixe bindweefselcellen; soms in fijne korrels, soms in grovere),
6°. de splenocyten (endothelioleucocyten) en de bloedhistiocyten (monocyten uit het bloed).
Wil men dus het Systeem wat ruimer nemen, dan kan men de laatstgenoemde celsoorten, ook tot het E. E. S. rekenen; de uitbreiding moet evenwel niet overdreven worden door b.v. de tusschencellen of interstitieele cellen (Leydig) der teelballen, de epitheliale steunweefsels, (thymus-reticulumcellen, gliacellen), de chromatophoren der huid, de EouGET'sche cellen der haarvaten en andere er in onder te brengen, al wordt dit door sommige onderzoekers gedaan.
Waarop de zg. Speicherung, het opnemen van kleurstoffen feitelijk berust, is nog niet met volkomen zekerheid bekend. Aan phagocytose is dit proces zeker niet gelijk. Het is hoogstwaarschijnlijk een physische reactie, waarbij tegengestelde electrische ladingen het binnengaan van de korrels in de cellen bewerken. Yon Jancsó *) geeft aan, dat het proces in twee phasen verloopt. In de eerste phase komen de vreemde stoffen door physische, electrische werking tegen de cellen van het E. E. S. aan te liggen; in de tweede phase wordt dan door de levende cel, de stof actief naar binnen gehaald in vacuolen.
') Von Jancsó: Klin. Wochenschrift. 1931. p. 537.



Na deze uiteenzetting over hetgeen men onder het E. E. S. moet verstaan, volge de bespreking van de taak en de beteekenis ervan, terwijl tevens hier en daar zal worden medegedeeld op welke wijze men deze heeft vastgesteld.
Van groot gewicht voor het organisme is de eigenschap van het E. B. 8. om te kunnen phagocyteeren; niet alleen, omdat daarbij bacteriën uit het bloed in cellen worden opgenomen, maar vooral ook, omdat deze erin verwerkt en onschadelijk gemaakt kunnen worden. Wanneer een dier ingespoten wordt met bacteriën, dan vindt men deze na zeer korten tijd (enkele minuten) in de cellen van het E. E. S. terug en zijn zij dus uit het bloed verdwenen. In de cellen begint nu de strijd: winnen de bacteriën, dan verschijnen zij na ongeveer 6 uren weer in het bloed, winnen de cellen geheel of gedeeltelijk, dan is hiermede niet alleen een overwinning voor het oogenblik behaald, maar bovendien is het mogelijk, dat de ontledingsproducten der aanvallers als antigeen gaan werken en zoo een voorbehoedmiddel tegen een volgenden aanval kunnen doen ontstaan. Daardoor wordt de volgende invasie minder gevaarlijk en kan zelfs een volledige immuniteit verworven worden.
Heeft men bij een dier eerst een vitale kleuring met kleurstof of met metaalcolloïden gedaan, dan zijn de cellen van het E. E. S. reeds gevuld (of zooals de technische term luidt: geblokkeerd) en nu kan er geen phagocytose meer plaats hebben. In dezen toestand zullen de bacteriën dus veel eerder vrij spel hebben, tenzij andere cellen, b.v. die van het meer uitgebreide E. E. S. nu in werking treden. In deze blokkade ligt een middel om na te gaan, wat het systeem doet bij infectie's en wat er geschiedt wanneer zijn werking uitgeschakeld is. Het is evenwel gebleken, dat een volkomen blokkade niet te bereiken is, ook al .spuit men tegeUjkertijd, of na elkander verschillende stoffen in. Daarom moeten proeven, die hun resultaten te danken hebben aan een blokkade steeds met de noodige kritiek gewaardeerd worden. Wel is er een stof gevonden, die de



werking van het E. E. S. doet ophouden; niet, omdat de cellen reeds overvuld zijn, maar omdat de stof een verlammende of in grootere dosis een vernietigende werking op deze cellen heeft. Von Jancsó (l.c.) heeft reeds in 1931 medegedeeld, dat hij, ten einde een blokkademiddel te vinden, proeven deed over de werking van electrocolloïdale koper- en zilveroplossingen. Het is hem gebleken, dat het koper daarvan het werkzame bestanddeel was, want als hij aan ratten, muizen enz. intraveneuse injectie's van koper voorzien van een zg. Schutzcolloïd gaf, dan bleken de cellen van het E. E. S. volkomen uitgeschakeld, en niet meer instaat om andere stoffen te hamsteren.
Men meene nu niet, dat het E. E. S. bij de bestrijding van elke infectieziekte de hoofdrol speelt; zeker is dit niet het geval. Immers de gewone etterverwekkende bacteriën worden toch altijd nog in hoofdzaak door de polynucleaire leucocyten aangegrepen. Maar bij malaria en andere protozoaire ziekten, bij lepra, tuberciüose, lymphogranuloma, rheuma en vele andere chronische infectieuse ziekten, heeft het E. E. S. een belangrijk aandeel in de verdediging van het lichaam. Interessant zijn de proeven, waarbij aan gekweekte macrophagen tuberkelbacillen werden toegevoegd, en waardoor conglomeraten van cellen en bacteriën gevormd werden, die op tuberkels geleken. Hierdoor wordt het wel aannemelijk, dat de cellen van het E. E. S. behulpzaam kunnen zijn bij de vorming van de epitheloïde tuberkels (waaraan trouwens allerlei cellen kunnen deelnemen, zooals Bibbert o. a. voor leverepitheliumcellen bewees).
Toen het bekend was geworden, dat intraveneus ingespoten bacteriën gephagocyteerd worden in de cellen van het E. E. S. en daar ook verwerkt kunnen worden, werd al spoedig onderzoek ingesteld of behalve de phagocytose, ook andere immuniteitsverschijnselen aan dit systeem te danken zouden zijn, en met name de vorming van in het bloed circuleerende antistoffen, • zooals hierboven reeds werd aangeduid. Hierover hebben zooveel onderzoekers



proeven, die op blokkade van het E. E. Systeem berusten, gedaan, dat het slechts mogelijk is, om er een enkele opmerking over te maken.
In 1929 vond Baskin, dat de mortaliteit van proefdieren voor infectie's met streptococcen 2 x zoo groot werd, als te voren de milt, de drager van een groot deel van het B. E. S. geëxstirpeerd was; blijkbaar was een groot deel van de resistentie door de mutilatie ingeboet.
Kritschewski en Bubinstein x) namen waar, dat bij een infectie met spirochaeten van de febris recurrens, 80 % der miltlooze muizen stierven, terwijl normale muizen, de infectie meestal doorstonden; blokkeerden zij bij de miltlooze muizen, voor zoover mogelijk nog de rest van het B. E. S., dan werd de sterfte 90 %. In deze proeven liggen wel aanwijzingen, dat de immuniteit aan de reticulo-endotheliumcellen gebonden is. Het door Bieling 2) ontdekte feit, dat een hoeveelheid ingespoten diphtherie-toxine grootendeels in de milt terug te vinden is, pleit er ook voor, dat de genoemde cellen vergiften (antigenen) opnemen en dan daartegen antistoffen gaan
produceeren. De bewijzen voor deze veronderstellingen zijn niet geleverd; er zijn echter veel aanwijzingen, die hen aanlokkelijk maken.
Interessant zijn in dit verband ook de in 1929 door Brüda 3) meegedeelde proeven over het overenten van spontaan bij ratten en muizen gegroeide tumoren. Hij vermeldt, dat in het algemeen bij slechts 5 % der proefdieren de enting aanslaat. Blokkeerde hij echter met OostIndische inkt het B. E. S. of verrichtte hij eerst miltexstirpatie, dan sloeg de overenting in heel veel grooter percentage aan. Ook tegenover gezwellen schijnt dus het B. E. S. een zekere mate van verweer of althans invloed te bezitten.
1) Kritschewski & Rubinstein: Zschrft. f. Imm-forsch. Bd. 51. 1927. p. 27.
2) Bieling: Centralblatt f. Bakt. Bd. 110. suppl. 1929. p. 195.
3) Brüda: Verh. d. Path. Tagung. 1929. Wien. p. 255.



Belangrijker misschien nog wel, dan voor de infectiebestrijding en de immuunstoffenproductie, is het E. E. S. voor bepaalde metabolismen in het organisme. Het is wel heel waarschijnlijk geworden, dat de afbraak der roode bloedlichaampjes en de verwerking van de splitsingsproducten daarvan door het E. E. S. geschiedt. Hoewel het bij den gezonden mensch niet gemakkelijk aan te toonen is, mag men, op grond van wat de pathologie en dierproeven leeren, toch wel aannemen, dat de ontleding van die erythrocyten, welke hun levens- en werkperiode voleind hebben, in de reticulo-endotheliale cellen van de milt, de lever, het beenmerg en de lymphklieren plaats vindt; bij den zieke is het al zeer gemakkelijk te bewijzen: er worde slechts gewezen op de tot berstens toe met uitgeloogde erythrocyten gevulde macrophagen in de milt bij allerlei ziekten, waarbij veel bloed te gronde gaat (o. a. anaemiën, infecties b.v. bij WEiL'sche ziekte, waar Lepehne op gewezen heeft, enz.). Bij vogels ziet men bij bepaalde vergiftigingen, die speciaal funest zijn voor de roode bloedlichaampjes (b.v. arseenwaterstof), dat in de cellen van het E. E. S., dat daar vrnl. tot de milt beperkt is, enorme hoeveelheden erythrocyten opgenomen zijn en men kan in die cellen zelfs de splitsing van de haemoglobine in ijzervrije en ijzerhoudende bestanddeelen waarnemen.
Experimenteel is wel haast zeker uitgemaakt, dat bij vogels het E. E. S. wel de allervoornaamste, om niet te zeggen de eenige plaats is, waar de galkleurstof gevormd wordt. Bij andere dieren is de zekerheid daaromtrent nog niet zoo groot; evenwel zijn er toch vele goede gronden om een soortgelijke localisatie aan te nemen; maar de strijd hierover is nog lang niet uitgestreden en er zal zeker nog heel wat geschreven en geëxperimenteerd moeten worden, voordat wij met zekerheid weten, waar de bilirubine gevormd wordt.
Ook voor de ijzerstojwisseling is het E. E. S. van belang; het verhoogde ijzergehalte van de lever (speciaal van de



KuPFFER'sche stercellen) na wegnemen van de milt, moet wel als een compensatoir verschijnsel worden opgevat, evenals de verhoogde ijzerhoeveelheid in lymphklieren en beenmerg in zulke gevallen.
Tri den loop der jaren is het wel waarschijnlijk geworden, dat het E. E. S. ook van belang is bij het verwerken van lipoïden en sommige eiwitten. Het cholesterine, dat zulk een belangrijk lipoïd voor de huishouding van ons lichaam is, wordt in vele gevallen in de cellen van het E. E. S. aangetroffen. Bij diabetes met hypercholesterinaemie vindt men de cholesterinekristallen in de kupffer'sche stercellen, zoowel als in ophoopingen van reticulo-endotheliale elementen van de huid (xanthelasmen). Bij de ziekte van Schüller-Christtan vindt men ze vooral in de E. E. S. cellen van het beenmerg.
Andere lipoïden worden in groote hoeveelheden aangetroffen in de E. E. S. cellen bij de ziekte van NiemannPick. Ook bij de ziekte van Gaucher treft men in een geweldig vermeerderd aantal, cellen van het E. E. S. een stikstofhoudend lipoïd aan, de kerasine, een stofwisselingsproduct, dat in normale omstandigheden in ons zenuwweefsel thuis behoort, maar dat in sommige familie's in groote hoeveelheden in milt, beenmerg, klieren en lever voorkomt.
Door een groep van pathologen wordt nog een bijzondere functie aan het E. E. S. toegeschreven nl. de vorming van een bepaald soort cellen in het bloed: de monocyten: de éénkernige, groote witte bloedlichaampjes, die in hoeveelheden van 4—8 % voorkomen in het normale bloed. Over de herkomst van deze cellen is heel wat gestreden en men kan gerust zeggen, dat de laatste acten daarover nog lang niet gesloten zijn. Men kan de schrijvers, die zich over het probleem van de afstamming van de bloedcellen geuit hebben in verschillende groepen verdeelen.
Sommige unitariërs (waartoe ook Pappenheim behoorde) meenen dat alle bloedlichaampjes, zoowel de witte als



de roode, dus ook de monocyten, uit één celsoort kunnen voortkomen nl. ,,de groote lymphoïde cel". Anderen meenen echter, dat zij allemaal uit het primitieve, nog niet gedifferentieerde reticulaire systeem zouden ontstaan.
De dualisten, zooals Schridde nemen aan, dat een deel der witte bloedlichaampjes uit de primitieve bloedvaatwandcellen en een ander deel uit de primitieve lymphvaatwandcellen voortkomen; Naegeli, die men ook een dualist kan noemen, ziet in de ongedifferentiëerde myeloische en in de ongedifferentiëerde lympliatische mesenchymcellen de stamcellen van de verschillende bloedcellen. De monocyten behooren echter volgens hem zonder twijfel tot het myeloische systeem en hebben niets met het lymphatische systeem te maken. De vondst van Le.teune, dat in den ductus thoracicus geen monocyten worden aangetroffen pleit daar wel iets voor.
De trialisten, waartoe Aschoff en Schilling behooren, zijn de meening toegedaan, dat de bloed vorming nog op ruimer basis staat nl. dat de verschillende bloedcellen uit het primitieve lymphatische, myeloische en E. E. systeem afkomstig zijn. Voor de monocyten geven zij zelfs aan, dat deze uit alle drie de systemen voortkomen:
1°. uit lymphoblasten; deze hebben een ronde en ingebogen kern, kunnen in lymphvaten voorkomen en zijn noch vitaal noch supravitaal te kleuren;
2°. uit het myeloische systeem; zij hebben nu een bij Giemsa-jenner-kleuring licht gekleurde, ronde of boonvormige kern (zg. overgangscellen van Ehrlich) en zijn supra vitaal te kleuren;
3°. uit het E. E. S., dit zijn z.g. histiogene monocyten, die zoowel vitaal als supravitaal gekleurd kunnen worden.
Over het feit of deze laatste mogelijkheid bestaat, is heel wat te doen. Door vele experimenten is getracht om het bewijs voor de bevestiging te leveren. Zoo heeft Büngeler l) in 1931 aan de volgende proefneming groote
*) Büngeler: Verh. d. Path. Tagung. 1931. Miinchen. p. 148.



bewijskracht toegekend. Bij konijnen, die 14 dagen lang met Oost-Indische-inkt en colloïdale metaal oplossingen werden ingespoten (intraveneus) waren de cellen van het E. E. S. zichtbaar gemaakt en voorzoover mogelijk geblokkeerd. Door een injectie van eiwitoplossing werd vervolgens een monocytose verwekt; het bleek nu, dat het stroomende bloed wemelde van zg. „gespeicherte Monozyten". Bij het onderzoek van de verschillende bloedvaten bleek, dat er in de leverader 40—50 x zooveel zwartgekorrelde monocyten voorkwamen, als in een perifere ader (b.v. de oorader). Ook in de miltader waren er zeer vele; minder in de onderste holle ader, nog minder in het rechter hart, nog minder in het linker hart. Uit het laatste blijkt, dat er in de longen monocyten achter gebleven waren. Werden er bij deze dieren ontstekingsprocessen verwekt, dan namen deze zwarte monocyten daaraan levendig deel.
Het is natuurlijk verleidelijk om aan te nemen, dat de monocyten werkelijk uit het E. E. S. waren ontstaan. Maar er zijn toch ook wel argumenten tegen deze opvattingen aan te brengen en Naegeli ') meent dat deze vérgaande conclusie uit de proeven zeker niet mag getrokken worden. Hij geeft als belangrijk tegenargument, dat de cellen van het E. E. S. en de monocyten absoluut niets van elkander hebben en overgangen worden er, volgens hem, tusschen deze twee celsoorten niet waargenomen. Hij meent, op grond van den kernbouw, den aard der granuleering, de positieve oxydase- en peroxydase reactie's (al zijn de korrels klein, de reactie is er niet minder positief om), lipoïd-kleuringen, alsmede de segmenteering der kernen bij ouder wordende cellen, zooals wij dat bij de polynucleaire leucocyten ook kennen, dat zij tot het E. E. S. niet kunnen en tot het myeloische systeem moeten behooren. Dat er geen overgangen tusschen monocyten en retic-ulo-endotheliale cellen zouden voorkomen laat hij,
J) Naegeli: Blutkrankheiten und Blutdiagnostiek: 5e Auflage.



zooals gezegd, ook als argument gelden; maar dit wordt niet algemeen toegegeven, althans Hittmair *) geeft te kennen, dat er wel degelijk overgangen tusschen endotheliale monocyten via reticulo-endotheliale monocytaire cellen naar bloedmonocyten voorkomen, evenzoo tusschen de reticulo-endotheliale monocytaire cellen naar cellen, die van de gewone lymphocyten slechts moeilijk of niet te onderscheiden zijn.
Vanzelf komt de vraag op of hij ziekten, waar het B. E. S. een speciale rol speelt, dan ook een monocytenvermeerdering te vinden is. Ongetwijfeld moet het bevreemden, dat bij typhus, waarbij juist in het begin der ziekte de reticulo-endotheliale elementen van lever, milt, beenmerg, lymphoïde apparaten van den darm en lymphklieren zoo in actie zijn, geen monocytose wordt waargenomen, voordat de genezing begint. Toch zijn er wel enkele ziekten, waarbij het E. E. S. in werking treedt en er tevens een monocytose kan bestaan, bv. polyarthritis rheumatica, febris mehtensis, parotitis epidemica, varicellen, papatacikoorts. Bij geen dezer ziekten is reeds in den aanvang het B. E. S. zoo in werking als bij typhus abdominalis.
Het zal wel duidelijk geworden zijn, dat ook over dit onderdeel van de werking van het B. E. S. nog lang geen eenstemmigheid bestaat, al hebben mannen vangrooten naam deze of gene opvatting met vuur verdedigd. Een der moeilijkheden voor de beoordeeling der publicatie's over dit onderwerp is, dat verschillende onderzoekers hun meeningen gebaseerd hebben op proeven, die niet in overeenkomstige omstandigheden genomen waren, als door andere uitgekozen waren. Sommigen werkten zooveel mogelijk in physiologische conditie's, anderen trachtten de waarheid te benaderen door pathologische toestanden te bestudeeren; het is te begrijpen, dat de
*) Hittmair: Handbuch der Allgem. Hamatologie (Hirschfeld & Hittmair). Bd. 1. Ie Halfte. 1932.



resultaten niet gemakkelijk te vergelijken zijn en dat het daardoor moeilijk is om elkanders inzichten op de juiste hoogte te waardeeren.
Of reticulo-endotheliale elementen zoodanig in woekering kunnen komen, dat er leukaemische bloedbeelden ontstaan, is nog een open vraag. Bij de zg. reticulosen is het onmogelijk om in de histologische beelden, die de milt en leverpraeparaten geven, de voorkomende gewoekerde cellen te differentieeren als reticulumcelwoekeringen of als myeloische haarden. De endotheliosen (zonder woekering der reticulumcellen) kan men er niet bij rekenen, omdat de cellen, die de woekering geven, niet tot het E. E. S. in engeren zin behooren.
De monocytenleuTcaemie is een probleem op zich zelf. Verschillende haematologen met groote ervaring, betwisten het voorkomen ervan. Hoewel zij toegeven, dat in sommige gevallen veel monocyten in het bloed voorkomen (tot 50 % toe), meenen zij, dat er dan öf geen „ziekte als leukaemie" bestaat öf dat de cellen slechts op monocyten gelijken, maar eigenlijk jonge celvormen van myeloischen aard zijn. Ook hierover is men dus nog niet tot overeenstemming gekomen.
Tri de literatuur van de laatste jaren zijn enkele mededeelingen verschenen over gezwellen, die van het E. E. S. zouden uitgaan. Hiertoe behooren de door Eoulet 1) beschreven tumoren der lymphklieren, die niet hun oorsprong nemen uit de cellen van het lymphoïde weefsel zelf, noch van de endotheliumcellen der lymphsinus, maar van die cellen, welke de reticula bekleeden: de zg. retotheelcellen. Deze tumoren werden „Retothelsarcomen" genoemd. Tevoren waren door Oberling reeds soortgelijke blastomen van het beenmerg beschreven, waartoe ook de EwiNG'sche sarcomen der beenderen gerekend moéten worden.
x) Roulet: Virchow's Archiv. Bd. 277. 1930. p. 15; en Bd. 286. 1932. p. 702.



De reticulosen en de reticulosarcomatosen, de endotheliosen en de endotlieliosarcomatosen hebben hnn uitgangspunt dus waarschijnlijk in het meer beknopte of het uitgebreidere E. E. S. Maar de studie dezer celwoekeringen en der gevolgen voor het organisme, is nog niet ver genoeg gevorderd om er een helder inzicht in te hebben; misschien zal dit beter worden, wanneer met de methode van het kweeken van weefsels en nadat er meer gevallen van dezen aard in literatuur besproken zijn, meer gegevens tot onze beschikking staan.
Na deze uiteenzetting zal het klaar geworden zijn, dat men het E. E. S. niet als een orgaan zal moeten beschouwen, dat regelmatig eenige functie's te verrichten heeft. Men moet er veel eer een complex van elementen in zien dat naar omstandigheden een bepaalde taak kan vervullen en dat, wanneer deze veranderen, ook zelf in zijn werking wisselt. Zonder twijfel hangt de vervulling van die taak in zeer nauwe mate samen met de circulatie van verschillende vochten in het organisme en met de samenstelling daarvan. Worden vreemde stoffen toegevoerd, dan heeft het E. E. S. dikwijls een belangrijk aandeel in de verwerking daarvan; ja het schijnt zelfs, dat daardoor reactie's kunnen verwekt en stoffen gevormd worden, die een beschuttenden invloed bij een nieuwe invasie kunnen uitoefenen. De enge samenkoppeling van het E. E. S. en het circulatieapparaat moet hiervoor wel van grooten invloed zijn. De door E. Freund uitgesproken meening, dat het E. E. S. met al zijn verschillende functie's, toch een systeem genoemd moet worden omdat het in zijn werkingen door het circulatieapparaat geregeld wordt, heeft ook hierom wel veel aanlokkelijks.
Of het E. E. S. met recht een plaats zal blijven innemen onder onze medische begrippen, zal de toekomst moeten leeren. Met enthousiasme ontvangen, met overdrijving gehuldigd enkele jaren later, is er de laatste jaren een
*) Freund: Virchow's Archiv. Bd. 286. 1932. p. 526.



zekere terugslag tegen waar te nemen. Maar in de ruim 20 jaren van zijn bestaan zijn er een overstelpende massa feiten aan het licht gekomen, waarvan een groot deel nog niet voldoende doorgrond kan worden, waarvan een ander deel tegenstrijdigheden schijnt te openbaren.
Dit mag ons niet verwonderen; slechts nauwkeurige waarneming kan de inzichten in de werking van het systeem verdiepen, om tenslotte tot een heldere voorstelling ervan te komen en zijn waarde tot de werkelijke proportie terug te brengen. Niettemin heeft het zijn voordeelen om nu reeds met het reticulo-endotheliale systeem vertrouwd te geraken; men zal daardoor op verschillende levensprocessen en -functie's een nieuwen kijk krijgen; ook daardoor zal de studie van den gezonden en den zieken mensch winnen en men mag verwachten, dat er in de toekomst winsten voor de therapie 1) zullen geboekt kunnen worden, omdat reeds gebleken is, dat vele chemische stoffen o. a. colloïdale oplossingen, voor een groot deel door het E. E. S. verwerkt worden.
Botterdam E. C. van Byssel
Schlossberger : Centrbl. f. Bakt. Bd. 110-suppl. 1929. p. 210. (op de 13e Tagung der Deutsche Vereinigung für Mikrobiologie in Bern 1928, werden zeer belangrijke voordrachten over dit onderwerp gehouden (o. a. over Reticuloendotel und Immunitat, Reticuloendotel und Chemotherapie), waaraan zich een uitgebreide gedachtenwisseling aansloot. De verslagen van deze vergaderingen vindt men in het hier genoemde supplement van het Centralblatt für Bakteriologie van 1929).



BLOEDGROEPEN, BLOEDTRANSFUSIE EN BLOEDTRANSFUSIEDIENSTEN
Karl Landsteiner deelde in ongeveer 1900 het resultaat zijner proeven mede over het voorkomen van isoantistoffen in het bloed van normale menschen. Aan zijn eerste publicaties werd weinig aandacht geschonken, hoezeer haar inhoud ook in tegenspraak was met de destijds nog algemeen gehuldigde meening, dat serum voor cellen van individuen van dezelfde soort, volkomen indifferent moest wezen.
De ontdekking van de bloedgroepen van den mensch, aldus Landsteiner tijdens een voordracht in 1929, was het resultaat van proeven waardoor ik wilde nagaan, of individuen evenals soorten serologisch zijn te onderscheiden 1).
Deze ontdekking heeft niet alleen een ommekeer gebracht in de practijk der bloedtransfusie, en nieuw licht ontstoken op andere gebieden der medische wetenschap, maar ook de rechtswetenschap en daarvan in 't bijzonder de criminalistiek en het onderzoek naar het vaderschap, de anthropologie, de rassenkunde, de erfelijkheidsleer en zoo vele andere takken van wetenschap profiteeren van Landsteiner's geniale vondst.
In Landsteiner's eerste publicatie is reeds duidelijk omschreven, de meening verkondigd, dat in het normale bloed van de menschen twee agglutinabele stoffen en twee isoagglutininen te onderscheiden zijn 1).
Op grond daarvan werden 3 verschillende bloedtypen aangenomen. Aan de 3 groepen van Landsteiner werd een Aderde groep toegevoegd, toen Decastello en Sturli
*) M. A. van Herwerden, Ned. Tijdschr. v. Geneesk. 1930.
2



(de laatste een leerling van Landsteiner) in 1912 nog een groep vonden, bij welke de agglutininen in het serum geheel ontbraken. (De huidige groep A B).
De geringe aandacht in de geneeskundige en de physiologische literatuur aan de ontdekking van Landsteiner geschonken, was te opmerkelijker omdat reeds in 1901 Landsteiner had gewezen op het belang van de verkregen kennis voor de bloedtransfusie. De wisselende uitkomst bij de transfusie had eensklaps eene verklaring gevonden 1).
Ondertusschen had Jansky de 4 groepen een naam gegeven, in welke terminologie Moss een paar jaar later een hopelooze verwarring bracht, totdat op voorstel van de Hygiënische Commissie van den Volkenbond de huidige nomenclatuur O, A, B, en AB. werd ingevoerd. Helaas zijner steeds nog menschen, die halsstarrig aan de oude nomenclatuur blijven vasthouden, of niet bekend zijn met de uitspraak van de Volkenbondscommissie.
Jansky stelde het volgende schema op.
serum
I II III IV
n + — + — erythrocyten > 
III + + — —
iv + + + —
Moss verwisselde de I met de IV en gebruikte het schema
l) Zie noot 1 bldz. 17.



serum
i ii iii iv
I — + + +
ii — — + +
erythrocyten 
iii — + — +
iv — — — —
I
Men bedenke de gevolgen die deze verwarring kan stichten; bijvoorbeeld wat er gebeuren kan, indien iemand bij een bloedtransfusiedienst een gever van de groep I aanvraagt en daarbij het schema van Moss op het oog heeft en een I toegestuurd krijgt volgens het schema van Jansky. Deze gevolgen zijn helaas voorgekomen.
De Yolkenbondscommissie stelde nu het volgende schema voor
serum o a b ab
a -j- — + —
erythrocyten 
b + + — —
ab + + + —
Met de letterteekens worden de beide agglutinogenen



aangeduid. Het eene agglutinogeen wordt A, het andere B genoemd. O beteekent, dat deze groep geen enkel (nul) agglutinogeen heeft en AB, dat deze groep de beide agglutinogenen bezit.
De menschen tot groep O behoorende, zijn dus zij wier roode bloedlichaampjes geen enkel (O = nul) agglutinogeen hebben.
Zij die tot groep A behooren, hebben roode bloedlichaampjes met één agglutinogeen, namelijk het agglutinogeen A.
De groep B heeft ook één agglutinogeen, namelijk B en de AB-groep heeft de beide agglutinogenen A en B.
Deze groepen zijn niet gelijkelijk over de menschheid verdeeld.
In onze westelijke regionen komen 40 % O, 40 % A, 15 % B, en 5 % AB groepen voor. Zoowel Oost- als Zuidwaarts neemt het aantal O-groepen af. Rondom de Middellandsche Zee en op de grens van Europa en Azië bedraagt dit slechts 30—40 %.
De B-groep, in Engeland 10 % der bevolking uitmakende en die in Nederland 15 % bedraagt, neemt naar Indië tot 60 % toe.
A vermindert van Noord naar Zuid en Oost en gaat gepaard met een toenemen van B.
Bij de nog onvermengde Maya Indianen uit Yukatan komt alleen de O-groep voor. Van deze menschen zegt men dan wel, dat zij nog slechts de groep O hebben, d.w.z. dat zij nog geen agglutinogeen bezitten.
De genoemde bloedgroepen zijn echter niet alleen gekenmerkt door de agglutinogenen die zich aan de bloedlichaampjes bevinden.
In het serum van den mensch komen ook de agglutininen tegen deze agglutinogenen voor, en wel de agglutininen tegen de agglutinogenen A en B.
Omtrent de verdeeling dezer agglutininen geldt de LANDSTEiNER'sche regel die luidt: „Steeds zijn die agglutininen werkelijk aanwezig, welke naast de eigenschappen



van de aanwezige bloedlichaampjeseigenschappen physiologisch kunnen bestaan."
De A-groep heeft dus in haar serum het agglutinine Anti B (of /?), de B-groep het Anti A of (a), de O-groep agglutininen Anti A (a) en Anti B (fi) de AB-groep geen enkel agglutinine.
Het is daarom, dat men de groepen noemt O Anti AB of O a j3, A Anti B of A /S, B Anti A of Ba en AB of ABo om zoowel het agglutinogeen als het agglutinine in den naam op te nemen.
Het is vooral Hirschfeld geweest, die heeft aangetoond, dat deze 4 groepen niet de eenige typen zijn, waarin de mensch volgens zijn bloed verdeeld is.
In een publicatie van Landsteiner in 1927 worden reeds 36 types onderscheiden *).
Zij hebben echter geen beteekenis voor de bloedtransfusie, tenminste niet voor de eerste bloedtransfusie die iemand ondergaat, omdat de correspondeerende agglutininen in het serum van den mensch ontbreken of liever niet preëxisteeren.
Bij een herhaalde bloedtransfusie dient men zeker met sommige dezer typen rekening te houden, zooals later nog ter sprake zal komen.
Des te grooter is echter de beteekenis voor de bloedtransfusies van de groepen O, A, B, en AB.
Door de ontdekking der bloedgroepen is het mogelijk geworden een bloedtransfusie te doen zonder gevaar voor den lijder.
Wil men een bloedtransfusie doen, dan heeft men van te voren zich ervan te overtuigen, dat in het lichaam van den zieke geen agglutinatie kan plaats hebben.
En nu is het juist deze reactie in vitro die ons in staat stelt uit te maken of agglutinatie in vivo zal plaats hebben.
De gevolgtrekking die hieruit zou kunnen worden ge-
J) Ref. m. a. van Herwerden.



maakt, dat het nu ook dit agglutinatieproces is, dat den zieke in gevaar brengt, bleek echter niet juist.
Olijf Thompson x) heeft in eene recente publicatie nog eens er op gewezen, dat capillaire emboliën van geagglutineerde bloedlichaampjes nooit worden gevonden, zelfs niet in gevallen waar de dood door shock tengevolge van een transfusie met bloed van een verkeerde groep was ingetreden.
Daarentegen vindt men in zulke gevallen duidelijke teekenen van profuse haemolyse (roodkleuring van plasma en urine van den patiënt en de gevolgen van weefselbeschadiging door vrijgekomen toxische producten in den vorm van hier en daar optredende necrose in de lever en den darm, verstopping der nierkanaaltjes door afvalproducten der erythrocyten enz.).
De haemolyse is een proces, dat op een of andere nog onverklaarde wijze met de agglutinatie samenhangt in zooverre, dat schijnt vast te staan, dat haemolyse nooit voorkomt zonder voorafgaande agglutinatie, terwijl aan den anderen kant bij optredende agglutinatie haemolyse niet per se behoeft te volgen. Agglutinatie is dus voorwaarde voor haemolyse, doch haemolyse geen noodzakelijk gevolg van de agglutinatie.
Toch heeft ondanks deze feiten, de agglutinatie der bloedlichaampjes niets van haar belangrijkheid voor de bloedtransfusie verloren.
Het eenvoudige proefje, waarvan Landsteiner zich bediende om op zoo velerlei gebieden nieuwe perspectieven te openen, stelt ons in staat absolute veiligheid bij een bloedtransfusie te garandeeren.
Nog steeds staat het vast, dat afwezig blij ven van agglutinatie in vitro waarborg geeft dat haemolyse in vivo niet zal ontstaan.
Na heel wat studie kwam men tot het opstellen van den regel, dat wilde men ervan verzekerd zijn, dat slechte
J) Klinische Wochenschrift Jahrg. 12. 18.11.33, No. 46.



gevolgen van een bloedtransfusie zouden uitblijven, men zich van te voren slechts te overtuigen had, dat de roode bloedlichaampjes van den gever (donor) niet geagglutineerd werden door het serum van den ontvanger (recipiënt).
Of het serum van den donor in vitro de roode bloedlichaampjes van den recipiënt agglutineerde, daarom bekommerde men zich niet. Men nam aan, dat het serum van den donor dat als onderdeel van zijn geheel bloed in de bloedbaan van den recipiënt wordt overgevoerd, onmiddelüjk zoodanig zou verdund worden, dat in deze verdunning agglutinatie niet meer kon intreden.
Ware dit juist, dan had ook dit feit groote beteekenis voor de transfusies. Immers, zij die tot groep O behooren, (dat zijn dus dezulke die geen enkel agglutinogeen aan hunne roode bloedlichaampjes verbonden hebben en wier roode bloedlichaampjes dus onder geen enkele omstandigheid door het serum van wie dan ook kunnen worden geagglutineerd) die in onze bevolking met 40 % vertegenwoordigd zijn, zouden dan voor ieder ander mensch hun bloed kunnen geven, ook al komen in het serum van deze menschen de beide agglutininen Anti A en Anti B voor. Men noemde ze daarom ideale donors. En zoo gaf men aan hen, die tot groep AB behooren den naam van ideale ontvangers, omdat door het feit, dat zij in hun serum geen enkel agglutinine hebben, het bloed van ieder ander mensch bij hen kon worden ingespoten.
Inderdaad zal in verreweg de meeste gevallen de vrees niet groot behoeven te zijn, dat de agglutininen in het serum van deze donors nog kans hebben hun werking uit te oefenen.
Vermetel echter is het te hopen, dat in alle omstandigheden voldoende verdunning zal plaats hebben.
Men bedenke toch, dat de agglutinatietiter van verschillende sera niet even sterk is. Integendeel komen naast uiterst zwak, ook zeer sterk agglutineerende sera voor. Dezelfde redeneering is toepassehjk op de agglutinogenen der roode bloedüchaampjes.



Zou nu zeer veel bloed van een O-groep, met een sterk agglutineerend serum worden ingebracht bij iemand die veel bloed verloren heeft, en die zeer gevoelige A-agglutinogenen aan zijn roode bloedlichaampjes heeft, dan zou deze cumulatie van ongunstige factoren theoretisch wel degelijk gevaar kunnen brengen.
Gttstav Halter 1) e.a. bewezen dat dit theoretische postulaat inderdaad werkelijkheid kan worden.
Heeft men bovenstaande in aanmerking genomen, dan heeft men hooge waarborgen voor de veiligheid eener eerste bloedtransfusie.
Bij het doen van herhaalde bloedtransfusies bedenke men echter ook nog het volgende.
Hier moet nog zekerheid bestaan, omtrent de vraag of het mogelijk is, dat naast de eigenschappen A en B, aan de roode bloedlichaampjes nog andere factoren gebonden kunnen zijn, die als antigeen instaat zijn in het lichaam van een ander mensch anti-lichamen te doen ontstaan, m.a.w. of er na inbrengen van roode bloedlichaampjes in het bloed van een ander isoïmmuunagglutininen c.q. haemolysinen ontstaan kunnen?
Landsteiner en Levine hebben aangetoond, dat dit inderdaad het geval kan zijn.
Wil men bij een herhaalde bloedtransfusie dezelfde garantie hebben, die men bij een eerste bloedtransfusie Van verkrijgen, dan moet men van te voren serum van den lijder samen brengen met roode bloedlichaampjes van den gever, telkens wanneer een nieuwe bloedtransfusie wordt gedaan, onverschillig of men denzelfden of een anderen donor gebruikt. Dat ook dit niet alleen theorie is, maar bittere werkelijkheid blijkt uit het volgende:
„Der Tod des Directors des Staatl. Institutes für Bluttransfusion in Moskau, Genosse Alexander Bogdanow und die gleiche Beaktion seitens des Studenten K., welcher
*) Halter. Todlicher Zwischenfall nach Bluttransfusion. Wien. Klin. Wochenschr. 20.2.30.



Eezipient des Blutes von Bogdanow war, finden ihre Erklarung in Immunantikörpern (Anti-M oder Anti-N??), die sich in dem Serum von Bogdanow infolge der von ihm überstandenen mehrmaligen Transfusionen ausgebildet hatten. Die Erythrozyten des K. wurden im Organismus von Bogdanow dank dem Vorhandensein von Immunantikörpern in dem Serum des letzteren hamolysiert. Im Organismus des Studenten K. wurden dessen Erythrozyten durch das Serum von Bogdanow hamolysiert, denn die Immunantikörper des letzteren entsprachen dem Blutfaktor des Rezipienten" 1).
Indicaties voor een bloedtransfusie
Algemeene door iedereen erkende regels zijn hiervoor niet te geven. Het oordeel omtrent de waarde eener bloedtransfusie bij verschillende ziektetoestanden is hiervoor nog niet voldoende bezonken. Er zijn nog steeds chirurgen, die de waarde eener bloedtransfusie niet ondervonden hebbende, ze niet vermogen te waardeeren uit de geschriften van anderen.
Zonder twijfel is de arts en vooral de ziekenhuisarts, die elk oogenblik een indicatie meent te zien voor een bloedtransfusie niet of niet meer of nog niet op den goeden weg, maar hij die de waarde van een bloedtransfusie voor elk geval ontkent, of de gevaren aan een bloedtransfusie verbonden op één lijn stelt met een groote operatie, moge bedenken, dat in het aphorisme van Tzanck, dat luidt: „Les véritables cas de mort de la transfusion sanguine, sont ceux oü elle n'a pas été pratiquée", toch minstens een stukje van de waarheid tot uiting komt.
Hij die het standpunt inneemt, dat iemand die sterft aan een acuut bloedverlies, zonder dat een poging is gedaan om met een bloedtransfusie het leven te redden,
*) Ukraïnische Centralblatt für Blutgr. forschung u. Bluttransf. 1933. Bd. ii. Heft i.



in zijn strijd met den dood een machtig wapen gemist heeft, is de waarheid toch wel zeer nabij. Dat den patiënt dit wapen heeft ontbroken, behoeft niet steeds gelegen te zijn in het feit, dat de behandelende medicus de waarde van een bloedtransfusie onderschatte.
In het Handbuch der Blutgruppenkundex) noemt Bürkle de la Camp een aantal ziekten op, waarbij met meer of minder resultaat de bloedtransfusie is toegepast.
Gebrek aan plaatsruimte maakt, dat dit hier geen vermelding kan vinden, waarmede trouwens niet veel positiefs wordt onthouden.
Tzanck zegt omtrent de indicatie ,,Le problème fondamental est de bien préciser les indications de la transfusion sanguine, afin de ne 1'effectuer qu'a bon escient. C'est la véritable ligne de conduite qu'il faut suivre si 1'on veut soustraire aux fluctuations de la mode cette intervention qui, journellement, sauve des vies humaines."
Als hij nader op de indicaties ingaat, stelt hij het schema op dat ik hier overneem (zie bladz. 27).
Dit schema zal de juistheid van het tegenwoordig in te nemen standpunt wel benaderen. Vooral het ,,But proposé" en de „Résultats" zijn de aandacht waard.
Het is onmogelijk meer gedetailleerde, algemeene, vaststaande regelen te geven.
Uit eigen ervaring sprekende, meen ik te mogen zeggen, dat in de volgende gevallen somtijds uiterst frappante successen kunnen worden geboekt.
1. Na elk acuut bloedverhes, dat tot bedreiging van het leven aanleiding gaf.
De angst die sommigen bezielt, dat door den bloedtoevoer de bloeddruk zou verhoogd worden en daarvoor de bloeding zou blijven doorgaan, of opnieuw beginnen, is illusoir. Bovendien ligt niet in veel bloed de redding, maar in het toevoeren van een voldoende hoeveelheid.
Aan hen die de bloeddrukverhooging in dezen vreezen
J) Handb. der Blutgruppenkunde, herausgegeben von Paul Steffan.



INDICATIONS DE LA TRANSFUSION SANGUINE.
Transfusion de sang Les autres indications
pour hémorragie. de la transfusion du sang.
But proposé:
Röle de remplacement. Röle hémostatique. Röle hémopoi-
étique. Présence d'hormones. Présence de fer. Róle antiinfectieux. Choc peptonique, etc., etc.
Quantité nécessaire:
Proportionnelle & 1'hémorragie i Quantité minime k déterminer. 500 grammes et plus. Inférieure a 3000 grammes.
Technique:
Sang pur, instrumentation j Sang stabilisé. Toute technique.
spéciale.
Urgence:
Extréme parfois. j Nulle
Difficultés:
Parfois trés grandes en raison Dépendant uniquement des veines. du collapsus. Dénudation même.
Accidents:
Trés rares. Beth-Vincent suffisant. Epreuve directe indispensable.
Résultats:
Immédiats. Tardifs s'ils existent.
Irremplacables. Autres médications nécessaires.
Constants si 1'on intervient a temps Inconstants.
après arrêt de 1'hémorragie.



zegt Tzanck: „Quand un malade a perdu plusieurs litres de sang ce n'est pas dans une transfusion abondante, mais dans une transfusion insuffisante que reside le danger"
2. Bij chronische bloedingen.
3. Bij pernicieuse anaemie met zoo slechten toestand van het bloed, dat voor den patiënt gevaar dreigt, dat de levertherapie te laat komt.
En ook indien onder invloed van levertherapie een bepaald onvoldoende Hgb-gehalte niet meer steigt.
4. Bij haemophilie.
5. Bij thrombopeniën.
6. Bij icterus gravis neonatorum.
7. Bij colitis ulcerosa.
8. Om den patiënt in een zoodanigen toestand te brengen, dat zijne operatiekansen verbeteren.
9. Bij collapstoestanden, ook na operatie. ,,A grand shock, petite transfusion" (Tzanck).
10. Na uitvalsverschijnselen, na schildklier-operatie.
11. Bij chronische septische toestanden, om den patiënt over het moeilijke punt heen te helpen.
Voorts meen ik, dat Daels als groot voorstander van het geven van transfusies met bloed, dat bactericide eigenschappen heeft, meer navolging verdient en dat Immunotransfusies toekomst hebben.
Tenslotte wil ik nog mededeelen, dat het mijn overtuiging is, dat de gevaren die de vrouw na een molagraviditeit bedreigen van den kant van het chorion epithelioom door herhaalde bloedtransfusies zeer zijn te verminderen, zoo niet geheel teniet te doen.
Op volledigheid mogen deze gegevens allerminst bogen.
,,11 importe moins de trouver chaque jour des indications nouvelles de la transfusion sanguine, que de bien préciser celles qui existent". Deze woorden van Tzanck verdienen volle aandacht.



Directe of indirecte methode
Theoretisch zou de directe methode de voorkeur verdienen, omdat daarbij onvermengd bloed wordt overgebracht.
De bezwaren die aan de indirecte methode worden toegeschreven, welke zouden bestaan in reacties \ uur of meer na de transfusie, zijn echter niet bewezen. Ook na de directe transfusies werden deze reacties gezien.
Daartegenover staat, dat er geen eenvoudiger methode denkbaar is, dan de indirecte, stolling van het bloed niet behoeft voor te komen, kalm en rustig kan gewerkt worden en het bloedontnemen kan geschieden in een ander vertrek, dan waarin zich de patiënt bevindt. Deze voordeelen springen vooral in het oog, indien de transfusie aan huis moet gedaan worden.
Zelfs het ingenieus geconstrueerde toestel van Beck kan met de indirecte in deze opzichten niet wedijveren.
Hij, die de directe methode verkiest boven de indirecte, zal geen beter toestel dan dat van Beck vinden. Keus heeft hij echter genoeg.
Unger *) zegt: „Fast 100 Methoden der Bluttransfusion sind bekannt".
En Tzanck meent: ,,Tous les appareils a transfusion sont bons lorsqu'il apportent une sécurité suffisante pour le donneur comme pour le receveur, lorsqu'ils sont bien maniés et bien entretenus."
Maar ,,L'acte opératoire ne doit jamais être confié a un mouvement automatique; on transforme par la en une injection aveugle une intervention qui doit rester sous le controle permanent de 1'opérateur. La lenteur du début d'une transfusion est un bon garant de sécurité."
Voorbereiding tot de bloedtransfusie
In gevallen van alleruiterste urgentie zou men misschien een gever der groep O mogen gebruiken en dan nog op
') Fritz Schiff en Unger. Die Blutgruppen und ihre Anwendungsgebiete.



voorwaarde, dat men niet al te veel bloed inspuit.
In elk ander geval bepale men eerst de groep van den patiënt en trachtte men een donor van dezelfde groep te verkrijgen.
In plaatsen waar een goed georganiseerde bloedtransfusiedienst bestaat kost dit geen moeite.
Voordat men tot de transfusie overgaat, brenge men de roode bloedlichaampjes van den gever samen met het serum van den patiënt. Door een flinke prik in den vinger kan men voldoende hoeveelheid bloed krijgen voor de paar druppeltjes serum die men voor dit proefje noodig heeft. De omgekeerde proef is aanbevelenswaard.
De bloedtransfusie zelf
Deze is zoo eenvoudig, dat de geheele ingreep eigenlijk neerkomt op een venapunctie. Toch sta ik geheel aan de zijde van hen die zeggen, dat de transfusie door een operateur behoort te geschieden, maar dan niet omdat de operateur beter venapunctie doet dan de internist, maar omdat bij patiënten die zeer veel bloed verloren hebben, en wier venae gecollabeerd zijn, soms tot bloot leggen der vena zal moeten worden overgegaan.
Tot hen die willen beweren, dat het bepalen der bloedgroep ook werk is voor den chirurg, behoor ik echter niet. De groep moet bepaald worden door iemand die daarin ervaren is en het nog steeds geregeld doet. Het kan ook een chirurg zijn.
Oehlecker heeft den raad gegeven 5—10 minuten te wachten nadat 10—20 cc bloed in de bloedbaan van den patiënt zijn gevloeid, voordat men verder gaat. Mochten in deze 5—10 minuten verschijnselen zich voordoen zooals zij hieronder zullen beschreven worden, dan stake men direct de transfusie. Men verzuime deze „Oehleckers Biologische Vorprobe" niet.



Reacties na een bloedtransfusie
De reacties die na een bloedtransfusie kunnen optreden zijn van tweeërlei aard.
De eerste is een ernstige complicatie die reeds na 3 a 4 minuten kan intreden op een moment, dat nog niet veel bloed is ingebracht. Deze reactie bestaat in opvallende roodheid van liet gelaat, spoedig gevolgd door een vaalbleek uiterlijk, kleine snelle pols, bewustzijnstoornis, onrust, soms pupilverwijding, misselijkheid, braken, drukgevoel op de borst, pijn in de lendenen, ontlasting- en urinedrang. Staakt men dan niet onmiddellijk bij de eerste bovengenoemde teekenen, dan kan de patiënt dood gaan. Practisch gesproken komen deze complicaties alleen voor, indien men bloed van een ontoelaatbare groep heeft ingebracht.
De tweede soort reacties is van veel lichteren graad. Zij treden gewoonlijk ongeveer \ uur na de bloedtransfusie op, soms ook later. De reacties bestaan in temperatuursverhooging, koude rillingen, zwelling van het gelaat en zelfs urticaria, misselijkheid en braken.
Een bevredigende verklaring van deze reactie is nog niet gegeven.
Behalve het verschil in groep moeten er nog zoo tallooze verschillen bestaan tusschen het bloed van den eenen mensch en dat van den anderen, dat het niet onmogeüjk moet geacht worden, dat deze verschillen tot die minder ernstige reacties aanleiding kunnen geven. Ook het citraat heeft de schuld gekregen. Mijns inziens ten onrechte. Zelf zag ik die ongevaarlijke, maar toch altijd nog zeer onaangename reacties, die een enkele maal toch de gedachte aan gevaar doen ontstaan, na citraat-toediening. Ik heb zelfs de citraatmethode tijdelijk verlaten in de meening, dat de reacties hierdoor veroorzaakt werden. Bij de directe methode is men echter evenmin tegen deze reacties gevrijwaard. Later teruggekeerd tot de citraatmethode, maar kleinere hoeveelheden aanwendend, heb ik geen verschil meer gezien in de frequentie van voorkomen der



reacties tusschen de indirecte en de directe methode.
Men heeft gemeend, dat deze reacties niet zonden intreden, indien patiënt en c.q. donor nuchter waren. Dat ook indien beide nuchter zijn toch deze reactie kan optreden, nam ik waar.
Borst 1) deelt in een publicatie mede, dat koude rillingen en temperatuursverhooging ook voorkomen bij intraveneuse injectie van andere vloeistoffen en hij wijst er op, dat pijnlijke zorg dient te worden besteed aan gebruik van zuiver chemische stoffen, dat het water geen organische stof mag bevatten en het instrumentarium met buitengewone zorg moet worden schoon gehouden en vrij van stof gehouden.
De Amerikanen Hirschfeld, Hyman en Wanger 2) wijzen er op, dat niet de aard van de oplossing van invloed is, maar de snelheid waarmede men infundeert. Spuit men niet meer dan 3 cc per minuut in, dan zouden reacties niet voorkomen.
Borst deelt als eigen ervaring mede, dat sinds factisvrije rubberslang gebruikt wordt, de bloedtransfusies geen aanleiding meer gaven tot reacties.
Na intraveneuse injectie van groote vloeistof hoeveelheden zag hij nog slechts een enkele maal lichte temperatuursverhooging, maar alleen indien met een grootere snelheid dan van 5 cc per minuut werd ingespoten.
Bloedtransfusiediensten
De erkenning, dat in bepaalde omstandigheden een bloedtransfusie noodzakelijk was, hield gelijken tred met de desillusie die ondervonden werd, indien geen geschikte donor tijdig kon worden gevonden. Dit deed uitzien naar maatregelen die erin zouden voorzien, dat men voor deze desillusie gevrijwaard werd.
Vroeger en ook nu nog wel wordt de donor gezocht
1) Borst, j. C. G. Geneesk. Bladen. 31ste Reeks, V/Vi 1933.
2) Ref. Borst.



onder de familieleden. Het kan als een zeldzaamheid worden aangemerkt, dat men bij bloedverwanten een weigerend antwoord zal krijgen.
Maar er is niet steeds familie bij de hand. Of de aanwezige familieleden hebben een bloedgroep die onvereenigbaar is met de bloedgroep van den zieke. Ook is het mogelijk, dat de lichamelijke toestand van hem of haar die zich aanbiedt om bloed te geven, niet van dien aard is, dat men dit bloed durft te gebruiken.
Wat te doen indien men bij de familieleden niet slaagt?
In Amerika heeft men 't eerst deze vraag practisch beantwoord. In universiteitssteden deed men dan vaak een beroep op de studenten. Het spreekt vanzelf, dat men bij deze jongelieden niet licht te vergeefs zal aankloppen. Ook op de assistenten en de zusters van het ziekenhuis kon men meestal rekenen.
Opgemerkt dient te worden, dat er wel degelijk bezwaren verbonden zijn aan het bloed geven door assistenten en zusters. Het gevaar, dat men te vaak een beroep doet op de menschlievendheid dezer menschen, is geenszins denkbeeldig. Ook het feit, dat degene die een beroep doet op de zusters of de assistenten, meestal de chef dezer beide categoriën is, maakt een eventueele weigering minder gemakkelijk.
Is er geen periculum in mora, dan kan men ook nog wel andere wegen inslaan. Zoo kan men een hoogst enkele maal in de Nederlandsche dagbladen een advertentie lezen, waarin een bloedgever gevraagd wordt. In Amerika was dit tot voor kort een heel gewoon verschijnsel. En ook nu nog zou men vaak genoeg dergeüjke advertenties in de dagbladen aantreffen, welke advertenties dan vaak geplaatst zijn door de ziekenhuizen. De hierop reflecteerende donors eischen voor hun bloed geld, ja meestal veel geld.
Zake]: j k aangelegde heden hebben getracht er een commercieel bedrijf van te maken en gingen over tot het stichten van bureaux waarbij zich dan donors konden aanmelden.
3



Het bureau eischte dan 10 % van het geld, dat de donor met bloedgeven verdiende. De ervaringen met deze lieden opgedaan waren zeer bedroevend. De prijzen werden dermate in de hoogte gedreven, dat minder bemiddelden slechts met de grootste moeite bloed konden krijgen. Maar ook andere ongewenschte toestanden ontstonden op deze manier. De donors gaven veel te vaak bloed, werden anaemisch, hadden dus geen goed bloed meer. Er is een tijd geweest, dat men deze menschen betaalde naai gelang hun Hgb-gehalte, zooals men de melk betaalt naar haar vetgehalte 1).
Doorgemaakte ziekten (Lues) werden ontkend, of er werd geen melding van gemaakt en onrechtvaardige of overdreven eischen tot schadeloosstelling werden ingediend.
Het wordt voor iemand, die meent zijn leven te danken te hebben aan het bloed van een medemensch al zeer moeilijk om bedelbrieven, of brieven waarin melding gemaakt wordt van bittere armoede waarin deze medemensch verkeert, zonder meer terzijde te leggen.
Dit wordt ergerlijk indien men met bedrog te maken heeft. De ervaringen die men op dit gebied, speciaal in New York heeft opgedaan, zijn zoo treurig, dat een grondige reorganisatie heeft plaats moeten hebben.
Andere landen hebben andere methoden gezocht. Enkele ervan wil ik mededeelen. Zoo heeft Sejourné te Parijs in 1931 een dienst gesticht: „Centre de donneurs de sang du Docteur Sejourné pour transfusions simples et immunotransfusions".
„Tous les donneurs sont du groupe IV (Donneurs universels). Les tarifs, bien entendu variables de 1 fr. 25 a 2 fr. 50 le cc, sont laissés a 1'appréciation du medicin traitant qui connait mieux que tout autre les possibilités de paiement de chaque malade". Dus ook hier om geld.
In het Zeitschrift für das gesamte Krankenhauswesen van 20 Maart 1934 komt een artikel voor van Dr. Wilhelm
M Schiff en Unger. Die Blutgruppen und ihre Anwendungsgebiete.



Grünewald waarin hij de inrichting van de „Stadtische Blutspenderzentrale Frankfurt am Main" beschrijft.
Eenige opmerkingen mogen later vermelding vinden, vooral omdat zij in flagrante tegenspraak zijn met de ondervinding in Nederland. Onder degenen die op desbetreffende advertenties in de dagbladen reageerden, bevonden zich vooral zulke menschen die in de tegenwoordige moeilijke omstandigheden zich deze bijverdienste niet wilden zien ontgaan. Een ander gedeelte gaf ethische, moreele, of religieuze gronden voor zijn bereidwilligheid tot bloedgeven op.
In sommige steden heeft men een beroep gedaan op de padvinders organisaties. Dit bloed wordt belangeloos afgestaan. Op weer andere plaatsen recruteert men de donors uit de werkloozen die eveneens geld krijgen voor hun bloed.
Judine in Rusland beschreef in een interessant boek de transfusie met lijkenbloed.
De resultaten zijn schitterend, zegt hij.
Hij eindigt zijn boek als volgt: „Certes, j'ai pris du sang a des cadavres qui n'avaient plus rien a perdre. Mais, si j'ai utilisé prés de 50 cadavres dans mes expérimentations, j'ai sauvé, avec ce sang, la vie a plus de cent malades ou blessés dont beaueoup étaient, sans cela, sürement condamnés." En elders: „Sauver la vie d'un homme, n'est-ce pas la plus belle 'ambition d'un chirurgien?"
Niet allen voor onze Westersche denkbeelden heeft dit toch gelukkig nog iets weerzinwekkends.
Judine zelf schrijft: „Je ne me dissimule pas, que, a première vue, 1'idée de transfuser du sang pris a un cadavre, peut surprendre et même choquer".
Vooral waar hij mededeelt, dat een ,,Suicidé par pendaison" wel 2500 cc bloed kan leveren en „dus bij uitstek geschikt is".
Wij keeren ons van dit tooneel af en spoeden ons naar Londen.
Daar is door de opofferende menschlievende arbeid van



Dr. Oliver een dienst gesticht, dieniet steunt op '"professional donors", maar (om de sport-vergelijking voort te zetten) op amateurs. Er is een groote reden om de sport de plaats te geven die haar in deze materie toekomt, zooals we nog gelegenheid zullen hebben te constateeren. Deze Londensche Dienst is als volgt tot stand gekomen.
Op een gegeven oogenblik werd door een der Londensche ziekenhuizen een beroep gedaan op het Londensche Eoode Kruis, (the British Eed Cross Society). Onmiddellijk gaven 4 Eoode Kruismannen zich op om hun bloed te geven. Helaas kwamen deze mannen te laat. De vrouw ten wier behoeve de ziekenhuisartsen de aanvraag hadden gedaan, was bij aankomst der mannen reeds overleden. Toch is dit het begin geweest van de stichting van den "Bloodtransfusion Service" van het Britsche Eoode Kruis.
In de jaren 1921 tot en met 1931 werd het volgende aantal bloedtransfusies gegeven.
In 1921 1
In 1922 13
In 1923 12
In 1924 62
In 1925 428
In 1926 737
In 1927 1298
In 1928 1333
In 1929 1360
In 1930 1627
In 1931 2079
De bekende Eerlij nsche Bloedgroepenkenner Dr. Fritz Schiff zegt over dezen dienst: „Eund 5000 Menschen haben in den letzten Jahren ihr Blut gespendet, gespendet im wörtlichen Sinne, ohne ein Entgeit, ja ohne den Namen des Empfangers zu kennen. Dasz es gelungen ist, in diesem Umfang den menschlichen Idealismus zu mobilisieren, ist vielleicht das erstaunlichste und gleichzeitig eines der schönsten Ergebnisse auf dem Gebiete der



Blutgruppen. Wenn ernst E. v. Bergmann in 1883 es bezweifelte ,,ob ein Eingriff der soviel Opfer eines Mitmenschen fordert jemals zur allgemeinen Yerbreitung kommen würde", so sind seine Bedenken wenigstens für Londen heute widerlegt".
Ook Nederland heeft sinds 1930 zijn Bloedtransfusie Diensten. Deze zijn evenals de Londensehe op volkomen idealistischen leest geschoeid en staan insgelijks onder de auspiciën van het Eoode Kruis.
De hiervolgende uiteenzettingen zijn ontleend aan de maatregelen die bij den eersten Nederlandschen Bloedtransfusie Dienst werden genomen.
De leiders van zulk een dienst hebben zich terdege bewust te zijn van de verantwoordelijkheid, die zij daarmede op zich nemen ten opzichte van
1°. de donors;
2°. de recipiënten;
3°. de medici.
De donors moeten voldoen aan alle eischen die redelijkerwijze aan een donor zijn te stellen.
Hij moet een zekere leeftijd bereikt hebben en het is gewenscht, dat hij niet te oud is. Als benedenste leeftijdsgrens werd de meerderjarigheid genomen. Voor minderjarigen zou bovendien de toestemming van ouders of voogden vereischt zijn. Als bovenste leeftijdsgrens werd 60 jaar genomen.
De donor moet gezond zijn.
Daartoe is een strenge keuring noodig. Liefst hebben de donors zich te onderwerpen aan een keuring door een keuringsraad van 3 medici, die uit den aard van hun werkkring zich vaak met keuringen bezig houden. In bijzondere gevallen wordt toegestaan, dat de donor door zijn huisarts wordt gekeurd. Deze keurt dan volgens een door den Bloedtransfusie Dienst aangegeven formulier. Bij de keuring behooren ook de serologische reacties op Lues, het bloedonderzoek, de uitzakkingsreactie, de Böntgendoorlichting van den thorax. Alleen menschen met zeer



duidelijk zichtbare, goede venae worden aangenomen.
Ook de anamnese wordt van groote beteekenis geacht.
Is Lues in-confesso dan volgt ook bij negatieve serologische reacties afkeuring. Het gevaar malaria over te brengen moet evenmin onderschat worden. Schrijver dezes heeft zelf eens door bloedoverbrenging malaria teweeggebracht 1). Om malaria en nog menige andere ziekte die de varensgezel en de tropenbewoner in verhoogde mate bedreigen, wordt hij die gedurende eenigen tijd de zee heeft bevaren, of in de tropen doorbracht, afgekeurd, ook al is hij oogenschijnlijk kerngezond. Misschien zal de reactie van Henri blijken zoo betrouwbaar te zijn, dat men hiermede het gevaar malaria over te brengen zal kunnen uitschakelen.
Gevallen van tuberculose in de naaste familie, om niet te zeggen een doorgemaakte ziekte van tuberculeusen aard, wordt evenzeer als reden van niet aannemen als donor aanvaard. Overal daar waar twijfel bestaat in een of ander opzicht, behoort afwijzing de conclusie te zijn.
Dit kan omdat het aantal donors slechts afhankelijk is van de activiteit van den Dienst.
De opofferingsgezindheid van den Nederlander uit alle kringen der maatschappij is even verblijdend, als voor sommigen onverwacht.
Dit is in opvallende tegenspraak met Dr. Grünewald's ervaring in Frankfurt a. M. 2) die schrijft: „In der überwiegenden Mehrzahl der Falie handelte es sich um Mensehen die in wirtschaftlieher Not einen willkommenen Nebenverdienst sich nicht entgehen lassen wollten. Ein anderer Teil der Bewerber gab ethische, moralische oder religiöse Gründe für seine Bereitwilligkeit zum Blutspenden an. Je nach der Einstellung der Spender, schwankte die Höhe ihrer Forderungen. Es kam vor dasz für eine einmalige Blutentnahme 100 EM. verlangt wurden, wahrend die
1) H. van Dijk. Ned. Tijds. v. Geneesk.
2) Zeitschr. f. d. gesamte Krankenhauswesen 1934. 20 Marz, Heft 6.



mehr idealistisch eingestellten Wohltater ihr Blut zum Teil umsonst anboten. So verlockend es erscheint, von solchen günstigen A ngeboten Gebrauch zu machen, so sehr schien es uns aus psychologischen Grimden geboten, gerade auf diese Angebote zu verzichten. Irgendwann — vielleiclit einmal im Anschlusz an einen harmlosen Zwischenfall gelegentlich einer Blutübertragung — fallen solche Menschen doch aus ihrer Eolle und zeigen sich von einer ganz anderen Seite." Op een andere plaats in dit zelfde artikel zegt hij: „Es ist interessant darauf hinzuweisen, dasz wir etwa 10 % wegen positiver Seroreactionen ausscheiden miiszten". Zeker is het interessant, maar ook interessant zou het zijn te weten of er onder de „mehr idealistisch eingestellten" die hun bloed „zum Teil umsonst anboten" ook 10 % waren met pos. seroreactie.
Ook moeten er maatregelen genomen worden die maken, dat de donor van zijn menschlievende daad geen schade ondervindt. De maatregelen hiervoor genomen komen hierop neer, dat niet meer dan 400 cc mag worden afgenomen, dat niet meer dan 2 maal per jaar bloed mag worden afgenomen, dat geen andere dan de venenpunctie methode mag worden aangewend. De donor mag alleen dan zijn werkzaamheden verlaten, indien de toestemming van den patroon is verkregen. Eventueele onkosten ontstaan door verzuim of voor transport moeten vergoed worden.
De donor is verzekerd.
Met den recipiënt heeft de Dienst alleen in zooverre te maken, dat hem door den donor geen schade mag worden gebracht.
De maatregelen die hiervoor noodig zijn, zijn bij den donor ter sprake gekomen. De eenige verplichting die de patiënt heeft, is dat hij den donor niets mag geven voor zijn bloed. Wel wordt den recipiënt of diens familieleden gelegenheid geboden zijn dankbaarheid te toonen door den Bloedtransfusie-Dienst geldelijk te steunen.
Wel is waar is de Bloedtransfusie-Dienst geheel op



idealistischen bodem opgericht, maar toch moet iedere Dienst over eenig geld beschikking hebben. Het transportmiddel van den donor wordt betaald door den Dienst. Er zijn administratiekosten te betalen. Elke Dienst moet bijdragen in de verzekeringskosten der donors. Het centrale aanvraagbureau moet soms eenige gelden uitgeven etc. Deze onkosten zijn echter buitengewoon gering.
Slechts één Bloedtransfusie-Dienst komt voor belangrijker hooge kosten te staan. En dat is de centrale Bloedtransfusie-Dienst tot nu toe vertegenwoordigd door den Botterdamschen Dienst. Deze Dienst heeft een bibliotheek gesticht waarin zoo mogelijk alle boeken, tijdschriften, tijdschriftartikelen etc. worden samengebracht, die direct of indirect bloedgroepen c.q. bloedtransfusie quaesties behandelen.
De litteratuur wordt zooveel mogelijk bijgehouden. Alle ÏJederlandsche Boode Kruis Bloedtransfusie Diensten kunnen gratis over de boeken etc. uit deze bibliotheek beschikken. De correspondentie met de andere Bloedtransfusie-Diensten en ook met particulieren eischen nogal wat onkosten. Ook de correspondentie met het buitenland neemt steeds toe.
De verzorgers der bibliotheek zenden op verzoek nieuwe mededeelingen uit de literatuur, voorzoover deze op bloedtransfusie of Bloedtransfusie-Dienst betrekking hebben, aan alle andere Bloedtransfusie-Diensten.
Ook de litteratuur over andere bloedgroeponderwerpen worden desgewenscht verstrekt. Dit alles kost geld, zelfs tamelijk veel geld.
Het zou van weinig dankbaarheid getuigen indien hier de namen werden verzwegen van de beide Botterdamsche voetbalclubs Sparta en Feyenoord. Deze beide clubs zijn het die voor het allergrootste gedeelte den Botterdamschen Bloedtransfusie-Dienst in stand houden, en dezen Dienst in staat stellen direct of indirect andere Nederlandsche Boode Kruis Bloedtransfusie-Diensten te steunen. Sparta en Feyenoord spelen jaarlijks een wedstrijd in het Sparta-



stadion te Rotterdam. Zij zijn in den meest nobelen zin van het woord de steunpilaren van de Xederlandsche Eoode Kruis Bloedtransfusie-Diensten in het algemeen en van den Rotterdamschen Bloedtransfusie-Dienst in het bijzonder.
Tenslotte moet een Bloedtransfusie-Dienst vastleggen welke verplichtingen hij op zich heeft te nemen ten opzichte der medici, en waaraan deze zich hebben te houden.
De hiervoor geldende bepalingen van den Rotterdamschen Bloedtransfusie-Dienst, die vrijwel in hun geheel door alle andere Nederlandsche Bloedtransfusie-Diensten zijn overgenomen, zijn de volgende.
BEPALINGEN
1. De Bloedtransfusie-Dienst houdt een lijst aan van namen van hen en haar, die zich vrijwillig voor dezen Dienst hebben opgegeven.
Dag en nacht kan aan 
per telefoon een donor worden aangevraagd.
In spoedgevallen wordt de donor per auto gehaald en naar de gevraagde plaats gebracht.
2. Ieder medicus kan een aanvraag doen, mits hij belooft zich aan deze bepalingen te houden.
3. De groep O worde alleen aangevraagd voor het geval, dat de patiënt tot deze groep behoort. In verband hiermede wordt de aandacht gevestigd op een artikel van Gustav Halter te Weenen van welk artikel op aanvraag een uittreksel wordt toegezonden. Ook uittreksels van andere geschriften, van belang voor het doen van transfusies worden aan doktoren toegestuurd, wanneer zij schriftelijk daartoe hun verlangen kenbaar maken aan den Rotterdamschen Bloedtransfusie-Dienst, Mathenesserlaan 228.
4. Alléén aan die aanvragen kan worden voldaan, waarbij de groepsbenamingen worden gebruikt, zooals zij bepaald zijn door de hygiënische commissie van den Volkenbond, dus: O, A, B, en AB.



De ervaring heeft geleerd, dat deze maatregel absoluut noodzakelijk is om gevaarlijke vergissingen te vermijden.
5. De bloedtransfusie mag alleen gedaan worden door daarin geoefenden.
6. De geneesheer, die de bloedtransfusie doet, verbindt zich om vóór de transfusie nog eens te controleeren, dat het serum van den patiënt inderdaad de bloedlichaampjes van den gever niet agglutineert; ook de omgekeerde proef wordt aanbevolen (z.g. kruisproef). De OEHLECKER'sehe voorproef wordt aanbevolen.
7. Yan den kant van het Eoode Kruis wordt niets in rekening gebracht. De donors geven hun bloed geheel vrijwillig en belangeloos. Ook de onkosten per telefoon, vervoer etc. neemt het Eoode Kruis voor zijn rekening.
8. Hiertegenover staat, dat de patiënt of diens familieleden of de dokter van hun dankbaarheid en sympathie voor het werk van den Bloedtransfusie-Dienst blijk kunnen geven, door de kas van den Dienst met een bijdrage te stijven.
9. Het is verboden den donor meer dan 400 cc bloed af te nemen. Wil men meer bloed inspuiten, dan vrage men meerdere donors aan. Met den donor zelf mag geen verdere afspraak gemaakt worden.
10. De transfundeerende dokter verbindt zich, onder geen voorwaarde op een andere manier dan door de venaepunctie bloed van den donor af te nemen. Venaesectie of bloot leggen van de vena is dus strikt verboden. De Bloedtransfusie-Dienst draagt zorg, dat slechts donors met voor punctie gemakkelijke venae worden uitgezonden.
11. De dokter vrage, alvorens de transfusie te doen aan den donor om zijn groepskaart, waarop naam, leeftijd en de groep van den donor is aangegeven.
Hij teekent deze kaart voor gezien.
12. Het Eoode Kruis is niet verantwoordelijk voor eenig nadeel aan de gezondheid van den patiënt, ten gevolge van de transfusie toegebracht.
13. Waar in het bovenstaande van donor wordt ge-



sproken, wordt bedoeld donor, respectievelijk donores.
14. Verlangt men nadere inlichtingen, dan worden deze gaarne verstrekt door den plaatselijken Bloedtransfusiedienst.
Een enkel dezer punten dient aan eene nadere beschouwing te worden onderworpen.
Op de allereerste plaats moet de Dienst absolute zekerheid geven omtrent de groep van den donor. De leiding van den centralen Dienst meent, dat aan deze bepalingen de allergrootste zorg moet worden besteed en huldigt daarom het volgende standpunt.
De bloedgroepbepalingen der donors moeten geschieden door daarin geoefenden. Bij het uitkiezen dezer geoefenden laat men zich leiden door de uitspraak van E. D. Schött in Stockholm, die zijn hoofdstuk „Die Technik der Blutgruppenforschung", in Dr. Paul Steffan's Handbuch der Blutgruppenkunde, als volgt begint: ,,Zur Bestimmung der Blutgruppe eines Menschen ist eine zwar im Wesen einfache, aber immerhin auszerordentlich genaue Technik erforderlich, die nur auf Grund langer er Erfahrung erlernt werden kann".
De bloedgroepen worden bepaald door 3 medici, die geregeld bloedgroepbepalingen doen. Deze 3 medici bepalen onafhankelijk van elkaar de groep en wel volgens de volgende methoden.
1. objectglasmethode macroscopisch.
2. objectglasmethode microscopisch.
3. reageerbuismethode volgens Schiff .. . macroscopisch.
4. reageerbuismethode volgens Schiff .. . microscopisch.
Voor de techniek verwijs ik naar Schiff x).
Het O-testserum dient hierbij niet te worden verwaarloosd, al heeft men het strikt genomen niet noodig. Het is echter zoo'n waardevolle controle, dat wij ze niet gaarne zouden missen. Men moge met dit onderzoek zich echter niet tevreden stellen. Evengoed als men de groep bepaalt
l) Dr. Fritz Schiff. Die Technik der Blutgruppenuntersuchung.



op de agglutinogenen der roode bloedlichaampjes, evengoed moet men dit doen op de agglutininen van het serum der donors. Vanzelfsprekend zal men hiertoe gebruik hebben te maken van testbloedlichaampjes A. B. en AB. en ook hier weer hebben te volgen de boven beschreven methoden. Wanneer nu de bovengenoemde 3 onderzoekers overeenstemmen voor wat de groep betreft, dan eerst wordt de donor geregistreerd, maar nog niet op de lijst voor de beschikbare donors geplaatst. Ter controle dezer bepalingen worden nu de bloedproeven opgezonden aan Mej. Dr. van Herwerden te Utrecht, en aan Dr. van Eyssel, prosector van het Gemeente Ziekenhuis aan den Coolsingel te Botterdam. Eerst wanneer van hen bericht inkomt omtrent de bloedgroepbepalingen en deze met de Botterdamsche overeenstemmen, eerst dan wordt de onderzochte op de lijst der beschikbare donors geplaatst.
De ervaring heeft geleerd, dat de onderzoekers met verschillende methoden behooren te onderzoeken, en eveneens, dat het hoogelijk moet gewaardeerd worden, dat bovengenoemde personen, waarvan wij helaas de eerste voortaan moeten missen, de controle willen veirichten.
In Botterdam worden gewoonlijk eigen bereide sera gebruikt, zoo nu en dan gecontroleerd door de testsera van het B.S.I. en C.L. te Utrecht en een enkele maal door de buitenlandsche testsera. De Nederlandsche Boode Kruis Bloedtransfusie-Diensten hebben het groote voorrecht volstrekte medewerking te ondervinden van het B.S.I. te Utrecht en de B.S.I. te Botterdam. Het B.S.I. te Utrecht verstrekt testsera aan alle Nederlandsche Boode Kruis Bloedtransfusie-Diensten en het heeft zich bereid verklaard de bloedgroepcontrole van al deze diensten op zich te nemen. Men onderschatte de moeilijkheden die zich nu en dan bij bloedgroepbepalingen kunnen voordoen niet.
En evenmin onderschatte men moeilijkheden van anderen aard, die zich bij bloedgroepsbepalingen en de bestudeering van velerlei andere vraagstukken dit onderdeel rakende kunnen voordoen.



De Eotterdamsche Bloedtransfusie-Dienst heeft zich deze moeilijkheden niet ontveinsd. Integendeel heeft de Dienst de medewerking ingeroepen van de meest bevoegden in deze materie en niet te vergeefs, want met de uiterste bereidwilligheid hebben verschillende geleerden, niet alleen met raad en daad den Dienst bijgestaan, maar waren zij bereid door officieel medewerker te worden van den Botterdamschen Bloedtransfusie-Dienst hunne namen aan dezen Dienst te verbinden. Deze medewerkers zijn:
Prof. Dr. Karl Landsteiner, New York.
Dr. Fritz Schiff, Berlijn.
Prof. Dr. Noyons, Utrecht.
Mej. Dr. van Herwerden, Utrecht.
Prof. Dr. Aldershoff, Utrecht.
Dr. van Ryssel, Botterdam.
Dr. Lourens, B.S.I., Botterdam.
Dr. Pondman, Utrecht.
De meesten dezer hebben in moeilijke quaesties den Botterdamschen Bloedtransfusie-Dienst met raad en daad bijgestaan.
Dat het juist Prof. Dr. Karl Landsteiner is die zoo groote belangstelling voor den Botterdamschen Bloedtransfusie Dienst heeft getoond, stemde de medewerkers aan dezen Dienst tot groote dankbaarheid.
Niet onvermeld moge blijven, de groote moreele en wetenschappelijke steun die wijlen Mej. Dr. M. A. van Herwerden voor den eersten Nederlandschen Bloedtransfusie-Dienst geweest is. Hare aansporingen om het opgevatte plan te verwezenlijken en haar steun in moeilijke omstandigheden van allerlei aard, hebben het noodige doorzettingsvermogen geprikkeld tot voltooiing van de opgenomen taak. Hare nagedachtenis zal bij den eersten Nederlandschen Boode Kruis Bloedtransfusie Dienst in dankbare herinnering en hooge eere blijven.



Gang van zaken bij aanvrage van een bloedtransfusie
Indien een medicus een donor aanvraagt, kan dit zijn voor een geval waar periculum in mora bestaat, of waarvoor hij op een bepaalden dag op een bepaald uur een bloedtransfusie wil doen.
In het laatste geval belt hij het aanvraagbureau op en vraagt daar een donor-man of -vrouw van de gewenschte groep om op een aangegeven plaats op een bepaalden dag en uur te komen. Zulk een geval levert het aanvraagbureau geen moeite op.
In het eerste geval, dat is dus in geval van uiterste urgentie, vraagt de medicus om zoo spoedig mogelijk een donor van een bepaalde groep op een bepaalde plaats te zenden. Het aanvraagbureau zal dus te zorgen hebben, dat alles zoo gauw mogelijk in zijn werk gaat. Is de donor telefonisch verbonden, dan wordt hij door middel hiervan gewaarschuwd en tevens, dat een auto om hem te halen onderweg is. De garage wordt opgebeld en opdracht wordt gegeven om den donor te gaan halen en hem te brengen ter bestemder plaatse. De auto wordt door den Dienst betaald.
Heeft de donor geen telefoonnummer, dan wordt, ook gedurende den nacht, als volgt gehandeld.
Achter den naam van den donor bevindt zich het tel.nummer van den (wat betreft het huis van den donor) naastbijzijnde politiepost. Door de buitengewone welwillende medewerking van den Hoofdcommissaris van Politie te Rotterdam wordt ons dit telefoonnummer medegedeeld. Van uit den post wordt iemand naar de woning van den donor gezonden, (waarbij van het beschikbare vervoermiddel gebruik gemaakt wordt), wrelke den donor mededeelt, dat een auto om hem te halen onderweg is. De donor maakt zich gereed om mede te gaan. De auto brengt hem ter bestemder plaatse.
Indien de omstandigheden daartoe leiden kan de donor ook voor het naar huis gaan van een auto gebruik maken. Vereenvoudigd wordt dit alles door het feit, dat de donor



eenigszins is voorbereid en wel door den maatregel waartoe besloten is om de volgende reden.
De tijd die verloopt tusschen den datum van keuring en den datum van oproeping kan lang zijn. Zoo zou het dan mogelijk zijn, dat men toch op het oogenblik van aanvrage niet voldoende zou zijn ingelicht omtrent den gezondheidstoestand van den gever. Iemand die een jaar geleden gekeurd is kan een ziekte hebben gekregen, Lues, tuberculose, etc. Om hierin verbetering te brengen werd besloten het aantal donors der verschillende groepen over het jaar te verdeelen zoodanig, dat voor elke 14 dagen, 3 weken of een maand een bepaald aantal donors van elke groep wordt aangewezen. Dit is natuurlijk slechts mogelijk, indien men over een voldoende aantal donors beschikt. Deze donors worden dan gevraagd of zij bijv. van 1 tot en met 21 Jan. beschikbaar zijn. Komt bevestigend antwoord, dan worden zij nog even van te voren herkeurd, en wel even streng als de eerste maal en worden ook de serologische reacties gedaan.
Dit maakt, dat ziekte bij iemand die bloed geeft practisch uitgesloten is en bovendien zijn de donors meer voorbereid op de mogelijkheid, dat zij kunnen worden opgeroepen, wat weer aanleiding is, dat zij bij afwezigheid van huis hun adres opgeven.
De Dienst in Rotterdam heeft bewezen, dat bij strenge handhaving dezer maatregelen ook in den nacht binnen een \ uur een donor te krijgen is van de gewenschte groep. Voor Rotterdam is dit een ervaringsfeit.
De vrees, dat door een goed georganiseerde dienst de verleiding voor sommige medici een reden zal zijn om nu telkens maar een donor aan te vragen en deze therapie in te stellen ut fiat alequid is allerminst bewaarheid.
De bloedtransfusie blijve bewaard als een ultimum refuqium maar men erkenne haar waarde.
Rotterdam
H. van Dijk



SECUNDAIRE ANAEMIE
Daar bloedarmoede een symptoom voorstelt, is iedere anaemie secundair. Hoewel de anaemie zich in vele gevallen in zoodanigen vorm openbaart, dat men baar zonder aarzeling als een afzonderbjke ziekte kan aanvaarden, is in wetenschappelijken zin de verdeebng der bloedarmoede in primaire en secundaire anaemie onhoudbaar. Immers, een aandoening, welke heden nog geldt als primaire anaemie, zal straks blijken door een bepaalde noxe te worden veroorzaakt en houdt vanaf dat oogenblik op onder de primaire anaemiën te behooren.
Er zijn dan ook wel stemmen opgegaan, welke de verdeeling in primaire en secundaire anaemie willen laten vervallen. Zoo heeft Ottenberg 1) alle vormen van anaemie in drie groote groepen verdeeld n.1. anaemie door een tekort aan bepaalde stoffen, anaemie ten gevolge van beleediging der bloedvormende organen en anaemie door een directe aantasting van het bloed zelve.
Daar het geneeskundige spraakgebruik aan het begrip „secundaire anaemie" evenwel een zeer bepaalde voorstelling heeft verbonden, zal ik mij in dit hoofdstuk beperken tot de bespreking van die anaemiën, welke van oudsher „secundair" genoemd worden, o.a. gekenmerkt zijn door een verlaagden kleurindex en waarvan het prototype in de verbloedingsanaemie gegeven is.
Te vaak nog wordt ook in onze dagen ten onrechte alleen op het uiterlijk van den patiënt de diagnose „anaemie'' zonder meer gesteld en worden hopeloos lang zonder eenig resultaat allerlei geneesmiddelen tegen de onderstelde bloedarmoede voorgeschreven. Inzonderheid worden nerveuse
!) Reuben Ottenberg. Journ. of the Am. Med. Ass. Vol. 100. 1933. 1303.



menschen met gecontraheerde huidcapillairen daarmede bedreigd, ook al zijn zij in hun energie en in hun vitaliteit juist de tegenstelling van werkelijk anaemische lieden. Als de hertog van Eeichstadt zouden zij, wanneer hun omgeving hen op grond van hun gelaatskleur van slapheid en ziekte verdenkt en hen daarom beklaagt, kunnen uitroepen: „Non! Non! c' est la paleur ardente de mon père!" Op grond van een bleek uiterlijk bij volwassenen en vooral ook bij nerveuse kinderen bloedarmoede aan te nemen is onjuist.
De eenige juiste wijze om bloedarmoede vast te stellen is die, welke geschiedt met behulp van een haemometer. Een dergelijke bepaling is zóó eenvoudig en vraagt zóó weinig tijd, dat het nooit te verontschuldigen is haar op het spreekuur of zelfs ten huize van den patiënt, dien men van anaemie verdenkt, te hebben nagelaten. Ik beschouw het als een medischen plicht om bij iederen patiënt met klachten over moeheid, hartkloppingen, kortademigheid, duizeligheid, pijnlijkheid van de tong en pijn bij het slikken, om voorloopig nog te zwijgen over andere en meer specieele klachten, een haemoglobinebepaling te verrichten. Inzonderheid wanneer bij het lichamelijke onderzoek voor die klachten geen organische verklaring gevonden werd en zelfs dan, wanneer het uiterlijk van den patiënt geen anaemie doet vermoeden.
Anderzijds meene men niet te spoedig in een geringe afwijking van wat men als een „normaal" haemoglobinegehalte pleegt te beschouwen de verklaring van de geheele ziekte van een patiënt te hebben gevonden. Wie zoo zou doen loopt juist op het gebied der secundaire anaemie het gevaar het zwaartepunt naar de verkeerde zijde te verleggen en b.v. tuberculose over het hoofd te zien of, zooals de dokter iu Wedekind's „Frühlingserwachen", met blaud'sche pillen tegen een niet herkende zwangerschap te velde te trekken.
Bij die eenvoudige haemoglobinebepaling dient men acht te geven op eenige kleinigheden, wil men geen verkeerde
4



uitkomsten verkrijgen. Allereerst moet men bij liet gebruik van onverschillig welken haemometer nauwkeurig de bij zulk een toestelletje gevoegde gebruiksaanwijzing volgen. Wie b.v. Sahli's haemometer gebruikt en na de vermenging in het gegradueerde buisje van zoutzuur en bloed niet, zooals Sahli uitdrukkelijk voorschreef, nauwkeurig één minuut wacht alvorens water ter verdunning toe te voegen, krijgt onjuiste uitkomsten. Want de kleur van het standaardbuisje is ingesteld op de kleurintensiteit van het mengsel van bloed en zoutzuur, welke na één minuut ontstaat. Wacht men langer, dan wordt de haematine steeds donkerder en verkrijgt men een te hooge waarde. Terloops zij opgemerkt, dat men ook een te hoog haemoglobinegehalte vindt bij het gebruik van een door licht of ouderdom verbleekt standaardbuisje. Dit laatste geldt ook voor de massief glazen standaardstaafjes, waarvan eenige jaren geleden de ongevoeligheid voor licht gegarandeerd werd. Het verdient daarom aanbeveling van tijd tot tijd het standaardbuisje (Sahli's standaardbuisje draagt den datum van vervaardiging) of het standaardstaafje te vernieuwen.
Maar ook de lege artis uitgevoerde haemoglobinebepaling kan tot vergissingen leiden, wanneer de uitkomst op onjuiste wijze wordt weergegeven. Het gebruik van haemometers van verschillend fabrikaat met sterk uiteenloopende standaardwaarde heeft aanzien lijk bijgedragen tot een internationale verwarring op het gebied der haemometrie.
Persoonlijk heb ik steeds geijverd voor het zoo eenvoudig en duidelijk mogelijk weergeven van de uitkomsten eener haemoglobinebepaling b.v. door bij het gebruik van den haemometer van Sahli het resultaat mede te deelen door opgave van de op het gegradueerde buisje afgelezen haemometergraden; 100 haemometergraden wil dan alleen zeggen, dat het onderzochte bloed 17,3 gram oxyhaemoglobine per 100 c.c. bloed bevat. Dit getal 100 beteekent allerminst 100 %, te meer daar thans wel algemeen aangenomen



wordt, dat een vaste norm voor het haemoglobinegehalte niet bestaat en van 100 % van een norm dus niet gesproken kan worden. Hoogstens zou men mogen aannemen, dat vele gezonde mannen ongeveer 80 haemometergraden van Saiili halen, terwijl dit getal voor vrouwen 70 zou bedragen. Deze waarden gelden voor krachtige, jonge Zwitsersche mannen en vrouwen en zijn volgens mijn meening wat hoog om als „norm" voor Nederland te gelden.
Vandaar mijn waarschuwing om geringe afwijkingen van die waarden van 80 resp. 70, hetzij naar boven en vooral naar beneden, niet als een belangrijke, alles-verklarende vondst te beschouwen.
Wil men zijn uitkomsten weergeven in procenten van een „normale" waarde als boven bedoeld of van een waarde, welke men met een bepaalden haemometer op grond van eigen ervaring als normaal beschouwt, dan bestaat daartegen geen bezwaar, mits men dan spreke van „gecorrigeerde procenten". Wie b.v. bij een vrouwelijke patiënte 35 haemometergraden Sahli vindt en 70 als normaal aanneemt, kan deze uitkomst weergeven als „50 % gecorrigeerd". Zonder meer te spreken van procenten haemoglobine is onjuist, temeer omdat iedere fabrikant een andere standaard invoerde. Zoo vind ik op het gegradueerde buisje van den „Neoplanhaemometer" van Hellige naast 17 gr. vermeld 100 %, terwijl op het buisje van den gewonen haemometer van Hellige naast b.v. „80 SahliWert" staat „100 Hg. %". Hier begaat dus eenzelfde fabrikant de fout op het eene toestelletje 17 gram haemoglobine (per 100 c.c. bloed) met 100 % gelijk te stellen, doch op het andere 100 % te vereenzelvigen met 80 SahliWert = 13.8 gram haemoglobine. x) Deze willekeur op het gebied der haemoglobinometrie en de daaruit voortvloeiende hopelooze verwarring over haemometergraden, procenten haemoglobine, gecorrigeerde procenten, „Sahli"-
') Op den staafjes-haemometer van Leitz is aangegeven, dat het getal 100 overeenkomt met 14 gram haemoglobine per 100 cc bloed; bij den Sahlihaemometer komt 100 overeen met 17.3 gram haemoglobine per 100 cc bloed.



waarden, „ÏTeoplan"-waarden, ,,Leitz"-waarden enz. enz. is aanleiding geweest om op het in 1933 te Wiesbaden gehouden Congres van de „Deutsche Gesellschaft für innere Medizin" op initiatief van Schülten a) en op voorstel van Schottmüller eene commissie te benoemen ter vaststelling en invoering van een wetenschappelijk geijkten haemometer. Bij dezen „internationalen" eenheids-haemometer zou de waarde 100 aangeven 15 gram oxyhaemoglobine per 100 c.c. bloed als hoogste z.g.n. normale waarde. De instelling van den standaard zal zoo worden, dat verdunning met water precies 5 minuten na de vermenging van bloed en zoutzuur moet geschieden.
Nauwkeurige bepaling van het haemoglobinegehalte en telling der erythocyten leveren de gegevens voor de berekening van den kleurindex, een belangrijke factor voor de beantwoording van de vraag of een secundaire anaemie in het spel is.
Ik 2) meen te hebben kunnen aantoonen, dat de kleurindex geen maatstaf is voor het haemoglobinegehalte der erythrocyten, doch meer wijst op een kleiner resp. grooter dan normaal zijn van het volumen der roode bloedlichaampjes. In overeenstemming daarmede kan men in het handboek van ÏJaegeli 3) verschillende voorbeelden vinden van het samengaan van een verlaagden kleurindex met het kleiner zijn der erythrocyten en omgekeerd van het voorkomen van een verhoogden kleurindex bij aanwezigheid van vele groote erythrocyten. Zoo is b.v. bij de door Fanconi beschreven anaemie, bij den aangeboren haemolytischen icterus en bij de pernicieuse anaemie de kleurindex meestal verhoogd; het celvolumen der erythrocyten blijkt dan vergroot te zijn.
Anderzijds treft men volgens ÏTaegeli b.v. bij de c.hlorose en ook bij de regeneratieve polyglobulie na een groote
1) Hans Schulten. Verhandl. der Deutsch. Gesellsch. f. inn. Medizin. 1933. 118.
2) Jac. J. de Jong. Geneesk. Bladen 1925.
. 3) O. Naegeli. Blutkrankheiten und Blutdiagnostik 1931.



bloeding kleine erythrocyten aan en vindt dan tevens een verlaagden kleurindex.
Maar ook bij deze opvatting behoudt de kleurindex zijn groote beteekenis voor de beoordeeling van den aard eener anaemie en kan men bij een verlaagden index blijven spreken van „hypoclirome" d.w.z. „secundaire" anaemie, welke uitdrukkingen nu eenmaal zoo vastgeworteld zijn in de klinische haematologie.
Den kleurindex te vervangen door een „ijzerindex" 2), berekend uit het aantal milligrammen ijzer per 100 c.c. bloed en het aantal erythrocyten, lijkt mij geen vooruitgang van beteekenis, nog afgezien van de moeilijkheden, welke de ijzerbepaling oplevert.
Ik heb gemeend deze uiteenzetting aan de eigenlijke bespreking van de secundaire anaemiën te moeten laten voorafgaan, omdat zij mij voor de diagnostiek dier aandoeningen onontbeerlijk voorkwam.
Bij de vaststelling eener secundaire anaemie zal men zich in ieder geval afzonderlijk dienen af te vragen of voor die anaemie een bepaalde oorzaak is op te sporen. Duidehjk in gevallen van groote of herhaalde kleine bloedingen, van acute of chronische infectieziekten, welke zich, behalve door bloedarmoede, op een of andere wijze duidelijk manifesteeren, levert de beantwoording van de vraag naar ontstaan en wezen der anaemie in andere gevallen b.v. bij chlorose of bij de door Kolen 2) in 1925 beschreven „chlorosis chronica tarda cum achyha gastrica" nog steeds moeilijkheden op.
De invloed van de endocrine klieren als oorzaak van secundaire anaemie is nog vaag. Ben uitzondering kan gemaakt worden voor de schildklier in zooverre als een hypofunctie van de schildklier tot anaemie voert, wellicht door eenzelfde vertraging van de bloed stofwisseling als die, welke het kenmerkende van het myxoedeem ten aan-
1) Adolphe Sachs, Victor E. Levine, Abraham Appelsis; Arch. int. Medicine 52. 1933, No. 3.
') W. Nolen. Geneesk. Bladen 1925.



zien van de stofwisseling van het geheele organisme voorstelt. Anderzijds kan, hoewel thyroxine als een prikkel voor de bloedvorming beschouwd wordt, hyperthyreoidie, wellicht via stoornis van het maagdarmkanaal, voeren tot hypochrome, ja zelfs hyperchrome anaemie. Naast de schildklier kunnen milt en hypophyse langs hormonalen weg invloed oefenen op de bloedafbraak en aldus leiden tot anaemie. Zoo kon Heilmeyer *) een geval waarnemen, waar een organisch en histologisch duidelijke verandering van hypophyse en schildklier tot een doodelijk verloopende anaemie met haemolytisch karakter voerde.
Yan eminent belang bij het vaststellen eener secundaire anaemie is de toestand en de verrichting van het maagdarmkanaal. Allereerst als zetel van grootere of kleinere, acute of chronische bloedingen of van parasieten. Maar verder vooral ook als orgaan, dat door dysfunctie aanleiding kan geven tot onvoldoende omvorming en resorptie van voor de bloedvorming noodige elementen.
Even zoo goed als na gastro-enterostomie en na maagresectie een hyperchrome anaemie van het pernicieuse type kan ontstaan, werd wellicht in nog veel meer gevallen na deze operaties hypochrome anaemie 2) 3) waargenomen van het door Nolen 4) beschreven karakter.
Besectie van een gedeelte van den dunnen darm b.v. wegens tuberculose kan anaemie veroorzaken, welke anaemie dan pleegt samen te gaan met een slechte resorptie van vet en doet denken aan de anaemie, ontstaande bij een maag-colon-fistel of bij indische spruw, waar eveneens vet-ontlasting en vaak ook achloorhydrie bestaat.
Stenose van den darm kan zoowel hypochrome als hyperchrome anaemie geven.
Wanneer, onverschillig als uiting van welke aandoening
ï) l. Heilmeyer. Verhandl. d. Deutsch. Gesellsch. für inn. Medizin 1933. 113.
s) L. j. Witts. Guy's Hospital Reports. Vol. 80. No. 3. 1930.
3) E. Meulengracht. Act. Medica Scandinavica. Vol. 81. I—II. 1934.
4) W. Nolen, l.c.



dan ook, vetdiarrhoe optreedt, kan anaemie ontstaan, welke begint als hypochrome anaemie, overgaat in hyperchrome anaemie om te eindigen als aplastische anaemie. Een dergelijk verloop wordt begrijpelijk gemaakt door het schema, dat Witts *) van de voor normale ontwikkeling der erythrocyten noodige elementen gegeven heeft (Afb. 1) 2). Het karakter eener anaemie is volgens dit
Afb. 1. Schema volgens Witts.
schema afhankelijk van den aard der stoffen, welke niet of onvoldoende worden geresorbeerd of toegevoerd. Keeds in 1927 kon Peabody 3) door bioptisch onderzoek van het beenmerg van perniciosalijders vaststellen, dat toevoer van lever de rijping der cellen in het merg bevordert en bij herstel door leverbehandeling de megaloblasten in het beenmerg afnemen.
Sedert door de onderzoekingen van Castle c.s. de maag door het ontbreken van den „intrinsic factor" zulk een groote rol bij het ontstaan der anaemia perniciosa bleek te spelen, heeft de functie van dit orgaan voor de pathogenese der hypochrome anaemie om nieuwe belangstelling gevraagd. Het staat thans wel vast, dat in gevallen van chlorosis tarda, de „simple achlorhydric anemia" van Engelschen en Amerikanen, een dergelijke „intrinsic factor" in het maagsap niet ontbreekt. 4). Op de beteekenis van de maag voor het ontstaan der chlorosis tarda kom ik bij de
') L. J. Witts. The Lancet 1932. 549.
2) Naegeli neemt aan, dat megaloblasten uit indifferent vaat-endotheel ontstaan en normoblasten uit mesenchymcellen. Hij ontkent de mogelijkheid van overgang van megaloblast naar erythroblast.
3) Genoemd door Reuben Ottenberg. l.c.
4) William B. Castle, Clark W. Heath, Maurice B. Strauss. Americ. Journal of Medical Sciences. Vol. 182. 1931. 741.



bespreking dier aandoening nog nader terug. Maar daarnaast mag de beteekenis van den darm als secerneerend, verterend en resorbeerend orgaan niet worden vergeten. Belangrijk in verband met deze beteekenis is de waarneming van Barnett 1), die een geval van typische pernicieuse anaemie beschreef, dat uitstekend reageerde op de levertherapie, doch waarvan het maagsap èn zoutzuur èn den „intrinsic factor" bleek te bevatten, zoodat hij moest onderstellen, dat een slechte resorptie in den darm hier de oorzaak der anaemie was.
Herhaaldeüjk kan men in de faeces van lijders aan hypochrome anaemie, inzonderheid aan chlorosis tarda, geproduceerd op Schmidt's proefdieet, een vrij aanzienlijke hoeveelheid vet vinden, eveneens wijzende op een verder dan de maag gelegen stoornis. Anderzijds kan men telkens weer bij lijders aan ernstige dyspepsie vaststellen, dat iedere vorm van anaemie ontbreekt.
Als ander voorbeeld van anaemie, samengaande met een darmaandoening, zij in herinnering gebracht de ,,coeliac disease", waarbij vet-diarrhoe bestaat en waarbij de anaemie meestal een hypochroom karakter draagt. 2). In sommige gevallen dier aandoening zou zelfs meer vet worden uitgescheiden dan opgenomen. Zulk een negatieve vet-balans zag ik eens bij een aan inheemsche spruw lijdende vrouw.
Nog op andere wijze dan door onvoldoende resorptie van voedselelementen kan de darm bijdragen tot het ontstaan van anaemie. Volgens Seyderhelm 3) en Tamman zou n.1. de anaemie van den galfistel-hond berusten op het wegvallen van de terugresorptie van een bestanddeel van de onder normale omstandigheden in den darm uitgestorte gal, welk bestanddeel noodig is voor den opbouw der erythrocyten. Volgens deze onderzoekers zou dit bestanddeel
1) Charles W. Barnett. Am. j. of Medic. Sciences Vol. 182. 1931. 170.
2) E. Schiff. Klin. Fortbildung. Heft 1. 1934.
3) r. Seyderhelm. Verhandl. d. Deutsch. Gesellsch. f. inn. Medizin 1933. 69.



vitamine D zijn, met welke opvatting het feit, dat Hirosh Makimura in versche gal vitamine D kon aantoonen, in overeenstemming is. Bij den mensch zou hij leveraandoeningen met of zonder icterus, welke tot vermindering der galvorming voeren, een lichte, hypochrome anaemie, osteoporose en storing in de vetresorptie kunnen ontstaan. Toevoer van vitamine D, hetzij per os of door intramusculaire injectie van vigantol, zou deze afwijkingen in korten tijd doen verdwijnen. In dit licht beschouwd is de opvatting van Witts 1), dat de bij pernicieuse anaemie voorkomende bilirubinaemie en verhoogde uitscheiding van bilirubineafbraak-producten beschouwd moet worden als een uiting van onvermogen van het beenmerg om deze afbraakproducten voor den opbouw van erythrocyten te benutten, wellicht nog beter te waardeeren.
Herhaaldelijk vindt men in de literatuur, vooral in de publicaties van Amerikaansche onderzoekers, als oorzaak van secundaire anaemie „dietary defects" vermeld. Uit een persoonlijke mededeeling van Clark W. Heath leerde ik, dat in Amerika inderdaad de voeding van velen door verkeerde gewoonten vaak te wenschen overlaat. Velen volstaan daar met een dieet, uitsluitend bestaande uit vele koppen thee en eenige sneden brood of toast, terwijl zij versche vruchten of groenten en versch vleesch in zeer kleine hoeveelheden en dan nog sporadisch nuttigen. Het groot aantal advertenties in Amerikaansche tijdschriften over kunstmatige voedingsmiddelen en speciale vitaminepreparaten geeft in dit verband te denken. Heath is verder van meening, dat een aan koolhydraten rijk dieet de resorptie van bouwstoffen voor het haemoglobine zou remmen. In overeenstemming daarmede schreef Minot 2) „Mc Collum, Mc Carrison and others have pointed out how with the advance of civilization it is common to find people choosing diets composed of ,,ready to serve" or „grocery-
*) L. J. Witts. The Lancet 1932. 497.
2) George R. Minot. Annals of internal Medicine Vol. 3. No. 3. 1929.



store" foods as those prepared bij high heat, milling, canning, salting and the like, together with excesses of concentrated carbohydrate-foods and sugar, with the omission of the so called protective foods: fruits, vegetables, milk and the organs of animals". Een ander Amerikaansch onderzoeker, Seale Harris 1) noemt zijn landgenooten dan ook „sugar-saturared, vitamine-starved Americans".
Whipple en Robscheit-Robbins 2) hebben door hun nauwkeurige onderzoekingen bij chronisch anaemisch gehouden honden de waarde van verschillende voedselsoorten voor de haemoglobine-vorming aangetoond. Zij vonden, dat toevoeging van nieren en lever aan het standdaarddieet van brood, de vorming van haemoglobine enorm bevorderde; de allersterkste toeneming van het haemoglobinegehalte zagen zij bij toevoeging van lever en anorganisch ijzer. Terwijl bij het brood-dieet alleen in een periode van twee weken 3 gram haemoglobine werd gevormd, bedroeg deze vorming bij toevoeging van nieren: 7 0 gram, bij toevoeging van runderlever: 95 gram, bij toevoeging van ijzer: 60 gram en bij toevoeging van runderlever en ijzer: 140 gram, telkens in een periode van twee weken. Zeer merkwaardig is, dat toevoeging aan het brood-dieet van een bij pernicieuse anaemie zeer werkzaam leverextract slechts een haemoglobinevermeerding van 10—20 gram in twee weken kon teweegbrengen. Wanneer een optimale dosis ijzer was toegediend kon uitbreiding dier dosis geen verdere stijging van het haemoglobinegehalte bewerken. Werd daarna evenwel bovendien nog nier of lever gevoederd, dan steeg het haemoglobinegehalte opnieuw zeer sterk. Uit deze waarneming kon de conclusie gemaakt worden, dat bij deze secundaire anaemie een te kort bestaat èn aan ijzer èn aan een stof, welke zich in nieren en
1) Seale Harris. The Journal of the Americ. Med. Assoc. Vol. 101. No. 25. 1933.
2) F. S. Robscheit-Robbins and G. H. Whipple. The Americ. J. of Physiology 72. 1925. 395. en: F. S. Robscheit-Robbins: Physiol. Rev. 9: 688. 1929 naar Reuben Ottenberg l.c.



vooral in lever bevindt. Het voor de genezing van hypochrome anaemie noodige gedeelte van de lever is dus zeker niet het antianaemische leverbestanddeel van Minot en zou vermoedelijk hoofdzakelijk van mineralen aard zijn.
Hoewel het dus mogelijk te achten is, dat een overvloedig, eenzijdig gebruik van geroosterde maïs, geroosterde rijstkorrels, geroosterde tarwezemelen of andere dergelijke wonderlijke Amerikaansche producten evengoed als een eenzijdig gebruik van brood, beschuit of andere koolhydraten in door de bereiding gedenatureerden vorm het ontstaan van bloedarmoede bevordert, komt het mij voor, dat deze factor voor ons land niet van groote beteekenis is. Ik geloof, dat ook de armere bevolking van Nederland bij eenvoudige voeding voldoende koolhydraat, eiwit,vet, minerale zouten en vitaminen krijgt en dat in ons land ,,voedingsanaeniie" vrijwel alleen gevonden wordt bij eenzijdig gevoede zeer jonge kinderen x) en wellicht een enkele maal bij heden, die wegens een of andere aandoening een beperkt dieet volgen. Zoo zag van Leeuwen 2) een geval van chlorosis tarda, waarbij tengevolge van pijn in mond en keel langdurig een dieet, uitsluitend bestaande uit brood en pap, gevolgd was en waardoor de aanvankelijke anaemie ongetwijfeld aanzienlijk verergerd was. Zelf zag ik anaemie en verschijnselen van scorbuut bij een lijder aan colitis, die op medisch voorschrift eveneens zeer langen tijd een dieet van brood en pap had gevolgd.
Natuurlijk bestaat de mogelijkheid, dat voortdurend gebrek aan vitamine B 2, tegenwoordig door velen vereenzelvigd met de „extrinsic factor" van vleesch enz. pellagra, en b.v. het ontbreken van vitamine C scorbuut doet ontstaan en zulk een avitaminose dan kan samengaan met een min of meer belangrijke bloedarmoede, maar voor ons land lijken mij deze momenten als oorzaak van anaemie niet van groote beteekenis.
*) H. M. M. Mackay, genoemd in: L. J. Witts, The Lancet. 1932. 549. 2) H. c. van Leeuwen. Dissertatie. Leiden 1932.



Onder de zoo verschillende vormen van secundaire anaemie spelen als min of meer zelfstandig ziektebeeld de postliaemorrhagische anaemie, de ehlorose en vooral de chlorosis tarda *) de belangrijkste rol voor de geneeskundige practijk. De anaemie, welke ziekten als tuberculose, typhus, rheuma, nephritis enz. vergezelt, treedt den geneeskundige weliswaar veelvuldiger tegemoet, doch. deze anaemie staat dan zóó zeer in de schaduw der oorspronkelijke ziekte, dat hare zelfstandigheid op den achtergrond gedrongen wordt.
Over de beide eerstgenoemde vormen van anaemie kan ik kort zijn.
De anaemie, welke onstaat na een enkele bloeding, b.v. tengevolge van een ulcus ventriculi, levert ons een duidelijk voorbeeld hoe het dierlijk organisme, mits voor het overige op het oogenblik der bloeding gezond, zich terstond aanpast aan de veranderde omstandigheden en op den duur zonder bijzondere maatregelen een volledig herstel bereikt. Na een groote bloeding nemen de thrombocyten toe, vermeerdert de stolbaarheid van het bloed, stroomt weefselvocht naar de bloedbaan en herstelt het totale bloedvolumen, waarbij hydraemie ontstaat. Door het daarmede samengaande gelijkmatig verminderen van haemoglobinegehalte en erythrocytengetal blijft de kleurindex 1. Zoodra de regeneratie optreedt stroomen kleine erythrocyten in grooten getale in de bloedbaan en scheppen het beeld der microcytaire anaemie met verlaagden kleurindex.
De ervaring heeft geleerd, dat het organisme over voldoende reserve van bouwstoffen, inzonderheid van ijzer, beschikt om zonder behandeling der anaemie deze te overwinnen, vooropgesteld natuurlijk, dat de bloeding niet een in ander opzicht ziek, ondervoed of uitgeput organisme
*) Kortheidshalve wil ik hier en in den vervolge de door Nolen beschreven „chlorosis chronica tarda cum achylia gastrica" met den korten naam „chlorosis tarda" aangeven.



treft. Reeds in 1923 heeft Meulengracht x) dit spontane regeneratieve-vermogen van het menschelijk organisme nog weer eens duidelijk belicht en aangetoond, dat toediening van ijzer na een acuut groot bloedverlies of zelfs na herhaalde grootere bloedingen geen invloed heeft op de snelheid, waarmede het bloed regenereert.
Voor die regeneratie is het lage haemoglobine-gehalte de machtigste prikkel en de beoordeeling van de waarde van een ijzerpraeparaat, getoetst aan zulk een posthaemorrhagisch herstel, heeft geen waarde. Wel is begrijpelijk, dat de regeneratie van het bloed na een abortus, waarbij de voeding intact bleef, sneller verloopt dan het herstel na een maagbloeding, waarbij het dieet aanvankelijk onvolwaardig is. Begrijpelijk ook is de event. langzamere stijging van het haemoglobinegehalte bij door een partus veroorzaakte anaemie, waar reeds vóór de bloeding immers de zwangerschap zelve en daarna vaak het zoogen zeer bijzondere eischen aan het organisme stelden. In gevallen van chronische posthaemorrhagische anaemie, b.v. veroorzaakt door myomen, verloopt de regeneratie na het wegnemen van de oorzaak langzamer, misschien omdat het organisme hier als 't ware gewend is aan het lage haemoglobine-gehalte en dit niet meer zulk een machtige prikkel voorstelt als de plotselinge daling ervan, ten deele waarschijnlijk ook omdat de ijzerreserve verminderd is.
Hier ware dan de toediening van ijzer op zijn plaats. Een bevestiging van de waarneming van Meulengracht gaf Clark W. Heath 2) door de beschrijving van de spontane bloedregeneratie van een patiënt na een groote haematemesis door ulcus ventriculi, wiens „haemoglobin-buildingreserve" blijkbaar goed was. Ook Heath is van meening, dat een door acuut bloedverlies ontstane anaemie ongeschikt is om de werkzaamheid van ijzer te demonstreeren.
*) E. Meulengracht, Acta Medica Scandinavica. Vol. 58.
2) Clark W. Heath: Archives of internal Medicine. Vol. 51. No. 3, 1933.



De beteekenis van de ijzerreserve voor de spontane regeneratie is zeer duidelijk gebleken uit de onderzoekingen van Rhodes 1). Hij vond, dat in gevallen van botriocephalus-anaemie ijzer alleen, zelfs met een onvolwaardig dieet en zonder afdrijven der parasieten, de anaemie genas en de klachten van den lijder deed verdwijnen. Werden daarentegen de parasieten verdreven, doch werd geen ijzer gegeven, dan duurde het soms meer dan een jaar voor de anaemie verdwenen was.
Anderzijds was het in gevallen van denzelfden graad van anaemie, maar nu veroorzaakt door malaria, onnoodig ijzer te geven. Het was alleen noodig de parasieten door kinine te dooden; daarna herstelde de anaemie vanzelf. In de eerste gevallen dus secundaire anaemie zonder ijzerreserve en in de laatste gevallen secundaire anaemie met voldoende ijzerreserve. Zelf zag ik bij een patiënt na een groote maagbloeding en ondanks het feit, dat de voeding uitsluitend uit melk, dunne pap en kalkwater bestond, in zéér korten tijd zonder toediening van ijzer het haemoglobine-gehalte van 39 tot 56 haemometergraden stijgen.
Over chlorose hebben de laatste jaren geen nieuws gebracht en slechts kunnen bevestigen, dat deze aandoening vrijwel niet meer gezien wordt. Een sterke toeneming van het gebruik van allerlei ijzerpraeparaten in breede kringen der bevolking heeft stellig tot deze vermindering bijgedragen. Dit ziektebeeld heeft hierdoor aan belang verloren en men verwondert zich over het groot aantal bladzijden, dat Naegeli in zijn leerboek nog aan deze ziekte gewijd heeft. Eenigszins gedwongen Lijkt mij in datzelfde leerboek het vasthouden aan het beeld der „chronische und Spatchlorosen". Bij de lezing der onder die diagnose vermelde gevallen krijgt men den indruk te maken te hebben met de aandoening, welke in 1925 door Nolen werd beschreven.
») Rhodes: Proc. Soc. Clin. Investigation, May 1932, Naar: Reuben Ottenberg l.c.



Het is jammer, dat Naegeli geen melding maakt van het maagonderzoek der door hem waargenomen gevallen. Immers, wanneer bij het systematische maagonderzoek van dergelijke patiënten zou blijken, dat hypochloorhydrie of achloorhydrie bestaat, zou daardoor een tegen de verwantschap met echte chlorose pleitend feit zijn vastgesteld, daar bij de klassieke chlorose immers meestal hyperchloorhydrie gevonden wordt. 1).
De voor geneeskundige practijk belangrijkste vorm van secundaire anaemie als zelfstandig ziektebeeld is gegeven in het complex van verschijnselen, dat Nolen 2) in 1925 onder den naam „chlorosis chronica tarda cum achylia gastrica" beschreef. Terwijl Knud Faber, na reeds in 1909 3) er over te hebben geschreven nog in 1913 4) zonder meer sprak van „anamische Zustande bei der chronischen Achylia gastrica" en van meening was, dat chronische gastritis met achylie aan de anaemie voorafgaat, vatte Nolen het syndroom op als uiting van den status hypoplasticus. Achtereenvolgens hebben verschillende schrijvers als Kaznelson, Eeiman, Weiner, Davies, Waugh, Witts, Minot, Heath, om alleen de belangrijkste te noemen, over dit ziektebeeld geschreven, van Leeuwen 5) geeft de volgende opsomming van namen, waaronder deze aandoening in de literatuur voorkomt: chlorosis chronica tarda cum achylia gastrica, kryptogenetische achylische Chloranamie, achylische Chloranamie, anemie hypochrome chronique dite achylique, simple achlorhydric anemia, pseudo-permcious anemia, anaemia simplex microcytotica, hypochromic anemia with achloorhydria, chloro-anaemie met achylia gastrica, primary hypochromic anemia, idiopathic hypochromemia, simple aehylic anemia. van Leeuwen meende de aandoening „hypochrome gastro-
') O. Naegeli: Blutkrankheiten und Blutdiagnostik, 1931, 312.
2) W. Nolen, Geneesk. Bladen 1925.
3) Knud Faber, Med. Klinik. 1909.
4) Knud Faber, Berl. Klin., Wochenschrift. 1913.
6) H. c. van Leeuwen, Dissertatie. Leiden. 1932.



gene anaemie" te moeten noemen. Witts x) gaf van het ziektebeeld de meest volledige beschrijving.
Het is niet de bedoeling van dit boek om alle theorieën op te sommen, welke ontstaan en wezen dezer aandoening pogen te verklaren. Algemeen geldt thans wel de opvatting, dat deze aandoening gekenmerkt is door een te kort aan ijzer. Dit bleek o.a. uit de onderzoekingen van Heath 2), die bij parenterale toediening van ijzer in dergeüjke gevallen vond, dat de vermeerdering van het haemoglobinegehalte quantitatief ten nauwste overeenkomt met de hoeveelheid ijzer, welke werd ingespoten. Evenals, volgens het schema van Witts, ontbreken van de anti-anaemische lever-stof van Minot de rijping van megaloblast tot normoblast remt, hetgeen het reeds genoemde bioptische onderzoek van Peabody duidelijk bewees, evenzoo büjft bij ijzergebrek de overgang van normoblast tot erythrocyt uit. Deze laatste remming der rijping werd eveneens bioptisch bewezen en wel door Weiner en Kaznelson. Bij obductie en biopsie werd gevonden, dat het beenmerg een verhoogde activiteit vertoont en meer normoblasten dan normaal bevat. Terwijl in normaal beenmerg het aantal normoblasten ongeveer 20 % van alle cellen uitmaakt, vonden zij bij deze aandoening in het bij de biopsie verkregen merg uit het sternum 30 % — 47 % normoblasten. Onder invloed van de behandeling met ijzer zagen deze onderzoekers het aantal normoblasten in het beenmerg weer tot de normale waarde dalen. Op grond daarvan schreven Weiner en Kaznelson 3) „Diese Normoblastose ist eigentlich ein überraschender Befund, da infolge des Fehlens jeglicher Zeichen von Hamolyse man sich eigentlich die Anamie durch eine Hypoplasie des erythroblastischen Apparates des Knochenmarks verursacht denken
1) L. J. Witts, Simple achlorhydric anaemia. Guy's Hospital Reports.
Vol. 80. No. 3, 1930.
2) Clark W. Heath. The Journal of Clin. Investigation, Vol. 11. No. 6,
1932.
3) W. Weiner und P. Kaznelson. Folia haematol. Bd. 32. 1926. 240.



miiszte, in Analogie mit dem Entstehen der Anamie bei chronischen Infektionskrankheiten, die, wie wir unten zeigen werden, anscheinend durch eine Hypoplasie des erythroblastischen Apparates des Knochenmarks bedingt ist. Wenn trotz der dauernden Anamie die Normoblastenwerte im Knochenmark hoch bleiben, so kann das nur so erklart werden, dasz eine Störung in der ümbildung der Normoblasten in Erythrozyten vorliegt, dagegen die Neubildung der Erythroblasten normal weitergeht. Als Folge dessen musz natürlich eine Anreicherung der Normoblasten im Knochenmark im Vollstadium und ein Absinken derselben bei der Besserung des Blutbildes Zn stand e kommen. Die Störung der Ausreifung der ÏTormoblasten ist bei diesen, Formen der Anamie also anscheinend der Faktor, der die Verminderung der Erythrozyten im Blute herbeiführt, da ja der üntergang von roten Blutkörperchen nicht unter ein bestimmtes Masz hinuntergehen kann".
Algemeen wordt tegenwoordig verband gelegd tusschen het tekort aan ijzer en de bij chlorosis tarda voorkomende hypochloorhydrie of achloorhydrie, ja zelfs wordt door velen het ontbreken van zoutzuur in het maagsap als oorzaak dezer aandoening beschouwd 1). Zoo schreef b.v. Minot 2) „Alteration in gastric function may be the primary abnormahty, that induces this syndrome".
Ook van Leeuwen komt in zijn dissertatie tot de gevolgtrekking, dat de achloorhydrie bewerkt, dat minder ijzer uit het voedsel wordt gereserveerd, zoodat ijzerverlies, b.v. door een physiologische bloeding als de menstruatie, op den duur anaemie door ijzer-tekort doet ontstaan. De mensch zou bij gemengde voeding en normaal functionneerend maagdarmkanaal ongeveer 15 mgr. ijzer per dag aan zijn ijzerreserve toevoegen. Bij de normale menstruatie,
*) Hierbij mag evenwel niet worden vergeten, dat een bepaalde noxe èn achloorhydrie èn anaemie kan geven, waarbij dan de anaemie niet het gevolg der achloorhydrie is, maar waarbij dus beide afwijkingen samen aan dezelfde oorzaak moeten worden toegeschreven.
) George R. Minot. Emanuel Libman Anniversary Volumes, 1932.
5



om te zwijgen van ander chronisch bloedverlies, zou ongeveer 75 mgr. ijzer verloren gaan, hetgeen geen beteekenis heeft, wanneer dageüjks het normale quantum ijzer gereserveerd werd, maar op den duur noodlottig moet worden, wanneer die dagelijksche opsparing van ijzer uitblijft.
Dat de reactie van het miüeu inderdaad van zeer groot hp.lfl.-ng is voor de resorptie van ijzer uit het maagdarmkanaal werd nog eens weer bewezen door Mettier en minot 1), die vonden, dat ijzer beter geresorbeerd en benut wordt, wanneer het in een zuur milieu dan wanneer het in een alcalisch milieu wordt toegediend.
Starkenstein en anderen, op wier onderzoek ik bij de therapie nog terugkom, toonden aan, dat ijzer slechts als ferrochloride geresorbeerd kan worden en dat voor de omzetting van het ijzer uit het voedsel en uit de meeste geneesmiddelen tot dien vorm zoutzuur noodig is.
Van belang is, dat van Leeuwen bij het meerendeel zijner patiënten kon aantoonen, dat het maagsap, ondanks het ontbreken van vrij zoutzuur, wel degelijk pepsine bevat. Door deze bevinding is de opvatting van Waugh 2) en van Davies 2), als zou het ontbreken van bepaalde proteolytische fermenten, in zonderheid van pepsine, de oorzaak der chlorosis tarda zijn, ten eenenmale weerlegd. Davies ging zelfs zoover, dat hij meerit, dat bij het behouden zijn gebleven der pepsine-secretie geen anaemie kan ontstaan. Reeds eerder wees ik er op, dat in deze gevallende „intrinsic factor" van Castle niet ontbreekt in het maagsap.
van Leeuwen is zoozeer overtuigd van de alles-beheerschende, aetiologische beteekenis der achloorhydrie voor het tot stand komen der chlorosis tarda, dat hij het ziektebeeld „hypochrome, gastrogene anaemie" noemde.
Maar ook bij die benaming blijft onbeantwoord de vraag, waarop dan die oorzakeüjke achloorhydrie berust, welke Knud Faber meende te moeten verklaren door chro-
') Stacy r. Mettier and George r. Minot. Am. j. of the Med. Sciences 1931. Vol. 181. 25.
2) Naar: O. P. Bode end G. Krumm. Folia Haemat. Bd. 46. 1932.



nische gastritis en welke ÏTolen als uiting eener status hypoplasticus beschouwde. Wanneer ik dan verder bedenk, hoe vaak, zoowel bij mannen als bij vrouwen, hypochloorhydrie of achloorhydrie van vermoedelijk reeds langen duur wordt aangetroffen zonder anaemie en dat men zoo nu en dan, eveneens bij beide geslachten en op iederen leeftijd, het syndroom van de chlorosis tarda kan ontmoeten bij goede maagsecretie, moet ik wel tot de gevolgtrekking komen, dat over de aetiologie dier aandoening het laatste woord nog niet gesproken is.
Dat het vele jaren duurde, voordat men het bedoelde ziektebeeld, dat ik kortheidshalve in deze bijdrage chlorosis tarda zal noemen, als een zelfstandig geheel opvatte en vooral ook voordat men een oorzakelijk verband legde tusschen de achloorhydrie en de anaemie, moet misschien worden geweten aan de gedachte, dat de achloorhydrie secundair aan de anaemie was.
Zulk een opvatting werd gebaseerd op waarneming van b.v. spruw-gevallen, waar ondanks anaemie, tongafwijkingen en diarrhoe zelfs hyperchloorhydrie kon worden vastgesteld, terwijl eerst later, bij verergering der ziekte, achloorhydrie optrad. Dergelijke waarnemingen deed men ook in gevallen van anaemia pseudoleukaemica infantum, pellagra en infectie met botriocephalus latus. Met deze voorbeelden voor oogen zag men in de achloorhydrie slechts een gevolg van de bloedarmoede en tastte men in het duister bij het zoeken naar den aard dezer anaemie.
Sedert ik omstreeks 1920 van Nolen persoonlijk het ziektebeeld leerde kennen, heb ik zeer vele gevallen van chlorosis tarda gezien. Veel, wat als hysterie, psych asthenie, neurasthenie, asthenie, carcinoom, endocarditis lenta, tuberculose, leukaemie of pernicieuse anaemie door den huisarts voor onderzoek gezonden werd, ontpopte zich als chlorosis tarda. Een patiënte, bij wie vroeger vanwege bestaande buikklachten zonder resultaat achtereenvolgens blindedarm en galblaas waren weggenomen, genas van die klachten als met tooverslag, toen de bestaande en



vroeger blijkbaar niet herkende chlorosis tarda en de daarmede samengaande dyspepsie werden behandeld.
Hoewel de aandoening hoofdzakelijk bij vrouwen van middelbaren leeftijd voorkomt, kan men haar, zij het zelden, ook bij mannen aantreffen.
De klachten zijn grootendeels anaemisehe bezwaren n.1. moeheid, lusteloosheid, soms licht oedeem der enkels, hartkloppingen, duizeligheid, hoofdpijn, „sterretjes-zien", en beklemdheid op de borst, volgens Witts soms het karakter van angina pectoris aannemende. Dikwijls zijn zulke patiënten zenuwachtig en moeilijk van karakter. Vaak staan klachten, welke samenhangen met de gestoorde functie der spijsverteringsorganen, op den voorgrond, zooals gebrek aan eetlust, misselijkheid, drukgevoel in epigastrio na een maaltijd, ructus, pijn aan de tong, blaasjes in den mond, kloofjes aan de mondhoeken, met obstipatie afwisselende diarrhoe en flatulentie. Een enkele keer gaan de afwijkingen, welke de tong- en mondklachten veroorzaken, verder en breiden zich uit over pharynx en oesophagus, zoodat slikbezwaien ontstaan. Gaan zulke slikbezwaren, zulk een „dysphagie", samen met hypochrome anaemie, achloorhydrie, atrophie van het slijmvlies van tong, pharynx en oesophagus, fissuren der mondhoeken en nagelafwijkingen, dan bestaat het in de laryngologie bekende syndroom van Plummer—Vinson.
De menstruatie kan zeer gering zijn, doch anderzijds werd ook wel menorrhagie waargenomen. Deze menorrhagie wordt dan wel opgevat als het gevolg van een slechte voedingstoestand van den uterus en van de wanden der capillairen in dat orgaan. Bij verbetering van den toestand van het bloed door toediening van ijzer kunnen, zonder plaatselijke behandeling, zulke bloedingen ophouden. Herhaaldelijk krijgt men uit de anamnese den indruk, dat er een samenhang is tusschen de bestaande chlorosis tarda en een vroeger doorgemaakte zwangerschap, groote bloeding bij den partus of abortus. In de graviditeit plegen bestaande klachten te verergeren.







Afb. 2
Koilonychie bij eene patiente lijdende aan chlorosis tarda



Vele van bovengenoemde klachten kunnen jarenlang voorafgaan aan het ontstaan der eigenlijke anaemie. Bij het lichamelijke onderzoek wordt men vaak, maar lang niet altijd getroffen door de bleeke, matte kleur van huid en zichtbare slijmvliezen en door den asthenischen bouw. De tong blijkt meestal min of meer glad en rood te zijn. Dikwijls zijn aan tong en mondslijmvlies blaasjes te zien, terwijl de mondhoeken fissuren kunnen vertoonen. In vele gevallen bestaat koilonychie d.w.z. dat de doffe, brokkelige nagels plat en zelfs in het midden uitgehold zijn. Van zulke „Hohlnagel" of „tea-spoon-nails" geeft afbeelding 2, ontleend aan van Leeuwen's dissertatie, een goede voorstelling. Soms vertoonen de vingers bovendien kloofjes, inzonderheid aan de toppen, welke voor de patiënten zeer pijnlijk en ongemakkelijk kunnen zijn. Terloops zij vermeld, dat een slecht gebit en haaruitval herhaaldelijk worden aangetroffen. Het hart kan licht verbreed zijn en systolische geruischen op alle ostia vertoonen. Bij het maagonderzoek kan regelmatig worden vastgesteld, dat na een proefontbijt geen vrij zoutzuur wordt geproduceerd; na een subcutane inspuiting van histamine wordt in verschillende gevallen nog een weinig vrij zoutzuur afgezonderd. Het is de vraag of ook na de toediening van een proefmaaltijd2) in gevallen van chlorosis tarda achloorhydrie een constant verschijnsel zou blijken te zijn. Meestal bevat het maagsap pepsine; de „intrinsic factor" ontbreekt bij chlorosis tarda niet.
Bij het bloedonderzoek vindt men een verlaagd haemoglobinegehalte; de kleurindex is steeds kleiner dan 1, waarmede overeenstemt, dat de erythrocyten kleiner van doorsnee en \ olumen zijn, zoodat bij het meten der erythrocyten met de methode van Price-Jones de curve naar links verschoven is. Aan de dissertatie van van Leeuwen ontleen ik afbeelding 3, welke de verschuiving der erythro-
*) JAC- J- de Jong, La Presse Médicale 38. 1933. 2) JAC- J- de Jong, Klin. Wochenschrift 21. 1933.



cyten-grootte in de richting der kleinere afmeting, naar links dus, zeer duidelijk weergeeft. Uit diezelfde afbeelding blijkt tevens, dat b.v. in het geval met 38 haemometergraden van Sahli de curve verder naar rechts uitloopt dan de normale curve m.a.w. dat hier ook groote erythrocyten aanwezig waren. In dit geval had n.1. toediening van ijzer verhooging van het aantal reticulocyten (waarover
_ GEMIDDELDE VAN 3NORMALE CURVBL
flFVAL MET HAEMOGLOBINE- GEHALTE VAN 1ISAHU,
r.FVflL MET HAEMDGLOBINE- GEHALTE VAN 3 B.SAHLI r.FVAL MET HAEMOGLOBINE-CEHALTE VAN A7. SAHLI.
Ajaab h r. van 1 FEUWEN DISSERTATIE IADEN 1932)
Afb. 3.
Curven van Price-Jones bij drie gevallen van hypochrome anaemie.
later) gegeven, welke door hun grootere afmeting waarschijnlijk het uitloopen van den voet der curve bewerkten.
Hoe ernstiger de anaemie is, des te lager pleegt de kleurindex te zijn. Wanneer door ijzertoediening de anaemie verbetert, stijgt de kleurindex. In dit opzicht neemt men bij de chlorosis tarda het tegengestelde waar als bij de
pernicieuse anaemie.
De „fragilité globulaire" is niet of nauwlijks veranderd. Het aantal leucocyten schommelt om normale waarden-,



soms bestaat een lichte leucopenie. Voor deze leucopenie is geen vaste samenhang met andere verschijnselen gevonden. Als regel wordt een relatieve, soms zelfs een absolute lymphocytose gevonden.
Het aantal thrombocyten en, althans in de onbehandelde gevallen, ook dat der reticulocyten pleegt normaal te zijn.
Het bloedpraeparaat doet in de meer ernstige gevallen anisocytose zien, verder poikilocytose en soms een enkelen normoblast. Megaloblasten worden nooit aangetroffen.
Het serum vertoont geen verschijnselen van verhoogde haemolyse en is, evenals bij chlorose, bleeker van kleur dan normaal..
Soms kan men in gevallen van chlorosis tarda, evenals bij patiënten met een anderen vorm van secundaire anaemie vergrooting van de milt vinden. Deze vondst behoeft dan geen aanleiding te zijn om de diagnose te wijzigen en nog minder om de niets zeggende uitdrukking „anaemia splenica" te bezigen.
Volgens McKnee *) mag alleen van ,,anaemia splenica" worden gesproken, wanneer deze samengaat met een verhoogden druk in het portale systeem, in de meeste gevallen dus bij een primaire aandoening van de lever. Een dergelijke anaemie kan men dus b.v. bij de atrophische levercirrhose verwachten. Witts 2) zegt hierover „It is unwise to diagnose splenic anaemia in the absence of signs of raised portal pressure or of liverdamage without the most careful circumspection". Het kan moeilijkheid opleveren om onderscheid te maken tusschen chlorosis tarda met miltvergrooting eenerzijds en de ziekte van Banti anderzijds. Want bij beide aandoeningen kunnen achloorhydrie, secundaire anaemie, tongafwijkingen en leucopenie voorkomen. Ontbreken van icterus, haematemesis en ascites in de anamnese, afwezig zijn van abnormale pigmentvorming, slechts matige vergrooting van de milt, normaal verloop van de belastingsproef met laevulose, geen verhooging van
*) J. W. McKnee. The Lancet 1931. 1063. 2) L. J. Witts. The Lancet 1932. 499.



het bilirubine-gehalte van liet bloed en een goede reactie op ijzertoediening, welke dan vaak samengaat met kleiner worden van de milt, zijn alle factoren, welke voor het bestaan van chlorosis tarda en tegen dat van Banti's ziekte pleiten. Nooit mag bij anaemie van onduidelijken aard besloten worden tot het wegnemen van de milt, wanneer, van andere ziekten afgezien, niet uitdrukkelijk chlorosis tarda kan worden uitgesloten. Volgens Minot x) zou in vele gevallen van chlorosis tarda de milt verwijderd zijn onder de diagnose der „anaemia splenica". Bij het histologisch onderzoek van zulke geëxstirpeerde milten vond men dan alleen hyperplasie van het orgaan zonder \ eranandering in de structuur ervan.
Moeilijkheid over de vraag öf chlorosis tarda öf pernicieuse anaemie zal zich bij nauwkeurige anamnese en onderzoek zelden voordoen. Eenerzij ds bij de pernicieuse anaemie megalocyten, verhoogde kleurindex en verhoogd bilirubine-gehalte van het bloed (bij de biopsie vermeerderde megaloblasten-ophooping in het beenmerg), anderzijds bij de chlorosis tarda microcyten, verlaagde kleurindex en normale of verlaagde büirubinaemie (bij biopsie hier een vermeerderde ophooping van normoblasten in het beenmerg). Het eenige, wat beide aandoeningen verbindt is de achloorhydrie resp. achylia gastrica.
Reeds wees ik er op, dat na gastro- enterostomie of maagresectie evengoed een op de chlorosis tarda gelijkende anaemie kan ontstaan als een anaemie met het karakter der perniciosa. Witts gelooft aan de mogelijkheid van ovejgang van chlorosis tarda in pernicieuse anaemie en geeft daarvan in zijn artikel in Guy's Hospital Reports een sprekend voorbeeld.
Reeds a priori is de mogelijkheid van zulk een overgang niet wonderlijk, daar immers ten opzichte van de maagfunctie bij de pernicieuse anaemie een dieper gaande stoornis bestaat dan bij de chlorosis tarda èn door het ontbreken
i) George R. Minot: Emanuel Libman. Universary Volumes 1932.



van den „intrinsic factor" èn door het voorkomen van bepaalde stoffen, toxinen wellicht, welke een nadeeligen invloed oefenen op de zaailingen van lupinus albus en niet voorkomen in het maagsap van lijders aan chlorosis tarda *)
Belangrijk voor het verband tusschen beide aandoeningen is het veelvuldig voorkomen van pernicieuse anaemie en chlorosis tarda bij verschillende leden derzelfde familie 2)3). In zulk een familie openbaart zich de chlorosis tarda vooral bij de vrouwen, terwijl de mannen meer pernicieuse anaemie vertoonen. Ook Gram zag bij een der leden van de door hem beschreven anaemische familie den overgang van chlorosis tarda tot pernicieuse anaemie. Op den achtergrond van de beschouwing over de mogelijkheid van samenhang tusschen chlorosis tarda en pernicieuse anaemie staan de waarnemingen, dat bij de kinder-anaemie, in de graviditeit, bij spruw, bij pellagra, bij myxoedeem en bij darmstenose de anaemie zoowel een chlorotisch als pernicieus karakter kan vertoonen m.a.w., dat eenzelfde noxe zoowel het eene als het andere type van bloedarmoede kan doen ontstaan. Het is onbekend, welke factoren in het organisme tenslotte bij dat ontstaan van overwegende beteekenis zijn, al wordt bij pogingen ter verklaring het woord „constitutie" vaak gehoord.
Hoewel bij chlorosis tarda, zoowel als bij andere secundaire anaemiën, verschijnselen van nerveusen aard b.v. acroparaesthesiën zich kunnen voordoen, wordt het voorkomen van een strengaandoening bij de ongecompliceerde chlorosis tarda niet aangenomen. Bij het bestaan daarvan moet de diagnose „chlorosis tarda" in twijfel worden getrokken en moet meer aan de mogelijkheid van pernicieuse anaemie worden gedacht.
De prognose der op de juiste wijze behandelde chlorosis
') D. I. Macht en M. Paulson. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine 1933. 155 (gerefereerd in Ned. Tijdsch. v. Geneesk. 10.2.1934.
2) H. C. Gram. Fol. Haematol. 1930. 461.
3) Clark W. Heaxh. Americ. Journal of the Medical Sciences. Vol. 185. No. 3, 1933.



tarda is zeer goed. Remissies, zooals deze bij de anaemia perniciosa vóór de aera der levertherapie wel werden waargenomen, komen bij chlorosis tarda niet of hoogst zelden voor. Wanneer zulk een remissie zich voordoet, zou dit meer na dan vóór de menopause geschieden. Misschien zou verder neiging tot spontane verbetering in den zomer gezien kunnen worden.
Het veelvuldig voorkomen van chlorosis tarda en het groote belang, dat deze aandoening voor de algemeene practijk voorstelt, mogen wettigen, dat ik haar in mijn bijdrage zulk een groote plaats meende te moeten inruimen.
Naast de anaemie door bloedverhes, bij chlorose en bij chlorosis tarda staat de zeer groote groep anaemieën, welke secundair zijn aan andere ziekten, als acute infectieziekten, tuberculose, nephritis, sepsis, lues, endocarditis lenta, myxoedeem, ziekte van Addison en tumoren, ook die, welke geen aanleiding geven tot direct bloedverlies. Hieronder kan men ook rekenen de in de graviditeit voorkomende anaemie, de bloedarmoede, veroorzaakt door vergiften voor het bloed zelve als saponine of voor de bloedbereidende organen als benzol en lood. Eveneens behoort tot deze groep de alimentaire anaemie van zeer jonge kinderen en de zeldzame vorm van bloedarmoede, veroorzaakt door aangeboren gemis van beenmerg bij de ziekte van AlbebsSchönberg.
Bij de meeste dezer aandoeningen treedt evenwel de anaemie op den achtergrond ten opzichte der primaire ziekte. Volgens Weineb en Kaznelson *) zou vooral bij aandoeningen der eerstgenoemde groep de anaemie moeten worden toegeschreven aan hypoplasie van het beenmerg. In dergelijke gevallen is de reactie op ijzertoediening veel minder sprekend dan b.v. bij chlorosis tarda. Zoodra evenwel chlorosis tarda wordt gecompliceerd door een dier aandoeningen, büjft ook bij die ziekte het goede resultaat der ijzerbehandeling uit of is, op zijn gunstigst, onaanzien-
!) W. WEINER und P. KAêNELSON. l.c.



lijk. Het is voor de hand liggend, dat in al dergelijke gevallen de behandeling der anaemie eerst in de tweede plaats ter sprake komt.
Naast de bovengenoemde vormen van anaemie, welke op zichzelf of in samenhang met andere aandoeningen ons vertrouwd voorkomen, al blij ft de diepere oorzaak ons verborgen, komen gevallen van secundaire anaemie voor, waarbij het wezen der bloedarmoede volkomen onbegrijpehjk blijft ondanks de meest nauwkeurige onderzoekingen van den meest uiteenloopenden aard. In zulke gevallen kan men tenslotte niets anders doen dan een behandeling in te stellen als bij de chlorosis tarda. Toevallig zag ik dezer dagen zulk een patiënt, die thans nog in de kliniek vertoeft en wiens korte historia morbi ik hier als voorbeeld van zulk een geheimzinnige anaemie wil laten volgen.
De 18-jarige boerenarbeider J. D., die eigenlijk nooit ziek was geweest, kreeg 23.11.1933 onder het werk een gevoel van kortademigheid, zoodat hij bedrust moest nemen. Hij bleek koorts te hebben, doch gevoelde zich verder goed. Hij hoestte niet en zweette niet. Aanvankelijk veel last van ,,bonzen" van het hart. Na 4 weken bedrust waren alle klachten verdwenen, doch zoodra hij zijn werk hervatte, kreeg hij weer last van ,.bonzen" van het hart en kortademigheid.
Bij het onderzoek op 12.2.34 bleek, behalve een licht systolisch geruisch op alle ostia, geen enkele lichamelijke afwijking te kunnen worden vastgesteld. Ook de urine bevatte geen afwijking. Het haemoglobine-gehalte bedroeg slechts 58 haemometergraden van Sahli, bij 4.160.000 erythrocyten en 6700 leucocyten, kleurindex: 0.8. De leuco■cytenformule luidde: staafk. 7%, segmentk. 44J %, eos.-cellen 6%, basoph.-cellen £ %, lymphoc. 32J %, groote monon.cellen 9J %.
Gedurende de klinische observatie werd ondanks nauwkeurig onderzoek van de maagfunctie en de faeces geen oorzaak voor de anaemie gevonden. Een röntgenonderzoek van maag en longen leverde geen afwijking op. De reactie van Wassermann van het bloed was negatief. De bezinkingssnelheid der erythrocyten bedroeg 2 mM. per uur volgens Westergren. Agglutinatie-reacties op typhus, parathyphus en ziekte van Bang waren negatief. Het temperatuuur-verloop was normaal.
Waar het nauwkeurige onderzoek geen oorzaak dezer secundaire anaemie aan het licht kon brengen, werd begonnen met toediening van ijzer. Over het resultaat daarvan kan thans nog geen oordeel worden gevormd, daar deze behandeling eerst zeer kort geleden werd ingesteld.



Alvorens over te gaan tot de therapie van de secundaire anaemiën wil ik eerst nog de reticulocyten ter sprake brengen, daar deze bij de beoordeeling van liet resultaat der behandeling en ook in ander opzicht in de laatste jaren veel aan beteekenis hebben gewonnen, een beteekenis, neergelegd in Naegeli's woorden: „Für den Verlauf einer Anamie gehort die Berücksichtigung der vitalgranularen E. zu den wichtigsten Kriterien, wozu auch für die Beurteilung einer Perniziosa heute eine gewisse Überwertung konstatiert werden musz". Eeeds in 1880 zag Ehrlich na kleuring met een waterige methyleenblauwoplossing, dat verschillende erythrocyten een fijner of dichter netwerk vertoonden; hij nam dit verschijnsel vooral bij anaemie waar. De strijd of de „sübstantia granulo-filamentosa", welke aan deze netwerkjes het aanzien geeft, moet worden opgevat als degeneratie (Bosin en Bibergeil in 1904) of als regeneratie (deze aera begon in 1907 met CésarisDemel, Widal, Abrami, Brtjlé, Sabrazés, Biondi, Schilling-Torgatt) is in den zin van regeneratie beslist. Sedert Amerikaansche schrijvers de „vitaalgekleurde" 1) erythrocyten „reticulocyten" hebben genoemd, heeft deze benaming overal burgerrecht verworven. De thans algemeen geldende opvatting over den aard der reticulocyten is, dat zij biologisch jonge erythrocyten zijn, welke onder normale omstandigheden als nog niet geheel rijpe cellen in het beenmerg worden achtergehouden. In het periphere bloed van volwassenen treft men daarom slechts weinig reticulocyten aan.
Uit ervaring kan ik als gemakkelijke kleuringsmethode om de reticulocyten fraai en duidelijk zichtbaar te maken de methode van Heilmeyer 2) aanbevelen. Ik wil deze methode in het kort weergeven.
0.1 c.c. bloed wordt op een geparaffineerd horlogeglas door omroeren met een geparaffineerd glazen staafje zeer
*) Deze benaming is onjuist en moet worden vervangen door „supravitaalgekleurd.''
2) l. Heilmeyer. Deutsch. Archiv. f. Klin. Medizin Bd. 171. 1931. 129.



goed gemengd met 0.025 c.c. brilliantcresylblauwoplossing (1 gram brilliantcresylblauw, physiologische keukenzoutoplossing ad 100.—). Men laat het mengsel dan 40 minuten in een „vochtige kamer" staan, waarna het nog eens goed omgeroerd wordt. Daarna wordt een druppel van het mengsel dun uitgestreken op een objectglaasje. Het praeparaat moet nu minstens ^ uur drogen, wordt dan gedurende 2\ minuut gefixeerd met absolute methylalcohol en dan 15 minuten nagekleurd met Giemsa-oplossing (25 druppels Giemsa-kleurstof op 10 c.c. gedestilleerd water), welke oplossing geen neerslag mag vertoonen. Het praeparaat wordt met de olie-immersie bekeken, teneinde na te gaan hoeveel reticulocyten op 3000—5000 erythrocyten worden gevonden. De uitkomst wordt opgegeven in het aantal reticulocyten per 1000 erythrocyten.
Na zulk eene kleuring ziet men duidelijk, hoe verschillende erythrocyten een dichter of fijner netwerk vertoonen. Bij de allerjongste roode bloedlichaampjes, bij de megaloblasten en de normoblasten dus, ligt het netwerk centraal en is zeer dicht, [Naarmate het roode bloedlichaampje ouder wordt, wordt het netwerk losser, zoodat op het einde der rijping tot circuleerende erythrocyten slechts enkele granula of zeer kleine stukjes netwerk worden gezien. Heilmeyer heeft, naar gelang van het rijpings-stadium, vijf soorten van reticulocyten onderscheiden n.1. de groepen 0, I, II, III en IV, waarvan groep 0 uitsluitend megaloblasten en normoblasten omvat, terwijl groep IV het einde van het rijpingsproces voorstelt en de reticulocyten omvat, welke door het verdwijnen der korrels direct in erythrocyten overgaan. Met de methode van Heilmeyer vindt men bij gezonde menschen op 1000 erythrocyten gemiddeld 8 reticulocyten, aldus verdeeld: groep 0: o; groep I: 0.1; groep II: 0.8; groep III: 1.5; groep IV: 5.6. De schommeling van het aantal reticulocyten gaat van
7 12 o/
' Ioo-
Volgens Heilmeyer zou vermeerderd optreden van jonge reticulocyten, een „linksverschuiving" der reticulocyten



dus, het fijnste criterium van beenmergprikkeling zijn. ÏTaegeli beschouwt vermeerdering van het aantal reticulocyten als „das sicherste und früheste Zeichen einer reaktiven TJeberfunktion des Markes", terwijl Seyfartii het bestempelt als, „das sicherste und früheste gesetzmaszig auftretende Zeichen der feinsten Eeaktion des. Knochenmarkes bezw. der blutbildenden Organe auf irgend welche pathologische oder selbst physiologische Reizen."
Voor de beoordeeling dus van de functie van het beenmerg, hetzij „an sich", hetzij na de toediening van geneesmiddelen als lever en ijzer, is de telling der reticulocyten van groote waarde gebleken.
Trachtenberg 2) heeft gemeend door de vaststelling der verdeeling van de groepen der reticulocyten na een bloeding den bloedings-termijn te kunnen schatten. Volgens hem zou overwegen van I en II pleiten voor een bloeding, welke zéér kort te voren plaats vond. Hij acht dit verschijnsel van belang bij een bloeding in het maagdarmkanaal, welke zich niet door braken uit en waarvan door het ontlasting-onderzoek vaak eerst veel later het bewijs geleverd kan worden. Ook meent hij uit de verhooging van het reticulocyten-getal met overwegen der groepen I en II tot het bestaan van een acute bloeding te mogen besluiten, terwijl een min of meer duidelijke vermeerdering der reticulocyten zonder deze „links-verschuiving" op een chronische bloeding zou wijzen.
Voor wie belang stelt in het reticulocyten-vraagstuk zij terloops medegedeeld, dat dit vraagstuk meer omvat dan zijn waarde als maatstaf voor de activiteit van het beenmerg. Zoo zag Seyderhelm 3) bij het proefdier na inspuiting van natriumcarbonaat in de a. carotis, vermoedelijk door prikkeling der bulbaire centra, een sterke uitstrooming der reticulocyten uit het beenmerg in de
1) Naar H. C. van Leeuwen l.c.
2) F. Trachtenberg. Folio haemat. Bd. 46. 1932.
3) Richard Seyderhelm. Verhandl. d. deutsch. Gesellsch. f. inn. Medizin 1933.



bloedbaan optreden, waarbij evenwel geen meerdere bloedvorming plaats vond. Bij voortdurend aanwezig zijn van zulk een prikkel zou een werkelijke toeneming van het aantal erythrocyten in het periphere bloed kunnen worden vastgesteld. Volgens denzelfden onderzoeker zou bij het konijn een steek in het diencephalon een dagenlang durende uitstorting van reticulocyten veroorzaken zonder toeneming van het aantal erythrocyten, Na zulk een steek worden infiltratie-haarden in de regio subthalamica en in het gebied van den ventralen thalamuskern gevonden, waarom Heilmeyer in dit gebied het nerveuse centrum van reguleering der erythrocyten onderstelt. De na aderlating bij een proefdier optredende reticulocytose zou dan ook uitblijven na doorsnijding van het halsmerg, doch niet na de doorsnijding van borst- of lendenmerg.
Hoff 1) zag in de kliniek bij acuut beginnende cerebrale stoornissen, b.v. door bloeding en bij het dierexperiment door vulling der ventrikels met lucht, het aantal reticulocyten toenemen.
Met dergelijke vondsten dient men rekening te houden bij het tellen en waardeeren van het aantal reticulocyten.
Zelf zag ik, dat een patiënte, bij wie op grond van een zeer uitvoerig bloedonderzoek het bestaan van aplastische anaemie, van een niet of nagenoeg niet meer functioneeren van het beenmerg dus, moest worden aangenomen, nog vóór een behandeling was ingesteld, een reticulocytose van niet minder dan 39 °/00 vertoonde. Witts 2) zag in een geval van aplastische anaemie 60 °/00 reticulocyten, hoewel het absolute aantal klein was, en verklaart deze relatieve reticulocytose door aan te nemen, dat resten van een hyperplastisch beenmerg waren overgebleven.
Afgezien van dergelijke nog op oplossing wachtende problemen behoudt de telling der reticulocyten zijn groote waarde als klinische methode voor de beoordeeling van de functie van het beenmerg en kan men instemmen met
*) Ferdinand Hoff. Verhandl. d. deutsch. Gesellsch. f. inn. Medizin 1933. 2) L. j. Witts, The Lancet. Vol. 222. I. 1932. 497.



Witts x), wanneer hij schrijft: „Estimations of the number of reticulocytes have added much to our knowledge of the rate of blood formation in disease, but this test must not be used uncritically, and it needs collateral support."
Evenals men bij de pernicieuse anaemie in de reticulocytenreactie een maatstaf heeft voor de beoordeeling van de werkzaamheid van bepaalde geneesmiddelen en voor de juiste doseering dier stoffen, kan men deze reactie ook benutten bij het nagaan van den invloed der toediening van ijzer, het voornaamste middel bij de behandeling van secundare anaemie. Onderzoekingen van Minot en Heath 2) hebben geleerd, dat de stijging van het aantal reticulocyten na de toediening van ijzer omgekeerd evenredig is met het haemoglobinegehalte en, zij het dan ook in mindere mate, met het erythrocytenaantal vóór de behandeling en verder, dat infectie en andere complicaties b.v. arteriosclerose deze stijging remmen. Hoe lager de kleurindex vóór de behandeling is, des te sterker is de reticulocyten-reactie. Dezelfde onderzoekers konden ook het belangrijke feit vaststellen, dat in verschillende gevallen, waarin haemoglobinegehalte en erythrocytenaantal vóór de behandeling dezelfde waren, eenzelfde hoeveelheid ijzer minder reticulocyten-reactie gaf, wanneer achloorhydrie bestond. Het hoogtepunt der reticulocyten-reactie komt bij secundaire anaemie meestal 6—7 dagen na de toediening van ijzer en blijft dan soms 4 dagen op dezelfde hoogte, waardoor de reticulocyten-curve, het verloop van dag tot dag weergevende in gevallen van met ijzer behandelde secundaire anaemie, veel vlakker verloopt dan die van met lever behandelde gevallen van pernicieuse anaemie.
De duur van de geheele reticulocyten-reactie omvat ongeveer 12 dagen. Hoewel van prognostisch standpunt uit beschouwd een snelle stijging en daling der reticulocyten minder gunstig zou zijn dan een verlengd verloop der
*) L. J. Witts, l.c.
2) George R. Minot and Charles W. Heath, The Americ. J. of the Med. Sciences. Vol. 183. 1932.



curve, zelfs al wordt daarbij een minder groote hoogte bereikt, kan voor de beoordeeling van een ziektegeval zeker volstaan worden met een telling der reticulocyten op hun hoogtepunt, d.w.z. gemeenlijk dus ongeveer een week na het begin der behandeling met ijzer. De reticulocyten-reactie op ijzer blijft uit of is onbeduidend in alle gevallen, waarbij de anaemie hoofdzakelijk berust op o.a. infectie, nephritis, aplasie van het beenmerg, myxoedeem, scorbuut en pernicieuse anaemie.
In overeenstemming met Witts schreven Minot en Heath1): „There are many ways of studying the4 multiple aspects of iron therapy. However, among other methods the course taken by the reticulocytes will be found serviceable, but such information must not be used alone, for the problems concerning anemia will be solved bij bedside observations expanded in the laboratory. The observations must be made with strict accuracy and with the recognition that the scientific problem is associated with an appeal of immediate human interest".
De behandeling van secundaire anaemie is eenvoudig, omdat zij in hoofdzaak voor de verschillende vormen dezer bloedarmoede dezelfde is.
Vanzelfsprekend zal bij iedere anaemie, welke gepaard gaat met een aandoening, welke öf van die anaemie de oorzaak is of haar vergezelt, de behandeling dier primaire ziekte de hoofdzaak zijn. De therapie van zulke aandoeningen als tuberculose, rheuma, typhus, nephritis, maagaandoeningen enz. staat op zichzelf en de bespreking daarvan bghoort in dit boek niet thuis.
Hoewel na een enkele groote bloeding b.v. door een maag- of duodenumzweer en meer nog na een bloeding door abortus het overigens ongerepte organisme zonder bijzondere behandeling der anaemie deze herstellen kan, is in dergelijke gevallen de toediening van ijzerpraeparaten niet ge-
1) George R. Minot and Clark W. Heath: The response of the reti¬
culocytes to iron. The Americ. J. of Med. Sciences. Vol. 183. pag. 120.
6



contraindiceerd. Persoonlijk heb ik daarvan nooit bezwaren gezien. Als een bezwaar zou kunnen gelden liet zwart gekleurd worden der ontlasting, waardoor deze bij het onderzoek op bloed moeilijkheden kan geven. Op grond der vroeger genoemde onderzoekingen van Robsciieit-Robbins en Whipple ware inzonderheid voor zulke gevallen de toediening van levergerechten (niet van de voor de pernieieuse anaemie gebruikelijke leverpraeparaten dus!) aan te bevelen.
Na een groote bloeding kan men in twijfel geraken bij de vraag of een bloedtransfusie geïndiceerd is. Het is moeilijk daarvoor een vaste regel te geven, daar men van geval tot geval moet oordeelen. Voclittoevoer, hetzij als druppelclysma of als frequente kleine clysmata van 300 c.c. water c.q. 5 % glucose-oplossing, hetzij als hypodermoclyse, is in ieder geval van gastro-intestinale bloeding geboden en ook ten huize van den uitgebloeden patiënt door te voeren.
In gevallen van bloeding, welke niet in het maag-darmkanaal gezeteld is, kan den patiënt natuurlijk vocht per os worden toegevoerd. Het haemoglobinegehalte op zichzelf — de door de bloeding veroorzaakte indroging van het bloed mede in aanmerking genomen — is in zulke gevallen niet het belangrijkste gegeven voor de beslissing of al dan niet een bloedtransfusie moet plaats vinden. Zoo zag ik zonder bloedtransfusie bij een ulcuslijder, wiens haemoglobinegehalte door een maagbloeding tot nauwlijks 30 haemometergraden van Sahli. was gedaald, onder invloed van een ulcus-dieet en ijzer in betrekkelijk korter tijd een volledig herstel van de bloed samen stelling optreden.
De regeling van het dieet is in ieder geval van secundaire anaemie van groot belang. Afgezien van de zeer speciale regeling van het dieet bij het bestaan van ulcus ventriculi aut duodeni, geldt dit in het bijzonder in gevallen, waarbij dyspepsie bestaat. In zulke gevallen moet het dieet nauwkeurig worden geregeld op grond van hetgeen in de op een proefdieet volgens Schmidt geproduceerde faeces werd gevonden. Bestaat een duidelijke gistingsdyspepsie, dan



is naast de regeling van het dieet het voorschrijven van een zuurbindende poeder b.v. 4 x daags een theelepel van een mengsel van gehjke deelen carbonas calcicus, phosphas calcicus en bolus alba zeer gewenscht.
Bij rottingsdyspepsie kan het gebruik van melkzuurpraeparaten als yoghurt, biolactyl, lactéol en dergelijke van nut zijn, al is het effect dezer middelen bij de rottingsdyspepsie veel minder sprekend dan dat van de toediening van bovengenoemde poeder bij de gistingsdyspepsie.
Wordt vet, hetzij gesplitst of ongesplitst, in belangrijke hoeveelheid in de faeces aangetroffen, dan beproeve men de toediening van pancreas-praeparaten b.v. 3 x daags 2—6 pankreon-tabletten of van taurocholzure natrium in de dosis van vijfmaal daags 40—120 mgr. taurocholas natricus na een maaltijd. In ernstige gevallen van vetdiarrhoe mag de parenterale toediening van pernaemon stellig niet worden nagelaten. De ervaring heeft mij geleerd, dat de gistingsdyspepsie het gemakkelijkste te behandelen is, terwijl de vetdiarrhoe aan iedere therapie het hardnekkigst weerstand biedt. Wanneer bij eenigen vorm van dyspepsie achloorhydrie of achylia gastrica was vastgesteld, is bovendien een substitutie-therapie in dit opzicht aangewezen. De bespreking daarvan volgt later.
Bestaat geen dyspepsie, dan is het volgen van een dieet, waarin alle voedselsoorten vertegenwoordigd zijn, noodzakelijk. Zulk een dieet mag niet te rijk zijn aan koolhydraat als brood, beschuit, aardappel, rijst, maizena en dergelijke en evenmin aan conserven, van welken aard ook. Een ruim gebruik van versche groenten, versche vruchten of het sap daarvan, versch en door braden of anderszins niet te veel veranderd vleesch eD van organen als nier of lever moet worden bevorderd. Vanzelfsprekend is goede bereiding van het voedsel en goed fijnmaken ervan, hetzij kunstmatig of door kauwen, dringend noodzakelijk. Men make zich echter geen illusie met het voedsel zooveel ijzer te kunnen toevoeren als in therapeutisch opzicht geboden is. Deze o.a. door Bunge verkondigde leer heeft



afgedaan en daarmede verviel de opvatting, dat het beter was om ijzer op de groentenmarkt dan in de apotheek te koopen. In verband hiermede bedenke men, dat 100 milligrammen ijzer1) (overeenkomende met 5 Blaud'sche pillen) zich bevinden in 1 K. G. spinazie of 8 K. G. asperges of 1-|- K. G. witte boonen of 5 K. G. appelen of 21 K. G. vleesch of 2 K. G. visch of 40—100 L. meikof 100 eieren om te zwijgen van voedingsmiddelen, welke nog minder ijzer bevatten. Zelfs van bloedworst, op de gebruikelijke wijze bereid, zou men minstens 1 K. G. moeten verorberen om zich daarmede 100 mgr. ijzer toe te dienen. De beteekenis van het gemengde dieet ligt ten opzichte van de secundaire anaemie naast de voedingswaarde uitsluitend op het gebied der vitaminen. Door het voorschrijven van aan vitaminen rijke praeparaten b.v. ,,marmite" kan men aan dien eisch van vitaminen-toevoer nog verder voldoen.
De therapeutische toevoer van ijzer kan alleen geschieden in den vorm van eenvoudige geneesmiddelen. Het wil mij voorkomen, dat het gebruik van „staalpillen", hetzij van pillulae Blaudi of Blancardi sterk is afgenomen, hetgeen in het algemeen slechts toe te juichen is. Immers sedert deze pillen niet meer versch in de apotheek bereid worden, maar als massa-product van pharmaceutische fabrieken worden betrokken, bestaat het gevaar, dat zij op het oogenblik van gebruik door den patiënt zóó hard geworden zijn, dat zij het lichaam onveranderd verlaten. Ik herinner mij daarvan het volgende geval. Aan een patiënte met chlorosis tarda werden BiAUD'sche pillen in maximale hoeveelheid toegediend. Toen evenwel ieder effect uitbleef en de bloedarmoede toenam, ondanks de ijzer-therapie, liet de behandelende geneesheer, bevreesd met maagcarcinoom te maken te hebben, een röntgenonderzoek van de maag verrichten. Bij dit onderzoek bleek de darm, hoofdzakelijk het colon, sterk gevuld te zijn met onveranderde pillen, welke zich op het röntgenogram als scherpe, ronde vlekjes
') Erich Kindborg, Innere Medizin III. 1914. pag. 238.



afteekenden. Een daarop volgend onderzoek der ontlasting bracht inderdaad aan het licht, dat de pillen in denzelfden toestand het lichaam verlieten, als waarin zij waren ingenomen. Toediening van ferrnm reductum bracht hier volledig herstel der anaemie. Wanneer ook nu nog stemmen opgaan, welke de waarde van ijzer als geneesmiddel ontkennen of van geringe beteekenis achten, moet dat ongetwijfeld grootendeels worden toegeschreven aan het feit, dat van de ongeveer 600 ijzerpraeparaten, welke thans op de markt zijn, het allergrootste gedeelte onwerkzaam is en dat de bruikbare praeparaten herhaaldelijk getoetst worden aan gevallen, welke voor ijzertherapie niet aangewezen zijn. Bij de beoordeeling van de werkzaamheid van een ijzerpraeparaat moet men zeer zorgvuldig te werk gaan en rekening houden o.a. met den aard van het geval, met complicaties en vooral ook met de vraag of de dosis, welke beproefd werd, inderdaad de optimale dosis was. Bij de wetenschappelijke bepaling van die dosis heeft men objectieve gegevens noodig als b.v. de door Heath j) ingevoerde „arbitrary test" en „comparative test". Bij de „arbitrary test" worden de op ijzertoediening volgende reticulocytenreactie en haemoglobine-stijging vergeleken met een standaard waarde en uitgedrukt in percenten van dien standaard. Bij de „comparative test" worden reticulocyten-reactie en haemoglobine-stijging, volgende op een kleine ijzerdosis, vergeleken met die, welke het resultaat van een later gegeven grootere dosis zijn.
Het is de verdienste van Starkenstein 2) 4) en van zijne medewerkers o.a. Weden 3) te hebben gewezen op de zeer belangrijke verschillen, welke er in pharmacologisch opzicht tusschen de zoo vele thans gebruikelijke ijzerpraeparaten bestaan.
Alle ijzerpraeparaten kunnen volgens Starkenstein
') Clark W. Heath. Arch. of int. Medicine Vol. 51. No. 3. 1933.
2) E. Starkenstein. Klin. W. schrift. 1928. I. 217.
3) E. Starkenstein und H. Weden. Klin. W. schrift 1928. I. 1220.
4) E. Starkenstein. Med. Klinik. 1929, No. 51/52.



worden verdeeld in vier groepen nl. eenvoudige anorganische ferro-verbindingen, anorganische complexe ferriverbindingen, eenvoudige anorganische ferri-verbindingen en tenslotte organische ijzerverbindingen, bij welke laatste het ijzer aan koolstof of door middel van stikstof aan koolstof verbonden is. Yan deze vier groepen zouden alleen de eenvoudige anorganische ferro-verbindingen en de anorganische complexe verbindingen werkzaam zijn en voor de behandeling van anaemie in aanmerking komen, terwijl anorganische ferri-verbindingen zoowel als organische ijzerverbindingen onwerkzaam bleken te zijn. Daar in het menschelijk organisme per os toegevoerd ijzer na reductie en oplossing door het zoutzuur van het maagsap tenslotte wordt omgezet in ferrochloride, mag volgens Starkenstein ferrochloride als de physiologische ijzerverbinding worden beschouwd. Na de resorptie ontstaat daaruit in het bloed een complexe ferri-eiwit-verbinding, welke het intermediaire tusschenproduct in de ijzerstofwisseling voorstelt.
Terwijl ferro-zouten gemakkelijk worden omgezet in ferro-chloride, geschiedt deze omzetting moeilijker, wanneer het ijzer als ferrum reductum of ferrum pulveratum wordt toegediend. Groote hoeveelheden dezer laatste geneesmiddelen zijn noodig om te bewerken, dat onder invloed van het zoutzuur in de maag kleine hoeveelheden ferrochloride worden gevormd en geresorbeerd. Daar ferrochloride oplosbaar is in lipoiden, zou het in de maag zelve reeds worden geresorbeerd. Merkwaardigerwijze is overigens gebleken, dat na de toediening van ferrum reductum ook in de maag zonder zoutzuur ferro-verbindingen worden gevormd, welke vorming dan vermoedelijk door in de maag aanwezige organische zuren wordt bewerkstelligd. In zulke gevallen b.v. van chlorosis tarda is dan een zéér groote dosis van ferrum reductum of ferrum pulveratum noodig; hoe grooter de dosis, des te sneller en des te meer worden bij het ontbreken van vrij zoutzuur deze geneesmiddelen opgelost en omgezet in een werkzamen vorm. Een kleine dosis is in zulk een geval nutteloos.



Hoewel natuurlijke, ijzerhoudende wateren het ijzer in den gunstigen vorm van ferrocarbonaat bevatten, komen zij alleen voor de behandeling van anaemie in aanmerking, wanneer zij op de plaats van de bron zelve versch gedronken worden. Want al zeer spoedig verliezen deze wateren hun koolzuur en wordt het ijzer neergeslagen in den onwerkzamen vorm van ferricarbonaat en ferrihydroxyd.
De geneeskundige practijk is voor de behandeling van secundaire anaemie aangewezen op ferro-verbindingen of zulke verbindingen, waaruit betrekkelijk gemakkelijk een ferro-verbinding kan ontstaan, zooals lactas ferrosus, ferrum reductum, ferrum pulveratum en ferro-carbonaat, dan wel op een complexe verbinding, zooals citras ferricus cum citrate ammonico.
Wie het op zichzelve zeer werkzame ferro-carbonaat wil voorschrijven in den vorm van BLAUD'sche pillen, welke ieder 50 mgr. ferrocarbonaat (25 mgr. ijzer) bevatten, dient er acht op te geven, dat de pillen niet hard zijn en dat zij liefst in groote dosis b.v. driemaal daags 5 pillen worden gegeven.
Wanneer ferrum reductum (87.5 % metallisch ijzer en 12.5 % ferri-oxyde) of ferrum pulveratum (97.6 % metallisch ijzer) worden voorgeschreven, moeten deze middelen in groote dosis b.v. tot 3 gram daags of zelfs nog meer in poedervorm worden gegeven. Hetzelfde geldt voor het vooral in Amerika zeer veel gebruikte citras ferricus cum citrate ammonico (18 % ijzer), dat gemakkelijk in water oplost en daarom het beste als een drank, in de sterkte van 1 of 2 gram per lepel gegeven kan worden. Yan dit middel geve men dagelijks minstens 6 gram, overeenkomende met 1 gram metallisch ijzer.
Bevat de maag zoutzuur, dan wordt een gedeelte daarvan benut om ferrochloride te vormen. Deze onttrekking van zoutzuur aan het spijsverteringsproces kan in gevallen van secundaire anaemie, waar het zoutzuurgehalte van het maagsap, voorzoover het aanwezig is, gering pleegt te zijn, bij de massale toediening van ijzer tot dyspeptische verschijnselen aanleiding geven.



Onverschillig of ik bij het maagonderzoek van aan secundaire anaemie lijdende patiënten achloorhydrie of hypochloorhydrie vind, pleeg ik samen met de toediening van groote ijzer-doses tevens zoutzuur met pepsine voor te schrijven.
In practisch opzicht belangrijk is in dit verband de waarneming van van Leeuwen j), die sterke reticulocytenvermeerdering en stijging van het haemoglobinegehalte zag, nadat de reeds geruimen tijd ingestelde en zonder veel resultaat gebleven ijzertherapie werd uitgebreid met pepsine-zoutzuur-toediening.
Wanneer ik den patiënt voorschrijf 3 x daags 15 druppels verdund zoutzuur in water onder een maaltijd te nemen, laat ik daaraan steeds telkens \ gram pepsine toevoegen. Afgezien nog van een mogelijk gunstige werking der pepsine op de vertering, vermindert de pepsine eenigszins het voor velen onaangenaam zure karakter van den zoutzuurdrank. Natuurlijk kan men ook voorschrijven 3 Xl5 druppels van:
acid. hydrochl. dil. 30,
pepsini 4.
von Bergmann 2) hecht weinig aan de toediening van verdund zoutzuur als substitutie-therapie en schrijft voor: Acid. hydrochl. non dilut.
Pepsini sicc. aa 20.
Aq. dest. ad. 150,
waarvan dan een eetlepel op een glas water moet worden ingenomen, liefst opgezogen door een glazen buisje. Stuit het innemen van zoutzuur op groote bezwaren, danbeproeve men het door von Bergmann warm aanbevolen „Paractol" waarin zoutzuur aan glutaminezuur gebonden is, welk laatste bestanddeel als eiwitsplitsingsproduct nog het voordeel zou hebben het maagslijmvlies tot zoutzuurproductie aan te zetten. Van „Paractol" neme men 1 a 2 theelepels op een glas water gedurende den maaltijd.
*) H. C. van Leeuwen l.c.
2) G. von Bergmann, Deutsche Medizin. Wochenschrift. 1933. 1/2.



Wanneer men de opvatting van Starkenstein deelt, dat ferro-chloride de physiologische ijzerverbinding voorstelt, komt men vanzelf tot de conclusie, dat ferrochloride het ijzermiddel bij uitnemendheid is. Bij de toediening van ferrochloride is immers iedere voorafgaande omzetting van het geneesmiddel, dat in de maag zelve wordt geresorbeerd, onnoodig. Toediening van ferrochloride zou uit dien hoofde bij uitstek aangewezen zijn voor de alle gevallen van secundaire anaemie met achloorhydrie of liypochloorhydrie, allereerst dus bij de behandeling van de chlorosis tarda. Ferrochloride verandert aan de lucht evenwel zeer snel in ferrichloride en verliest daardoor zijn werkzaamheid.
In „Ferrostabil" heeft men tegenwoordig een houdbaren vorm van ferrochloride, dat ook bij ernstige secundaire anaemie in het dosis van 200 mgr. ijzer d.w.z. 8 dragees per dag, zeer werkzaam is gebleken.
Parenterale toediening van ijzer in werkzame dosis, d.w.z. 8 tot 32 milligram *) metallisch ijzer in den vorm van citras ferricus cum citrate ammonico, door intramusculaire of subcutane inspuiting lijkt mij voorloopig te gevaarlijk om voor toepassing in de algemeene practijk in aanmerking te kunnen komen.
Het komt mij voor, dat tegenover ijzer als geneesmiddel bij de behandeling van secundaire anaemie de beteekenis van ieder ander middel gering is, onverschillig of men daarbij koper, mangaan of arsenicum op het oog heeft. Voorloopig zou ik de beteekenis van thyroxin 2) in hetzelfde licht willen beschouwen.
Nog onlangs heeft BeIntce 3) gewezen op de beteekenis, welke ontbrekende of onvoldoende koperresorptie als aetiologisch moment voor het ontstaan van pernicieuse anaemie
*) Clark W. Heath, Maurice B. Strauss and William B. Castle. Journal of Clinical Investigation Vol. XI. No. 6. 1932. 1293.
2) A. J. R. E. van Schoonhoven van Beurden. Ned. Tijdschr. v. Geneesk. 1934. No. 5.
3) J. Bence, Zeitschr. f. Klin. Medizin. Bd. 126. 1933. 143.



zou hebben. De beteekenis van koper als geneesmiddel bij de behandeling van anaemie komt vooral tot uiting in de paediatrische literatuur. Algemeen wordt aangenomen, dat, aangezien bij de behandeling van anaemie naast ijzer slechts een minimale hoeveelheid koper noodig is, het koper katalytisch werkt bij den bloedaanmaak.
Deze voor de anaemie-behandeling noodige minimale hoeveelheid koper bevindt zich in de meeste ijzerpraeparaten. Van de gebruikelijke ijzerpraeparaten bevat volgens Weijers *) ferrum pulveratum de grootste hoeveelheid koper en zou dus uit dien hoofde de voorkeur verdienen boven b.v. ferrum reductum, lactas ferrosus, Blaud's pillen of citras ferricas cum citrate ammonico.
Ik geloof, dat bij de behandeling van secundaire anaemie van volwassenen afzonderlijke toediening van koper niet of zeer zelden aangewezen is. Meent men dit element niet achterwege te mogen laten, dan ware de voorzichtige, theelepelsgewijze toediening van J % kopersulfaatoplossing te beproeven.
Hetzelfde geldt voor de afzonderlijke toediening van mangaan, dat evenals koper in minimale hoeveelheden werkzaam zou zijn.
Gebruikelijker dan koper en mangaan bij de behandeling van bloedarmoede is het arsenicum, dat vóór de moderne behandeling der pernicieuse anaemie met lever- en maagpraeparaten zulk een groote rol speelde bij de therapie van die ziekte. Van de „bloedziekten" zijn het in onze dagen hoofdzakelijk nog het maligne granuloom en de leukaemiën, bij welker behandeling arsenicum ter sprake komt.
In gevallen van secundaire anaemie komt m.i. arsenicum op de laatste plaats. Wanneer ik meen het te moeten voorschrijven, pleeg ik dit middel in eenvoudigen vorm te geven n.l. èf als acidum arsenicosum b.v. viermaal daags 3 mgr. (in pillen na een maaltijd) öf als onderhuidsche injectie in den vorm der oplossing volgens Ziemssen, welke 10
1) W. A. M. Weijers. Dissertatie. Leiden. 1931.



mgr. acidum arsenicoSum per c.c. bevat en waarvan de begindosis J c.c. bedraagt, welke kan worden opgevoerd tot tweemaal daags 1 c.c.
Maar nogmaals, middelen als koper, mangaan, thyroxin en arsenicum komen naar mijn meening bij de behandeling van de secundaire anaemie eerst in allerlaatste instantie ter sprake. Men zal deze geneesmiddelen als ultimum refugium toepassen in gevallen van secundaire anaemie, waarbij ondanks de op goede indicatie en in optimale dosis ingestelde ijzerbehandeling nevens regeling van het dieet het beoogde resultaat uitblijft. Maar beter dan een spoedige en kritieklooze toepassing van zulke middelen of daarmede verwante „spécialité's" is de zorgvuldige overweging of men de oorzaak van de mislukking der ijzertherapie b.v. in den vorm van een infectie, nierziekte, leverziekte enz. enz. niet kan opsporen.
Bij een doelmatige behandeling van secundaire anaemie zonder complicatie mag men verwachten, dat het bloed op zijn laatst binnen twee maanden normaal geworden zal zijn. In lichtere gevallen wordt dit resultaat meestal in ongeveer één maand bereikt.
Is eenmaal het bloed normaal geworden, dan moet — en dit geldt zeer in het bijzonder voor de chlorosis tarda — nog onbepaalden tijd worden doorgegaan met de toediening van ijzer, zij het dan ook in een dosis, welke kleiner is dan die, welke noodig was om het herstel van het bloed te bereiken.
Deze onderhoudsdosis verschilt van geval tot geval en moet worden vastgesteld aan de hand van het systematisch gecontroleerde haemoglobinegehalte.
Leiden
Dr. Jac. J. de Jong



PERNICIEUSE ANAEMIE
Het is een dankbare taak in deze „Aanwinsten op diagnostisch en therapeutisch gebied" over de pernicieuse anaemie te mogen schrijven. Want nergens in de Inwendige Geneeskunde heeft de laatste jaren zoo groote, sprongsgewijze vooruitgang plaats gevonden als hier. Zóó zelfs dat thans in den naam pernicieuse anaemie het bijvoegelijk naamwoord „pernicieuse" mag en eigenlijk moet worden geschrapt.
Het kan niet de bedoeling zijn liier in te gaan op de klassieke verschijnselen dezer ziekte, slechts die, op welke de laatste jaren in bijzondere mate de aandacht werd gevestigd, verdienen nader te worden besproken.
Een enkel woord daarom over de glossitis, waaraan terecht de naam van W. Hunter is verbonden. Deze tongafwijking moet altijd de gedachte aan de mogelijkheid van pernicieuse anaemie wekken, ook indien het haemoglobinegehalte en het aantal roode bloedlichaampjes normaal zijn. Met behulp van de methoden, die weldra ter sprake komen, zal dan moeten worden nagespoord of de bedoelde ziekte niet toch reeds, in eerste ontwikkeling, aanwezig is. Omgekeerd is de glossitis geen voor de diagnose absoluut noodzakelijk verschijnsel van de pernicieuse anaemie: naar mijn schatting komt zij in minder dan de helft der gevallen voor. Merkwaardig is het, dat bij deze glossitis de tong zonder uitzondering vochtig en schoon is, nooit beslagen. Het oppervlak ziet er uit als gelakt, de kleur is dikwijls opvallend rood en niet zelden ziet men spleten in het midden of aan de punt. Somtijds ziet men enkele, weinig talrijke blaasjes of ook wel kleine zweertjes aan de zijkanten der tong. Altijd is zij klein, atrophisch. Als de glossitis ernstig is, dan is de



kleur vuurrood: beafsteaktong. Een glossitis, als hier geschetst, komt volstrekt niet uitsluitend bij pernicieuse anaemie voor. Ik zag haar bij allerlei andere vormen van anaemieën, ook tengevolge van carcinoma ventrieuli. Een beslagen tong echter herinner ik mij niet bij pernicieuse anaemie ooit te hebben waargenomen.
De eigenaardige, bleekgele huidkleur (jaune paille), was reeds vroeg opgevallen. Tezamen met het ontbreken van vermagering is zij kenmerkend voor deze ziekte. De indruk, dien de patiënt maakt, dat zijn voedingstoestand goed is, is grootendeels het gevolg van het behouden zijn van het onderhuidsche vet; voor een kleiner deel wordt deze indruk veroorzaakt door een groot vochtgehalte van weefsels en interstitia. Slechts bij hooge uitzondering — zoo b.v. als er langen tijd achtereen diarrhoe bestaan heeft of bij aanwezigheid van andere complicaties — zal een lijder aan pernicieuse anaemie er vermagerd kunnen uitzien. De eigenaardige huidkleur wordt voor een deel tevoorschijn geroepen door de anaemie tezamen met een vermeerdering van het bilirubinegehalte van bloedplasma en weefsels. Geen geneesheer moge bij een man of vrouw van middelbaren leeftijd of ouder, wiens voedingstoestand niets te wenschen schijnt over te laten en die tevens een bleeke, stroogeel gekleurde huid heeft, een nauwkeurig zoeken naar andere teekenen van pernicieuse anaemie, verzuimen.
Over het algemeen verschilt de huidkleur der pernicieuse anaemie aanzienlijk van die, welke bij andere anaemieën, zooals bij voorbeeld bij bloedeloosheid, veroorzaakt door ernstige bloedingen, gezien wordt of die men in vroegere tijden, bij de jonge meisjes die aan chlorose leden, waarnam. Maar toch loopt de beste kenner van deze toestanden zonder nader onderzoek gevaar zicli te vergissen. Zelfs bij carcinoom zal, wie zich tot een diagnose ,,a vue" beperkt, in het begin der ziekte, als de voedingstoestand nog niet ernstig heeft geleden, terwijl er reeds anaemie bestaat, in twijfel kunnen blijven.
Van groot nut is het onderzoek naar het gehalte van



het bloedbilirubine. Dit is — zij het gewoonlijk in niet sterke mate — bij de pernicieuse anaemie verhoogd, met negatieve, of liever zeer vertraagde directe diazoreactie. Bij secundaire anaemieën tengevolge van bloedingen, bij chronische nephritis, ook bij maagcarcinoom, in het laatste geval althans zoolang er geen metastasen zijn, die mechanischen icterus veroorzaken, is de hoeveelheid serumbilirubine daarentegen laag.
De sub-ieterus der pernicieuse anaemie gaat — tenzij complicaties aanwezig zijn — niet vergezeld van de uitscheiding van bilirubine met de urine: acholurische icterus. Hij is wisselend, in dien zin, dat de icterus geringer wordt, ja zelfs verdwijnt, gedurende de perioden van verbetering, toeneemt bij verergering der ziekte. Behalve gedurende het tijdperk, dat de patiënt zich in een toestand van tijdelijk herstel bevindt, bevat de urine urobiline of de moederstof daarvan, verschillend in hoeveelheid. Ofschoon er, zoover ik weet, geen absoluut parallelisme bestaat, is er gewoonlijk toch wel eenig verband tusschen den graad der urobilinurie en den ernst van het ziekteproces, of van de haemolyse.
Behalve de diffuse, licht gele kleur der huid en van het bindvlies der oogen, die op een vermeerdering van het bilirubine berust, vindt men bij de pernicieuse anaemie dikwijls ook diffuus of vleksgewijze een donkerder gele verkleuring, waarschijnlijk berustende op een vermeerdering van het gewone huidpigment, het melanine. Zoo komt het, dat de kleur van deze zieken kan doen denken aan die van de ziekte van Addison, zonder daarvan evenwel de kenmerkende eigenaardigheden te vertoonen, zooals in het bijzonder de voor laatstgenoemde ziekte typische verkleuringen aan de slijmvliezen. Natuurlijk, tenzij er naast de pernicieuse anaemie tevens een uitgebreide laesie der bijnieren mocht bestaan.
Men hoort wel zeggen, dat de pernicieuse anamie tot bloedingen aanleiding zou geven, gelijk bij de zoogenaamde „haemorrhagische diathesen". Dit is niet juist. Belangrijke



bloedingen in of onder de huid behooren zeker niet tot het gewone beeld der pernicieuse anaemie, afgezien misschien en dan nog zeldzaam, in de laatste stadia der ziekte. Hoogstens ziet men — en nog niet eens dikwijls — hier en daar kleine, stipvormige huidbloedinkjes. Wel ontmoet men somtijds moeilijk te stillen tandvleeschbloedingen en niet al te zelden bloedingen in de retina.
De tijd, dat de oorzaak der pernicieuse anaemie in een sepsis gezocht werd uitgaande van een slecht gebit, — oral sepsis —, is grootendeels voorbij. Het verwijderen van carieuse kiezen ter genezing van de ziekte, schijnt nutteloos en met het oog op de kans op bloedingen, niet ongevaarlijk. Ofschoon ze in geenerlei verband staat met de pernicieuse anaemie, wil ik hier toch een waarneming vermelden, die mij tot voorzichtigheid heeft aangespoord, als mij werd gevraagd of verwijdering van tanden ter voorkoming of genezing van „oral sepsis" geraden leek. Een jong meisje van even twintig jaar, dat nimmer ziek was geweest en den indruk gaf van een bloeiende gezondheid, had een slecht verzorgd gebit, met een sterke pyorrhoea alveolaris. Zij had kennis gemaakt met een jongen man en het voornemen eener verloving was gerijpt. Het slechte gebit begon haar toen te ergeren. Een tandarts, dien zij raadpleegde, ried haar de verwijdering van een aantal slechte tanden en kiezen aan. Dit geschiedde in een enkele zitting. Spoedig daarop kreeg zij plotseling een koude rilling en de temperatuur steeg hoog. Toen ik haar korten tijd daarna in consult met haar huisarts zag, bestond het klassieke beeld eener hoogst ernstige sepsis, tengevolge waarvan zij na verloop van een paar weken overleed. Het was moeielijk het ontstaan dezer acute, doodelijk verloopende sepsis, niet toe te schrijven aan het binnendringen van massale hoeveelheden microben in de door het trekken van de tanden geopende lymph- en bloedvaten.
Als uitzondering komen er gevallen voor met pernicieusanaemisch bloedbeeld, met veel sterkeren icterus dan bij deze ziekte gewoon is en waar in het bloedserum groote



hoeveelheden bilirubine worden aangetroffen. In zulke gevallen bestaat wel altijd een complicatie met een organische ziekte der lever. Vooral het samengaan van zulk een pernicieus-anaemisch bloedbeeld met een levercirrhose, mee tal van het type van Laënnec werd verscheidene malen waargenomen. Het is nog niet met zekerheid uitgemaakt of in zulke gevallen het leverlijden, dan wel de anaemie primair is. Algemeen neigt men er toe de anaemie als het gevolg der leverziekte te beschouwen. Het is beter, om in zulke omstandigheden niet te spreken van een combinatie van levercirrhose met pernicieuse anaemie, doch liever de neutrale uitdrukking te gebruiken van levercirrhose met hyperchrome, megalocytaire anaemie. Zelf zag ik twee gevallen van dien aard, waarvan ik er een heb beschreven in den Feestbundel voor Lad. Syllaba (1928).
Tot de allergewichtigste verschijnselen der pernicieuse anaemie, zoowel met het oog op een vroegtijdige diagnose als meer nog om de rol, dien zij in de studie omtrent het ontstaan en het wezen dezer ziekte speelt, behoort de achylia gastrica. Hieronder is te verstaan niet alleen het ontbreken van vrij zoutzuur in den maaginhoud, eenigen tijd na het gebruik van een of ander proefontbijt, of proef maaltijd, maar het algeheele ontbreken van de afscheiding van zoutzuur en fermenten door het maagslijmvlies. Dus de afwezigheid van elk spoor van zoutzuur — vrij of gebonden — en van pepsine of leb, in alle fracties van het maagsap, die bij de gefractioneerde methode worden uitgeheveld. Ook na onderhuidsche inspuiting van i—l mgr. histamine zal bij volledige achylie geen zoutzuur in het maagsap mogen worden gevonden. Evenmin bij het uithevelen na een „proefontbijt" met 300 cc 5 % alcohol, waaraan sommigen in deze omstandigheden boven het gebruik van een havermout- of dergelijk ontbijt, gevolgd door histamine, de voorkeur geven. Waar deze zelfstandigheid dikwijls onaangename verschijnselen teweeg brengt — een hinderlijke congestie van het hoofd — en menigmaal een niet sterkere prikkel tot uitscheiding van



maagsap schijnt te zijn dan een „alcohol-ontbijt", is deze voorkeur alleszins begrijpelijk. Het staat vast en het is reeds sinds Fenwick j) (1870) bekend, dat bij de pernicieuse anaemie op een enkele uitzondering na, een atrophie van het maagslijmvlies en een absolute achylia gastrica wordt aangetroffen. Tal van onderzoekers hebben dit op grond van honderden onderzoekingen bevestigd, ik noem hier slechts de namen van Faber 2) en van Hurst 3). Misschien mag deze achylie zelfs wel het meest standvastige verschijnsel der pernicieuse anaemie genoemd worden. Zij blijft op een enkele uitzondering na, ook dan in absolute mate bestaan, wanneer perioden van verbetering zich voordoen, spontaan of onder den invloed van therapeutische middelen, en alle andere verschijnselen zijn verdwenen of in intensiteit verminderd.
Het onderzoek naar het aanwezig zijn van achyha gastrica draagt dan ook in aanzienlijke mate bij tot de mogelijkheid de pernicieuse anaemie vroegtijdig van andere ziekten te onderscheiden. Zoo vindt men bij patiënten met maagcarcinoom herhaaldelijk toch nog, zij het dan gewoonlijk ook geringe, hoeveelheden van vrij zoutzuur in den maaginhoud na proefontbijt. Doch ook als — gelijk de regel is — het vrije zoutzuur bij maagcarcinoom geheel ontbreekt, kan het maagslijmvlies toch nog door histamineinspuiting of door een „alcohol-proefontbijt" tot uitscheiding van zekere hoeveelheden zoutzuur en fermenten gebracht worden. Gelijk ik zooeven reeds zeide, wordt bij de pernicieuse anaemie, slechts bij zeer hooge uitzondering secretie van zoutzuur aangetroffen. Bevoegde schrijvers schatten het getal der lijders aan pernicieuse anaemie met absolute achylia gastrica op 95 tot 99 % 4).
Het verschijnsel der absolute achylie kan dus voor het
») Fenwick, Lancet, 1870, II, blz. 77, 1877, II, blz. 1 en vlg.
2) Zie Faber and Gram, Arch. Intern. Medic. 1924, 34, 658.
3) Zie Hurst, Lancet, 1923, I, 111.
4) L. S. P. Davidson and G. L. Gulland, Pernicious Anaemia, London, 1930, p. 95.
7



stellen van de diagnose dezer ziekte niet hoog genoeg geschat worden. Indien men bij iemand zoutzuur en fermenten in den maaginhoud aantreft, zal de diagnose pernicieuse anaemie slechts dan gesteld mogen worden als het verdere onderzoek allen twijfel absoluut buitensluit. Omgekeerd komt achlorhydrie onder talrijke omstandigheden voor, die niets met pernicieuse anaemie te maken hebben. Zelfs troffen tal van schrijvers bij, zoover was uit te maken, volkomen gezonde menschen, volledige achylia gastrica aan. Eggleston vond dezen toestand in 1,2 % bij een onderzoek, dat niet minder dan 2730 routinebepalingen omvatte.
Crohn 2), Bennett en Ryle 3) troffen onder 100 schijnbaar gezonde studenten van gemiddeld twintigjarigen leeftijd ervier aan met volledige achlorhydrie. Het is natuurlijk mogelijk, dat zulk een achylie van gezonde jonge menschen op lateren leeftijd tot ziekteverschijnselen leiden zal. Het bewijs daarvan is niet te leveren, evenmin als van het tegendeel.
Verder wordt een volledige achlorhydrie bij tal van andere ziekten als secundair verschijnsel aangetroffen, zooals bij nephritis, bij koorts tengevolge van allerlei infectieziekten, bij chronische gastritis tengevolge van een overmatig gebruik van alcohol, bij levercirrhose, diabetes, tuberculose. Merkwaardig is de totale achylie, die men zag ontstaan na maagresectie, waarbij slechts het antrum werd weggenomen, doch de gedeelten der maag, waar zoutzuur en pepsine produceerende cellen aangetroffen worden, geheel werden gespaard. Deze waarnemingen bewijzen, dat de achylie niet altijd het gevolg is van organisch verlies van zuur en fermenten secerneerende cellen (gastritis atrophicans), maar althans somwijlen het gevolg kan zijn van functioneele stoornissen in de regeling van de maagsecretie. Van groot belang is het verder, dat ook bij de chlorosis tarda, — het ziektebeeld, waaraan de naam van
*) Eggleston, Jour. Am. Med. Assoc. 1924, Vol. 83, p. 260.
2) Crohn. Affections of the stomach, 1927. blz. 370. (Saunders Company). 8) Guy's Hosp. Rep. 1921, LXXI, blz. 286 319.



Nolen verbonden behoort te blijven — waarbij'het bloedbeeld geheel anders is dan bij de pernicieuse anaemie, en die ook in wezen ongetwijfeld met deze laatste verschilt, volledige achlorhydrie regel is.
Hoe dit alles zijn moge, het staat vast, dat de aanwezigheid van vrij zoutzuur en fermenten in den maaginhoud (het ontbreken dus van achylia gastrica) met zeer groote waarschijnlijkheid pernicieuse anaemie uitsluit, terwijl het bestaan der achylia gastrica allerminst de diagnose pernicieuse anaemie bewijst. Het bijna altijd afwezig zijn van vrij zoutzuur in den maaginhoud bij pernicieuse anaemie, heeft tot de onderstelling geleid, dat hierin de oorzaak zou zijn te zoeken. Hurst meende, dat het ontbreken van vrij zoutzuur in de maag pathogene microben en in het bijzonder streptococcen in de gelegenheid zou stellen in dunnen darm en duodenum binnen te dringen en daar vergiften te produceeren, die de pernicieuse anaemie teweeg zouden brengen. Soortgelijke theorieën zijn door tal van onderzoekers verdedigd, waarbij vooral aan een woekering van colibacillen in dunnen darm, duodenum en maag, een groote beteekenis werd toegeschreven. Veel aandacht hebben een tijd la.ng vooral de onderzoekingen van Seydernhelm 1) op dit gebied getrokken. Eesorptie van colitoxinen zou, zoo niet de eenige, dan toch de belangrijkste oorzaak zijn voor het ontstaan der pernicieuse anaemie. Anderen weer beschuldigden vooral den bacil van Welch. De abnormale darmflora zou aanleiding geven tot de resorptie van groote hoeveelheden toxinen, die öf wel direct haemolytisch zouden werken, öf het beenmerg schaden, of de lever belemmeren in de vorming of opstapeling der later te bespreken anti-anaemische stof.
Bewijzen voor de theorie van een bacteriëele oorzaak der pernicieuse anaemie heeft men echter niet kunnen leveren. Want het vinden van een abnormale bacteriëele
') Seydernhelm, Ergebn. d. inner. Mediz. und Kinderheilk., 1922, XXI, 361.



flora in de maag, liet duodenum en den dunnen darm, — die inderdaad bij de pernicieuse anaemie wordt aangetroffen
bewij st nog niet, dat daar gevormde toxinen in bet bloed
geresorbeerd worden. En nog veel minder, dat de hypothetische „toxinen" de ziekte veroorzaakt hebben. Moeilijk, en zeker niet zonder hulphypothesen, zou deze theorie kunnen verklaren, hoe het komt, dat in zoo talrijke andere gevallen van achylia gastrica en bij de aanwezigheid van een rijke flora in de bovenste gedeelten van den tractus intestinalis, nimmer pernicieuse anaemie ontstaat. Ook is het gebleken, dat bij Lijders aan pernicieuse anaemie, die door leverbehandeling genezen waren, de flora in maag en duodenum even rijkelijk was blijven bestaan als tijdens het hoogtestadium der ziekte. Tegenwoordig is dan ook de theorie van het bacteriëele ontstaan der pernicieuse anaemie tengevolge van achylia gastrica, geheel verlaten. En de berichten over fraaie resultaten, verkregen door methoden van behandeling, die op deze theorie berustten — vaceino-therapie, colotomie met darmspoelingen — zijn plotseling verstomd.
Het ligt voor de hand, dat men ook omgekeerd de vraag gesteld heeft, of de achylia gastrica instede van oorzaak der pernicieuse anaemie te zijn, niet eerder als het gevolg daarvan moet worden beschouwd. Deze onderstelling zou steun kunnen vinden in de ervaring, dat bij andere vormen van anaemie, zooals de chlorosis tarda, achylie allesbehalve zeldzaam is. Dat bij de echte chlorose der jonge meisjes, die tegenwoordig bijna niet meer voorkomt, dikwijls een normale functie van het maagsüjmvlies werd aangetroffen, zou niet tegen deze onderstelling behoeven te pleiten: het verschil in leeftijd der beide groepen van patiënten, jonge meisjes in het eerste geval, bejaarde menschen, gewoonlijk na het 50e jaar, waar het pernicieuse anaemie betreft, zou ter verklaring kunnen worden te hulp geroepen. En ook het verschil in wezen van beide ziekten: dat het bij de pernicieuse anaemie vooral de roode bloedlichaampjes zijn, die in aantal zijn verminderd, met een



betrekkelijk hoog haemoglobinegehalte, terwijl bij de ehlorose de vermindering in het haemoglobinegehalte, bij een niet of weinig belangrijke vermindering der erythrocyten gevonden wordt.
Intusschen, reeds daarom is de onderstelling, dat bij de pernicieuse anaemie de achylia gastrica het gevolg der anaemie zijn zou, niet te handhaven, omdat talrijke waarnemingen hebben aangetoond, dat de achylie lange jaren (tot vijf en twintig jaar toe!) aan het ontstaan der pernicieuse anaemie kan voorafgaan 1).
Ook de waarnemingen omtrent het opvallend veel voorkomen van achylia gastrica bij gezonde familieleden van lijders aan pernicieuze anaemie 2) spreken tegen de opvatting, dat de anaemie oorzaak zijn zou van de achloorhydrie. Zoo onderzochten Wilkinson en Brockbank: 2) de bloedverwanten in 225 families van lijders aan pernicieuze anaemie, en vonden bij dezen in niet minder dan 25 % achyhe. En in de literatuur vindt men tal van dergelijke onderzoekingen. Evenzoo de ervaring bij eenige patiënten, die na subtotale maagresectie en dus na verhes hunner zuursecerneerende functie, aan pernicieuse anaemie gingen lijden (Hartman 3) Hxjrst 4)).
Dat de achlorhydrie der lijders aan pernicieuse anaemie voor Castle het uitgangspunt is geweest van zijn schitterende onderzoekingen, zal later ter sprake komen.
Er is een verschijnsel van de pernicieuze anaemie dat, hoezeer ook reeds sinds vele jaren bekend en waarover kortelings nog een samenvattend overzicht van Wuite 5)
*) Mills Sturtevant. Achlorhydria preceding pernicious anemia. J. A. M. A. 1925. Vol. 85, blz. 1638.
W. H. Riley, Achlorhydria preceding pernicious anemia, J. A.M.A. 1925, Vol. 85, blz. 1908.
K. Faber and H. C. Gram, Relations between gastric achylia and simple and pernicious anaemia, Arch. Int. Med. 1929, XXXXIV, 658—668.
2) Wilkinson and Brockbank, Quart. Jour. Medic. Vol. 24, 219, (1931).
3) Hartman, Amer. Jour. Med. Sc., Vol. 162, 201, (1921). *) A. Hurst, Med. Essays and Addresses, 1924, p. 42.
6) Wuite, Ned. Tijdschr. v. Geneesk. 1933, 4687.



is verschenen, in een opstel over de vorderingen onzer kennis omtrent deze ziekte in de laatste jaren, toch niet mag ontbreken. Ik bedoel de complicaties van den kant van bet centrale zenuwstelsel. Eeeds Leichtenstern beeft in 1884 twee gevallen dezer ziekte beschreven, waar degeneratie in de achterstrengen van het ruggemerg werd aangetroffen. Terwijl deze schrijver echter nog aan een toevallig samengaan met tabes dorsalis dacht, heeft Lichtheim drie jaar later den samenhang tusschen de veranderingen in het ruggemerg en de bloedziekte begrepen. In ons land hebben Burgerhout en van Londen x) zich met het onderwerp beziggehouden. De oorspronkebjke meening, dat de veranderingen in het centrale zenuwstelsel gevolg zouden zijn van de anaemie, is verlaten. Ongetwijfeld houdt men thans terecht beide reeksen van afwijkingen die van het zenuwstelsel en die van de bloedbereidende organen — voor twee gecoördineerde gevolgen van eenzelfde ziekte-oorzaak.
Bij anatomisch onderzoek bbjkt het ruggemerg verbreed, hoofdzakeüjk als gevolg van oedeem, in tegenstelling tot andere vormen van achter- en zijstrengsclerose, waar steeds een smal merg wordt aangetroffen. Bij microscopische beschouwing vindt men vleksgewijze degeneratie, in het begin der ziekte in de achterstrengen, later in de zij strengen en tenslotte ook in de antero-laterale strengen. De afwijkingen beginnen in de onderste thoracale segmenten, van waaruit zij zich naar boven en naar onder uitbreiden, naar boven zóóver, dat zelfs de capsula interna kan worden bereikt.
Yan belang is het, dat niet alleen in het ruggemerg, doch ook in de periphere zenuwen degeneratieve afwijkingen kunnen voorkomen. Misschien zijn van deze periphere neuritis de abnormale gewaarwordingen afhankelijk, waarover hjders aan pernicieuse anaemie reeds in den aanvang, vóórdat de diagnose gesteld is en voordat
*) Burgerhout en van Londen, Ned. Tijdsch. v. Geneesk. 1908, blz. 1479.



er nog een anaemie van eenige beteekenis valt vast te stellen, somwijlen klagen: doofheid in de vingers of teenen, gevoel van speldeprikken, pijn of gloeien in de bovenste of onderste extremiteiten. Zij zullen -— gelijk ik zeide — voor een deel moeten worden toegeschreven aan veranderingen van periphere zenuwtakjes; voor een deel ook mogen ze als het gevolg der anaemie worden beschouwd. Pijnen in de tong, die nu en dan voorkomen en somtijds heftig kunnen zijn, zonder dat er van glossitis iets te bespeuren valt, berusten wel altijd op een neuritis.
Doch ook degeneratie der zij strengen geeft in den beginne gewoonbjk aanleiding tot stoornissen der sensibiliteit in de toppen der vingers en teenen, die zich allengs over de ledematen gaan uitbreiden. Later gaat de gevoelsgewaarwording verminderen of zelfs geheel te loor, in een volgorde, waarbij eerst spier- en ruimtezin worden aangetast, daarna pijn- en temperatuurzin en het laatst de tastzin. Gewoonlijk gaat de motorische functie eerst lijden, nadat de stoornissen op het gebied der sensibiliteit reeds eenigen tijd hadden bestaan. Enkele malen is de volgorde omgekeerd. De neurologische verschijnselen beginnen gewoonlijk aan de onderste extremiteiten. Nu eens bestaan er spastische paresen met alle symptomen, die daarbij behooren en welke vergezeld gaan van ataxie en van het verschijnsel van romberg. Andere malen bestaat er een slappe verlamming van grootere of minder groote uitgebreidheid, met ontbreken van de patellairreflexen. Sommige malen gaat de aanvankehjk bestaande spastische verlamming in een slappe over. In late stadiën der ziekte atrophieeren de spieren en wordt de functie van blaas en rectum aangetast. Enkele malen kan zich het beeld eener dwarse myelitis voordoen.
De subacute, gecombineerde strengdegeneratie komt volstrekt niet in alle gevallen van pernicieuse anaemie voor. Misschien neemt zij de laatste jaren in frequentie toe. Dit zou het gevolg daarvan kunnen zijn, dat zij gewoonbjk tot de late verschijnselen in het verloop der



ziekte pleegt te behooren en dus veelvuldiger zou kunnen worden, sinds de levertherapie den levensduur dezer zieken verlengt. Toch kunnen de afwijkingen in het centrale zenuwstelsel somwijlen een vroeg verschijnsel der ziekte zijn en langen tijd aan de bloedveranderingen voorafgaan of zich parallel daarmede ontwikkelen. Zij kunnen verder alle denkbare graden van intensiteit en uitbreiding vertoonen. Dikwijls zal het, als de klachten zich beperken tot paraesthesieën of tot matig intensieve pijnen in vingers, armen of beenen, moeilijk zijn uit te maken of zij het directe gevolg zijn van de anaemie, dan wel op een degeneratie der zij strengen of op periphere neuritis berusten. Het is slechts in een kleine minderheid der gevallen, dat de ruggemergdegeneratie in belangrijke mate de ziekte vergezelt en er is in het minst geen parallelisme tusschen den ernst der neurologische verschijnselen en den graad der anaemie. Betrekkelijk dikwijls zelfs komt een aanzienlijke strengdegeneratie voor, terwijl de veranderingen van het bloed gering zijn of geheel ontbreken. Ook in zulke gevallen van subacute gecombineerde strengdegeneratie, vonden Hurst en anderen steeds totale achylie. Maar er zijn ook onderzoekers, die uitzonderingen op dezen regel aantroffen. Voor verderebijzonderhedenhieromtrent zij naar het leerboek der Zenuwziekten van L. Bouman en Brouwer *) verwezen. Ofschoon veel minder dikwijls dan stoornissen in het gebied van periphere zenuwen en vooral zeldzaam in vergelijking met de subacute, gecombineerde strengdegeneratie, worden ook geestelijke stoornissen bij de pernicieuse anaemie nu en dan waargenomen; volgens mondelinge mededeeling van L. Bouman dikwijls als chronische toestanden van ontstemming. Als zulke complicaties van den kant der psyche zich voordoen, is het gewoonlijk — zij het ook niet altijd — tijdens een acute verergering van de anaemie. Het is daarom noodzakelijk,
x) B. Brouwer, De strengziekten van het ruggemerg; in: Specieele Leer der zenuwziekten, Dl. II, 2e ged., blz. 38 en vlg,
L. Bouman en Brouwer. Specieele leer. B., blz. 39.



dat de zenuwarts in gevallen, die daarvoor in aanmerking komen, aan de mogelijkheid van pernicieuse anaemie denkt x). Van zulke gevallen afgezien, is echter de lijder aan pernicieuse anaemie gewoonlijk rustig en tevreden en verdraagt hij zijn lijden wonderwel. Soms worden symptomatische psychosen waargenomen, ook in het praeterminale stadium. In terminale stadia zijn de patiënten suf, zelfs soporeus.
De sluitsteen van de pogingen tot het stellen der diagnose van pernicieuse anaemie, is het onderzoek van het bloed. Het kan niet de bedoeling zijn hier een overzicht te geven van hetgeen thans als klassieke kennis op dit gebied mag worden beschouwd. Ik zal me dus bepalen tot de bespreking van enkele punten, die in den laatsten tijd van bijzonder belang zijn gebleken. Daartoe behoort de bepaling van het bilirubinegehalte van het bloedserum. Mocht dit laag gevonden worden, ten tijde dat er een flinke anaemie bestaat, dan mag de diagnose van pernicieuse anaemie met groote waarschijnlijkheid worden buitengesloten, tenzij de patiënt zich — al of niet onder den invloed eener doelmatige therapie — in een stadium van aanzienlijke verbetering bevindt. Ook zeer hooge waarden met prompte directe reactie pleiten tegen pernicieuse anaemie. Zij zullen öf wel deze diagnose mogen doen verwerpen öf tot het bestaan eener compücatie — galsteenen, malipen tumor — doen besluiten. Twijfelt men tusschen een mechanischen icterus en den door hyperhaemolyse veroorzaakten subicterus der pernicieuse anaemie, dan kan een laag cholesterinegehalte van het bloedserum voor laatstgenoemde ziekte pleiten.
Yan den tijd af, dat ïïayem er voor 't eerst de aandacht op vestigde, is tot op heden toe de allergrootste beteekenis gehecht aan de verhouding tusschen het aantal roode bloedlichaampjes en het haemoglobinegehalte van het bloed, welke wij met den naam van kleurindex plegen
*) Zie ook de mededeelingen van Hutter, Ned. Tijdschr. v. Geneesk., blz. 4280. 1933 en Hartstra, ibid., blz. 4988, 1933.



aan te duiden, ofschoon de in Frankrijk gebruikelijke benaming „valeur globulaire" die tot uitdrukking brengtdat daarmede het haemoglobinegehalte per roode bloedcel bedoeld is, mij juister schijnt. Ben van de meest kenmerkende eigenschappen nu van de pernicieuse anaemie is haar Jiyperchroom karakter. Ofschoon haemoglobinegehalte van het bloed en aantal roode bloedlichaampjes beide kleiner zijn dan normaal, is — tenzij tijdens een periode van verbetering of bij het bestaan van complicaties — het haemoglobinegehalte naar evenredigheid bijna altijd minder gedaald dan het aantal der erythrocyten. Niettegenstaande dus de totale hoeveelheid haemoglobine verminderd is, is elk rood bloedlichaampje op zich zelf rijker aan bloedkleurstof en dus hyperchroom. Den kleurindex berekent men door het haemoglobinegehalte — uitgedrukt als percentage van een als normaal beschouwde haemoglobinewaarde van 100 — te deelen door het aantal roode bloedlichaampjes, uitgedrukt als percentage van 5.000.000. Bij gezonden bedraagt het haemoglobinegehalte 100 % van de normale waarde, het aantal erythrocyten eveneens 100 % van de normale 5.000.000. De kleurindex
is hier dus 10° = 1. Bedraagt bij een zieke, wiens haemo100
globinegehalte Hb % is, het aantal roode bloedlichaampjes E miljoen, dan is zijn aantal roode bloedlichaampjes, uitgedrukt in percenten van de normale waarde:
E miljoen = 20 E miljoen _ 20 E 0/
5 miljoen 100 miljoen
, Hb
dan zal zijn kleurindex zijn: [II = '
Dit is alles elementair en elementair is het evenzeer dat al wie een kleurindex vindt, kleiner dan één, ten zeerste zal aarzelen de diagnose pernicieuse anaemie te stellen. Hoe groot nu echter het belang is van de bepaling



van den kleurindex, men mag de waarde daarvan toch ook weer niet overschatten. In de eerste plaats, waarop later nog zal moeten worden teruggekomen, is de pernicieuse anaemie lang niet de eenige ziekte, welke van een verhoogden kleurindex vergezeld gaat. Thans wil ik er slechts op wijzen, dat de methoden die ons voor het tellen der erythrocyten en voor de bepaling van het haemoglobinegehalte van het bloed, als dagelijks te gebruiken „routine-methoden" ter beschikking staan, allesbehalve vrij zijn van grove fouten. Vooral bij de pernicieuse anaemie ondervindt het tellen der roode bloedlichaampjes moeilijkheden, omdat men zich niet zelden in verlegenheid bevindt of men een klein, door haemoglobine gekleurd brokje protoplasma, heeft te beschouwen als een microcyt en dus mee moet tellen, dan wel mag verwaarloozen als een bij het maken van het praeparaat van een erythrocyt afgescheurd stukje, een kunstproduct. Met minder erg is de groote onnauwkeurigheid van de haemoglobinebepaling naar Sahli, zooals die bijna overal toegepast wordt en die vooral bij lage haemoglobinewaarden, tot groote fouten aanleiding kan geven.
Belangrijker misschien voor het vaststellen van het hyperchrome karakter eener anaemie, dan de kleurindex, is de bepaling geworden van de grootte der roode bloedlichaampjes. Eeeds zeer lang is het bekend, dat de erythrocyten bij de pernicieuse anaemie onderling zeer in grootte verschillen; anisocytose, dat wil zeggen, dat er naast kleine cellen, microcyten, talrijke abnormaal groote macro- en megalocyten voorkomen, die in aantal de te kleine cellen overtreffen, zoodat de gemiddelde diameter der erythrocyten hier grooter is dan onder physiologische omstandigheden. De vergrooting van den kleurindex wordt dan ook toegeschreven aan de vermeerdering van het totale volumen der roode bloedlichaampjes. Aan de bepaling van de grootte der roode bloedlichaampjes wordt voor de diagnostiek der pernicieuse anaemie steeds meer belang toegekend, sinds het voortreffeüjke pionierswerk



van Price Jones x), dat reeds in 1910 begint. Van dien tijd af beeft deze onderzoeker met ongeëvenaard geduld en met bewonderenswaardige nauwkeurigheid door directe meting van een groot aantal roode cellen — 500 cellen in elk praeparaat — frequentie-curven van de grootte van den diameter der erythrocyten vervaardigd. Hij deed dit door met behulp van een projectie-camera op een naast het microscoop liggend millimeterpapier den omtrek der cellen te teekenen en dan hunnen diameter uit te meten. De
verkregen maten werden in een tabel gebracht en in curven uitgezet. Figuur I laat in A schematisch zulk een frequentiecurve zien van een gezonden persoon. Zij leert, dat hier een zeer groot aantal der 500 getelde cellen een diameter hebben, die tusschen ongeveer 7 /< en 7,7 fi varieert, en
*) Price Jones, Monographie, 1933. Zeer onlangs verzamelde deze onderzoeker zijn verspreide geschriften in een monographie.



dat slechts een zeer veel geringer aantal kleiner of grooter is dan deze maten, terwijl het aantal der kleinere vrijwel gelijk is aan dat der grootere. Zoo komt het, dat een normale curve er uitziet als een steile, smalle, symmetrische figuur. Geheel anders ziet (lijn B in figuur I) de frequentiecurve er uit van een lijder aan pernicieuse anaemie. Haar top ügt lager en zij is vlakker dan de normale curve; haar beenen liggen veel verder uit elkander, terwijl de geheele figuur naar rechts is verschoven. Dit wil zeggen, dat de cellen in grootte veel meer van elkander en van het gemiddelde verschillen dan bij gezonde personen en dat het aantal der cellen met abnormaal grooten diameter veel grooter is dan dat van de abnormaal kleine. De lijn C toont, dat bij secundaire anaemie het tegenovergestelde het geval is. Daar is de figuur naar links verschoven: overwegen van het aantal cellen met kiemen diameter. De tophoogte van de figuur ligt tusschen die van de beide vorige krommen in, hetgeen wil zeggen, dat het aantal cellen van gelijke grootte grooter is dan bij de pernicieuse anaemie, doch kleiner dan bij normale personen. Er valt niet aan te twijfelen, dat bepalingen van frequentie-curven naar Price Jones van het allergrootste nut zijn voor de diagnose pernicieuze anaemie en het belang daarvan wordt eiken dag meer ingezien. Willen echter deze bepalingen waarde hebben, dan is het noodig, dat de metingen met de grootste exactheid en aan een voldoend groot aantal cellen, voor elk praeparaat minstens 500, uitgevoerd worden. Het is te vreezen, dat in slechts weinig klinieken onderzoekers zullen zijn, die over voldoenden tijd en geduld beschikken om deze metingen regelmatig met de vereischte nauwgezetheid te verrichten en voor de algemeene practijk is deze voortreffelijke methode helaas zeker wel niet geschikt. Het is daarom eenigszins te verwonderen, dat een methode, om snel den gemiddelden diameter der roode bloedcellen te bepalen, die reeds jaren geleden door onzen vroegeren landgenoot Pijper1), sinds vele jaren te Pretoria,
x) Pijper. Med. Journ. of South Africa. Aug. 1918.



werd beschreven, en waarop deze sindsdien herhaaldelijk de aandacht vestigde, eerst in onzen tijd meer algemeene toepassing begint te vinden. Terwijl Pijper',s methode niet in alle opzichten met die van Price J ones vergeleken kan worden, heeft zij daarentegen het onschatbare voordeel van een grooten eenvoud; een bepaling, op die wijze verricht, kost slechts enkele minuten, waarbij nog komt, dat bij één enkele bepaling de gemiddelde diameter van minstens een millioen cellen gemeten wordt. Het principe van Pijper's methode berust hierop dat een technisch goed vervaardigd bloeduitstrijkpraeparaat, ongefixeerd en ongekleurd, een tralierooster vormt, waarmede bij doelmatige belichting een buigingsspectrum kan worden ontworpen. Bij een geschikte, door Pijper (fig. II) aangegeven opstelling en bij gebruikmaking van een behoorlijk uitstrijkpraeparaat, ziet men een spectrum, gevormd door concentrische, gekleurde ringen, waarvan de buitenste rood, de binnenste violet gekleurd is. In werkelijkheid vormen er zich verscheidene van zulke cirkelvormige spectraalbeelden, maar slechts het meest centrale, lichtsterkste komt voor de meting in aanmerking. Ofschoon de physische theorie van de wijze, waarop de roode bloedlichaampjes als rooster werken, nog niet volkomen schijnt vast te staan, wordt thans algemeen aangenomen, dat een door Pijper opgestelde formule als juist of bij benadering als juist mag worden aanvaard.
17 A a/ f2 + r2
In deze formule d = — beduidt d de
r
gezochte gemiddelde diameter der roode bloedlichaampjes, f de brandpuntafstand eener in de opstelling aanwezige lens, r de straal van den gekleurden ring, welks golflengte X bedraagt. De formule toont aan dat, hoe kleiner de cellen zijn, des te grooter de straal der spectraalringen is. De meting van den straal van een der ringen — meestal wordt de gele ring gekozen — veroorlooft aan de hand van de formule, den gemiddelden diameter der cellen te



Fig. 2
Fig. 3







berekenen. Deze meting, wil zij nauwkeurig zijn, is echter niet gemakkelijk, ofschoon het Dr. Siegenbeek van Heukelom in de Utrechtsche kliniek bij eenige oefening mogelijk bleek, er voldoend nauwkeurige uitkomsten mede te verkrijgen x).
A erschillende schrijvers hebben de techniek van Pijper verbeterd en vereenvoudigd. In 1929 heeft Pijper zelf een verbetering, tevens een vereenvoudiging zijner methode aangegeven, voor de beschrijving waarvan naar één zijner verhandelingen (b.v. in de Brit. Med. Journ. van 6 April 1929, blz. 635) moge worden verwezen. Daar vindt men tevens een nadere uiteenzetting der methode.
Eeeds vroeger, in 1927, was door Emmons 2) voor de bepaling van de diameter van roode bloedcellen, een toestelletje geconstrueerd, dat gemakkelijk in den zak kon worden meegenomen. Voor zoover mij bekend is, werd dit apparaatje echter nooit in den handel gebracht. Het belangrijkste verschil met de apparatuur van Pijper bestond daarin, dat van het buigingsspectrum van het bloedpraeparaat niet een objectief beeld werd ontworpen op een scherm, maar zonder de tusschenkomst van zulk een scherm direct een subjectief beeld op de retina van den waarnemer. De straal van een buigingsring werd bepaald door een cirkelvormig lichtbeeld van veranderlijke grootte, dat eveneens op de retina werd ontworpen, met dien ring tot dekking te brengen.
In 1928 is toen door Eve 3) een apparaatje aangegeven en onder den naam van halometer in den handel gebracht. Ook hier wordt geen objectief, maar alleen een subjectief buigingsbeeld ontworpen. In het toestel bevindt zich een lichtbron, die met een micrometerschroef kan worden verplaatst en waarvan de stand nauwkeurig kan
*) Siegenbeek van Heukelom, Ned. Tijdschr. v. Geneesk. 1925, 69 I blz. 2818.
*) W. F. Emmons, The Clinical Eriometer, The Quart. Journ. of Medic 1927, Vol. XXI, 81, blz. 83.
2) Frank C. Eve, Brit. Med. Journ. 1929, blz. 48, Vol. II.



worden afgelezen. Een gedeelte van het uitgezonden licht wordt door 2 vlakke spiegels geworpen op het te onderzoeken bloedpraeparaat. Wanneer men in dit doorvallende licht het praeparaat bekijkt, neemt men twee stelsels van concentrische, gekleurde ringen waar, die elk aan één der spiegels beantwoorden. Door aan de micromet er schroef te draaien, kan men dan den afstand van de middelpunten der beide stelsels varieeren en men regelt deze zóó, dat de buitenste, roode cirkels elkaar raken. Uit den stand van de lichtbron leidt men dan met behulp van een tabel de gemiddelde doorsnede af van de in het praeparaat aanwezige erythrocyten. In den allerlaatsten tijd is het toestel van Eve met een zeer kleine wijziging, in goedkoopere uitvoering door Bock 1) (fig. III) in den handel gebracht tegen een veel lageren prijs. Pijper heeft kortgeleden kritiek op het toestel van Bock uitgeoefend en aangekondigd, dat weldra een door hem zelf ontworpen toestel in den handel zal worden gebracht.
De geschiedenis van de ontwikkeling der methode tot het bepalen van den diameter der roode bloedlichaampjes door het diffractie-verschijnsel, vormt een interessante lectuur. Maar het interessantste is dat, gelijk de Engelsche onderzoekers spoedig na de publicaties van Pijper deden opmerken, deze methode reeds 100 jaar eerder dooi den merkwaardigen medicus-physicus, Th. Young, werd ontdekt. Deze geniale man bepaalde door middel van buigingsspectra de grootte van plantencellen, de dikte van woldraden en den diameter van roode en witte bloedcellen met groote nauwkeurigheid. Hij beschreef de theorie zijner methode en het door hem „eriometer" genoemde toestel in „Introduction to Medical Literature". Dit opstel is opgenomen in ,,Miscellaneous Works of the late Thomas Young", London, 1855, Vol. I, blz. 343, Remarks on the measurement of minute particles, especially those of
the blood and of pus.
Dit alles vermindert in geenen deele de groote verdienste
!) Bock, KI. Wschr. 1933, blz. 782.



van Pijper, deze methode opnieuw te hebben ontdekt en in de kliniek te hebben ingevoerd. Toen hij zijn eerste onderzoekingen op dit gebied publiceerde, was hem het werk van Yoxjng niet bekend.
Ik ben bij de ingenieuse methode van Young-Pijper iets langer blij ven stilstaan, omdat de bepaling van den diameter der erythrocyten voor de diagnose der pernicieu e anaemie en ook voor de beoordeeling van het resultaat der therapie, eiken dag meer belang krijgt en omdat, waar de voortreffelijke methode van Price Jones voor dagelijksch gebruik te tijdroovend is, een toestel als dat van Eve (eventueel in de goedkoopere uitvoering van Bock), of het toestel van Pijper, waar we verlangend naar uitzien, vermoedelijk spoedig algemeen ingang zal vinden. Nadruk dient er nog op te worden gelegd dat, om betrouwbare uitkomsten te verkrijgen, het uitstrijkpraeparaat technisch deugdelijk behoort te zijn. Dat wil zeggen, dat althans op enkele plekken — gewoonlijk aan den buitenkant van het praeparaat gelegen — de cellen niet op, maar onmiddellijk naast elkander liggen. Bedraagt het aantal roode bloedlichaampjes minder dan 1.500.000 per mm3, dan is het vervaardigen van een aan dezen eisch voldoend praeparaat niet te garandeeren.
Op grond van een groot aantal metingen moet de gemiddelde waarde van den diameter van normale menschelijke erythrocyten beschouwd worden 7,3—7,5 // te bedragen. Onder 7,2 /i mag worden gesproken van microcytose, boven 7,7 /u van macrocytose.
Het belang van de bepaling van den diameter der erythrocyten vermindert geenszins de beteekenis van het microscopisch onderzoek van het gekleurde bloedpraeparaat. De meer naar het blauw gaande tint van een groot aantal bij de pernicieuse anaemie voorkomende jonge erythrocyten, heeft sinds lange jaren doen spreken van „polychromasie". Sommige roode cellen zijn hier werkelijk blauw gekleurd. Dit verschijnsel heeft echter tot geen nieuwere onderzoekingen aanleiding gegeven.
8



Ook de basophile korrels, die in het gefixeerde en op de gewone wijze gekleurde praeparaat bij de pernicieuse anaemie in grooter getale dan bij gezonde menschen, maar lang niet in die mate als bijvoorbeeld bij loodvergiftiging te vinden zijn, gaven de laatste jaren geen aanleiding tot onderzoekingen. Groot belang hebben daarentegen de reeds jarenlang bekende roode bloedcellen gekregen, waarin bij de zoogenaamde „vitale" kleuring, blauwgekleurde stippen, draden of een netwerk van draden te zien komen. Vroeger sprak men, om dit beeld aan te duiden, veelal van „substance granulofilamenteuse". Tegenwoordig noemt men de erythrocyten, die deze teekening te zien geven, naar Amerikaansch voorbeeld algemeen „reticulocyten". De kleuring kan geschieden met allerlei basische kleurstoffen. Van de verschillende tot dit doel aangegeven methoden — reeds Eiirlich hield er zich in 1880 mede bezig — wordt zeer veel, in ons Laboratorium de laatste jaren zoo goed als uitsluitend, die met een 1 % oplossing van brillant cresylblauw in 96 % alcohol gebruikt. Zij is buitengewoon eenvoudig en levert betrouwbare uitkomsten op. Een druppel der kleurstofoplossing wordt gelijkmatig, door middel van een glazen staaf, over een voorwerpglaasje uitgespreid, dat tevoren ontvet werd. Men laat den alcohol daarna aan de lucht tot droog verdampen. Op het aldus voorbereide objectglas wordt een druppel van het te onderzoeken bloed gebracht en het praeparaat vervolgens met een dekglas bedekt. In een paar minuten is de kleuring tot stand gekomen, en kan tot bezichtiging van het praeparaat worden overgegaan. Men telt het aantal reticulocyten op 500 a 1000 roode bloedlichaampjes. Deze verhouding bedraagt bij normale menschen ongeveer 0,5 %, bij kinderen is het percentage hooger, tot ongeveer 5 %. Bij secundair-anaemische toestanden, tengevolge van bloedingen bijvoorbeeld, vindt men somtijds waarden tot 15 %, zelden tot 20 %. Bij den haemolytischen icterus zijn waarden van 15 %, 20 %, ja 40 % geen zeldzaamheid. Bij pernicieuse anaemie worden ten tijde, dat het aantal



erythrocyten laag is, normale waarden gevonden. Maar bij een spontane remissie stijgen deze tot 10—15 % en na een specifieke therapie somtijds tot 50 %; wij vonden eenmaal 80 %!!
De reticulocyten worden bijna door alle onderzoekers als jonge, onrijpe cellen beschouwd. Zij hebben vooral groote belangstelling verworven, sinds de Amerikaan sche onderzoekers ze als „test" leerden gebruiken ter beoordeeling van de formatieve reactie der bloedbereidende organen op therapeutische prikkels. Het was reeds lang bekend, dat de spontane verbeteringen, die men bij de pernicieuze anaemie te zien krijgt, gepaard gaan met een vermeerdering der reticulocyten. Principieel op gelijke wijze en regelmatig komt het daartoe onder den invloed van de tegenwoordig in gebruik zijnde geneesmiddelen, indien deze een gunstige werking ontvouwen. De grootte der reticulocytose is tot op zekere hoogte een maatstaf ter beoordeeling van de werking, die het middel heeft uitgeoefend.
Eén van de belangrijkste kenmerken van het gekleurde microscopische bloedpraeparaat bij de pernicieuse anaemie is het voorkomen van megalocyten en megaloblasten. Het verschil in grootte der cellen, de anisocytose en ook de poikilocytose, zijn van minder belang, omdat deze veranderingen van het bloedbeeld ook bij vele andere vormen van anaemie voorkomen. De aanwezigheid echter van megaloblasten: groote, soms ovale cellen, met een gewoonlijk ronden kern, die een fijn-netvormige structuur vertoont, is zeker een groote steun voor de diagnose van pernicieuse anaemie, al mogen ze dan ook bij de myeloide leukaemie en somwijlen bij ,,spruw" en misschien een enkele maal bij andere anaemieën worden aangetroffen. Hun aantal, bij de pernicieuse anaemie, is altijd gering. Met ieder hecht wellicht aan de megaloblasten zulk een absolute waarde voor de diagnose der pernicieuse anaemie als Naegeli dit doet. Toch is het niet te ontkennen, dat de aanwezigheid van enkele typische megaloblasten in het praeparaat, van



het grootste belang moet worden geacht. Het zou te ver voeren, hierop en op de misschien al te scherpe onderscheiding van Naegeli tusschen megaloblasten en macroblasten, hier nader in te gaan.
Nor mol) lasten worden bij de pernicieuse anaemie in gewone omstandigheden slechts in geringen getale aangetroffen. Doch bij een remissie kunnen zij zeer talrijk worden „crise normoblastique", gelijk men dit ook na miltexstirpatie ziet bij menschen, die in het geheel niet aan een bloedziekte leden. Karakteristiek voor de pernicieuse anaemie is de aanwezigheid van normoblasten dus allerminst. Bij allerlei andere anaemieën, die met een verhoogde activiteit van de bloedbereidende organen gepaard gaan, treft men normoblasten aan, dikwijls in veel grooteren getale, zooals bij leukaemieën, bij carcinoom metastasen in het beenmerg.
Naast deze belangrijke bijzonderheden in het roode bloedbeeld, verdienen ook nog de leucopenie en de thrombopenie vermeld te worden. De leucocyten vertoonen een sterk uitgesproken segmentatie: verschuiving naar rechts.
Met de hulpmiddelen, die ons tegenwoordig ten dienste staan en waarvan de belangrijkste hierboven werden genoemd, is het in de overgroote meerderheid der gevallen mogelijk, de diagnose van pernicieuse anaemie te stellen. Dit neemt niet weg, dat er zich toch nog nu en dan groote moeilijkheden voordoen. Enkele voorbeelden mogen worden genoemd. Niettegenstaande de vele verschillen in de verschijnselen, waar het typische gevallen betreft, zal bij uitzondering langen tijd twijfel mogelijk zijn, of er een maagcarcinoom dan wel pernicieuse anaemie bestaat. Bedenkt, dat netvliesbloedingen kunnen voorkomen in latere stadia van pernicieu-e anaemie, uiterst zelden of nooit bij carcinoom. Bij deze laatste ziekte zal het bloedbilirubinegehalte niet verhoogd, doch eerder verlaagd zijn, tenzij er metastasen bestaan, die galretentie veroorzaken.
En in het laatste geval zal de diazoreactie gewoonlijk direct positief zijn. De anaemie bij het carcinoom is in



den regel van een secundair karakter; de kleurindex is kleiner dan 1, de gemiddelde diameter, volgens Price Jones of Pijper, niet grooter dan normaal, gewoonlijk zal er geen leucopenie bestaan, doch eerder leucocytose, het witte bloedbeeld zal niet, zooals bij de pernicieuse anaemie, naar rechts verschoven zijn. In het gekleurde bloedpraeparaat zal men weliswaar niet zelden groote erythrocyten zien en ook wel eenige groote erythrocyten met kern, doch echte megalocyten en megaloblasten zullen ontbreken. Weliswaar zal men, ook al erkent men de juistheid van Naegeli's scherpe onderscheiding, in een concreet geval wel eens het antwoord op de vraag: macroblast of megaloblast, schuldig moeten blijven, en met Davidson en Gulland instemmen,dat „the criterion of what constitutes a makronormocyte or a megalocyte is largely a personal view".
an uitermate groot belang is het, dat men bij pernicieuse anaemie nooit — of zoo goed als nooit — vrij HC1 in den maaginhoud na proefontbijt zal aantreffen, ook niet na injectie van histamine; en dat daar omgekeerd, mits de beleende voorzorgen nauwgezet in acht worden genomen, zoo goed als nooit bloedsporen in de ontlasting worden aangetroffen. Maar wanneer er zich eens in een concreet geval alle mogelijkheden van uitzondering tegelijk voordoen kan het onmogelijk zijn tot een beslissing te komen, behalve door het resultaat van de aangewende therapie.
Dat er onoverkomelijke moeilijkheden kunnen ontstaan bij het voorkomen van een combinatie van pernicieuse anaemie met een — gewoonlijk klein — maagcarcinoom, gelijk ik me herinner twee maal te hebben gezien, ligt voor de hand. Men neigt thans tot de meerling, dat in zulke gevallen het carcinoom tot ontwikkeling is gekomen op den bodem van het anacide maagslijmvlies.
Niet moeilijk zal de onderscheiding zijn tusschen pernicieuse anaemie en de eenvoudige achloorhydrische anaemie of chlorosis tarda, die elders in dit deel bespreking vindt. Daarentegen kan de differentieele diagnose tusschen



„spruw" en pernicieuse anaemie somwijlen zeer lastig zijn. Toch is zij van groot belang, omdat de therapie bij beide geenszins geheel dezelfde is. En terwijl wij in Holland met ons Rijk over Zee de Indische Sprnw ook vroeger reeds niet uit het oog mochten verliezen, geldt dit in nog veel meerdere mate, sinds ook in Europa steeds meer gevallen van inheemsche spruw ter waarneming komen. Nu ontwikkelt er zich bij spruw in een zeker stadium wel altijd zekere mate van anaemie, soms in zeer ernstigen graad. Merkwaardigerwijze vertoont deze nu eens een hypochroom karakter, andere malen vertoont zij de teekenen der hyperchrome anaemie, zoozeer, dat de ziekte, moest men uitsluitend op het bloedbeeld afgaan, nauwelijks van de pernicieuse anaemie zou zijn te onderscheiden. Een heldere en gedocumenteerde uiteenzetting van deze problemen geeft Koolemans Beynen in Deel IY van deze „Aanwinsten", blz. 198 en volg., zoodat het niet noodig is er hier nader op in te gaan.
Eveneens doen zich nu en dan moeilijkheden voor, als men voor de vraag gesteld wordt: haemolytische icterus of pernicieuse anaemie. De bleeke gelaatskleur, de üchte huidicterus zonder jeuk, het ontbreken van polsverlangzaming en van andere teekenen, die op retentie van galzuren wijzen, de talrijke reticulocyten, de hyperbilirubinaemie met sterk vertraagde directe reactie, de vergrooting
van de milt, komen bij beide ziekten voor. Er zijn ook wel verschillen. De lijder aan pernicieuse anaemie zal gewoonlijk ouder zijn dan iemand, die zich althans voor het eerst wegens haemolytischen icterus onder behandeling stelt. Mochten er teekenen van haemorrhagische diathese zijn, in het bijzonder retinabloedingen, dan zal dit pleiten ten gunste van pernicieuse anaemie. Doch vooral het bloedbeeld zal zoo goed als altijd de differentieele diagnose mogelijk maken. Bij den haemolytischen icterus is de kleurindex gewoonlijk niet grooter dan 1 en de gemiddelde diameter, bepaald volgens Price Jones of volgens Pijper, is — iu tegenstelling met hetgeen zonder uitzondering bij



de pernicieuse anaemie gezien wordt — kleiner dan normaal. Het kenmerk van den haemolytischen icterus is een microcytose tegenover de maerocytose van de pernicieuse anaemie. Deze erythrocyten vertoonen geen indeuking, hebben niet den damsteenvorm. Volgens Naegeli zijn zij in werkelijkheid bolvormig, zoodat hij van sphaeromicrocytose spreekt. Hun volumen, bepaald met den haematoeriet, is grooter dan normaal. Doch er komt ook wel eens een sterke anisocytose voor, zoodat men, uitsluitend afgaande op het microscopische roode bloedbeeld, in twijfel zou kunnen zijn, met welke van beide ziekten men te doen heeft; vooral omdat gedurende sommige stadia van den haemolytischen icterus ook kernhoudende roode cellen aanwezig kunnen zijn, misschien zelfs wel eens een enkele megaloblast. Daarentegen ontbreken bij den haemolytischen icterus thrombopenie en leucopenie, zelfs is er gewoonlijk leucocytose, terwijl in het witte bloedbeeld verschuiving naar rechts ontbreekt. Ofschoon het verschijnsel niet constant is, is toch gewoonlijk de weerstand der roode bloedlichaampjes tegenover verdunde zoutoplossingen verminderd, terwijl deze bij de pernicieuse anaemie iets verhoogd is, of althans normaal.
Groot verschil van meening bestond over de vraag of door de zwangerschap pernicieuse anaemie kan worden teweeggebracht. Allereerst worde opgemerkt, dat een lichte anaemie gedurende en na de zwangerschap bijna physiologisch kan worden genoemd en evenzeer dat elke tevoren bestaande anaemie in deze omstandigheden erger wordt. erder spreekt het vanzelf, dat door bloedverlies een secundaire anaemie zal ontstaan en dat een ernstige anaemie ook het gevolg zal kunnen zijn van sepsis, in het bijzonder ook bij het bestaan van pyelitis. Maar daarvan afgezien komen er gevallen voor waar, zonder dat de bovengenoemde invloeden in het spel waren, er zich gedurende de zwangerschap een progressieve anaemie ontwikkelt, die de patiënte somtijds ten grave voert. Komt zij de bevalling te boven, dan is volstrekt nog niet altijd alle gevaar ge-



weken, maar niet zelden volgt dan toch genezing, zij het somtijds ook langen tijd daarna. In tegenstelling met de echte pernicieuse anaemie komt deze zwangerschapsanaemie dikwijls reeds op jongen leeftijd voor. Enkele malen is een herhaling beschreven bij een tweede zwangerschap (Bolaffio) 1), hetgeen aan constitutioneele factoren in het ontstaan der ziekte doet denken. In zijn Leerboek der Verloskunde deelt de Snoo op blz. 529 een eigen waarneming hiervan mede. Een uitvoerige beschrijving van de merkwaardige ziektegeschiedenis dezer, ook mij bekende vrouw, vindt men in het belangrijke artikel van H. Klinkert Sr. en H. van Dijk, Over anaemia gravidarum et puerperarum 2). Het werd geschreven als vervolg op de mooie klinische voordrachten, die wijlen de bekende Eotterdamsche Internist Dr. H. Klinkert voor de artsencursussen aldaar in 1924 over dit onderwerp gehouden heeft. Het schijnt, dat primiparae iets meer kans hebben door deze ziekte getroffen te worden dan multiparae. De ziekte schijnt zeldzaam te zijn, maar misschien toch wel minder dan uit de statistieken schijnt te bhjken. Gewoonlijk begint zij in de laatste drie maanden der zwangerschap of zelfs eerst na de bevalling; zeldzamer reeds in de eerste maanden. Zij heeft een behoorlijke kans te genezen, doch niet vóór de geboorte van het kind, en het kan lang duren eer deze genezing tot stand is gekomen. Volgens Witts, wiens lezingen over de pathologie en therapie van bloedziekten niet genoeg kunnen worden aanbevolen, zou de sterfte 30 % bedragen3).
Oorzaken voor het ontstaan dezer anaemie kent men niet, tenzij men zich tevreden wil stellen met de wel wat vage hypothese der zwangerschapsintoxicatie. De ziekte begint met algemeene verschijnselen van moeheid, zwaktegevoel, die aanvankelijk schuil gaan onder de gewone bezwaren der zwangerschap. Dikwijls komt het tot een zeer
x) Arch. Gyn. 151. blz. 465, 1932.
2) Geneeskundige Gids, 1928, blz. 1. Ibid., 1924, blz. 468 en 492. 8) Lancet, 26 Maart 1932, blz. 653.



uitgesproken graad van anaemie. Er bestaat dan een sterke dyspnoe, er zijn oedemen, somtijds komt het tot aanvallen van syncope, voorbijgaande blindheid of verlammingen, somtijds ook tot bloedingen, terwijl braken en diarrhoe evenzeer werden waargenomen. Onnoodig te zeggen, dat de patiënte er doodsbleek uitziet met een iets gelige tint. De milt is somtijds gezwollen, hetgeen volgens Aubertin 1) een gunstig teeken zou zijn, wat echter door Witts, aan wiens lessen ik een en ander van het hier medegedeelde ontleende, niet bevestigd wordt. De lever is minder vaak vergroot. Het bloed vertoont veel teekenen, die aan het beeld der pernicieuse anaemie doen denken: polychromasie, cellen met basophile korrels, reticulocyten. Uit den aard der zaak zullen teekenen van regeneratie vooral aanwezig zijn tijdens de verbetering, die na de bevalling optreedt. Uitblijven van regeneratieve verschijnselen geldt als een slecht prognostisch teeken. De resistentie der roode bloedlichaampjes tegenover verdunde zoutoplossingen is hier gedurende de zwangerschap gewoonlijk verhoogd. In tegenstelling met wat men bij de gewone pernicieuse anaemie vindt, is het aantal der polynucleaire leucocyten normaal, zelfs vindt men niet zelden leucocytose. Vaak vindt men een enkele myelocyt. De bloedplaatjes plegen verminderd te zijn. Men beschrijft bij deze zwangerschapsanaemie meer neiging tot haemorrhagische diathese dan we gewoon zijn bij de echte pernicieuse anaemie te zien. Merkwaardigerwijs is daarentegen het bloedverlies bij de bevalling geringer dan normaal (Witts). Sommige schrijvers vermelden het voorkomen van megaloblasten en een, zij het bescheiden, vergrooting van de gemiddelde doorsnede der erythrocyten. De curve van Price Jones werd dan ook naar rechts verschoven gevonden. Als de anaemie sterk is uitgesproken, is de kleurindex, tenzij er complicaties zijn gewoonlijk hooger dan normaal, in het begin schijnt hij lager te zijn. Evenals bij de ware pernicieuse
1) Presse Méd. 1924, dl. 32, blz. 13 (geciteerd naar Witts).



anaemie vindt men herhaaldelijk digestie-stoornissen, stomatitis, glossitis. Volgens de gegevens, die Witts bijeengebracht heeft, zou achylie bij deze zwangerschapsanaemie, een ongewoon verschijnsel zijn. De tegengestelde meening van anderen verklaart hij als het gevolg van diagnostische vergissingen, gewoonlijk veroorzaakt doordat een in de zwangerschap verergerende chronische microcytaire achlorhydrische anaemie, met deze haemolytische anaemie verward werd. Gewoonlijk wordt de anaemie gedurende de zwangerschap hoe langer hoe erger en bereikt zij haar hoogtepunt ten tijde van de bevalling of gedurende het puerperium. De weinige gevallen die vóór de zesde maand beginnen, leiden dikwijls tot partus praematurus. Sommige vrouwen blijven, gelijk reeds gezegd werd, nog langen tijd na de bevalling anaemisch. De duur der ziekte wordt door de schrijvers geschat op 3 tot 12 maanden. Ongetwijfeld kan zij spontaan genezen. Tri de laatste maanden heb ik twee vrouwen die, te oordeelen naar het klinisch beeld, aan deze ziekte leden, gezien; één harer is genezen, de andere overleden. De diagnose stond echter niet absoluut vast, omdat ik beide patiënten slechts éénmaal in consult kon onderzoeken en nauwkeurig bloedonderzoek om allerlei redenen niet mogelijk was. Als beste behandeling raadt Witts bloedtransfusie aan. Het spreekt vanzelf, dat den laatsten tijd levertherapie op groote schaal is beproefd. Sommigen beschrijven daarvan uitnemende resultaten, eventueel samen met bloedtransfusie; anderen zijn meer sceptisch. Zekerheid bestaat hierover nog niet, ook al bij gebreke aan nauwkeurige ziektegeschiedenissen. Hoe dit zijn moge, in ernstige gevallen moet behandeling met bloedtransfusies en tevens met injecties van leverpraeparaten worden aangeraden. Verschil van meening bestaat over de wenschelijkheid van het opwekken van de bevalling. Men verlieze echter niet uit het oog, dat bij zulke anaemische vrouwen de shock der operatie uitermate gevaarlijk is, terwijl aan den anderen kant spontane genezing zelfs



zonder specifieke behandeling niet zelden voorkomt, terwijl de resultaten eener behandeling met behulp van transfusie en leverpraeparaten hoe langer hoe beter schijnt te worden.
Om misverstand te voorkomen, wijs ik er nogeens op, dat deze hyperchrome, waarschijnlijk haemolytische anaemie der graviditeit, in haar wezen zeker niet met de echte pernicieuse anaemie mag worden vereenzelvigd. Volgens Larrabee *) zou zelfs de echte pernicieuse anaemie tijdens de zwangerschap nimmer zijn aangetroffen.
Uit deze beschouwingen blijkt, hoezeer het noodzakelijk is, wanneer er tijdens de zwangerschap een eenigszins belangrijke anaemie wordt aangetroffen, het karakter daarvan na te gaan, zorgvuldig te overwegen of zij het gevolg is van een of andere complicatie — bloeding, sepsis, pyelitis — dan wel of er geen andere reden voor te vinden is dan de ongecompliceerde zwangerschap zelve. Yooral zal men hebben uit te maken of er een hyperchrome anaemie bestaat, van vermoedelijk haemolytischen aard en dus overeenkomst vertoonende met de pernicieuse anaemie, dan wel of zij eerder moet worden opgevat als een waarschijiibjk reeds tevoren bestaande achloorhydrische microcytaire hypochrome anaemie (chlorosis tarda), die door de zwangerschap verergerde. In het laatste geval zal bij de behandeling de nadruk dienen te worden gelegd op het gebruik van groote doses ijzer. Blijft er twijfel, dan zullen bloedtransfusies, ijzer en leverpraeparaat-injecties naast elkander moeten worden toegepast.
Behalve de tot hiertoe genoemde, zijn er nog tal van andere ziekten, die aanleiding kunnen geven tot anaemie van hyperchroom karakter en welke dientengevolge tot diagnostische moeilijkheden aanleiding kunnen geven. Zoo kunnen sommige vormen van langdurende sepsis op het eerste gezicht den indruk maken van pernicieuse anaemie; vooral endocarditis lenta, ook lues, en naar men zegt, ook
*) Larrabee, Amer. Journ. Med. Sc. 1925, Dl. CLXX, blz. 371.



malaria, en de nog onvoldoend begrensde pellagroïede toestanden. Een oude bekende is de besmetting met Botriocephalus latns. Ben grondige overweging van alle klinische bijzonderheden en een nauwkeurig onderzoek van het bloed, zullen wel zoo goed als altijd in staat zijn tot een beslissing te doen komen, al blijven er ook hier uitzonderingen, waar de meest deskundigen niet met elkaar tot overeenstemming kunnen komen.
De waarneming van een patiënt, die aan levercirrhose leed en wiens ziektegeschiedenis ik vroeger in het kort heb medegedeeld x), en die van een tweeden met dezelfde ziekte, die zich op het oogenblik nog in de kliniek bevindt, geven mij aanleiding de aandacht te vestigen op de hyperchrome macrocytaire anaemie, die meer dan algemeen bekend is, nu en dan bij cirrhotisch leverlij den wordt aangetroffen.
Wintrobe en Schuhmacker 2) hebben de hierop betrekking hebbende, in de literatuur beschreven waarnemingen verzameld. Zij zelf zagen bovendien nog acht patiënten, die tot deze groep behooren. Bij vier dezer laatsten bestond achylie, bij vier anderen waren voldoende hoeveelheden vrij zoutzuur in den maaginhoud aanwezig. Op het oogenblik is het nog onmogelijk te zeggen, in hoeverre dergelijke ziektebeelden al dan niet in nauwere betrekking staan tot de echte pernicieuse anaemie. Hetzelfde geldt voor de hyperchrome anaemie, die nu en dan bij Gee's disease (coeliac disease, Herter's intestinal infantilism) wordt waargenomen3). De laatste jaren zijn enkele van zulke gevallen ook bij menschen op ouderen leeftijd beschreven, en volgens sommigen zou er een zeer nauwe betrekking bestaan tusschen deze ziekte en Spruw. Zoo komt het, dat enkele malen ook de differentieele diagnose tusschen pernicieuse anaemie en coeliac disease
Feestbundel voor Scyllaba.
2) Bullet. of the Johns Hopkins Hospit. 1933, Lil, 387.
3) Dr. L. Schaap, Dissertatie Utrecht 1923: Intestinaal Infantilisme (Coeliac Disease).



op volwassen leeftijd, zal moeten worden overwogen. Om herhalingen te vermijden, verwijs ik wederom naar de verhandeling van Koolemans Beynen in dl. IV van deze ,,Aanwinsten . Ook bij een paar gevallen van pancreaslijden werd een uitgesproken hyperchroom anaemisch bloedbeeld aangetroffenx). Verder beschrijft Haring 2) niet minder dan zeven gevallen van Röntgenologisch aangetoonde maagpoliepen met hyperchrome anaemie, waarvan er twee een bloedbeeld vertoonden, dat niet van dat der pernicieuse anaemie te onderscheiden was. Bij alle zeA en bestond volkomen achylie. Deze waarnemingen wekken natuurlijk de herinnering aan het gelijktijdig voorkomen van pernicieuse anaemie en maagcarcinoom, waarover tevoren reeds met een enkel woord gesproken werd. Interessant ook is de zeer bekend geworden mededeeling van N. H. Fairley en T. P. Kilner 3), die drie patiënten konden behandelen met een maag-jejuno-colonfistel, deels tengevolge van een maagoperatie, deels spontaan ontstaan, €n bij wie het bloedbeeld met dat van de pernicieuse anaemie groote gelijkenis vertoonde, terwijl andere verschijnselen aan Spruw deden denken.
Bij een patiënt, die onlangs in de Utrechtsche kliniek in behandeling was met gastro-jejuno-colonfistel in aansluiting aan een gastro-enterostomie, had het bloedbeeld een hypochroom karakter. Het haemoglobinegehalte bedroeg 60 % bij een aantal erythrocyten van 4.000.000. De erythrocytengrootte bedroeg, naar Pijper bepaald, 8,1 ,a en was dus iets grooter dan normaal. In het roode bloedbeeld waren geen megaloblasten of megalocyten te vinden, wel enkele normoblasten. Verder bestond er een geringe linksverschuiving. Het beeld kwam hier dus niet overeen met hetgeen Fairley en Kilner waarnamen.
\ erscheidene gevallen van pernicieuse anaemie zijn beschreven in aansluiting aan een subtotale maagresectie,
*) H. Brugsch, Deutsch. Arch. f. klin. Med., Bd. 173, 1932, blz. 199.
2) Haring: Fortschr. Röntgenstrahlen 1932, Bd. 45, blz. 521.
3) Lancet, 1931, II, 1335.



enkele ook na gastro-enterostomie wegens ulcus ventriculi of duodeni. Onnoodig te zeggen, dat na zulke operaties veel vaker nog een liypochrome, secundaire anaemie werd aangetroffen. Interessant echter zijn slechts de gevallen, waar een type anaemie bestond van het karakter der
pernicieuse anaemie.
Opmerkenswaardig is het geval van Davidson x), omdat bij zijn patiënt, ofschoon op alle andere gronden niet anders dan de diagnose van pernicieuse anaemie kon worden gesteld — alleen leucopenie ontbrak vrij zoutzuur in het maagsap aanwezig was. Wilkinson 2) die aan de hand van de waarneming van 370 gevallen het tegelijk voorkomen van verschillende ziekten naast pernicieuse anaemie heeft bestudeerd, zag twee patiënten, die tot deze groep behooren. Beiden waren vrouwen, die de küniek opzochten wegens klachten van zeer ernstige anaemie van het pernicieuse type, tot ontwikkeling gekomen bij de ééne 11, bij de andere 7 jaar na een maagresectie. De ziektegeschiedenis van de eerste dezer beide patiënten is daarom van zoo groot belang, omdat haar bloed beeld tusschen de jaren 1925 en 1932 herhaaldelijk kon worden onderzocht. Oorspronkelijk, kort na de maagresectie, was zij aan een ernstige anaemie gaan lijden, met lagen kleurindex, en geheel beantwoordende aan het hyprochrome type. Wilkinson zelf zag haar voor het eerst in 1930. Het haemoglobinegehalte bedroeg toen 28 %, de kleurindex 0,48. Zij werd behandeld met een maagpraeparaat van deugdeüjke werking en tevens met zoutzuur en pepsine, doch zonder dat het haemoglobinegehalte van beteekenis vooruitging. Daarop kreeg zij ijzer, waarna zij duidelijk verbeterde, zoodat ruim een half jaar later het aantal roode bloedlichaampjes bijna 4.500.000 en het haemoglobinegehalte 78 % bedroeg, terwijl ook de algemeene toestand zeer was vooruitgegaan. Merkwaardiger-
!) Brit. Med. Journ., 1928 ii, blz. 1123. 8) Quart. Journ. of Med. 1933, blz. 281.



wijze begon van dien tijd af het aantal der roode bloedlichaampjes weder te dalen, terwijl het haemoglobinegehalte ook wel, doch in vergelijking in mindere mate achteruit ging, zoodat de kleurindex weldra hooger werd dan 1. En terwijl zij over digestie-stoornissen ging klagen en de tong afwijkingen ging vertoonen, ontwikkelde zich weldra bet typische beeld van pernicieuse anaemie, die ditmaal op een praeparaat van gedroogde maag "v oortreffelijk reageerde. Deze zeldzame waarneming, waar het na maagresectie tot de ontwikkeling van een hypochrome microcytaire anaemie komt die, zonder dat er eenige aanleiding voor is te vinden, om het zoo uit te drukken onder de oogen van den geneesheer, iu een hyperchrome megalocytaire anaemie omslaat, toont wel duidelijk aan, hoe ingewikkeld het wezen en de genese dezer anaemie zijn. Ook Gram*), Vaughan2) en Witts (geciteerd naar Wilkinson) hadden reeds een dergelijken omslag van anaemie-type beschreven.
Xog een andere pathologische toestand is er, waarvan men sinds lang een of ander verband met de pernicieuse anaemie onderstelde. Eeeds Knud Faber 3) vestigde er vóór tientallen jaren de aandacht op, dat na chronische darmobstructie tengevolge van een organische stenose, een ernstige anaemie tot ontwikkeling kan komen.
In 1929 heeft Meulengracht 4) een aantal gevallen \ erzameld, waar het ontstaan eener typische pernicieuse anaemie na een darmstenose was beschreven. Hurst 5) zag zelfs een patiënte, bij wie zich in aansluiting aan een strangulatie-ileus pernicieuse anaemie ontwikkelde, met een gecombineerde strengdegeneratie. Ook bij vernauwing "v an den pylorus, zoowel door goedaardig ulcus als door
') J°urn' Am- Med- Ass- 1930, Vol. 94, blz. 446. (Ref. naar Ugeskrift for Lager, Copenhagen 91, blz. 1135.)
2) Lancet 1932, ii, blz. 1264.
3) Berl. Klin. Wschr. 1897, Dl. 34, blz. 643.
4) Acta Med. Scand. 1929, Dl. 72, blz. 231.
5) Guy's Hosp. Rep. 83, blz. 47, 1933.



carcinoom, is pernicieuse anaemie waargenomen en Wilkinson zag een 67-jarige vrouw met een darmvernauwing ter hoogte van de flexura lienalis en een ernstige anaemie van het pernicieuse type, welke gunstig reageerde op varkensmaag. Zelf heb ik omstreeks 25 jaar geleden een jonge vrouw behandeld met een tuberculose van het coecum, wier bloed toen geen afwijkingen vertoonde. Beginnende verschijnselen van stenose maakten een ileocolostomie noodzakelijk. Na de operatie bleef haar toestand verscheidene jaren voortreffelijk, totdat er zich langzamerhand opnieuw stenoseverschijnselen voordeden, blijkbaar gevolg van een recidief van het tuberculeuse proces. Tegelijkertijd daarmede ontwikkelde er zich -vrij snel een zeer ernstige anaemie van het type der pernicieuse, waaraan de patiënte overleden is.
Niettegenstaande de groote ervaring en het gezag van Wilkinson in deze materie, schijnt mij zijn meening, dat er tusschen de pernicieuse anaemie en de hier genoemde ziekten geen oorzakelijk verband zou bestaan en dat het samentreffen eerder als een toeval zou moeten worden beschouwd, moeilijk te aanvaarden, en het komt mij wenschelijk voor te blijven zoeken naar de invloeden, die een samenhang kunnen verklaren. Daarentegen acht ik een genetisch verband tusschen pernicieuse anaemie en diabetes, waaraan wel eens is gedacht, in overeenstemming met de meeste schrijvers weinig waarschijnlijk, vooral ook na de belangrijke studie van J. Goudsmit 1).
Onlangs behandelde ik in mijn kliniek een 37-jarigen man, die tegelijkertijd aan beide ziekten leed. Dit is het eenige geval van dien aard, dat ik mij herinner persoonlijk
te hebben gezien.
Wanneer men ziet, dat er onder de vele patiënten, die een maagoperatie ondergaan, slechts enkele zijn, die daarna ziek gaan worden aan pernicieuse anaemie, en indien men dan niet van een toevallig samentreffen wil
1) j. Goudsmit, Ned. Tijdsch. v. Geneesk. I, blz. 1447, 1930.



spreken, ligt het voor de hand de ontwikkeling dezer bloedziekte bij die enkele uitzonderingen te verklaren door een constitutioneele dispositie. En zulk een onderstelling vindt steun in de ervaring, dat in sommige families veel meer gevallen van pernicieuse anaemie voorkomen dan met de kansen, uit de waarschijnlijkheidsrekening voortvloeiende, in overeenstemming is te brengen. Davidson and Gulland 1) geven een fraaie uiteenzetting van dit probleem in hunne uitnemende monographie. Zij herinneren er aan, dat het familiaire voorkomen dezer ziekte reeds meer dan een halve eeuw geleden incidenteel werd opgemerkt. Sindsdien is het aantal dergelijke waarnemingen in niet meer te tellen aantal toegenomen. In 1918 had Schaumann reeds 24 families bijeengezocht, die een diathese voor pernicieuse anaemie bleken te bezitten. En, zooals ik zeide, na dien tijd hebben tal van schrijvers gelijksoortige ondervindingen medegedeeld. Ook is het sinds lang bekend, dat de zoozeer op pernicieuse anaemie geüjkende anaemie, die door den Botriocephalus latus wordt teweeggebracht, slechts bij enkele van degenen, die met dezen worm besmet zijn, voorkomt. Bovendien heeft Schaumann patiënten waargenomen die, na van hun Botriocephalus bevrijd te zijn, weldra ook van de bijbehoorende anaemie genazen, doch die jaren later ziek werden aan echte pernicieuse anaemie, zonder dat de parasiet bij hen kon worden aangetoond. Ook vond hij lijders aan echte pernicieuse anaemie, zonder botriocephalus, onder de familieleden van patiënten met botriocephalus-anaemie. Het is dus wel meer dan waarschijnlijk, dat hier een constitutioneele factor in het spel is. Ook het voorkomen van de subacute, gecombineerde strengdegeneratie en de achylia gastrica vertoonen onmiskenbaar den constitutioneelen factor. Hurst 2) is een der eersten geweest, die met grooten nadruk in het licht stelde, dat er onder de
*) Davidson en Gulland, Pernicious Anaemia, blz. 90—179. 2) Hurst, Lancet, 1923, i, 111.
9



bloedverwanten van patiënten met pernicieuse anaemie opvallend veel, overigens klinisch gezonde personen gevonden worden, die achylia gastrica bezitten.
Er is niettegenstaande dit alles, reden zich af te vragen of de erkenning van het bestaan van zulk een constitutioneelen factor, als deze niet nader te analyseeren is, ons wel veel verder brengt. Is de uitdrukking „constitutionele factor" in zulke omstandigheden wel meer dan de formuleering der ervaring, dat een bepaalde ziekte en verschijnselen die met haar samenhangen, in een bepaalde familie meer voorkomen dan volgens haar frequentie in het algemeen waarschijnlijk kan worden geacht?
Het overzicht, dat ik tot dusver gaf, had voornamelijk betrekking op de aanwinsten, die de onderzoekingen der latere jaren ons schonken, voor zoover deze liggen op diagnostisch terrein. Gaan we thans bespreken, welken invloed zij hebben gehad op de prognose, dan weten we allen, dat deze van revolutionairen aard is geweest. De anaemia perniciosa, pernicieus in de beteekenis van, zonder uitzondering, in den loop van enkele jaren tot den dood leidende, is geworden tot een ziekte, die in een mate als nauwelijks bij andere kwalen voorkomt, door een geschikte, consequent volgehouden behandeling, beheerscht kan worden. Zeker, genezen in de meest strikte beteekenis van het woord — zooals in gunstige gevallen malaria door chinine, lues door de anti-luetische middelen, acuut polyarticulair rheuma door salicyl — kunnen we de pernicieuse anaemie niet. Heeft de ziekte zich eenmaal geopenbaard, dan zal de behandeling met kleinere of grootere intervallen, kleinere of grootere hoeveelheden van het geneesmiddel, noodig blijven, zooals bij voorbeeld ook bij het myxoedeem het geval is en bij suikerziekte. Maar de lijder aan pernicieuse anaemie bevindt zich in dit opzicht in veel gunstiger verhouding dan de lijder aan diabetes. Want ten eerste is een medicamenteuse behandeling voldoende; het voorschrijven van een nauw-



keurig berekend en uitgebalanceerd dieet, dat veel ervaring en kennis vereischt, is hier niet noodig, evenmin als het somtijds zeer moeilijke zoeken naar de gewenschte, dikwijls tusschen nauwe grenzen gelegen dosis van het medicament. En bovendien schijnt de pernicieuse — of liever: vroeger pernicieus genoemde — anaemie in tegenstelling tot de suikerziekte, mits goed behandeld, geen progressief karakter te bezitten.
Waarschijnlijk mag gezegd worden, dat de pernicieuse anaemie in vroegeren tijd, vóór de periode van WhippleMinot-Murphy, zonder uitzondering in enkele jaren met den dood eindigde. Hoe lang de ziekte duurde, is met nauwkeurigheid moeilijk te zeggen. De patiënten raadpleegden ons niet voordat hun haemoglobinegehalte reeds aanzienlijk was gedaald, en de ziekte vermoedelijk dus reeds geruimen tijd had bestaan. Van dien tijd af mocht op een levensduur van enkele jaren, twee tot drie, zelden langer, gerekend worden.
In sommige gevallen was het verloop veel sneller, in enkele langduriger. Tot de curiosa moet gerekend worden de waarneming eener dame, beschreven door Davidson en Gulland *), die de eerstgenoemde dezer schrijvers dertig jaar geleden voor het eerst wegens pernicieuse anaemie in behandeling had gekregen en die, na tallooze instortingen en remissies te hebben doorgemaakt, in 1931 den leeftijd van bijna 80 jaar bereikt had. Zulke uitzonderingen doen aan den regel niet af.
De pernicieuse anaemie volgt ook zonder behandeling — of onder een behandeling, waaraan wij thans nauwelijks meer waarde kunnen toeschrijven — niet een rechte lijn. Zonder uitzondering ziet men den patiënt uit den slechten toestand, waarin de eerste aanval hem bracht, opleven. De verbetering zal meer of minder snel in haar werk gaan en tot een meer of minder bevredigenden toestand leiden. Deze houdt korteren of langeren tijd aan, soms zelfs —
') Davidson and Gulland, Pernicious Anaemia, blz. 196.



zij het bij uitzondering — een jaar of een paar jaar. Doch onherroepelijk komt er een recidief, waarin de patiënt kan sterven, of dat opnieuw door een relatieve genezing wordt gevolgd totdat er een derde aanval komt, die dan dikwijls de laatste is. Somwijlen — de bovenaangehaalde waarneming van Davidson en Gulland is er een extreem voorbeeld van — zag men een veel grooter aantal inzinkingen, gevolgd door tijdelijke verbeteringen.
In de tijden vóór de moderne therapie, werden verschillende methoden van behandeling toegepast, waarvan met of zonder recht ondersteld werd, dat zij een verbetering in de hand werkten. Maar ieder wist, dat deze in het gunstigste geval slechts tijdelijk zou zijn, en dat met zekerheid na één of meer remissies, gevolgd door recidief, het einde verwacht moest worden. De toegepaste behandeling scheen bij de elkander opvolgende recidieven telkens minder goed te werken, totdat de laatste aanval zelf of een tusschenkomend lijden — hartzwakte, de gevolgen van de ruggemergsaandoening — een eind aan het leven kwamen maken. Het voorkomen van spontane verbeteringen in den loop der pernicieuse anaemie, heeft het altijd moeilijk of onmogelijk gemaakt met zekerheid uit te maken of de toegepaste behandelingsmethode nut had gehad. Toch krijgt men den indruk, dat sommige maatregelen toch wel een gunstigen invloed op de ziekte uitoefenden en enkele dezer zouden we ook thans nog niet willen missen.
Dat ijzer of ijzerpraeparaten op de pernicieuse anaemie geen genezenden invloed uitoefenen, wist men reeds vóór tientallen jaren. Zoutzuur werd door velen aanbevolen, door niemand meer consequent en in grootere doses dan door Hurst. Ik heb mij nooit van het nut ervan bij de pernicieuse anaemie kunnen overtuigen. Bovendien is het innemen in sterke concentratie buitengewoon onaangenaam, meer nog als er een pijnüjke glossitis bestaat. Van miltexstirpatie meen ik verscheidene malen een niet te betwijfelen gunstigen invloed te hebben gezien.



Maar in onzen tijd zal men deze operatie, van zóó groot nut bij haemolytischen icterus en bij de ziekte, die men veelal essentieele thrombopenie pleegt te noemen — in Frankijk spreekt men van hémogénie — ter behandeling van de pernieieuse anaemie wel niet meer aanbevelen. Anders is het gesteld met bloedtransfusies en met de arsenic-therapie. Indien de toestand van het bloed zeer slecht is en de levertherapie niet onmiddellijk aanslaat, is een ruime bloedtransfusie, om den patiënt tijdelijk in betere conditie te brengen en zijn organisme den tijd te geven den heilzamen invloed der leverpraeparaten te ondergaan, aangewezen. Daarbij blijf ik de voorkeur geven aan de indirecte transfusie met citraatbloed. Het was vroeger gewoonte in den loop van tijd herhaalde groote bloedtransfusies te verrichten. Men heeft daarvan echter enkele malen ernstige nadeelen gezien: dood door leverinsufficiëntie met ontwikkeling van een toenemenden icterus. Ondersteld wordt, dat de intensieve afbraak van het vreemde bloed een overbelasting voor de lever beteekent en deze tot uitputting bracht (Xaegeli). \ rij algemeen worden tegenwoordig herhaalde, groote bloedtransfusies bij de pernieieuse anaemie veroordeeld.
Het arsenie heeft zich tot de opkomst der levertherapie, dat is juist een halve eeuw lang, kunnen handhaven. Want de methode van Whipple-Minot dateert van 1926 en het was in 1877, dat Bramwell het arsenie naar aanleiding van een door hem op deze wijze behandelden lijder voor 't eerst aanbeval. Tot de invoering der behandeling met lever zullen wel alle patiënten, die aan pernieieuse anaemie leden, met arsenie behandeld zijn geworden. Persoonlijk gaf ik het middel altijd in subcutane injecties, beginnende met een dagelijksche inspuiting van 1 of 2 mgr., stijgende tot 12—13 mgr. of minder, als er zich teekenen van vergiftiging gingen voordoen: diarrhoe, een gevoel van groote moeheid in de ledematen, een huiduitslag, in het bijzonder herpes. Werd het middel goed verdragen, dan werd de behandeling een viertal weken voortgezet, waarbij na de



maximale dosis, de hoeveelheid geleidelijk werd verminderd.
Deze eertijds klassieke behandeling is thans verdrongen door de leverbehandeling. Waar deze laatste een onvoldoende reticulocyten-reactie te voorschijn roept, is het ook thans nog raadzaam, een proef te nemen met arsenicinjecties, en met een bloedtransfusie, om daarna of tevens de levertherapie te herhalen.
In 1920 verscheen een eerste mededeeling van Wiiipple en Robscheit x) over den invloed van het dieet op de bloedvorming. Zij hadden bij honden, door onttrekking van zorgvuldig berekende hoeveelheden bloed, een nauwkeurig bekenden graad van anaemie teweeggebracht en gingen nu na door welke voedingsmiddelen de oorspronkelijke hoeveelheid haemoglobine per bloedlichaampje in den kortsten tijd tot de oorspronkelijke waarde kon worden teruggebracht. In 1925 kwamen de schrijvers 2) met de resultaten van in dezelfde richting voortgezette proeven, waarbij evenwel niet een kortdurende, doch een chronische anaemie door herhaalde bloedenttrekkingen was teweeggebracht. Zonder op dit fundamenteele werk dieper in te gaan, moge worden volstaan met de vermelding, dat voeding met rundvleescli, meer nog met runderharten en het allermeest met runderlever, de sterkste bloedregeneratie teweegbracht. Het is voor een groot deel op grond van deze onderzoekingen, dat Minot en Murphy3) hun proeven begonnen met de behandeling van lijders aan pernieieuse anaemie met een „special diet", dat naast veel groenten en vruchten, een flinke hoeveelheid vleesch en veel kalfs- of runderlever bevatte! De hoeveelheid vet in dit dieet was beperkt, evenals die van suiker en zoetig-
!) Whipple, Robscheit en medewerkers, Amer. Jour. Physiol. 1920, 53, blz. 236.
2) Robscheit-Robbins en Whipple, Ibid. 1925, 72, blz. 508.
3) Minot and Murphy, jour. Amer. Med. Assoc., 1926, 87, 470.



lieden. In 1927 kon Murphy x) mededeelen, dat onder den invloed van deze behandeling het bloed der patiënten zoo goed als in elk opzicht normale eigenschappen was gaan vertoonen, en een half jaar later, dat niet alleen de toestand van het bloed op treffende wijze verbeterde, maar dat ook bijna alle andere ziekteverschijnselen weken. Slechts de afwijkingen van den kant van het centrale zenuwstelsel ondergingen het minst den gunstigen invloed der nieuwe therapie. Weliswaar verbeterden de paraesthesieën somwijlen en schenen de op tabetische symptomen gelijkende verschijnselen er voordeel van te ondervinden, maar overigens reageerde het centrale zenuwstelsel veel minder gunstig dan de andere organen. Intusschen was het toen al reeds gebleken, dat het in het oorspronkelijke dieet van Minot uitsluitend de lever is, waaraan de gunstige werking der nieuwe behandeling moet worden toegeschreven. Yan dat oogenblik af is de literatuur, die zich met de levertherapie bezighoudt, niet meer te overzien. Het is slechts mogelijk in dit overzicht enkele publicaties te noemen, die tot nieuwe belangrijke gevolgtrekkingen leidden en als mijlpalen in de geschiedenis van de therapie der pernieieuse anaemie gelden kunnen.
Yan begin af aan had Minot er op gewezen, dat zeer groote hoeveelheden lever noodig zijn om succes te bereiken: 250 gram, 300 gram per dag, bij uitzondering zelfs 500 gram. Het doelmatigst bleek het de lever rauw of even opgekookt te geven. Terwijl nu tal van patiënten zulke hoeveelheden lever zonder al te grooten tegenzin langen tijd achtereen kunnen gebruiken, hun eetlust zelfs er eerder door verbetert, blijken anderen, al doen zij nog zoo hun best, niet in staat met het gebruik ervan voort te gaan, ook niet als getracht wordt deze spijs door verschillende toebereidingen smakelijker te maken en zooveel mogelijk afwisseling in de toebereiding te brengen. Dit bezwaar is van uitermate ernstigen aard. Want
') Dezelfden, Ibid, 1927, 89, 759.



evenals dat met insuline het geval is, was het van den aanvang af duidelijk, dat lijders aan pernicieuse anaemie, wier toestand door de levertherapie verbeterd was of die zelfs hersteld schenen, indien zij niet met dit nieuwe dieet voortgaan, zij het ook periodiek, onherroepelijk het slachtoffer worden van recidieven.
Het was daarom een enorme vooruitgang, toen Cohn 1) er in 1927 in slaagde uit de lever een in water oplosbaar bestanddeel te bereiden, dat denzelfden invloed uitoefent als de lever zelf. Weldra werden nu volgens de door Cohn aangegeven werkwijze in verscheidene fabrieken in verschillende landen deugdelijke leverextracten gemaakt. Intusschen, erkend moet worden, dat ook het gebruik van deze praeparaten niet zelden moeilijkheden ondervindt. Er zijn niet weinige patiënten, die moeite hebben deze praeparaten op den duur in voldoende hoeveelheid in te nemen. Bovendien moet men de gewenschte dosis van het leverpraeparaat zoeken, ook al was het bekend, hoeveel versche lever voldoende was. Het is niet aannemelijk, dat bij de vervaardiging der leverextracten, de werkzame bestanddeelen quantitatief daarin zullen overgaan. Indien zekere hoeveelheid van het Hollandsche praeparaat pernaemon uit een bepaalde hoeveelheid lever vervaardigd is en men den patiënt een aequivalent van, zegge 300 gram lever geven wil, zal het dus noodig kunnen zijn hem niet de daarmede schijnbaar overeenkomstige hoeveelheid pernaemon, maar wellicht vrij veel meer te geven.
Hier mogen in het kort de verschijnselen genoemd worden die worden waargenomen wanneer, zooals dit gelukkig in de allergrootste meerderheid der gevallen geschiedt, de behandeling „aansloeg". Men kan bij deze beschrijving nagenoeg in hun geheel de mededeelingen volgen, die Minot daaromtrent reeds in 1927 in zijn grondleggende geschriften heeft neergelegd. De ontelbare
') Ë. J. Cohn, Jour. Biolog. Chem. Vol. LXXVII, No. 2, blz. 325.



ervaringen en onderzoekingen, -waarover in den loop der laatste jaren uit alle landen in de geheele wereld melding is gemaakt, hebben daaraan nauwelijks iets kunnen veranderen, noch veel wat van belang is eraan kunnen toevoegen.
De gunstige werking der levertherapie wordt in de eerste plaats aangekondigd door een „reticulocyten-crisis". Gelijk hierboven in herinnering werd gebracht, telt men in het bloedpraeparaat van een gezond persoon ongeveer 0,5 % van deze roode bloedcellen. Bij een onbehandelden patiënt aan pernicieuse anaemie moge in een bepaald geval de verhouding 1 of 2 % bedragen. Na een geslaagde leverkuur volgt van vijf tot tien dagen na het begin der behandeling, een enorme stijging, die 50 % of nog meer kan bereiken. Volgens Dyke en Harvey x) zou deze crisis gewoonlijk den 2en dag beginnen, om op den 5en dag haar maximum te bereiken. Deze stijging zal, aangenomen dat een deugdelijk praeparaat wordt ingespoten, afhankelijk zijn van den toestand, waarin zich het bloedvormend orgaan bij het begin der behandeling bevindt. Is dit te ziek om nog krachtig te kunnen reageeren, dan moet uit den aard der zaak een reticulocyten crisis uitblijven of slechts in geringe mate tot uiting komen. Zoo komt het, dat de studie van dit verschijnsel prognostische beteekenis heeft. Bij een volkomen aplastische anaemie, waar het beenmerg geheel en onherstelbaar teloor is gegaan — gelukkig een uitermate zeldzame toestand — zal elke reactie uitblijven. Aan den anderen kant is de reticulocytenreactie ook te minder uitgesproken, naar mate het aantal der roode bloedlichaampjes bij het begin der behandeling grooter was. Een geringe reactie heeft dus slechts dan een prognostisch minder gunstige beteekenis, indien bij het begin der therapie het aantal erythrocyten klein was. Nadat de critische vermeerdering der reticulocyten
*) S. C. Dyke and E. Harvey, Lancet, 1933, II, blz. 59.



haar hoogtepunt heeft bereikt, begint hun aantal weder te dalen, zoodat dit na 2 of 3 weken in den regel ongeveer 2 % of daaromtrent bedragen zal, om allengs de normale waarde van omstreeks 0,5 % te bereiken. In den tijd, dat het aantal der reticulocyten daalt, gaat de vermeerdering van het haemoglobinegehalte en van het aantal der roode bloedlichaampjes voort en eveneens de verbetering van den algemeenen toestand en van de overige verschijnselen.
Een ander belangrijk teeken van de verbetering, die onder den invloed der levertherapie ontstaat, is de vermindering van het bilirubinegehalte van het bloedserum. Zij bewijst, dat de overmatige haemolyse, gevolg van de ondeugdelijkheid der tot dusver aangemaakte roode bloedlichaampjes, een einde heeft genomen. Voortgezette bilirubine-bepalingen in het bloed tijdens de behandeling der pernicieuse anaemie, zijn dan ook een kostbaar hulpmiddel om het effect der therapie te controleeren. Hetzelfde geldt voor de telling van de erythrocyten, de bepaling van het haemoglobinegehalte en van den kleurindex. Deze laatste daalt onder den invloed eener geslaagde therapie, doch wordt zelden kleiner dan 1. Ben betrouwbaarder maatstaf dan de bepaling van den kleurindex die, zooals reeds tevoren werd toegelicht, veelal aan groote fouten onderhevig is, is de controle van den diameter der roode bloedlichaampjes door middel van de methode van Pijper, vooral nu daartoe eenvoudige in den handel verkrijgbare toestelletjes ter beschikking staan. De gemiddelde diameter der erythrocyten beweegt zich, onder den invloed eener geslaagde behandeling, naar normale waarden. Verder zullen, als de patiënt verbetert, in het gekleurde microscopische bloedpraeparaat de megalocyten verdwijnen of althans in aantal sterk verminderen. Het aantal der leucocyten en bloedplaatjes neemt toe. Maar ook de koorts, die zij het ook in matigen graad de pernicieuse anaemie dikwijls vergezelt, gaat terug, de gelaatskleur wordt beter, oedemen verdwijnen. De eetlust en de



ontlasting worden normaal, lever- en miltzwelling zijn na eenigen tijd niet meer waar te nemen, de ontstekingsverschijnselen aan de tong evenmin en het subjectieve welbevinden is weldra ongestoord. Slechts op de achylia gastrica heeft de therapie geen invloed en de stoornissen van den kant van het centrale zenuwstelsel verbeteren in den regel niet of slechts matig. Toch zijn er schrijvers, die ook een bemoedigende verbetering van de ruggemergverschijnselen hebben waargenomen, in zooverre deze niet reeds te ver was voortgeschreden. Ungley 1) meent, dat het gebruik van versche ossenhersenen (400— 500 gram daags) samen met lever, op de stoornissen van den kant van het zenuwstelsel van betere werking is dan dat van lever alleen. Mtjrphy 2) geeft in deze gevallen aan intramusculaire injecties de voorkeur boven de orale leverbehandeling. En in het algemeen raadt men aan zoo vroeg mogelijk en in zeer groote doses het medicament te geven, terwijl enkelen tevens groote dosis ijzer aanbevelen.
Deze laatste ervaring, de geringe invloed op de verschijnselen van den kant van het centrale zenuwstelsel, werpt een schaduw op de vreugde, die de levertherapie gebracht heeft. Doch is het te verwonderen, dat niettemin deze ontdekking een geestdrift heeft verwekt, te vergelijken met die, welke in het leven werd geroepen, toen het insuline zijn intrede in de wereld deed? Een oogenblik meende Naegeli het enthousiasme een weinig te moeten temperen, door te wijzen op lever-refractaire gevallen, die hij had ontmoet. Uit een enquête meende hij te moeten besluiten, dat zulke mislukkingen der levertherapie niet al te zeldzaam zijn. Zoo goed als zeker — gelukkig — is deze opvatting niet juist. Natuurlijk zullen patiënten, die al te laat in behandeling komen, niet meer
*) Ungley, Lancet 1932, I. blz. 227.
2) Murphy, Amer. Journ. Med. Sc. 186, blz. 361, 1933.



gered kunnen worden. Evenmin een absolute aplastische anaemie, gevolg van een totale vernieling van het beenmerg. Ook is het niet te verwachten, dat allerhande complicaties, gelijk nephritis, tuberculose, sepsis, carcinoom, door de levertherapie zullen zijn te genezen. En nog minder mag er de therapie met leverpraeparaten een verwijt van gemaakt worden, indien zij niet helpt daar, waar een onjuiste diagnose werd gesteld. Dit alles neemt niet weg, dat ook deze therapie toch nog haar zwakke zijden heeft. In de eerste plaats, gelijk gezegd, haar voorloopig nog gering nut, als er een gecombineerde degeneratie van de ruggemergstrengen bestaat. Vervolgens de noodzakelijkheid voor den patiënt, na zijn aanvankelijk herstel, zij het dan ook periodiek, bij voortduring leverpraeparaten te blijven gebruiken. Dit laatste is des te onaangenamer, ik zeide het reeds, omdat sommigen een onoverwinnelijken afkeer krijgen, niet alleen van het dagelijksch gebruiken van groote hoeveelheden lever of leversoep, maar ook tegen het gebruik van de eruit bereide praeparaten.
Gelukkig is sinds een paar jaar deze laatste moeilijkheid overwonnen. Dit werd mogelijk door de met volledig resultaat bekroonde pogingen van Gansslen 1) een injicierbaar praeparaat te vervaardigen. Dit extract was echter nog sterk eiwithoudend, zoodat bij het gebruik ervan overgevoeligheidsreacties werden waargenomen. In het begin van 1930 echter bracht de I.G. Farben-Industrie een eiwitvrij en geconcentreerd praeparaat in den handel, dat bij intramusculaire injectie zonder eenige stoornis wordt verdragen. Volgens de klinische werking mag worden besloten, dat 1 cc van dit injicierbare praeparaat, dat den handelsnaam van „campolon" ontving, overeenkomt met 250 gram lever of een daarmede klinisch aequivalente hoeveelheid lever-extract. Het merkwaardige is nu echter, dat een hoeveelheid campolon die, intramusculair in-
') Gansslen, Klin. Wochenschrift 1930, ii, blz. 2099.



gespoten, in werking overeenkomt met 300 (of zelfs meer) versche lever bij toediening per os, bereid is uit slechts 5 gram lever. Met Gansslen moet dus worden aangenomen, dat de parenterale therapie met leverpraeparaten de perorale toediening vijftig maal in werkzaamheid overtreft. Bovendien is het zeker, dat de lever en vele van hare praeparaten een groote hoeveelheid ballaststoffen bevatten, die in het campolon niet zijn overgegaan. Ik heb niet kunnen nagaan of Gansslen de eerste geweest is, die een goed werkend, niet schadelijk injicierbaar praeparaat heeft bereid. Zeker is hij echter op het oogenblik lang niet meer de eenige. In Amerika heeft men öf te zelf der tijd of zeer kort daarna zulke voor parenterale toediening geschikte leverextracten vervaardigd en sinds geruimen tijd worden deze door verschillende fabrieken in Amerika zoowel als in Europa — ook in ons land — in den handel gebracht.
In menige kliniek is men er reeds toe overgegaan de perorale levertherapie grootendeels door die met injecties van campolon of overeenkomstige praeparaten te vervangen. Beperken wij ons bij onze verdere bespreking voorloopig tot het campolon. De behandeling van een patiënt met pernicieuse anaemie zal, wanneer men van begin af aan den parenteralen weg wil volgen, in den regel beginnen met de inspuiting van 1 cc intragluteaal en als de patiënt deze goed verdraagt, krijgt hij van den volgenden dag af dagelijks een injectie van 2 cc. Gewoonlijk heeft er zich dan na een week, zelden eerder, somtijds eenige dagen later, een flinke reticulocytencrisis ontwikkeld, waarna dan dagelijks slechts 1 cc wordt ingespoten. Men gaat hiermede door totdat de samenstelling van het bloed den norm zeer nabij is gekomen. Daarvoor is gewoonlijk een behandeling van 6 weken, soms echter ook wel langeren tijd noodig.
Wanneer de toestand van het bloed en het algemeene welbevinden zóó zijn geworden, dat men geneigd zou zijn van genezing te spreken, en ook de andere ziekte-



verschijnselen zijn verdwenen, zal men den patiënt toch allerminst rut het oog mogen verliezen. Want de ondervinding leert, dat — zonder voortgezette behandeling —i na korteren of langeren tijd recidieven ontstaan. Slechts enkele patiënten zijn, na onder den invloed der therapie hersteld te zijn, als hooge uitzondering bij het staken daarvan voor hernieuwde aanvallen gespaard gebleven.
Als regel moet dus de lijder aan pernicieuse anaemie, evenals de diabeticus, in voortdurende behandeling blijven. Deze nabehandeling zal van den eenen patiënt tot den anderen zeer verschillen. Enkelen zullen twee of drie malen per week een injectie noodig hebben van 2 of 3 cc campolon, anderen veel minder, b.v. 1 of 2 maal in de maand, in weer andere gevallen kan de behandelingsvrije periode nog veel langer zijn. Maar om dit te beoordeelen, is periodiek onderzoek, in het bijzonder van het bloed, dringend noodig. Het ware een zeer slechte politiek den patiënt na zijn tijdelijke of liever schijnbare genezing, aan zijn lot over te laten en af te wachten tot een ernstig recidief hem zou nopen opnieuw onze hulp in te roepen. Hoe eerder de behandeling begint, des te betere resultaten mogen worden verwacht. Misschien kan bij zeer vroegtij dige behandeling ook de zoozeer te vreezen subacute gecombineerde degeneratie van het ruggemerg worden voorkomen, of indien daarvan reeds lichte verschijnselen bestaan, tot genezing worden gebracht. Men zal dus de patiënten met nadruk hebben te wijzen op de noodzakelijkheid eener periodieke controle, en zoo noodig behandeling. Het zal van nut zijn hen daarbij in te lichten omtrent de eerste teekenen — moeheid, vermindering van eetlust, paraesthesieën — die veelal de ontwikkeling van een recidief aankondigen, en hen te wijzen op de ervaring, dat ernstige recidieven meer te vreezen zijn in den winter en het voorjaar dan in den zomer en den herfst.
Het is niet te ontkennen, dat een doorloopende of periodieke behandeling van den patiënt financieele en



andere bezwaren oplevert. In het begin der behandeling, als de patiënt zeer anaemisch en nog ernstig ziek is, wegen deze minder zwaar, omdat in dien tijd een nauwkeurige controle toch noodig is. Zoo spreekt het vanzelf, dat de lijder aan pernicieuse anaemie, zoolang de samenstelling van zijn bloed nog belangrijk van de normale afwijkt, bedrust behoeft. Veel moeiïijker wordt het voor iemand, zich regelmatig met korte tusschenpoozen te laten onderzoeken en behandelen, en veeleer onttrekt hij zich daaraan, wanneer hij zich weer geheel of zoo goed als geheel gezond gevoelt. De geschiedenis van de diabetesbehandeling heeft ons dit maar al te duidelijk getoond. De nadeelen eener chronische behandeling zullen aanzienlijk minder kunnen worden, sinds Strauss en Castle x) aantoonden, dat dezelfde werking als door dagelijksche kleinere doses van b.v. 1 cc, verkregen kan worden door elke week éénmaal een injectie van een veel grootere hoeveelheid, b.v. 6 cc intramusculair in te spuiten.
In het begin van verleden jaar heeft Norpotii 2) uit de kliniek van Morawitz nog eens met nadruk op het belang van deze ,,depóttherapie" gewezen. Bezwaren van de injectie eener groote hoeveelheid van een leverpraeparaat in één keer heeft niemand vermeld. Gansslen heeft zich bij een proef op zich zelf van de onschuldigheid ervan kunnen overtuigen.
Bij de korte beschrijving van de wijze, waarop men over het algemeen de therapie van een aan pernicieuse anaemie lijdenden patiënt heeft te behandelen, heb ik me bepaald tot het medicament: lever, zonder op andere van vroeger bekende maatregelen in te gaan. Bovendien heb ik zoo goed als uitsluitend gesproken over de parenterale toediening. Ik deed dit, omdat in de Utrechtsche kliniek de behandeling met intramusculaire injecties van lever-
') Jour. Amer. Med. Assoc. 98, 1932, blz. 1620, *) Norpoth, Münch. Med. Wschr. 1933, I, blz. 423.



praeparaten evenals, zoover ik liet beoordeelen kan, in andere klinieken, een steeds grootere plaats gaat innemen. Dit wil echter niet zeggen, dat ook met het gebruik van lever en daaruit bereide praeparaten per os, niet voortreffelijke resultaten worden verkregen. Iemand, diedenoodige hoeveelheid lever—250 a 300 gram per dag—met smaak gebruikt en in de gelegenheid verkeert dit voedingsmiddelmedicament versch te verkrijgen (hetgeen van locale omstandigheden zal afhangen) heeft, als algemeene toestand en bloedsamenstelling daarop gunstig reageeren, zoolang hij er geen tegenzin in krijgt, geen injecties noodig. Wie moeite heeft de lever in rauwen toestand of even opgekookt of als soep of tot een ander gerecht bewerkt, te gebruiken, kan de voor het gebruik per os bestemde extracten beproeven. Doch als ook deze hem gaan tegenstaan, zullen de injecties noodig worden. In het begin eener behandeling, als de toestand zeer ernstig is, zal het altijd geraden met injecties te beginnen. Overigens spreekt het vanzelf, dat allerlei bijkomstige omstandigheden ïnvloed zullen hebben op de keuze der te volgen techniek en dat menigmaal afwisseling van de gevolgde methoden of ook combinaties wenschelijk zullen zijn.
Tot dusver heb ik slechts gesproken van leverpraeparaten in het algemeen, zonder op de verschillende merken in te gaan, behalve in het geval van het campolon, omdat dit door Gansslen aangegeven, voor injectie geschikte praeparaat het eerste was dat, in Europa althans, fabriekmatig bereid werd en het eenige, dat in ons land aanvankelijk ter beschikking stond. Er zij hier op gewezen, dat in onzen tijd talrijke onderling gelijkwaardige — zij het misschien ook niet geheel identieke — praeparaten in den handel worden gebracht. Ik acht het doelloos deze hier op te sommen, omdat het door „Organon" te Oss bereide pernaemon, zoowel in poedervorm om per os te worden ingenomen, als in oplossing tot hetzelfde doel, als eindelijk ook in den vorm van pernaemon pro injectione, in de Utrechtsche kliniek ge-



toond heeft een voortreffelijke werkzaamheid te bezitten 1). Bij vergelijking met andere praeparaten hebben we geen verschillen in werking kunnen vinden, noch ook waren er aan het gebruik van het Hollandsche praeparaat onaangename bijwerkingen, anders of in meerdere mate dan met de andere merken het geval is, verbonden. Sinds geruimen tijd gebruiken wij dan ook geen andere leverpraeparaten dan het pernaemon (Organon). Onnoodig te zeggen, dat de doseering zich niet naar een star schema heeft te richten, doch dat men zich door den algemeenen toestand van den patiënt en de reactie van het bloed zal laten leiden. Teneinde deze groote hoeveelheden der werkzame stof in een kleiner volumen te kunnen inspuiten en dus de injectie van groote hoeveelheden vloeistof op éénmaal te voorkomen, heeft Organon sinds korten tijd het pernaemon forte in den handel gebracht, waarvan 1 cc in werking overeenkomt ongeveer met 5 cc pernaemon.
Voor de bepaling van de werkzaamheid van leverpraeparaten staat ons tot dusver geen ander middel ter beschikking, dan na te gaan of een lijder aan pernicieuse anaemie, dien men er mede behandelt, er gunstig op reageert. Als „test" diene daarbij in de eerste plaats de vermeerdering der reticulocyten, verder de verbetering van de bloedsamenstelling en het teruggaan der ziekteverschijnselen. De eosinophilie, die dikwijls na leverbehandeling een hoogen graad bereikt — men ontmoet soms waarden van 15 % — is zoo goed als zeker een teeken van overgevoeligheid tegenover in dit middel aanwezige bij stoffen, en heeft met het therapeutische resultaat niet te maken.
Op een zeer merkwaardige bijzonderheid in de ontwikkeling der lever-therapie dient hier te worden gewezen. De physiologische proeven van Whipple hadden de toe-
J) Vermeld dienen ook de Hollandsche praeparaten van Blomberg te worden, waarover ik evenwel geen eigen ervaring bezit.
10



diening van groote hoeveelheden lever leeren kennen als voortreffelijk geneesmiddel ter behandeling van de secundaire, hypochrome anaemie bij honden, door bloedonttrekking teweeggebracht. In de kliniek blijkt nn echter de leverstof geenszins het meest geschikte medicament bij de menscTielijke secundaire anaemie. Integendeel daar is ijzer in groote dosis aangewezen. Lever blijkt daarentegen het toovermiddel bij de hyperchrome pernicieuse anaemie!!
Andere middelen om de werkzaamheid der leverpraeparaten te beoordeelen dan de klinische proef, bezitten we niet, noch chemische, noch biologische. Een oogenblik scheen het alsof de chemie de oplossing van dit probleem zou komen brengen, toen West en Howe *) een polypeptide, dat bij hydrolyse (i hydroxyglutaminezuur opleverde, als het werkzame bestanddeel der anti-anaemische leverstof meenden te hebben afgescheiden. Bij herhaling van hun onderzoek konden zij echter het aanvankelijk resultaat niet bevestigen 2).
Terwijl dus, gelijk boven geschetst werd, Minot en Murphy, uitgaande van de physiologische onderzoekingen van Whipple en zijn medewerkers, op eenmaal de tot dat oogenblik absoluut doodelijke „pernicieuse" anaemie tot een geneeslijke ziekte maakten, kwam korten tijd later, wederom uit Amerika, ditmaal van de hand van Castle, een reeks onderzoekingen, die niet minder de aandacht trokken en niet alleen om practisch-therapeutische redenen, maar evenzeer en misschien meer nog om de theoretische gevolgtrekkingen, die eruit voortvloeien, van de allergrootste beteekenis geacht moeten worden.
Castle 3) werd tot dit onderzoek geleid, doordat hij zich de vraag stelde op welke wijze de ervaring, dat er
*) R. West and M. Howe, Jour. of Biol. Chem. 1930, 88, 427. 2) Dezelfden, Jour. of Biol. Chem. 1931/32, 94, 611.
s) W. B. Castle, Amer. Journ. Med. Sc. 1929, Vol. CLXXVIII, blz. 748. Castle and Townsend, Ibid., 764.



bij de pemicieuse anaemie zoo goed als altijd achylia gastrica bestaat, en de genezende werking van lever bij deze ziekte, met elkander in overeenstemming zouden kunnen worden gebracht.
Teneinde deze vraag experimenteel in onderzoek te nemen, ging hij uit van de onderstelling, dat bij patiënten met pernicieuse anaemie een „levensge wichtig voedingsgebrek" zou kunnen bestaan, ofschoon zij een voedsel gebruiken, dat volkomen geschikt is voor een gezond persoon. Dit „levensgewichtig voedingsgebrek" zou dan het gevolg moeten zijn van een aanzienlijke fout in het digestie-proces, welke haar grond vindt in de afwezigheid van normaal functioneerend maagsap. Ik wil Castle *) zooal niet woordelijk, dan toch op den voet volgen bij de beschrijving van zijn grond-experimenten:
Als eerste proef werd besloten de vertering van eiwit in de maag van een normalen man te doen plaats vinden, de producten dezer inwerking er na eenigen tijd uit te halen en daarna in de maag van een lijder aan pernicieuse anaemie te brengen; honi soit, qui mal y pense, voegt de schrijver er aan toe! Het bleek mogelijk een gezonde vastende persoon 300 gram bijna rauwe, fijn gemalen, magere beafsteak te laten eten en na een uur door prikkeling van den pharynx, den geheelen halfvloeibaren maaginhoud te laten uitbraken. Dit materiaal werd na toevoeging van een geschikte hoeveelheid zoutzuur gedurende 6 tot 30 uren in de broedstoof geplaatst. Daarna werd de vloeistof gezeefd, geneutraliseerd en door middel van een dunne sonde in de maag van een tiental patiënten gebracht gedurende tien dagen, die ontwijfelbaar aan pernicieuse anaemie lijdende waren. Bij acht van de tien aldus behandelde patiënten werd een verbetering van de anaemie waargenomen, overeenkomende met die, welke intreedt onder het dageüjksch gebruik van matige hoeveelheden lever.
') Castle, Amer. Jour. Med. Sc., 1929, Vol. CLXXVIII, 754.



IIMIHIIMHI
Tevoren was aangetoond, dat het gebruik van beafsteak alleen bij eenige dezer patiënten gedurende 14 dagen, geen aantoonbaren invloed had gehad op de bloedvorming. En een later onderzoek bewees, dat aan zoutzuur, pepsine of leb evenmin een genezende werking bij de pernicieuse anaemie kan worden toegekend.
In een reeks van schitterende onderzoekingen heeft Castle 1) met tal van medewerkers deze proeven herhaald, uitgebreid en naar vele richtingen gewijzigd. Op grond daarvan komt hij tot de gevolgtrekking, dat bij gezonden de bloedvorming onder den invloed staat van een „haematopoëtische" zelfstandigheid, die in het lichaam ontstaat door de inwerking eener door het maagslijmvlies gesecerneerde stof (de „intrinsic factor") op de eiwitten of eiwitachtige lichamen, die in het voedsel, in het bijzonder in vleesch, bevat zijn (de „extrinsic factor"). Bij de pernicieuse anaemie zou de intrinsic factor ontbreken. Deze ziekte zou dus, evenals beri-beri en spruw, analogie vertoonen met de avitaminosen, gelijk dit het eerst door onzen landgenoot Elders 2) werd verondersteld. De pernicieuse anaemie zou zich echter van de zooeven genoemde avitaminosen onderscheiden, doordat zij niet ontstaat tengevolge van het ontbreken van de noodzakelijke „bij stoffen" in het voedsel, maar door de afwezigheid van den „intrinsic" factor in het organisme van den patiënt, waardoor deze niet in staat is uit het door hem genomen voedsel de onmisbare haematopoëtische stof te maken. De pernicieuse anaemie zou dus zijn op te vatten als een virtueele of relatieve avitaminose. Nadrukkelijk stelt Castle vast, dat de intrinsic factor, waarschijnlijk een organische, thermolabiele stof is, doch dat zij zeker niet te identificeeren is, noch met zoutzuur noch met pepsine
1) Castle, Townsend and Heath, Amer. Jour. Med. Sc. 1930, Vol. CLXXX. 305.
Castle, Heath and M. Strauss, Ibid. 1931, Vol. CLXXXII. 741.
2) Elders, Ned. Tijdschr. v. Geneesk. 1922, II, blz. 2267.
■I



of leb. Daarom pleiten dan ook de zeldzame gevallen van pernicieuse anaemie zonder achylia gastrica niet tegen zijn theorie: immers in een maagslijmvlies, dat nog wel zoutzuur en pepsine afscheidt, zal de intrinsic factor heel wel kunnen ontbreken. Evenmin kunnen de vele gevallen van achylie, die niet het beeld der pernicieuse anaemie vertoonen, tegen zijn theorie worden aangevoerd. Want er kan achylie bestaan, terwijl de intrinsic factor aanwezig is. Belangrijk ook is de waarneming, dat het maagsap eenen patiënt met pernicieuse anaemie tijdens een remissie ontnomen, en dat geen zoutzuur bevatte, na bebroeding met vleesch een anderen patiënt met pernicieuse anaemie tijdens een recidief binnengebracht, bij dezen laatste een reticulocytencrisis te voorschijn riep. Het blijkt dus, dat het maagsap van een lijder aan pernicieuse anaemie, tijdens den toestand van herstel, ofschoon vrij van zoutzuur toch den „intrinsic factor" kan bevatten.
Van hoe groote beteekenis en draagwijdte de onderzoekingen van Castle en zijn medewerkers ook mogen zijn, het is er ver van af dat zijn onderzoekingen het probleem der pernicieuse anaemie volledig zouden hebben opgelost. Integendeel, zijn ontdekking en andere waarnemingen, die er mede in verband staan, deden nieuwe vragen rijzen. Om één dezer vragen, — misschien de belangrijkste — te doen begrijpen, is het noodig de onderzoekingen te noemen van Sturgis en Isaacs x). Zeer spoedig na één der eerste mededeelingen van Castle hebben deze — alweder Amerikaansche — onderzoekers gedeeltelijk tezamen met E. A. Sharp 2), den directeur van de afdeeling voor experimenteele geneeskunde van de firma Parke, "avis Co., proeven genomen ter behandeling van lijders aan pernicieuse anaemie met praeparaten, bereid uit den maagwand van dieren. Yersche varkensmagen werden
J) Sturgis and Isaacs, Jour. Am. Med. Ass. 7 Sept. 1929, Vol. 93. blz. 747.
*) Sharp, Ibid. blz. 749.



gedroogd, zoodat 30 gram droge stof overeenkwamen met 190 gram van het versche weefsel. Later werd het vet van het weefsel door middel van petroleumaether verwijderd, zoodat toen 30 gram van het eindproduct overeenkwamen met 218 gram van het versche weefsel. Het gebruik van 15 tot 30 gram van een aldus verkregen praeparaat nu, bracht bij drie patiënten met pernicieuse anaemie een krachtige reticulocytencrisis teweeg, minstens te vergelijken met die, welke door leverbehandeling bereikt was, of welke deze nog overtrof. Deze resultaten werden spoedig allerwege bevestigd, o.a. door Snapper en Du Preez x), en weldra gingen verschillende fabrieken er toe over uit den maagwand bereide praeparaten in den handel te brengen. Nederlandsche praeparaten zijn het door Organon bereide ventraemon en het ventriculum (Blomberg) ; ik acht het onnoodig de uit andere fabrieken afkomstige merken hier op te noemen. De gewone dosis van het ventraemon bedraagt 30 grm. poeder (of 3 tabl. a 10 grm.) per dag.
Het maagpraeparaat heeft boven het orale gebruik van leverpraeparaten wellicht voor, dat het poeder minder tegenzin verwekt dan het langdurig gebruik van groote hoeveelheden lever of daaruit bereide praeparaten. Ook zou het iets goedkooper zijn. Aangezien naar te verwachten is, de toekomst van de behandeling der pernicieuse anaemie is weggelegd voor de „dépót-behandeling" die weinig kostbaar is, en het gebruik van het ventraemon op den duur toch ook gaat tegenstaan, schijnt mij het practische nut van de ontdekking van de maagpraeparaten minder groot dan haar theoretische beteekenis. In de Utrechtsche kliniek werd er tot dusver betrekkelijk weinig gebruik van gemaakt.
Des te grooter is, zooals gezegd, de theoretische beteekenis van het werk van Sturgis en Isaacs. Ofschoon voortgesproten uit de ontdekking van Castle, is het er
x) Snapper en Du Preez, Nederl. Tijdschr. v. Geneesk., 1931, I, blz. 29.



moeilijk mede in overeenstemming te brengen. Castle toch had aangetoond, dat maagsap alleen per os aan patiënten met pernicieuse anaemie gegeven, onwerkzaam is. Om de anti-anaemische of haematopoëtische zelfstandigheid te bereiden, is noodig de inwerking van het maagsap, of liever nog van den daarin voorkomenden, uit den maagwand afkomstigen intrinsic factor, op vleesch, of althans op eiwitten. Maar hoe is daarmede te verklaren, dat voeding met gedroogden maagwand zonder meer, die dus niet eerst op eiwitten heeft ingewerkt, werkzaam is? De onderstelling, dat de intrinsic factor van Castle door inwerking op de eiwitlichamen van het eigen maagslijmvlies aan het anti-anaemische principe aanzijn zou geven, dat dus — om het zoo uit te drukken — de eiwitten in den maagwand zelf de rol zouden spelen van den extrinsic factor, is gewrongen. De oplossing van het probleem moet aan de toekomst worden overgelaten. Misschien zal zij, spoediger dan het tot vóór korten tijd kon schijnen, kunnen worden gevonden aan de hand van onderzoekingen, die Morris j) met een aantal medewerkers onlangs heeft verricht. Hun mededeelingen komen, zeer in 't kort samengevat, hierop neer, dat normaal menschelijk maagsap, als zoodanig bij pernicieuse anaemie onwerkzaam, na zeer sterke concentratie in vacuo, een product levert, dat bij intramusculaire injectie een krachtige reticulocytencrisis, rijp worden van de erythrocyten, en vermeerdering van het aantal witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes teweegbrengt. De ontdekkers gaven aan deze zelfstandigheid den naam van addisine, om den naam van Addison 2) te eeren, die de pernicieuse anaemie 't eerst heeft herkend en, zij het ook slechts zeer kort, heeft beschreven. Dit addisine wordt vernietigd door
*) Morris en medewerkers, Brit. Med. Journ. 1932, 10 Dec., blz. 1050, Jour. Am. Med. Ass. Vol. 100, 1933, blz. 171.
2) Thomas Addison, On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules, London, 1855. [Aanwezig in de Universiteits-Bibliotheek te .Utrecht].



koken, is dialysabel door collodiumhulzen en schijnt geen enzym-karakter te hebben. Yoor klinische behandeling heeft het nieuwe middel nog weinig beteekenis verkregen.
Het ware denkbaar, overeenkomstig de door Castle gevonden feiten, dat het addisine als „intrinsic factor" zou inwerken op de spieren, waarin de injectie geschiedt, waarbij dus deze laatste als „extrinsic factor" zouden dienen.
Een andere vraag, die onder de oogen moet worden gezien is deze, of de in den maagwand aanwezige stof — de intrinsic factor van Castle — dezelfde is als de werkzame anti-anaemische zelfstandigheid, die in de lever voorkomt en trouwens ook in andere weefsels, zooals in de nieren, werd aangetroffen. Zeer zeker kan men zich denken, dat het organisme een voor de bloedvorming noodzakelijke zelfstandigheid in verschillende weefsels of organen bereidt. Evengoed is het begrijpelijk, dat de in de maag bereide zelfstandigheid naar de lever zou worden gevoerd, en daar opgestapeld zou worden. Intusschen, schijnt het wel vast te staan, dat de „maagstof" en de „leverstof" chemisch van elkander verschillen1), ware het slechts, dat de eerste thermolabiel, de andere daarentegen tegen hoogere temperaturen bestand is.
Opmerkenswaardig is ook nog, dat een werkzame stof in den zin van Castle's intrinsic factor, slechts gevonden wordt in de maag van carnivoren en omnivoren, niet in die van herbivoren of koudbloedige dieren (Wilkinson x)).
Ofschoon er tot dusver nog geen practische gevolgen uit zijn voortgekomen, wil ik met het oog op toekomstige mogelijkheden, hier nog in het kort een overzicht geven van de onderzoekingen van den laatsten tijd over de beteekenis van de gist in de behandeling der pernicieuse anaemie.
*) Wilkinson en Klein, Lancet, 1932, blz. 719.
Cohn, Journ. Biol. Chem. 1927, Vol. LXXVII, blz. 325.
Morris, Brit. Med. Jour., 1932, blz. 1050.
Castle en medewerkers: Americ, Jour., Med. Sc., 1929, blz. 748, 764; 1930, blz. 305; 1931, blz. 741.



L. Wills x) vond, dat de hyperchrome anaemieën, die zij veelvoudig bij vrouwen in Indië aantrof, gunstig beinvloed werden door kleine giften, 12—30 gram, marmite. Zooals men weet, is marmite een handelsproduct, dat voornamelijk uit geautolyseerde gist bestaat. Yan droge gist en waterige uittreksels uit gist zag zij geen uitwerking. Een gunstigen invloed van marmite zagen Vaughan en Hunter ook in een geval van macrocytaire anaemie bij een patiënt met coeliac disease 2). Het lag voor de hand een proef te nemen met marmite bij pernicieuse anaemie. De resultaten dezer proeven zijn nog tegenstrijdig.
Davidson 3), Goodall 4) en evenzoo Ungley 5) meenen van groote hoeveelheden marmite bij pernicieuse anaemie wel eens nut te hebben gezien, ofschoon niet te vergelijken met de werking van lever. Bovendien, wat van practisch belang is, worden zulke groote hoeveelheden slecht verdragen; zij geven aanleiding tot misselijkheid, braken en diarrhoe. Kleine hoeveelheden marmite, op de boterham gesmeerd, of in warm water opgelost, als bouillon, of in melk geroerd, daarentegen, vinden de meeste patiënten aangenaam. Goodall kon enkele patiënten, die onder levertherapie hersteld waren, gedurende geruimen tijd met kleine doses (2—3 maal daags een theelepel) marmite, in een bevredigenden toestand houden. Niettemin is de algemeene opvatting, dat aan marmite óf slechts een geringe, of in het geheel geen gunstige werking bij pernicieuse anaemie kan worden toegekend.
Castle 6) heeft met zijn medewerkers proeven genomen met marmite, die tevoren met maagsap van gezonde menschen in de broedstoof had gestaan. Met het op deze
]) L. Wills, Brit. Med. Journ. 1931, I, blz. 1059.
2) Vaughan en Hunter, Lancet, 1932, I, blz. 829.
3) Davidson, Lancet 1932, II, blz. 919.
4) Goodall. Lancet 1932, II, blz. 781.
5) Ungley, Lancet 1932, II, blz, 867.
6) Strauss en Castle, Lancet 1931, II, blz. 111.



wijze ontstane product verkreeg hij gunstige reacties. Dergelijke ervaringen vermelden Davidson *) en ook Groen uit de kliniek van Snapper. Davidson besluit, dat:
„Marmite contains a small amount of an active principle, wliich can stimulate bloodformation in some cases of pernicious anaemia. lts concentration is poor, as judged bij the large quantities of marmite, which must be given, and in consequence its effectiveness is uncertain, and when an action is produced, it is generally poor in quality and delayed in time."
Aangezien nu verder droge gist of waterige extracten daarvan geen werking hebben na bebroeding met maagsap, doch deze eigenschap eerst door het autolytisch proces aan den dag komt, is het waarschijnlijk, dat de werkzame stof in marmite een door hydrolyse ontstane zelfstandigheid zijn zal, vermoedelijk een polypeptide, overeenkomende met den extrinsic factor van Castle. Omdat marmite groote hoeveelheden van het vitamine B2 bevat, was laatstgenoemde onderzoeker oorspronkelijk van meening, dat de extrinsic factor in marmite identiek zou zijn met het vitamine B2. Intusschen hebben talrijke onderzoekingen van den laatsten tijd de onhoudbaarheid dezer onderstelling bewezen.
Zoo vonden Wills en Naish 2), dat wit van ei, relatief rijk aan vitamine B2, na bebroeding met maagsap geen product oplevert, in staat bij patiënten met pernicieuze anaemie een reticulocytencrisis te verwekken. Castle en Strauss bereidden zeer zuivere vitamine B2 uit gist. Na bebroeding met maagsap, werd met dit product bij patiënten met pernicieuse anaemie nauwelijks of geen werking verkregen. Chick en Copping 3) toonden aan, dat vitamine B2, uit gist verkregen, snel door 70 % alcohol en door verhitting vernietigd wordt, terwijl het actieve
*) Davidson, Brit. Med. Jour., 1933, blz. 481.
2) Wills en Naish, Lancet, 1933, I, blz. 1286.
3) Chick, Copping en Roscoe, Biochem. Jour., 1930, II, XXIV, blz. 932, blz. 1748.



principe van marmite weliswaar eveneens thermolabiel is, doch door 70 % alcohol niet aan werkzaamheid verliest.
Uit al deze onderzoekingen volgt dus, dat het werkzame bestanddeel in marmite zeker niet identiek is met vitamine B2. Maar tot een ander dan dit negatieve resultaat is men niet gekomen. Niet zonder spanning wachten wij af, wat het verdere biochemisch onderzoek omtrent deze stoffen leeren zal1).
A. A. Hijmans van den Bergii Utrecht, 1 Maart 1934
*) Nadat dit opstel gereed was, werd ik ongesteld, zoodat het mij moeilijk viel, alvorens het aan den drukker te zenden, het nogmaals door te lezen om eventueel ingeslopen fouten te verbeteren en na te gaan of de literatuuropgaven klopten. Mijn medewerker, Dr. L. A. Hulst, vond ik bereid deze taak op zich te nemen, waarvoor ik hem op deze plaats mijn hartelijker) dank betuig.



ICTERUS HAEMOLYTICUS (Anaemia haemolytica)
1. AANGEBOREN VORM
Qeschiedenis en aetiologie
In 1898 zijn door Hayem eenige gevallen beschreven van een aandoening, door hem genoemd „ictère infectieux chronique splénomégalique", welke, zooals door latere onderzoekingen is gebleken, tot het in dit hoofdstuk beschreven ziektebeeld behoorden. Meer aandacht trok de mededeeling van Minkowski (1900), die een achttal gevallen, tot drie generaties van dezelfde familie belioorende, beschreef, waarmee hij het familiaire karakter van den icterus haemolyticus op den voorgrond schoof. Zooals later zal blijken, is vooral van Fransche zijde in volgende jaren het verdienstelijkste werk geleverd op gebied van symptomatologie en pathogenie der aandoening. Widal heeft er de aandacht op gevestigd, dat ook verkregen vormen zouden voorkomen. Over deze vraag zal aan het einde van dit hoofdstuk nog gesproken worden. Buiten deze, zeker zeldzaam voorkomende gevallen, kan men den icterus haemolyticus als een familiaire, aangeboren aandoening beschouwen, waarvan de aetiologie verder niet bekend is.
Interessant is, zooals Metjlengracht en Günsslen meenden, dat de erfelijkheid slechts over familieleden, die de aandoening hebben, zou gaan, en dat de nakomelingen van die familieleden, welke gezond gebleven zijn, geen haemolytischen icterus meer zouden krijgen.
Symptomatologie
In sommige publicaties ziet men den haemolytischen icterus genoemd anaemia haemolytica (Naegeli), een



minder juiste naam, daar in vele gevallen de anaemie zeer weinig uitgesproken is. Beide benamingen doen echter het bloed en de bloedbereidende of -afbrekende organen op den voorgrond treden. Beginnen we dus hiermee.
a, Icterus is altijd meer of minder sterk aanwezig. De patiënten vertoonen een bruingele kleur, anders dan die met retentie-icterus, welke meer naar het groengele gaat.
De geelzucht kan zeer verschillend van intensiteit zijn, ook bij denzelfden patiënt. Vermoeienissen, kouvatten, zwangerschap zijn enkele factoren, die haar kunnen doen toenemen. Zeer duidelijk kan de sterkte toenemen bij de z.g. Crises spléniques, welke straks behandeld zullen worden. Verschijnselen, waarmee retentie-icterus zoo vaak gepaard gaat, als bradycardie en pruritus, ontbreken. Het bilirubine-gehalte van het donkergele serum is verhoogd, soms tot 3a4 eenheden, of meer1). Nooit komt het echter tot bilirubinurie. De directe reactie volgens Hijmans van den Bergh is negatief of vertraagd 2), de indirecte, zooals altijd in normale en pathologische omstandigheden, positief. De icterus en de verhoogde bilirubinaemie zijn bij deze patiënten het gevolg van verhoogde afbraak van erythrocyten.
b. het Bloed. De voor den haemolytischen icterus meest typische verschijnselen zijn:
le. de door Chauffard ontdekte verminderde resistentie der erythrocyten tegenover hypotonische zoutoplossingen. Wanneer men 1 of 2 druppels gewasschen erythrocyten van een normaal persoon in kleine reageerbuisjes laat
') Het begrip bilirubine-eenheid is door Hijmans van den Bergh ingevoerd, en beteekent een hoeveelheid van 1 : 200.000. In normale omstandigheden bevat het serum J a 3/4 eenheid.
*) Men voert deze het beste uit, door in 2 buisjes elk 1 cc serum te doen. Bij het een voegt men £ cc physiol. zoutopl., bij het andere dezelfde hoeveelheid diazo-reagens. Men vergelijkt de beide buisjes dan voor een witten achtergrond; bij negatieve reactie behoort de roode verkleuring in het tweede buisje de eerste halve minuut niet op te treden.



vallen, waarin men 2 c.c. van een steeds hypotonischer zoutoplossing heeft gedaan, te beginnen met 0,7 %, en afdalende met 0,02 %, zoodat de volgende buisjes bevatten 0,68 %, 0,66 % enz., ziet men na bezinking der roode bloedlichaampjes, dat bij 0,48 % een lichte haemolyse heeft plaats gegrepen (licht gele kleur der zoutoplossing). In de volgende buisjes wordt deze steeds sterker; bij 0,42 % blijkt de vloeistof na bezinking rood gekleurd te zijn, terwijl alle erythrocyten bij 0,28—0,26 % oplossen. Chauffabd nu vond, dat bij den haemolytischen icterus de beginhaemolyse veel eerder ontstaat. Soms kan dit reeds het geval zijn bij 0,7 %, terwijl het als regel ook bij veel sterker oplossing dan in normale gevallen blijkt, dat de vloeistof na bezinking rood is gekleurd, als bewijs, dat er een groote hoeveelheid erythrocyten gehaemolyseerd zijn. Het is niet mogelijk, cijfers voor de totaalhaemolyse op te geven. Het symptoom der z.g. verminderde resistentie is een der meest karakteristieke bij den haemolytischen icterus. Of bij het ontbreken de diagnose in elk geval losgelaten moet worden, zal straks nog besproken worden.
2. de microcytose. In het bloedpraeparaat blijken vele der erythrocyten kleiner te zijn, dan normaal (microcyten). De haemoglobine-index is normaal, soms zelfs wat verhoogd, zoodat elk bloedlichaampje minstens evenveel haemoglobine moet bevatten, als in normale omstandigheden. Het volumen der microcyten is dan ook niet kleiner dan dat der gewone bloedüchaampjes; men neemt aan, dat ze meer kogelvormig zijn (sphaerocyten).
3. de vermeerdering van het aantal erythrocyten met z.g. vitale granulaties (reticulocyten). Deze komen in normale omstandigheden in 1—3 % der roode bloedlichaampjes voor, bij den haemolytischen icterus in 15—20 %, of zelfs meer. Het symptoom is niet typisch voor genoemde aandoening. Het wijst op een krachtige beenmergwerking, om de verhoogde bloedafbraak, die tot den icterus leidt, te compenseeren. Men neemt aan, dat
ï



de erythrocyten met vitale korrelingen jonge, regeneratieproducten zijn. x)
4. In de meeste gevallen kan door de krachtige beenmergwerking de dreigende anaemie jaren, misschien het geheele leven, verhoed worden. Bij sterke haemolvse kan het echter tot een anaemie komen, die zulk een vorm aanneemt, dat de straks nader te bespreken therapie toegepast moet worden. Als verschijnselen van krachtige beenmergwerking ziet men, behalve het sub. 3 genoemde, het voorkomen van polychromasie, gekorrelde erythrocyten en normoblasten in het bloed. De leucocyten zijn normaal in aantal, soms wat vermeerderd, het aantal thromboeyten is normaal. Een enkele maal ziet men een myelocyt in het bloed.
c. De urine is meestal donker gekleurd en bevat veel urobiline. Bilirubinurie komt niet voor. De ontlasting is donker van kleur en bevat als uiting der verhoogde bloedafbraak veel urobiline.
d. De milt is bijna altijd vergroot, welke vergrooting echter wisselend kan zijn, ook bij denzelfden patiënt. Hij is vast.
De lever is nu en dan duidelijk vergroot. Een enkele maal komt het tot galsteenvorming. De in de galblaas aanwezige
•) Men kan bij de kleuring op reticulocyten een der 2 volgende methoden gebruiken:
1. Doe een paar cc van de volgende vloeistof in een centrifugeerbuisje.
Citrat. Natr. 0.5 % gr. 10 Oxal. Kalic. 1 % gr. 10 Unna's Methyleenblauw 100 druppels.
Laat hierin eenige druppels bloed van den patiënt vallen, en centrifugeer na een kwartier. Maak een uitstrijkpraeparaat van het sediment. Men kan dit na drogen fixeeren. In de reticulocyten ziet men dan een aantal blauwe korrels of staafjes.
2. Laat een druppeltje bloed vallen op een voorwerpglas, waarop tevoren een 1 % alcoholische oplossing van azur II is uitgestreken (dit eerst laten drogen. Men kan dergelijke bestreken voorwerpglazen lang bewaren). Bedek dit met een dekglaasje en bekijk het na 10 a 15 minuten.



steentjes zijn klein, zeer donker tot zwart, en bevatten een groot gehalte aan bilirubinekalk. Soms vindt men alleen zwart gruis (boue biliaire).
e. Niet te verwarren met galsteenaanvallen zijn de bij den haemolytischen icterus voorkomende z.g. „crises spléniques." Bij verschillende patiënten ziet men nu en dan aanvallen van pijn in de miltstreek ontstaan, gepaard gaande met een sterker vergrooting van dit orgaan, dan tevoren reeds het geval was. Bij deze aanvallen wordt de icterus ernstiger en de anaemie neemt toe. Ze zijn op te vatten als tijdelijke versterking van de tévoren reeds verhoogde bloedafbraak.
ƒ. Het algemeen welbevinden is in de lichtere gevallen, die de meerderheid vormen, niet gestoord. Klaarblijkelijk kan hier het beenmerg, ondanks de verhoogde haemolyse, het bloed op normaal peil houden. Chauffard zeide in zijn eerste publicaties van deze patiënten, dat ze ,,plus ictériques que malades" waren. Later heeft men gezien, dat lang niet alle patiënten in dezen gunstigen toestand blijven. Bij het bespreken der therapie komt dit nog nader ter sprake. De hierboven niet genoemde organen vertoonen geen voor den haemolytischen icterus typische afwijkingen. Als bijzonderheid zij nog vermeld, dat dikwijls andere aangeboren afwijkingen zouden voorkomen, als torenschedel met ingetrokken neuswortel (volgens Gansslen in 50 % der gevallen!).
Onvolledige ziektebeelden. Zooals boven hier en daar bij de bespreking der verschillende symptomen reeds is gezegd, zijn deze in vele gevallen niet alle aanwezig, of tijdelijk afwezig. De anaemie kan niet of nauwelijks aantoonbaar zijn. De miltvergrooting kan in enkele gevallen ontbreken. Het eenige symptoom, dat altijd, zij het dan ook soms in geringe mate en bij denzelfden patiënt wisselend zwakker en sterker, aangetoond kan worden, is de icterus of althans de verhoogde biïirubinaemie, zonder welk symptoom trouwens de naam der aandoening niet meer tot zijn recht zou komen. Gilbert, die reeds jaren geleden belangrijke



bijdragen tot den haemolytischen icterus heeft gegeven x), geeft als zijn meening, dat de „ictère chronique splénomégalique" (haemol. iet. met grooten milt) slechts een vorm is van een toestand, die hij in den meest uitgebreiden zin noemt „ictère acholurique simple", een naam, die dus alléén aangeeft, dat de icterus zonder bilirubinurie het eenige vaste symptoom is. Dat de diagnose niet valt of staat met het al of niet aanwezig zijn van enkele symptomen, bewijst al het feit, dat men in dezelfde familie gevallen kan aantreffen met of zonder miltvergrooting, met of zonder anaemie enz.
Constitutioneele hyperbilirvbinaemie of Cholémie familiale de Gilbert.
Een groote strijd is veroorzaakt door de vraag, of het al of niet aanwezig zijn van de verminderde resistentie der roode bloedlichaampjes tegenover hypotonische zoutoplossingen de diagnose haemolytischen icterus al of niet moet doen stellen, en of het wezen der aandoening door genoemd symptoom beheerscht wordt. Gilbert heeft een toestand beschreven (ziektebeeld mag men het nauwelijks noemen), waarbij als eenig symptoom een lichte icterus gedurende het geheele leven aanwezig is. Deze toestand ziet men bij verschillende leden van dezelfde familie. Hij noemde dit Cholémie familiale. Hijmans van den Bergh spreekt liever van Constitutioneele hyperbilirubinaemie. Het bilirubinegehalte van het bloed is steeds verhoogd, en vertoont een negatieve directe reactie. Er is geen anaemie. Wel is als regel het aantal reticulocyten verhoogd. De resistentie der erythrocyten is normaal. Er is geen miltvergrooting. Meestal bestaat een lichte urobilinurie. Deze familiaire toestanden zal men, als men er op let, nogal eens ontmoeten2). Op grond van het al of niet aanwezig zijn der resistentie-vermindering hebben Chauffard en Widal den haemolytischen icterus streng willen
*) Clin. Med. de 1'Hötel-Dieu, 1911.
2) Enkele gevallen zijn onlangs door Hijmans van den Bergh beschreven in een Clinische les, Ned. t. v. Geneesk. 30 Sept. 1933.
11



scheiden van de „Cholémie de Gilbert". Het feit, dat in families, waar de constitutioneele liyperbilirubinaemie voorkomt, nu en dan gevallen van haemolytischen icterus voorkomen, maakt een principiëele onderscheiding al moeilijk. Doch ook op klinische gronden is de scheiding, die Chauffakd en Widal aannemen, moeilijk vol te houden, aangezien het overigens volledige beeld van haemolytischen icterus zonder resistentie-vermindering kan voorkomen, zij het dan ook zeer zeldzaam; er zijn gevallen, waar bij verschillende leden van één familie, met overigens volledig beeld, de een genoemd symptoom wèl, de ander niet heeft, ja het komt zelfs vóór, dat bij denzelfden patiënt de resistentie-vermindering soms wèl, soms niet aantoonbaar is. Ik zelf heb eens een dergelijk geval gezien. Mij werd een patiënt toegezonden, met alle verschijnselen van haemolytischen icterus, groote milt, urobilinurie, verhoogde bilirubinaemie. Bij dezen patiënt was de resistentie der erythrocyten normaal. Op zekeren dag kreeg hij een „Crise Splénique", gepaard gaande met versterking der miltvergrooting en verhoogden icterus. Een dag later bleek, dat een deel der erythrocyten reeds haemolyseerden bij een zoutoplossing van 0,56 %.
Ook Gilbert beschrijft een geval, waar de beginhaemolyse gewoonlijk bij 0,46% ontstond, tijdens een aanval bij 0,58 %. Op grond van dit alles moet men aarzelen, de cholémie familiale en den haemolytischen icterus als in wezen verschillende aandoeningen te beschouwen. Beide hebben gemeen een verhoogde bloedafbraak, als uiting waarvan de verhoogde bilirubinaemie met negatieve directe reactie mag gelden. Bij eerstgenoemde aandoening is deze gering; het beenmerg zal, om het aantal erythrocyten op peil te houden, nooit te kort schieten. De milt wordt niet vergroot. Enkele verschijnselen van verhoogde beenmergwerking kan men in het bloedpraeparaat vinden (vermeerderde reticulocyten). Bij den haemolytischen icterus is genoemd proces der bloeddestructie sterker. Ook hier kan in vele gevallen het beenmerg voldoende



werken, („ils sont plus ictériques que malades"), in andere niet, zoodat de straks te bespreken therapie in aanmerking komt. Of de verhoogde bloedafbraak primair door de milt veroorzaakt wordt, of dat dit orgaan alleen in hooger mate roode bloedlichaampjes vernietigt, omdat zoo talrijke minderwaardige erythrocyten toegevoerd worden (al of niet het symptoom der resistentievermindering vertoonende), is een vraag der pathogenie, die echter bij de practische therapeutische beschouwingen ook niet zonder belang is, en daarbij nog even ter sprake zal worden gebracht.
Diagnose
Het volledige beeld geeft geen bijzondere diagnostische moeilijkheden. Ik laat hier nog de voornaamste symptomen volgen.
1°. jaren lang durende lichte, bruingele icterus, dikwijls tot de jeugd terug te brengen en vaak familiair voorkomende, zonder pruritus of bradycardie.
2°. urobilinurie, geen bilirubinurie, geen ontkleurde faeces.
3°. groote milt, soms licht vergroote lever.
4°. in het bloed vele kleine erythrocyten (microcyten) en verschijnselen van verhoogde beenmergwerking (polychromasie, normoblasten, vermeerdering van reticulocyten).
5°. verminderde weerstand tegenover hypotonische zoutoplossingen.
6°. sterk geel serum met negatieve directe diazoreactie.
7°. welbevinden der patiënten, tenzij er anaemie ontstaat met aUe subjectieve gevolgen hiervan.
Oligosymptomatische gevallen kunnen onzekerheid der diagnose overlaten, vooral die zeldzame gevallen, bij welke de resistentievermindering der erythrocyten ontbreekt. Over de vraag, of in dat geval de diagnose verlaten moet worden, is boven reeds gesproken.
Tegenover pernicieuse anaemie, welke ziekte door de subicterische tint der patiënten met die gevallen van



haemolytischen icterus, welke met sterke anaemie gepaard gaan, verward zou kunnen worden, moge gelden
1°. het bloedbeeld.
2°. het ontbreken van leucopenie en thrombopenie.
3°. het ontbreken van achylia gastrica en tongverschijnselen.
4°. het ontbreken van ruggemergsymptomen.
5°. de anamnese.
De met „Crises spléniques" gepaard gaande gevallen kunnen misschien aanleiding geven tot verwarring met galsteenziekte. Men lette er op, dat de pijn-aanvallen bij haemolytischen icterus in de miltstreek ontstaan.
Met icterus gepaard gaande leverziekten zullen zelden tot verwarring aanleiding geven, misschien een enkele maal de icterus catarrhalis. Men vergete niet, dat de icterus bij leverziekten bijna altijd een positieve directe reactie van het bloed vertoont, en bij voldoende sterkte aanleiding geeft tot bilirubinurie.
Prognose
Na de eerste publicaties van Chauffard e.a. gold de familiaire vorm van icterus haemolyticus als prognostisch absoluut gunstig. Later is gebleken, dat er verschillende gevallen zijn, waarbij het beenmerg de verhoogde haemolyse op den duur niet kan compenseeren, zoodat anaemie ontstaat, welke in sommige gevallen zóó sterk wordt, dat de prognose zonder de thans te bespreken therapie ongunstig zou kunnen worden.
Therapie
„Ils sont plus ictériques que malades," was de uitspraak van Chauffard. Inderdaad zijn de verschijnselen en de subjectieve bezwaren van de meeste patiënten zóó gering, dat behandeling onnoodig is. Ontstaat er een anaemie, die zoodanige afmetingen aanneemt, dat noodzakelijk ingegrepen moet worden, dan is de therapie, die in aanmerking komt, de miltexstirpatie.
Het is hier de plaats, tot beter begrip dezer behandeling,



enkele woorden te wijden aan de functie van de milt en aan de pathogenie van den haemolytisehen icterus. De milt speelt een belangrijken rol bij de vernietiging der erytlirocyten, die ook in normale omstandigheden steeds door plaats grijpt. Het lot der roode bloedlichaampjes is, dat ze gehaemolyseerd worden, waarna de haemoglobine gesplitst wordt in bilirubine en ijzer. Waarschijnlijk komt het in normale omstandigheden in de milt niet tot deze splitsing, welke in de lever plaats grijpt. In de milt worden de erythrocyten hiertoe voorbereid. Bij aandoeningen, die met verhoogde haemolyse gepaard gaan, zooals de haemolytische icterus, wordt in de milt waarschijnlijk wèl bilirubine gevormd (hijmans van den Bergh). Bij den haemolytisehen icterus is de haemolyse zeer versterkt, welk proces in de milt voorbereid wordt en gedeeltelijk tot in haar eindstadium plaats grijpt. Een tweede functie van de milt is een remmende werking op de aanmaak van erythrocyten in het beenmerg.
Aangaande de pathogenie van den haemolytisehen icterus bestaan verschillende theorieën.
1°. De theorie van Minkowsici, Gilbert en Eppinger. In détails, die hier niet behandeld zullen worden, verschillen deze schrijvers.
Zij stemmen met elkaar hierin overeen, dat ze de oorzaak der aandoening in de milt zoeken, en aan dit orgaan dus een primaire, actieve rol toekennen. Eppinger meent zelfs anatomische veranderingen in genoemd orgaan gevonden te hebben, die de oorzaak zouden zijn, dat hier meer erythrocyten dan normaal ter haemolyse voorbereid worden.
2°. De theorie van Chauffard en Naegeli, die aannemen, dat de milt daarom zoo'n sterke haemolyse bewerkt, omdat zooveel meer minderwaardige erythrocyten toegevoerd worden. Zij zoeken dus de oorzaak in het bloed zelf.
3°. De theorie van Widal ziet ook de oorzaak in het bloed, doch neemt aan, dat de erythrocyten in de bloedbaan vernietigd worden, zoodat de milt slechts een kerkhof is,



waar de vernietigde erythrocyten opgenomen worden. Deze theorie wordt om vele redenen door niemand meer aangehangen.
De strijdvraag gaat er dus om, of de oorzaak van de ziekte gezocht moet worden in de minderwaardige erythrocyten, of in een primairen rol van de milt. Het feit, dat in verreweg de meeste gevallen de bloedveranderingen na miltexstirpatie blijven, pleit voor de eerste theorie. Dat de genezing der ziekte na miltexstirpatie voor de tweede theorie zou pleiten, zooals Eppinger op den voorgrond schuift, behoeft niet juist te zijn. Immers, men neemt het orgaan weg, waardoor de minderwaardige erythrocyten in hooge mate vernietigd worden, zonder welk orgaan ze blijven bestaan, zonder dat dit den patiënt behoeft te schaden. Welke theorie ook de juiste is, in beide ziet men, dat theoretisch de miltexstirpatie nuttig kan werken. Wat leert de practijk? Gaarne zal ik allereerst eenige eigen ervaring mededeelen.
1. Een 37 jarige vrouw deelde mij mede, dat ze een groote milt had, die met zekerheid reeds op haar 7e jaar opgemerkt was. Tevens had ze, zoolang ze zich herinnerde, een lichte gele verkleuring der sclerae, geen pruritus. Van haar 16e jaar af heeft ze nu en dan pijnaanvallen in de linkerzijde, gedurende welke aanvallen ze geler is dan gewoonlijk. De urine is donker, de ontlasting normaal van kleur. Sinds eenige maanden voor haar komst is ze zwakker en bleeker geworden. Uit de anamnese is verder nog van belang, dat haar vader altijd eenigszins icterisch was en dat in zijn familie verschillende leden met een gele tint voorkomen. Bij onderzoek bleek, dat de patiënte een lichten icterus had van bruingele kleur. De slijmvliezen waren anaemisch, Pols normaal. Geen klierzwellingen. Hart en longen normaal. De lever was iets vergroot, glad en normaal van consistentie. De milt was zeer groot, vast, niet pijnlijk. De urine was donker en bevatte veel urobiline, geen bilirubine. Het bloedserum was donkergeel en bevatte 4 eenheden bilirubine (1 : 50.000) met negatieve directe diazoreactie. Bij bloedonderzoek vond ik Hb 55, erythroc. 2.600.000, leucoc. 10.000, thrombocyten 500.000. In het bloedpraeparaat sterke polychromasie, anisocytose (microcyten?) en verscheidene normoblasten, dus aanwijzingen van een poging van het beenmerg, de anaemie te bestrijden. De resistentie der erythrocyten tegenover hypotonische zoutoplossingen was sterk verlaagd; reeds bij 0,6 % was een sterke haemolyse ontstaan. Het aantal reticulocyten was duidelijk verhoogd. We hadden hier dus te doen met een familiairen vorm van haemolytisehen icterus. Jarenlang was er een verhoogde bloedafbraak met



„crises spléniques". Het beenmerg had dit lang kunnen compenseeren, doch den laatsten tijd had de haemolyse klaarblijkelijk de overhand gekregen. Er is miltexstirpatie gedaan. Vier maanden later heb ik haar teruggezien. Ze zag er uitstekend uit en had geen klachten meer. De icterus was geheel verdwenen. Hb 75, erythroc. 4.800.000, leucoc. 15.800, thromboc. 300.000. In bloedpraeparaat nog anisocytose, geen normoblasten, geen polychromasie.
De urine vertoonde nog een zwakke urobiline-reactie. Bloedserum, normaal van kleur, bevatte een normaal bilirubinegehalte (1 : 250.000). De resistentie der erythrocyten was zeer weinig veranderd en nog duidelijk verlaagd. Bij 0,6 % was de haemolyse zeer duidelijk. Aantal reticulocyten vrijwel normaal. Ook na drie jaar was de algemeene toestand nog uitstekend. Haemoglobinegehalte normaal. De resistentie der roode bloedlichaampjes was echter onveranderd verlaagd gebleven, als voor de operatie.
2. Man van 29 jaar, klaagde de laatste maanden over zwakheid en moeheid. Reeds vele jaren had hij een lichte geelzucht gehad. In zijn familie waren volgens hem geen andere gevallen van chronischen icterus bekend. Geen pijnaanvallen in de miltstreek. Geen pruritus. Bij onderzoek vertoonde hij de typische bruingele verkleuring. Sclerae geel. Anaemische slijmvliezen. Pols normaal. Geen klierzwellingen. Hart en longen normaal. Lever iets vergroot en glad. Milt zeer groot en vast. In urine sterke urobilinurie, geen bilirubinurie. Bij bloedonderzoek Hb 40, erythroc. 2.280.000, leucoc. 10.000. Sterke polychromasie, vele normoblasten en cellen met JollyHowELL'sche lichaampjes, Anisocytose. Reticulocyten zeer sterk vermeerderd (50 % der erythrocyten!) Sterk geel serum met negatieve directe diazoreactie. Quantitatief een bilirubinegehalte van 6 eenheden (1 : 30.000). Met de faeces werden per 24 uur 3 gram urobiline uitgescheiden (symptoom van sterke haemolyse; normaal plm. 150 mgr.). De resistentie der erythrocyten tegenover hypotonische zoutoplossingen was zeer sterk verlaagd; reeds bij 0,7 % ontstond haemolyse.
Ook hier dus een zeker geval van haemolytischen icterus, waarschijnlijk aangeboren. Het familiaire karakter kon niet aangetoond worden. Wederom een sterke beenmergactie, welke echter den laatsten tijd de verhoogde bloedafbraak niet meer kon bijwerken. Er is daarom miltexstirpatie gedaan. De patiënt is hierop snel verbeterd. Bij onderzoek na 3 maanden bleek de icterus verdwenen te zijn; het bloedserum was normaal van kleur en bevatte een bilirubinegehalte van 1 : 200.000. Met de faeces werd thans minder dan 1 gram urobiline per 24 uur uitgescheiden. Hb 80, erythroc. 4.900.000, leucoc. 10.000; in bloedpraeparaat geen normoblasten en polychromasie meer, nog enkele cellen met JoLLY-HowELL'sche lichaampjes en nog anisocytose (waarschijnlijk door het nog aanwezig zijn van microcyten). In de urine nog een lichte urobilinurie. De resistentie der erythrocyten tegenover hypotonische zoutoplossingen was echter onveranderd gebleven.



Tot zoover mijn persoonlijke ervaring, wat betreft de miltexstirpatie bij die gevallen van haemolytischen icterus, waar deze operatie aangewezen was. In het kort dus opheffing der verhoogde haemolyse, verbetering der anaemie, verdwijnen van de verschijnselen van verhoogde beenmergwerking, doch geen verandering in de verschijnselen, die wijzen op de vorming van een aantal minderwaardige erythrocyten, een steun dus voor de theorie van Ciiauffard en ïsTaegeli, die de oorspronkelijke aandoening niet in den milt, doch in het laatstgenoemde verschijnsel zoeken. Zooals boven reeds is betoogd, behoeft het succes der behandeling met deze theorie niet in tegenspraak te zijn.
Leest men de literatuur na, dan ziet men overal gunstige berichten gemeld. Bij sommigen zouden Hb en erythrocyten reeds den dag, na de operatie toegenomen zijn. De verschijnselen, die op hooge bloedafbraak wijzen (verhoogde bilirubinaemie, urobilinurie, icterus, vermeerderde uitscheiding van urobiline met de faeces), maken zeer spoedig voor normale waarden plaats. De ervaring leert echter, dat de microcytose en de resistentievermindering blijven, zij het dan ook, dat het laatstgenoemd symptoom na de operatie minder sterk kan zijn, dan te voren.
De vraag is, of de gunstige toestand altijd blijft bestaan. Bij de pernicieuse anaemie, waarbij vroeger nu en dan miltexstirpatie werd gedaan tegen de verhoogde haemolyse, zag men steeds, dat andere organen na betrekkelijk korten tijd de functie van de milt overnamen. Naegeli noemt uit eigen ervaring en uit die van anderen gevallen van haemolytischen icterus, waar na maanden of jaren de symptomen van verhoogde bloedafbraak weer terug waren gekomen. Afdoende schijnt de operatie dus niet altijd te zijn en men ziet, dat ook hier het reticulo-endotheliale apparaat in andere organen de functie van de milt heeft overgenomen.
Naegeli voegt hieraan toe, dat het, ondanks opnieuw ontstaan der verhoogde haemolyse, toch nooit meer tot



anaemie komt, en schrijft dit toe aan het feit, dat door de operatie de remmende invloed van milt op beenmerg is vervallen. Hoe dit alles ook zij, men behoeft niet te twijfelen, dat in gevallen, waar in den strijd tusschen beenmerg en milt het eerstgenoemde orgaan het aflegt, de miltexstirpatie de aangewezen therapie is.
Uit het meermaal genoemde feit, dat het beenmerg, zooals uit het bloedpraeparaat en de vermeerdering der reticulocyten blijkt, zijn best doet, kan afgeleid worden, dat het bij den haemolytischen icterus niet aangewezen is, de anaemie te bestrijden met beenmergprikkels als ijzer of arsenicum. Het paard doet, wat het kan; waarom er nog de zweep over te leggen. Beter den te zwaar beladen wagen te ontlasten (verhoogde haemolyse-miltexstirpatie).
Ten slotte nog een enkel woord over een behandelingsmethode, waar ik persoonlijk niet de minste ervaring over heb. Parisot en Heully hebben eenige gevallen van congenitalen haemolytischen icterus beschreven, die door radiumbestraling van de milt met succes behandeld zijn1). Zelfs zou de resistentievermindering der erythrocyten voor normale waarden plaats gemaakt hebben. Ik heb deze therapie nergens elders in de literatuur terug gevonden. Misschien zou ze een enkele maal ter overweging in aanmerking kunnen komen in gevallen, waar om bepaalde redenen een operatie niet wenschelijk is.
2. VERKREGEN VORM
Kort na de mededeeling van Chauffard verschenen publicaties van Widal en zijn leerlingen2), waarin ze betoogden, dat naast den aangeboren familiairen haemolytischen icterus ook verkregen vormen voorkomen. De meest verschillende oorzaken worden opgegeven. Ook komen gevallen voor, waar geen oorzaak voor gevonden
*) Essai de traitement de 1'ictère hémolytique congénital par la radiothérapie splénique. Gazette des höpitaux, 13 Févr. 1913, p. 277. 2) Met name: Widal, Abrami et Brulé. Arch. Mal. Coeur 1908.



kan worden, doch die toch niet onder de aangeboren gerangschikt kunnen worden. Prof. Hijmans van den Bergh spreekt in zijn clinische les van „de verwarde geschiedenis der verkregen vormen van den haemolytischen icterus". ÏTaegeli zegt in den laatsten druk van zijn leerboek „wij kunnen deze ziektegroep onmogelijk scherp afgrenzen. Ze is een verzamelbegrip voor anaemie van onzekere aetiologie, waarbij een sterke haemolyse in de organen zeer lang, soms jaren aanhoudt." Inderdaad zijn verschillende gevallen beschreven, waar weliswaar symptomen van verhoogde haemolyse aanwezig zijn (na croupeuse pneumonie, lues en andere aandoeningen), doch die verder niets hebben van het ziektebeeld van den haemolytischen icterus.
Echter, ook wanneer men vasthoudt aan het bekende symptomencomplex (verminderde weerstand der erythrocyten, icterus, alle symptomen van verhoogde haemolyse, groote milt, in het bloed verschijnselen van verhoogde beenmergwerking, vaak anaemie), komen er gevallen voor, die men als verkregen moet beschouwen, hetzij met bekende aetiologie, hetzij cryptogenetisch. Als enkele clinische verschilpunten tusschen de verworven en de aangeboren vormen wordt het volgende opgegeven x). Bij den aangeboren vorm beheerscht de icterus het beeld, terwijl deze bij den verkregen meer op den achtergrond staat, en hierbij de anaemie met de daarvan afhankelijke verschijnselen meer op den voorgrond zou komen. Verder is de miltvergrooting bij den congenitalen haemolytischen icterus als regel zeer uitgesproken, terwijl deze bij den verkregen vorm zeer wisselend is. Naegeli meent, dat bij de verkregen vormen wel een anisocytose voorkomt met kleine erythrocyten, doch een microcytose, zooals bij den aangeboren vorm, met bolronde microcyten zonder vermindering van den haemoglobine- index, zou hier volgens hem niet bestaan. In tegenstelling met andere
*) Widal etc. l.c.



schrijvers meent hij, dat de resistentie der erythrocyten „nu en dan" verminderd is. Hiermee betreedt men weer gevaarlijke wegen, en zou men afzakken tot gevallen, waarbij men niet meer weet, of de diagnose, die ons thans bezig houdt, gesteld mag worden of niet. Persoonlijk heb ik ervaring over één geval, waarbij het symptomencomplex dusdanig was, dat men het als een verkregen haemolytischen icterus kon beschouwen.
Een 6 jarig jongetje kwam op de afdeeling met een empyema pleurae. Het bloedonderzoek leverde toen niets bijzonders op. De milt was niet vergroot. Zes dagen na de operatie bleek op de heelkunde, dat de patiënt in enkele dagen zeer bleek was geworden, zoodat hij weer naar de interne afdeeling werd gebracht. Bij bloedonderzoek bleek toen het volgende. Hb 15—20, erythroc. 950.000 (index ongeveer 1), leucocytose, thrombocyten 150.000, terwijl in het bloedpraeparaat vele normoblasten, anisocytose en polychromasie werden gezien. Reticulocyten zijn niet geteld. De milt was nu duidelijk vergroot. Het betrof hier dus een geval van zeer sterke anaemie met sterke beenmergwerking en miltvergrooting, in aansluiting aan een empyeem bij een kind, dat altijd gezond was geweest. Icterus was niet duidelijk; echter bleek het bloedserum duidelijk geler, dan normaal te zijn. Het bevatte plm. 2 eenheden bilirubine met negatieve directe reactie. Verder was er een sterke urobilinurie, terwijl met de faeces per 24 uur 1,8 gram urobiline werd uitgescheiden (5 achtereenvolgende dagen bepaald). Het was dus zeker, dat we hier met een verhoogde haemolyse te maken hadden. Bij onderzoeknaar den weerstand der erythrocyten tegenover hypotonische zoutoplossingen bleek deze sterk verminderd te zijn; reeds "bij 0.6 % was een duidelijk haemolyse ontstaan. In het bloedserum kon geen opgeloste haemoglobine aangetoond worden; evenmin bestond haemoglobinurie. De patiënt is kort daarop gestorven; bij microscopisch onderzoek der organen (Dr. van Ryssel) werden de veranderingen aangetroffen, die bij haemolytischen icterus worden beschreven, terwijl het beenmerg ook bij ■dit onderzoek versterkte werking vertoonde.
Het leed dus geen twijfel, of we hadden hier te maken met een geval van verworven haemolytischen icterus na een empyema pleurae. De anaemie stond op den voorgrond, terwijl de icterus minder uitgesproken was.
Differentieele diagnose. Hier geldt in hoofdzaak hetzelfde, wat bij den aangeboren haemolytischen icterus is gezegd. Daar bij den verkregen vorm de anaemie vaak meer op den voorgrond treedt, zal de diagnose pernicieuse anaemie misschien meer in overweging komen. Men denke er verder



aan, dat na vele infecties of intoxicaties, verschijnselen van verhoogde bloedafbraak met anaemie kunnen voorkomen, en ook, dat om dezelfde reden nu en dan infectieuse of toxische hepatitis of cholangitis met lichten icterus kan ontstaan (de directe reactie is dan als regel positief). Vooralsnog is het aangewezen, slechts dan van verworven haemolytischen icterus te spreken, wanneer het geheele boven genoemde symptomencomplex aanwezig is.
Therapie. In dezen heb ik geen persoonlijke ervaring. Mijn eenige patiënt, die ik boven heb beschreven, was gestorven, voordat van een therapie sprake was. Of in gevallen, waar de aetiologie bekend is, de aandoening kan verbeteren, wanneer de oorspronkelijke ziekte genezen is, zoodat de toestand dan slechts tijdelijk bestaat, is niet zeker. In dit verband wil ik een geval van Widal noemen van een patiënt met een anus praeternaturalis. Deze werkte nu en dan slecht, ten gevolge waarvan rottingsprocessen in den darm ontstonden. Telkens, wanneer dit geschiedde, ontwikkelde zich het volledige beeld van haemolytischen icterus; werd de toestand verholpen, dan herstelde de patiënt zich weer.
Door enkele schrijvers wordt ook hier de miltexstirpatie zeer aanbevolen. De eerste, die na de diagnose verworven haemolytischen icterus gesteld te hebben, genoemde operatie uitvoerde, was Micheli1). Het gevolg was schitterend. Eppinger zelf heeft de miltexstirpatie in 8 gevallen laten doen, steeds met goed succes. In 3 gevallen zag hij de patiënten na 5 jaar terug, waarbij bleek, dat ze steedsgoed waren gebleven. Evenals in het geval van Micheli blijkt ook hier, dat de resistentievermindering der erythrocyten, die tevoren duidelijk bestond, na de operatie voor normale waarden plaats gemaakt had. Eppinger laat zich over dit verschijnsel verder niet uit; ik zal mij wel wachten, dit wel te doen!
's-Gravenhage Dr. L. S. Hannema.
l) Geciteerd naar Eppinger, Die hepato-lienalen Erkrankungen 1920 p. 236.



DE CLINISCHE VORMEN DER PURPURA EN HAAR BEHANDELING
„Le purpura, messieurs, est un symptöme et non une entité morbide. Tous les auteurs admettent plusieurs espèces de purpura, mais aucune d'elles n'est encore nettement définie".
Aldus Hayem 1) in één zijner „Legons sur les maladies du Sang", verzameld naar de colleges in het Hopital SaintAntoine van 1895—1900. Nog is het een lust deze clinische lessen te lezen, die in de minutieuse beschrijving der voorgestelde patiënten een helder beeld geven van het Fransche onderwijs aan het ziekbed. Zij dwingen onze bewondering af voor het inzicht van één der vele groote Parijsche clinici en de boeiende wijze waarop hij zijn kennis aan zijn leerlingen weet mede te deelen. Wat thans, na voortgezet onderzoek, algemeen als vaststaand wordt aangenomen, stippelt Hayem reeds uit, wanneer hij de geciteerde woorden onmiddellijk laat volgen door de opmerking: „On s'accorde a penser que, dans un grand nombre de cas, il existe une altération particulière du sang, favorisant la production des hémorragies. Certains faits démontrent toutefois que le purpura peut relever d'une lésion des vaisseaux".
Deze onderscheiding is in den loop der jaren bevestigd geworden en heeft geleid tot een verdeeling in wei-omschreven ziektebeelden in de groep van aandoeningen, die langen tijd in de cliniek werden samengevat onder het begrip „purpura en haemorrhagische diathese". Algemeen rangschikte men hieronder de volgende ziekten en namen:
*) Hayem, Lecjons sur les Maladies du Sang, Paris 1900.



Purpura simplex,
Purpura (peliosis) rheumatica Schoenlein,
Purpura abdominalis Henoch,
Morbus maculosus Werlhofh,
Scorbut, morbus Barlowi,
Haemopbilie.
Daar wij de scheurbuik en de ziekte van MöllerBarlow thans als avitaminosen kennen, valt hunne bespreking buiten het hoofdstuk, dat ons bezig houdt; wel kunnen zij als voorbeelden eener „symptomatische" purpura genoemd worden bij de andere, die nog zullen volgen. De haemophilie beslaat door haar bekende hereditairconstitutioneele kenmerken een geheel eigen en afzonderlijke plaats in het nosologische systeem; zij zal verder alleen bij de bespreking der differentieele diagnostiek aan de orde worden gesteld.
Yoor de eigenlijke engere groep der purpura-aandoeningen mag men — waar wij veranderingen van het morphologische bloedbeeld hebben leeren zien als uitingen van functiestoornissen in het beenmerg — hun wezen thans met Naegeli x) definieeren als:'
öf een vaat-(capillair)-ziekte,
öf een aandoening van het megacaryocyten-apparaat in het beenmerg. Terstond moet hieraan worden toegevoegd, dat niet zelden haarvaten en beenmerg beide in het ziekteproces betrokken blijken te zijn. Zij het dan ook, dat daarbij, al naar het geval, één van de twee factoren voor het ontstaan der ziekteverschijnselen van overwegende beteekenis is.
Bij de afwijkingen van het beenmerg eischen hier de megacaryocyten onze grootste aandacht als moedercellen der bloedplaatjes, daar deze het zijn, die in aantal en (of) functie bij bepaalde gevallen van purpura belangrijke en standvastige afwijkingen vertoonen. De kennis tot deze „altération particuliere du sang" danken wij in eerste
i) Naegeli, Blutkrankheiten u. Blutdiagnostik, Berlin, 1931.



instantie aan hayem-zelf, ontdekker (1877) der thrombocyten, aanvankelijk door hem „haematoblast" genoemd en als jeugdvorm der erythroeyten beschouwd. Brohm was de eerste (1881) die het samengaan van bloedingen met een vermindering der „haematoblasten" waarnam en in de dissertatie van E. Kraus (1883) aan twee gevallen het beschrijven. Bizzozero (1882) herkende de bloedplaatjes als zelfstandig derde vorm-element van het bloed; in 1887 wees Denijs op de thrombopenie bij de ziekte van Werlhoff, welke waarneming Hayem weldra in eigen ziektegevallen bevestigde. x) Sindsdien zijn de onderzoekingen op dit gebied krachtig voortgezet en uitgebreid door tal van clinici in verschillende landen. In het bijzonder door het werk van Glanzmann 2), E. Frank 3) e.a. werden zij in de jaren tusschen 1910 en 1925 tot een voorloopige afsluiting gebracht.
Door dit alles geldt het „aucune d' elles n' est encore nettement définie" van Hayem niet meer voor onzen tijd: bepaalde vormen van purpura zijn stelhg in hun pathogenese beter bekend en tevens voor een doeltreffende behandeling toegankelijk geworden. Toch bleven ook hier nog tal van vragen open en strijdpunten tusschen verschillende onderzoekers onbeslecht.
Algemeene opmerkingen. Methoden van onderzoek.
Men spreekt van purpura, wanneer een zieke talrijke verspreide bloedingen in de huid vertoont. Nu eens beperken zij zich tot zeer kleine roode stippen of vlekjes (petechien) ter grootte van een speldeknop, die op druk niet verdwijnen en daardoor als bloeduitstorting worden herkend in tegenstelling met roseolae en andere hyperaemische huidveranderingen. Verwarring met insectenbeten (vlooien) kan door nauwlettend toezien gemakkelijk worden vermeden.
*) Hayem, l.c.
2) Glanzmann, Jahrb. Kinderheilk. 1916. Bd. 83, 84; 1919, Bd. 88. ») E. Frank, Ergb. d. ges. Med. 1922. Bd. 3, blz. 171.



Een andere maal ziet men grootere bloedvlekken met een oppervlak ter grootte van een dubbeltje tot een gulden (ecchymosen); in een deel der gevallen ontstaan uitgebreide sugillaten in het onderhuidsche bindweefsel, met alle kenmerken (pijn, langzame verkleuring door omzetting der haemoglobine) van aldus gelocaliseerde bloeduitstortingen. Al of niet gaan deze haemorrhagieën in en onder de huid gepaard met spontaan bloedverhes uit één of verscheidene slijmvliezen (neus, tandvleesch, darmkanaal, baarmoeder) of met bloedingen in weefsels (spieren, beenvlies) en inwendige organen (retina, nieren, hersenen). De verschillen in aard, localisatie en intensiteit dezer bloedingen zullen, met de verdere clinische verschijnselen, bij de afzonderlijke ziektebeelden nader worden besproken. Daar dan telkens zal moeten worden gewezen op den uitslag van enkele onderzoekingen, die wij voor het onderkennen van bepaalde vormen der purpura niet kunnen missen, laat ik een korte opsomming der methoden van dit onderzoek voorafgaan.
Naast een nauwkeurige anamnese en het volledige algemeene onderzoek van den patiënt moet men zich m elk geval van purpura op de hoogte stellen van de volgende gegevens:
1. Het morphologische bloedbeeld, quantitief en qualitatief, daarbij inbegrepen de telling der bloedplaatjes. Van de talrijke methoden, hiervoor aangegeven, worden die volgens Fonio en — in ons land — die volgens van Herwerden het meeste toegepast. De eerste is een indirecte,— de tweede een directe telmethode, waardoor verklaard wordt, dat de als normaal geldende gemiddelde waarde voor het aantal bloedplaatjes per m.m3 bij beiden onderling eenig verschil vertoont. Men doet daarom goed, de gebruikte methode aan te geven bij de vermelding van bij onderzoek vastgestelde getallen.
Methode van Fonio. Op den gereinigden en gedroogden vingertop brengt men een druppel van een 14 % oplossing van Mg2S04, geeft door dezen druppel heen een prik met den snepper en mengt het uittredende bloed, met behulp



van een dun glasstaafje, innig met het magnesiumsulfaat, dat het samenklonteren der thrombocyten moet voorkómen Het mengsel strijkt men uit tot een praeparaat, dat volgens Giemsa wordt gekleurd; de bloedplaatjes liggen daarin vrij regelmatig en afzonderlijk verspreid tusschen de roode bloedlichaampjes. Door in een aantal gezichtsvelden beide afzonderlijk te tellen kan uit hun verhouding het aantal thrombocyten berekend worden, wanneer men het aantal erythrocyten per mm3 tevoren heeft geteld. Onderzoek met immersie is noodzakelijk; een maatverdeeling in bet oculair gemakkelijk.
Methode van Herwerden. Het beginsel dezer methode berust op de noodzaak om bij een directe telling der plaatjes de erythrocyten onzichtbaar te maken. Dit geschiedt door den bloeddruppel op te zuigen in een hypotonische oplossing, die de erythrocyten doet haemolyseeren; zij wordt bereid uit 9 deelen NaCl 0,9 % en 21 deelen 10 % ureumoplossing. Soms blijkt een deel der roode bloedcellen voor dit mengsel resistent, zoodat zij niet alle haemolyseeren; men neme dan 7 deelen zoutoplossing op 23 deelen ureum. In de pipet voor het tellen van leucocyten zuigt men (van den 2den druppel na den prik in den vingertop) bloed op tot 0,4 en vervolgens de verdunningsvloeistof tot de pipet vol is bij 11. Snel werken is noodzakelijk, anders agglutineeren de plaatjes. Na eenige minuten voorzichtig schudden de telkamer vullen; na een kwartier tellen, in welken tijd de plaatjes bezonken zijn. Men ziet ze als ovaal-ronde, zachtglanzende lichaampjes. Door hun geringe aantal storen de mede-aanwezige leucocyten niet. Bij de berekening denke men eraan, dat de verdunning 2\ maal grooter is dan bij het tellen der witte bloedlichaampjes.
Als normale waarde per mm3 geldt een aantal bloedplaatjes van 250.000 tot 400.000. —
2. Bepaling van den bloedingstijd. Hieronder verstaat men den tijd, gedurende welken bloed uit een kleine steekwond blijft vloeien, m.a.w. de duur der bloeding van haar
12



begin tot aan de stolling. Hij is afhankelijk van den toestand der capillairen, van de thrombocyten en van de vorming van den thrombus die het gaatje in het bloedvat moet sluiten. Men bepaalt den bloedingstijd zeer eenvoudig op de door Duke aangegeven wijze:
Prik met den snepper in oorlel of vingertop. Met een stukje filtreerpapier zuigt men elke 15 of 30 sec onden den bloeddruppel op (zonder de wondrand aan te raken). Men noteert het tijdstip na het begin, waarop het papiertje geen bloed meer blijkt op te nemen. De norm ale bloedingstijd bedraagt 2 tot 3 minuten.
3. Bepaling van den stollingstijd. Daar de bloedstolling een zeer samengesteld colloïdchemisch proces is, waarin tal van stoffen en factoren een rol spelen, spreekt het vanzelf, dat de wetenschappelijk-nauwkeurige bepaling van den stollingstijd slechts op ingewikkelde wijze en met behulp van een specieele apparatuur mogelijk is (Wright, Burker en vele andere methoden). Yoor de clinische practijk kiest men de eenvoudige methode van Engel, die in staat stelt grove afwijkingen van den norm te leeren kennen: strijk een flinken druppel bloed aan den smallen kant van een objectglas en laat hem langs het loodrecht gehouden glas naar beneden uitloopen. Om de 15 tot 30 seconden strijkt men met een dunne naald door de bloedstreep. Zoodra stolling intreedt trekt de naald een fibrinedraad uit het bloed. Op deze wijze bepaald, ligt de normale stollingstijd tusschen 5 en 6 minuten.
4. De retractie van den bloedkoek (symptoom van Hayem). Op gemakkelijke wijze uit te voeren naar het voorschrift van Frank: men laat enkele cm3 door venapunctie gewonnen bloed in een horlogeglas rustig staan. Bij normale retractie vindt men, uiterlijk na 12 tot 18 uren, de bloedkoek geheel los van het glas, zwemmend in het uitgeperste serum, wanneer men zijn randen met een platinanaald heeft losgemaakt. Bij afwijkingen in aantal of functie der bloedplaatjes ontbreekt deze retractie binnen den gestelden tijd, blijft de koek aan het glas kleven. —



Bloedplaatjes en vaatwand
Over de beteekenis en functie der bloedplaatjes moge in het algemeen het volgende worden gezegd. Mechanisch werken zij mede tot de afsluiting van elke kleine laesie in de continuïteit van den capillairwand door de vorming van een thrombus, die nagenoeg uitsluitend uit samenklonterende thrombocyten is opgebouwd. Deze werkt dus als eerste stop op het gat, bij het ontbreken waarvan reeds het gevaar voor langduriger bloeding stijgt. Onder normale omstandigheden vallen de bloedplaatjes in dezen wandthrombus uiteen, waarbij thrombokinase vrij komt. Zooals bekend is doet deze — tezamen met thrombogeen en calciumionen — de thrombine ontstaan, die op haar beurt het aanwezige fibrinogeen ter plaatse tot fibrine omzet. Door dit fibrine wint de aanvankelijk weeke plaatjesthrombus aan stevigheid en wordt het gat definitief gesloten. Voor het tot stand komen van deze mechanische sluiting zijn dus de bloedplaatjes van primair belang; bij hun afwezigheid blijft het defect langer dan normaal open, hetgeen wij waarnemen in een belangrijke verlenging van den bloedingstijd. Daarentegen behoeft de stollingstijdin-vitro van bloed, arm aan thrombocyten, niet veranderd te zijn; het chemische stollingsproces kan normaal verloopen, omdat ook de andere vormelementen van het bloed en speciaal de endothelia van den vaatwand thrombokinase leveren.
Voor de verklaring van het ontstaan der spontane bloedingen bij de purpura moet men zich echter in tal van gevallen los maken van het begrip der mechanische laesie van den vaatwand. Het is immers bekend, dat de huidbloedingen daarbij veelal een gevolg zijn van het uittreden van erytlirocyten — voorafgegaan door het uitzweeten van plasma — door den intacten capillairwand heen; de z.g. diapedese der roode bloedlichaampjes. Welke veranderingen van het endotheel — hetzij in de cellen zelve of in de daartusschen liggende kit-substantie — daarbij ontstaan en uit welke oorzaak zij tot stand komen, is in



wezen nog onbekend. Men kan zich chemische en thermische invloeden en de gevolgen van innervatieprikkels voorstellen. Deze kunnen histologisch niet worden vastgelegd, zoodat men gewoon is te zeggen, dat het anatomisch substraat van deze veranderingen der vaatwand ons niet bekend is. Met behulp van den capillairmicroscoop kan men echter de diapedese waarnemen en het ontstaan van purpuravlekken ,,in statu nascendi" vervolgenx). Voortgezet onderzoek op dezen weg zal ons wellicht nader inlichten over aard en oorzaak van dergelijke stoornissen in den capillairwand.
Aschoff en Koch toonden bij de Scorbuut en de ziekte van Barlow aan, dat het gebrek aan vitamine C voerde tot een doorgankelijkheid der tusschenstof in het capillair endotheel. In anaphylactische toestanden neemt men overeenkomstige stoornissen in den vaatwand aan door abnormale en plotselinge dilatatie met daarop volgende verlamming. Aldus kan op verschillende wijzen de vaatwand zelve bij normale thrombocyten waarden van het bloed, de oorzaak tot het ontstaan van multiple bloedingen zijn.
Toch spelen ook bij de zooeven beschreven diapedese der erythrocyten de bloedplaatjes een rol. Het is bekend, dat in het stroomende bloed de cellen zich als het ware voortbewegen in een centrale colonne, van den vaatwand gescheiden door een randzóne van plasma. Reeds bij een vermindering der stroomsnelheid (stuwing; vasodilatatie!) ziet men niet alleen de leucocyten de z.g. „Randstellung" innemen, doch ook een groot aantal bloedplaatjes zich naar den vaatwand toe verplaatsen. Het duidelijkste is dit waarneembaar bij de geringste veranderingen van het endotheel, waartoe de bovengenoemde invloeden aanleiding geven. Ook hier trachten dus de bloedplaatjes mechanisch de diapedese te verhinderen of te beperken. Zijn de stoornissen in den capillairwand te groot of te heftig, zoo schieten zij in deze functie te kort.
J) Jürgensen, D. Arch. f. Klin. Med. 1933. Bd. 175, blz. 534.



Uit het hier medegedeelde moge duidelijk zijn, hoe bij een latente haemorrhagische diathese deze aan het licht kan treden door de bekende stuwings-proef van RumpellLeede : in het gestuwde gebied ziet men talrijke petechien ontstaan, die daar vóórdien niet aanwezig waren. Tevens blijkt de nauwe samenhang tusschen de functiestoornissen van den capillairwand en de bloedplaatjes; het overwegen van één van beide afwijkingen levert ons het objectieve kenmerk voor bepaalde ziektebeelden in de cliniek.
DE CLINIEK DER PURPURA
Door de gevonden functiestoornissen en afwijkingen in den capillairwand eener—, de bloedplaatjes anderzijds, verkreeg men de objectieve gegevens voor een indeeling der Purpura in de cliniek, in den zin zooals reeds door Hayem werd verondersteld.
Wij onderscheiden thans:
I. de vasculaire purpura („capillaire toxicose")
II. de thrombopenische purpura.
In beide groepen moeten naast elkander worden gesteld de „primaire" aandoeningen zonder bekende oorzaak, die wij voorloopig als zelfstandige ziekten opvatten, en de secundaire, symptomatische, waar de verschijnselen van algemeene haemorrhagische diathese zich voegen bij een bekend grondlijden. Het is denkbaar — als men wil: aannemelijk — dat in de toekomst met het vorderen van onze kennis een verbeterd inzicht in de aetiologie dier „primaire" vormen tot een verschuiving dezer grenzen zal voeren, respectievelijk het karakter van morbus sui generis aan de eerste soort zal ontnemen. Echter zijn analoge verhoudingen ons ook bij andere ziekten bekend: naast de essentieele anaemia perniciosa met haar typische kenmerken in aard en beloop ziet men symptomatische perniciosabloedbeelden uit bekende oorzaken; naast de agranulocytoseals „ziekte van Schultz" onderscheidt men agranulocytaire reacties van het beenmerg bij infecties van verschillenden aard.



Ia. Primaire vormen der vasculaire purpura
Het algemeene karakter dezer aandoeningen is dat van een infectieziekte, die, veelal ingeleid door een lichte angina, met koorts verloopt. Weldra ontstaan huidbloedingen. Deze kunnen zich beperken tot een gering aantal kleine petechien, die veelal symmetrisch voorkomen en bij voorkeur aan de strekzijde der ledematen: onderbeenen en rond de voetgewrichten,— om de ellebogen en aan de onderarmen. Blijft het hierbij en ontbreken verwikkelingen, zoo spreekt men van purpura simplex. Opmerkelijk is de toeneming der petechien aan de beenen, zoodra de patiënt opstaat en rondloopt, hetgeen geleid heeft tot den naam purpura statica. Doet zich deze, in chronisch beloop, voor bij oudere lieden, waar men ouderdoms-veranderingen in den vaatwand mag veronderstellen, zoo spreekt men wel van purpura senilis.
Bij de purpura of peliosis rheumatica van Schönlein voegen zich „rheumatische" spier- en gewrichtspijnen, soms van heftigen aard en vaak gepaard gaande met gewrichtszwellingen, aan dit beeld toe.
De huidbloedingen kunnen uitgebreider zijn, doch slijmvliesbloedingen ontbreken in den regel. Bovendien ziet men multiforme erythemen, vluchtige oedemen en erupties van urticaria ontstaan. Als complicatie komt een acute glomerulonephritis nogal eens voor, die de prognose ernstiger maakt, den duur der ziekte verlengt en de zekerheid van een restitutio ad integrum twijfelachtig doet zijn.
In 1874 beschreef Henoch de purpura abdominalis, die hij als een afzonderlijk ziektebeeld beschouwde. Kinderen met purpura, die een zwaar-zieken indruk maken, klagen plotseling over heftige buikpijn, gepaard met of gevolgd door bloedbraken en -diarrhoe. Deze ziekte verloopt in pousseés. Zij veroorzaakt in twee opzichten moeilijkheden voor de diagnostiek: ten eerste kunnen de kolieken acuut intreden vóórdat huidbloedinkjes duidelijk zijn; men vermoedt een ernstig buiklijden (appendicitis, ileus, peritonitis) en de verschijnselen kunnen zóóveel op één dezer



aandoeningen gelijken, dat wel tot operatie van zulk een patiëntje is overgegaan. Men vond dan of niets öf multiple petechiale bloedingen in mesenteruim of darmwand. Ten tweede komt, als uitzondering, een echte invaginatie bij de abdominale purpura voor. Bij de beoordeeling van den buik is dus ook hier de grootste oplettendheid geboden; de eerste fout worde vermeden door aan het bestaan van dit ziektebeeld te denken en nooit het algemeene onderzoek van den zieke te verzuimen, al concentreert zich ook onze aandacht nog zoo sterk op de verschijnselen van den buik. De prognose is over het algemeen beter dan men bij het stormachtige begin en den ernst der ziekte zou vreezen, al komt nu en dan een letaal einde voor.
Opgemerkt moet worden, dat deze aandoening niet beperkt blijft tot den kinderleeftijd, gelijk men veelal meent (Henoch genoot vooral als kinderarts een groote reputatie!). Ruitinga x) vermeldt onder 19 gevallen, in zijn cliniek waargenomen, er 7 bij personen boven 20 jaar. Tevens wijst hij er op, dat men tegenwoordig algemeen de door Henoch gemaakte scheiding tusschen de purpura abdominalis en die van Schönlein als onjuist beschouwt. Immers in het beloop eener purpura, dat zich vaak door herhaalde recidieven kenmerkt, ziet men meermalen den éénen vorm met den anderen afwisselen, terwijl zich bij een lijder aan purpura rheumatica soms tevens de verschijnselen der buikaandoening openbaren. Vele schrijvers spreken in de latere jaren dan ook van den morbus Schönlein-Henoch.
Het bloedonderzoek bij de primaire vasculaire purpura in haar wisselende uitingen vertoont vrijwel steeds dezelfde verhoudingen: er is een matige leucocytose, al of niet met geringe hnksverschuiving, soms een lichte eosinophilie. Tot een ernstige bloedarmoede komt het zelden of nooit, daar slijmvliesbloedingen van beteekenis immers ontbreken. De meeste kans daartoe biedt het symptomen-
•) Ruitinga, Ned. T. v. Genk. 1929, 73, II, blz. 5970.



complex van Henoch. De thrombocyten zijn in normaal aantal aanwezig, in enkele gevallen vermeerderd, doch nooit verminderd. Stollingstijd, bloedingstijd en retractie van den bloedkoek zijn normaal. Het symptoom van Rumpell-Leede kan verschillend uitvallen.
Glanzmann *) geeft aan deze ziekte den naam van anaphyladoiede purpura, omdat hij in haar verschijnselen een groote overeenkomst ziet met die der experimenteele anaphylaxie. Ook legt hij den nadruk op een reeks van analoge symptomen, die men bij de serumziekte van den mensch waarneemt: koorts, multiforme erythemen, gewrichtszwellingen, vluchtige oedemen. Het witte bloedbeeld daarentegen vertoont — afgezien van een eventueele vermeerdering der eosinophielen — een opmerkelijk verschil, daar de serumziekte met leucopenie en relatieve lymphocytose pleegt te verloopen. Als reeds gezegd, is van een uitgesproken leucocytose bij deze purpura echter zelden sprake, zoodat men dit verschil niet al te zwaar mag tellen. De passagère albuminurie der serumziekte kan men moeilijk op één lijn stellen met de vaak ernstige glomerulonephritis der purpura. En ten slotte ontbreken bij de serumziekte in den regel de bloedingen, hetgeen men verklaart door aan te nemen, dat bij de purpura de toxische verlamming der capillairen veel ernstiger is. Dit laatste verschijnsel als kenmerkend voor deze vormen van purpura op den voorgrond stellende, noemt Frank haar haemorrhagische capillair toxicose.
Yoor de opvatting van Glanzmann pleit het reeds genoemde karakter van een infectieuse aandoening dezer purpura, al is het niet gelukt, met zekerheid een bepaald virus uit het bloed der patiënten te kweeken. Velen achten een verwantschap met het acute gewrichtsrheuma aannemelijk; het ontstaan van endocarditis bij purpura blijft echter een hooge uitzondering. Opmerkelijk is, dat men soms in korten tijd meerdere gevallen van deze purpura-
i) Glansmann, Jahrb. f. Kinderheilk. 1928, Bd. 119, 1.



soort in een bepaalde streek te zienkrijgt (Polak Daniels x) gelijk ook ik heb ervaren.
Over het algemeen is de prognose der anaphylactoiede purpura gunstig, al kan de genezing door het ontstaan van de reeds vermelde neiging tot recidiveeren lang op zich doen wachten. Van de complicaties is de acute nephritis de meest gevreesde: volgens Hutinel vertoont deze ,,une trés forte mortalité et une tres faible tendance a la guérison". Toch zag ik ook meermalen nierontstekingen bij deze patiënten licht verloopen.
Op de mogelijkheid eener invaginatie bij den abdominalen vorm werd bij de diagnostiek reeds gewezen: de tijdige herkenning ervan bepaalt uitteraard de prognose van deze verwikkeling en is dus van het grootste belang.
De behandeling bestaat uit bedrust, verstandig dieet en kan verder slechts symptomatisch zijn, zoolang de oorzaak der ziekte ons ontgaat. Zooals Euitinga menschkundig opmerkte, is zij daarbij „afhankelijk van de inzichten van den arts." Hierbij zal ook de opvatting over „verstandig dieet" een rol spelen. Aan de ruime toediening van versche vruchtensappen mag waarde worden toegekend; ontzien van de nieren, uit prophylactische overwegingen, aanbeveling verdienen. Als middel om de abnormale doorgankelijkheid der haarvaten te verminderen grijpt men — welhaast reflectoir — naar kalkpraeparaten. Men geve het gebruikelijke lactas calcicus theelepelsgewijze per os, of kalzantabletten; of intraveneuse inspuitingen van 10 % chloret. calcicum. Bij deze laatste ondervindt de patiënt tijdens de injectie een merkwaardig gevoel van hitte, dat na korte oogenblikken verdwijnt.
De Duitschers hebben voorkeur voor het calcium- gluconaat van Sandoz, dat 3 x daags per opgehoopte theelepel gegeven kan worden, dan wel als intramusculaire inspuiting van 2 tot 5 cm3, om de 2 dagen.
Wie de capillairtoxicose in hoofdzaak als een verlamming
x) Polak Daniels, Ned. T. v. Gen. 1933, 77, I, blz. 8.



der haarvaten ziet, zou door adrenaline-injecties naar hun vernauwing kunnen streven. Ik paste dit middel in deze gevallen niet toe. Ook pituïtrine wordt daartoe aanbevolen J).
ÏTaar veler ervaring, waarbij ik mij overtuigd aansluit, werkt vooral gunstig de inspuiting van dierlijk eiwit, waaraan men dan een „desensibiliseerenden" invloed mag toeschrijven, als men wil. Normaal paardeserum, eventueel diphtlierie-serum, intramusculair gegeven in hoeveelheden van 5 tot 20 cm3. Wellicht bereikt men met pepton of melk hetzelfde. Bij het vermoeden van allergische oorzaken, die o.a. in bepaalde voedingsstoffen kunnen schuilen, kan door huidreacties naar de specifieke oorzaak worden gezocht. Yeel was hierover tot voor kort nog niet bekend. Zeer duidelijk was de invloed van eiwitvoeding in een geval van Weil, waar deze sedert het 13e levensjaar regelmatig tot purpura aanleiding gaf: „II suffit qu'il mange viande, oeuf ou poisson, pour faire une crise hémorrhagique, et la poussée purpurique est généralement annoncée un jour d'avance, par de la bouffissure urticarienne du visage."
Tegen de spier- en gewrichtspijnen helpen salicylpraeparaten in de gebruikelijke doseering meestal het best. Bij buikpijn geve men cataplasmata of warmwaterverband; extractum belladonnae of papaverine en opium inwendig of in suppositoria.
Volledigheidshalve moeten als zeldzame aandoeningen nog worden vermeld de Purpura fulminans en de Fibrinopenie. Beide zijn uitsluitend bij zuigelingen en jonge kinderen waargenomen. Eigen ervaring erover ontbreekt mij. "Bij de eerste ziekte ontstaan peracuut zeer-ernstige en uitgebreide bloedingen in de huid, die in korten tijd één of verscheidene ledematen in hun geheel blauw-zwart doen verkleuren. Het zwaar-zieke kind succombeert in enkele dagen. Volgens Morawitz 2) bestaan in deze gevallen zoowel
1) Kugelmass, j. Am. Med. Ass. 1934, Bd. 102, No. 4.
2) Morawitz, Münch. med. Wschr. 1926. Bd. 38, blz. 1558.



stoornissen in den capillairwand als thrombopenie van het bloed. Knauer beschreef tevens het ontbreken van fibrinogeen erbij. Dit laatste verschijnsel is het kenmerk der Fibrinopenie (Opitz en Frei). Uit het kleinste steekwondje kan de eraan lijdende zuiging verbloeden: men sprak daarom ook wel van pseudo-haemophilie. De aandoening is nog slechts enkele malen gezien, althans beschreven.
Ib. Symptomatische vasculaire purpura.
Als de meest-bekende vormen kunnen hier worden genoemd de haemorrhagische diathese bij:
1. acute en chronische sepsis en infectie ziekten;
2. sommige vergiftigingen (phosphor, arsenicum, antimoon, jodium, slangengif);
3. auto- intoxicaties (hepatopathieën, chronische icterus en uraemie);
4. avitaminosen, in het bizonder de Scorbuut en de ziekte van Möller-Barlow.
Bij de ziekten sub 1, 2 en 3 wordt het grondlijden herkend door de clinische gegevens, die hier niet behoeven te worden besproken.
Over de Scorbuut en de ziekte van Möller-Barlow een enkele opmerking. Door de aetiologie en de localisatie der bloedingen — bij de eerste als meest-kenmerkend die van het tandvleesch, bij de tweede de periostale haematomen — leveren zij meestal geen moeilijkheden op voor de herkenning. Althans niet in uitgesproken gevallen! Doch juist deze ontmoet men nog slechts zelden. Vóór eenige jaren zag ik een man van 48 jaren, die een chronische verlamming van den sphincter ani had. Uit vrees voor de onaangename gevolgen van een te frequente onwillekeurige defaecatie had hij zich sedert jaren uitsluitend gevoed met brood, aardappelen en rijst. Hij vertoonde het klassieke beeld der volledige scheurbuik, met zwelling en verkleuring van het tandvleesch, losse tanden en kiezen, diffuse huidbloedingen. Voor zoover deze petechiaal waren, bleken zij gelocaliseerd in de haarfollikels; aan de buigzijdevan



armen en beenen, in borst- en buikwand vertoonde hij grootere bloedvlekken, onregelmatig verspreid. Stuwingsproef sterk positief. Bloedbeeld zonder bijzonderheden, geringe anaemie. Stollings- en bloedingstijd normaal.
Prompte genezing volgde op de toediening van vitamine C in sinaasappel- en citroensap en de bekende groenten.
Ook de ziekte van Möller-Barlow (de „scorbuut der zuigelingen") gaat tot de zeldzaamheden behooren. Dank zij de verbreiding van de Verbeterde inzichten in de voeding en de heilzame voorlichting der alom-werkzame zuigelingen-consultatiebureaux! Lichte vormen te herkennen vereischt soms inspanning. Men denke bij elk geval van ernstige anaemie bij den kunstmatig gevoeden zuigeling aan de mogelijkheid, deze ziekte vóór zich te hebben. In de latere jaren is — volgens Naegeli — in verschillende gevallen behalve de stoornis in den vaatwand óók een thrombopenie bij scorbuut waargenomen. —
Ila. Primaire thrombopenische purpura.
Terwijl bij de anaphylactoiede purpura de verschijnselen van algemeen ziek-zijn met de beschreven bezwaren en pijnen, al naar den bepaalden vorm gelocaliseerd, het ziektebeeld beheerschen en daarnaast de haemorrhagische diathese zich als opvallend symptoom aandient, staan bij de Purpura haemorrhagica of morbus maculosus in het ziektebeloop de bloedingen zelve geheel op den voorgrond der verschijnselen. De eerste beschrijving dezer aandoening door Werlhoff dateert reeds van 1735.
De huidbloedingen wisselen in groote van petechien tot sugillaten; meestal overheerschen de laatste. Zij zijn onregelmatig over het lichaam verspreid, missen daarbij zoowel het symmetrische karakter als de plaatsen van voorkeur, die men bij de vasculaire vormen der purpura ontmoet. Het is een groote uitzondering, dat de bloedingen tot de huid beperkt blijven; regel, dat slijmvliesbloedingen van vaak alarmeerenden ernst den patiënt — zonder verdere stoornissen in den algemeenen toestand — overvallen en



hem tot het inroepen van medische hulp nopen. Veelvuldig neemt men bloedingen uit neus of tandvleesch waar; bij vrouwen langdurige menorrhagiëen, tijdens welker duur zich ook multiple huidbloedingen kunnen voordoen. Bij nauwkeurig navragen blijkt in vele gevallen, dat reeds lang een zekere voorbeseliiktheid bestond tot het ontstaan van „blauwe plekken" bij een geringe stoot of kneep; dat het den zieke had getroffen, hoe onbeteekenende wondjes langer bleven bloeden dan bij anderen, dat een kiesextractie aanleiding gaf tot slechts met moeite te stelpen bloedverlies. Deze verschijnselen: het optreden van bloedingen, die abnormaal gemakkelijk ontstaan en zeer moeilijk zijn te stelpen doen denken aan de haemophilie. Echter ontbreekt bij de morbus Werlhofii de bekende vorm der erflijkheid van de haemophilie voor de mannelijke lijders door de vrouwelijke conductoren; zoowel aangeboren als familiaire vormen van purpura haemorrhagica zijn uitermate zelden, al komen nu en dan typen voor, die op hereditaire factoren wijzen. Bovendien levert het bloedonderzoek duidelijke verschillen tusschen beide ziekten op.
Het beloop van den morbus maculosus Werlhofii is zeer chronisch; perioden van schijnbaar welzijn wisselen af met andere, waarin de haemorrhagische diathese zich hinderlijk openbaart. In de goede perioden ontbreekt alle gevoel van ziek-zijn en is de lijder geschikt tot arbeid, al vertoont zijn huid wellicht hier of daar enkele petechien en al weet hij, dat onbeteekenende traumata hem terstond een subcutaan haematoom zullen bezorgen. Kunstmatig kan men de sluimerende diathese demonstreeren, door den positieven uitslag van de stuwingsproef van RumpellLeede of door het bekloppen van de huid, waar zij direct op een beenstuk ligt, met den reflexhamer: er treedt een subcutane bloeding op. Onverwacht en zonder duidelijke aanleiding treft den patiënt een acute exacerbatie: een ernstige bloeding uit het maag-darmkanaal, uit nieren of blaas, uit de baarmoeder maakt hem of haar plotseling tot een zieke, die in direct levensgevaar kan verkeeren. Ook bloe-



dingen in inwendige weefsels en organen worden gezien: in spieren en beenvlies, als uitzondering in de hersenen met doodelijk einde. Terwijl bij de ziekte van SchönleinHenoch een darmbloeding met heftige buikcolieken gepaard gaat en een haematurie op een acute nephritis blijkt te berusten, ontbreken begeleidende symptomen hier volkomen en krijgt men geheel den indruk van een spontaan bloedverhes uit intacte weefsels.
Afgezien van een soms waarneembare geringe vergrooting der milt brengt het lichamelijke onderzoek van deze patiënten geen afwijkingen aan het licht.
Van groot belang is het volledige bloedonderzoek. Zoolang door heftig bloedverlies geen anaemie is ontstaan vindt men normale waarden voor haemoglobine, erythrocyten en leucocyten, wier differentieering ook geen bijzonderheden doet zien. In den aanval blijkt het aantal bloedplaatjes zeer sterk verminderd te zijn; inplaats van het normale aantal (250—350.000 per mm3) telt men er slechts enkele duizenden, soms nog minder. Het critische getal voor het ontstaan van bloedingen ligt volgens Frank tusschen 30.000 en 50.000. Houdt de bloeding op, dan stijgt het aantal thrombocyten snel; in het interval ligt het ver boven de genoemde critische waarde, doch dikwijls nog een eind onder het normale aantal. Bovendien neemt men pathologische vormen der bloedplaatjes in de bloedpraeparaten waar (reuzen-thrombocyten, afwijkingen in hun kleurbaarheid enz.) Volgens Horwitz zou zoowel hun samenklonterings-vermogen als de snelheid, waarmede zij uiteenvallen (en dus thrombokinase afgeven) veranderd zijn. Naast een vermindering in hun aantal neemt men dus ook ziekelijke stoornissen in de thrombocyten aan. Glanzmann *) gaf den naam thrombasthenie aan gevallen, waar bij een normaal aantal bloedplaatjes de haemorrhagische diathese door hem wordt toegeschreven aan deze functioneele onvolwaardigheid. Soms blijkt het aantal throm-
Glanzmann, Jahrb. f. Kinderheilk. 83, 1916, 88, 1919.



bocyten daarbij zelfs verhoogd 1). Deze thrombasthenie komt als erfelijke aandoening voor en werd in verschillende generaties van hetzelfde geslacht waargenomen. In de clinische verschijnselen is zij van de essentieele thrombopenie niet te onderkennen; de behandeling komt met die van laatstgenoemde ziekte overeen. Willebrand en Jürgens 2) spreken van constitutioneele thrombopathie in gevallen, die weder kleine afwijkende kenmerken vertoonen, doch eveneens heredo-familiair blijken te zijn.
Bij de ziekte van Werlhofii is de stollingstijd van het bloed normaal, — de bloedingstijd aanzienlijk verlengd: 10 tot 20 minuten blijkt geen uitzondering, waarden van 60 tot 80 minuten worden meermalen vermeld. Ook de retractie van de bloedkoek is in den regel verminderd tot opgeheven. Bij de haemophilie vindt men, juist omgekeerd, een normale bloedingstijd bij zeer verlengde stollingstijd.
Frank 3) ziet in de vermindering der bloedplaatjes het kenmerkende van den morbus maculosus en voerde daarom voor deze ziekte den naam essentieele thrombopenische purpura of essentieele thrombopenie in, daarmede tevens aangevende, dat de oorzaak der aandoening ons nog onbekend is. Afgezien van het directe gevaar der groote- of het snelrecidiveeren van vele kleine bloedingen is de prognose der chronische gevallen vrij gunstig, waarom men ook wel spreekt van benigne genuine thrombopenie. Mede in tegenstelling met de kwaadaardige symptomatische thrombopeniëen, als secundair verschijnsel optredend bij bekende infectieen bloedziekten.
Voor het ontstaan der uitgesproken thrombopenie kan men öf een gestoorde thrombopoëse in het beenmerg, öf een verhoogde afbraak der bloedplaatjes verantwoordelijk stellen. Zij — en hierbij behoort thans wel de meerderheid der onderzoekers — die de eerste opvatting zijn toegedaan zoeken dus de „sedes morbi" bij de megacaryocyten
*) Polak Daniels, Ned. T. v. Genk. 1933, 77. I, blz. 8.
2) Willebrand u. Jürgens, D. Arch. f. Klin. Med. 1933. Bd 175, blz. 453.
3) Frank, Berl. Klin. Wschr. 1915, No. 18, 19.



van het beenmerg, die een onvoldoende aantal of functioneel-onvolwaardige bloedplaatjes afleveren. Denkbaar is dan nog, dat dergelijke onvolwaardige thrombocyten eerder dan hun gezonde soortgenooten aan een vroegtijdige afbraak onderhevig zullen zijn. Als plaats der thrombocytolyse worden milt en reticulo-endotheliale weefsels beschouwd. De opvatting eener verhoogde afbraak in de milt bracht Kaznelson in 1916 als eerste tot de miltexstirpatie als therapeuticum bij de essentieele thrombopenie. Men acht het thans echter zeker, dat de milt — door hormonen? — een remmende invloed op de thrombopoëse van het beenmerg uitoefent, resp. de uitstrooming van bloedplaatjes in het bloed belemmert. Het wegvallen van deze rem na de operatie kan de gunstige resultaten der miltexstirpatie evenzeer verklaren. Ook na het wegnemen der milt in andere gevallen ziet men een aanzienlijke toename van bloedplaatjes in het bloed, welke stijging reeds eenige uren post operationem waarneembaar is en die tot aantallen van 1 a 1| millioen thrombocyten per mm3 kan voeren.
Leschke j) betoogt met klem, dat men principieel en practisch een onderscheid moet maken tusschen de thrombopenie als diathese en de thrombopenische purpura als ziekte. Hij erkent een „constitutioneele insufficientie der thrombocytogenese" als het wezen der morbus macuiosus, en wijst daarbij op de zeldzame gevallen, waar deze diathese erfelijk blijkt te zijn (familiaire thrombopenie). Naast de gevallen, waar de miltexstirpatie erin slaagt de thrombopenie blijvend te overwinnen, staan andere, waarin ook na deze operatie de bloedplaatjes op den duur weder ver onder den norm zakken. De graad der bestaande aangeboren insufficientie bepaalt de grenzen van het door de operatie te behalen succes. Voor het ontstaan der purpura als ziekte acht hij echter, naast de thrombopenie, ook een
*) Leschke, Zsch. f. kl. Med. Bd. 102. 1926. Ergebn. d. ges. Med. Bd. 9. 1926. blz. 339.



stoornis van het capillairendotheel aansprakelijk. Er komen zieken voor met een armoede aan bloedplaatjes, ver onder de critische waarde, en desondanks zonder bloedingen; ook ziet men deze soms, na bloedtransfusie en miltexstirpatie geheel uitblijven, ofschoon er opnieuw een thrombopenie is ontstaan, even sterk als te-voren. Ook bij de niet-thrombopenische vormen der purpura kan wegnemen der milt de bloedingen doen ophouden, hetgeen in deze gevallen slechts aan het functioneel herstel („Dichtung") van den capillairwand kan worden toegeschreven. Leschke acht het om dit alles zeker, dat hetzelfde agens, dat de thrombocytogenese treft, tegelijkertijd den wand der capillairen beschadigt.
De toekomst zal stellig in deze uiteenloopende opvattingen orde brengen en een nader inzicht geven in de punten, die thans nog onduidelijk zijn. Ook tot het ophelderen van de ons verborgen aetiologie dezer ziekte ontbreekt het niet aan pogingen. Telkens leest men mededeelingen van gevallen, waarin een verband tot stoornissen in het endocrine klierstelsel wordt gezocht (ovarium, hypophyse, schildklier) waarbij vooral aan ovarieele dysfuncties aandacht wordt geschonken 1) Vergelij kende studie van het beenmerg, hier en bij de bloedziekten die tot secundaire thrombopenieën voeren (acute leukaemieën, aleukie Frank, panmyelophthisie e.d.) zal noodzakelijk zijn. Yoor het oogenblik kan men echter zeggen, dat de thrombopenie als symptoom een hulpmiddel is voor het herkennen der ziekte van Werlhoff en hare onderscheiding van andere vormen der purpura.
Over de prognose, hierboven reeds even genoemd, kan gezegd worden, dat zij in vele gevallen niet ongunstig is. Den patiënt bedreigen de gevaren van ernstige bloedingen, die meestal wel tot staan komen of gebracht kunnen worden, van de zeer zeldzame bloedingen in de hersenen; wellicht nog het meeste van de chronische anaemie door snel-
l) Funstein, D. Arch. f. KI. Med. Bd. 175, 1933, blz. 146.
13



recidiveerend bloedverlies, dat tot uitputting van het beenmerg kan leiden. Het weerstandsvermogen vermindert en doet den patiënt ten prooi vallen aan een intercurrente ziekte.
De behandeling kan men scheiden in die van den constitutioneelen aanleg tegenover de maatregelen, tegen ernstige bloedingen noodzakelijk. Alles wat voor den aanmaak van bloedplaatjes als prikkel wordt beschouwd, vindt zijn plaats in ons arsenaal tegen de thrombopenie. In de voeding zijn lipoiedrijke stoffen (room, boter, eieren) op hun plaats, omdat de thrombocyten vele lipoiden bevatten. Experimenteel is gebleken, dat gebrek aan vitamine A tot thrombopenie kan leiden: versche groenten (tomaten!) nemen in het dieet een ruime plaats in. Lever en leverextracten, ijzer en ijzerzouten bevorderen de thrombopoëse. Daartoe werken ook mede aspecifieke eiwittherapie (melk-injecties) en intramusculaire inspuitingen van menschenserum (25 tot 50 cc.), of van dezelfde hoeveelheden bloed. Een vermeerdering van bloedplaatjes werd meermalen gezien na de inspuiting van stoffen, die zich ophoopen in het reticuloendotheüale weefsel: fijn verdeelde kool, oostindische inkt, kleurstoffen als congorood. Deze laatste stof werd als intraveneuze injectie van een 1 % oplossing enkele malen met succes bij de ziekte van Werlhoff toegepast.
Tegen eene chronische anaemie worden gaarne arsenicum praeparaten gegeven.
Bloedtransfusie wordt hier niet alleen beschouwd als middel tegen de bloedarmoede, doch tevens als weg om een aantal bloedplaatjes in het zieke bloed over te brengen. Zoowel de citraatmethode als de directe transfusie zijn bruikbaar. Voor de laatste doet het handige apparaat van Tzanck ons den laatsten tijd goeden dienst. Men begrijpt, dat de bloedplaatjes van den donor spoedig (na eenige dagen) uit het bloed van den zieke verdwijnen; het kan dus noodig zijn, de transfusie eenige malen te herhalen. Soms ook werkt reeds de eerste transfusie als beenmergprikkel, voldoende krachtig om dit orgaan tot verhoogden



aanmaak van thrombocyten aan te zetten; het acute dreigende gevaar kan daarmede overwonnen zijn. Andere middelen, die tegen zware bloedingen worden aangewend, zijn de intraveneuse injecties van 10 % NaCl, van 10 % CaCl2 (10 tot 20 cc.) of 3 cm3 5% Coaguleen of Clauden. Plaatselijk op slijmvliezen (neus; tandvleesch) tamponade met stryphnongaas; deppen met adrenaline, bestrooien met coagulen en clauden-poeder of Clauden-spray. Soms helpen kortdurende Roentgenbestralingen van de milt of het beenmerg, bedoeld als prikkel (J HED op borstbeen, schouderblad, schedelbeenderen, bekken in verschillende zittingen).
In lichte gevallen zal men over verschillende dezer wijzen van behandeling tevreden zijn. Tenzij men — m.i. terecht — meer critisch de erna ingetreden verbeteringen toeschrijft aan de spontane remissies, aan deze ziekte eigen. In zware gevallen blijft succes veelal uit. Dan is de miltexstirpatie, door Kaznelson 1) ingevoerd, een redmiddel van groote beteekenis. De indicaties hiervoor zijn de chronische thrombopenie, die tot telkens recidiveerende ernstige bloedingen aanleiding geeft, en het acute ernstige bloedverhes, dat levensgevaarlijk dreigt te worden, wanneer bloedtransfusie niet afdoende blijkt te helpen. Het tijdstip voor de operatie juist te bepalen brengt dikwijls moeilijkheden mede. Wij weten ook van andere ziekten (men denke aan de exstirpatio lienis, die vóór 20 jaren bij de anaemia perniciosa nogal eens werd verricht), dat zij door zeer anaemische heden meermalen slecht wordt doorstaan. Frank acht 2 millioen erythrocyten per mm3 een grens, waarbij men de ingreep niet moet uitstellen. Afgezien van onvoorziene technische moeilijkheden en het gevaar voor collaps tijdens de operatie, vreest men als verwikkelingen er na in het bijzonder de ettering in de miltloge, eventueel gevolgd door portathrombose, en de (opvallend dikwijls linkszijdige) pneumonie.
*) Kaznelson, Wien. Klin. Wschr. 1916, blz. 1451, Deutsch. Med. Wschr. 1918, blz. 114.



Merkwaardig is dat de operatie zelve in de meeste gevallen zonder groot bloedverlies of na-bloeding verloopt. Boven werd al vermeld hoe men enkele uren na den ingreep in het bloed reeds een aanzienlijke stijging van het aantal bloedplaatjes kan vaststellen.
De meeste patiënten, die de operatie goed doorstonden, blijken blijvend genezen. Niet alleen herkrijgen zij een normaal aantal thrombocyten, doch in den regel blijft dit ver boven de critische waarde van 30.000 per mm3. Vindt men naderhand toch wederom een uitgesproken thrombopenie — hetgeen nu en dan is voorgekomen — met recidiveerende bloedingen, dan kan men veronderstellen, dat accessoir miltweefsel de functie van het verwijderde orgaan heeft overgenomen. Ontbreken nieuwe bloedingen ondanks een blijvende armoede aan bloedplaatjes — wat meermalen werd geconstateerd — zoo valt er veel te zeggen voor de bovenvermelde opvatting van Leschke, dat de milt exstirpatie bij de thrombopenische purpura haar groote succes mede te danken heeft aan het erop volgende herstel der gestoorde functie van den capillairwand.
Ilb. Symptomatische thrombopenieën.
Als secundair verschijnsel neemt men een vermindering van het aantal bloedplaatjes, gepaard gaande met het ontstaan van purpura-symptomen, bij verschillende ziekten waar. Zonder volledig te zijn, mag ik hier herinneren aan:
1. Zware vergiftigingen, zoowel clinische als experimenteele, met benzol, salvarsan, kwik, bismuth. Waar de 3 laatstgenoemde stoffen in de luestherapie hun rol spelen, blijft in menige ziektegeschiedenis twijfel over, in hoeverre aan de chronische syphilis in hoeverre aan deze chemische stoffen een beteekenis voor de verklaring der verschijnselen moet worden toegekend.
2. Schadelijke werking van Roentgenstralen, Radium, Thorium en andere radioactieve stoffen. Hun invloed op het beenmerg kan zeer uiteenloopend van aard zijn: een electief vernielende inwerking op erythro-, leuco- of throm-



bopoëse, maar ook een samengaan van "alle drie wordt waargenomen. De diepere oorzaak voor dergelijke verschillen kent men niet. Het eenvoudigste is het dan, een constitutioneel minderwaardigheid aan te nemen voor het weefsel, dat eerder dan andere beschadigd blijkt te zijn; voor de juistheid van zulk soort veronderstellingen ontbreekt, critisch gezien, echter elk objectief gegeven.
3. Infectieziekten. Van de acute staan voorop: vormen van sepsis, endoearditis lenta, diphtherie, typhus abdominalis, mazelen, roodvonk, die alle, zij het als uitzondering, bij tijd en wijle met een sterke haemorrhagische diathese en thrombopenie kunnen verloopen. Daar ook hier in het verdere beloop mede aan de leucopoëse schade wordt toegebracht, beteekent de compliceerende purpura in de meeste gevallen een signum mali ominis.
Van de chronische infectieziekten komen een enkele maal bij de tuberculose — en met name bij miliaire en submiliaire uitzaaiingen — verschijnselen van purpura voor.
4. Bloedziekten. Het is geen wonder, dat bij deze, die dan toch ziekten der bloedbereidende organen zijn, veelvuldig thrombopenie wordt aangetroffen.
Bekend is de armoede aan bloedplaatjes als constant verschijnsel bij de anaemia perniciosa van Addison-Hunter; in elk willekeurig bloedpraeparaat valt het geringe aantal thrombocyten in het oog. In zware gevallen kan deze thrombopenie leiden tot echte haemorrhagische diathese (retina-bloedingen! neus- en darmbloedingen).
Thrombopenie neemt men waar in het bloed van de patientjes met anaemia pseudoleukaemica infantum, de ziekte van Luzet-v. Jaksch.
Zeer uitgesproken en zich veelvuldig als eerste verschijnsel openbarend is de algemeene-haemorrhagische diathese der acute en subacute leukaemieën: multiple huid- en slijmvliesbloedingen blijken ook hier samen te gaan met een duidelijke vermindering der thrombocyten.
Ten slotte: de z.g. aplastische anaemie van Ehrlich, die men pleegt te beschouwen als de clinische uiting eener



subacuut optredende panmyelophthisis: langzaam doch zonder ophouden schrijdt een toenemende anaemie voort, gepaard met een progrediente vermindering zoowel van leucocyten als thrombocyten. De wasbleeke zieke eindigt met verspreide bloedingen in de huid, bloedingen uit neus en tandvleesch. Geen der kenmerkende symptomen der perniciosa is aanwezig; elke neiging tot regeneratie schijnt in het beenmerg te ontbreken. Bij de obductie pleegt dit orgaan in een toestand van algeheele uitputting te verkeeren en volkomen in vetmerg te zijn overgegaan.
In tegenstelling met de ziekte van Werlhoff worden deze symptomatische thrombopenieën wel als maligne aangeduid. Behalve de gestoorde thrombopoëse zijn er zóó ernstige andere stoornissen, hetzij direct, hetzij indirect, in het beenmerg teweeggebracht, dat geen therapie meer baat vermag te brengen. Ook van de miltexstirpatie kan geen gunstig effect meer worden verwacht: met de andere beenmergelementen hebben de megacaryocyten te zeer geleden, om nog tot een physiologische reactie in staat te zijn.
Nu en dan echter stelt de cliniek ons, naast de bekende typen van bloedziekten, gevallen voor oogen, waar de mengeling van verschijnselen zóó vreemd is, dat men ze niet weet te classifiseeren. Ben voorbeeld van zulk een patiënte gaf o.a. Polak Daniëls j), waarbij de vele moeilijkheden om tot een juist oordeel te geraken duidelijk worden uiteengezet. Toen de toestand door herhaalde ernstige bloedingen, ondanks alle wijzen van behandeling en herhaalde bloedtransfusies, bleef achteruitgaan, werd na wikken en wegen, ten slotte toch miltexstirpatie verricht. Zooals wel gevreesd moest worden, zonder resultaat. Het histologische beeld van de milt gaf geen verklaring voor het ziektebeeld; de pathologiscli-anatomische diagnose bij de obductie luidde: aplastische anaemie. Doch de waargenomen clinische verschijnselen hadden zoowel
x) Polak Daniëls, l.c.



vóór als na de operatie duidelijk gewezen op actieve aanmaak van erytlirocyten, en na het wegnemen der milt op toenemende leucopoëse en thrombopoëse. Hier dekten dus de reeks van toestandsbeelden tijdens het leven en de bevindingen na den dood elkander in geenen deele.
Het zijn gevallen als dit, die ons in de cliniek in 't algemeen en bij de studie der bloedziekten in het bijzonder steeds weder tot voorzichtige bescheidenheid aansporen: wat we weten, is zoo weinig — wat wij nog niet kennen, zoo veel!
Zwolle
Dr. G. J. van Thienen



AQRANULOCYTOSIS
In 1922 beschreven Schultz en Versé1) een zestal door hen waargenomen patiënten, bij wie onder nader te noemen clinische verschijnselen een karakteristiek bloedbeeld was gevonden. Daar het haemoglobinegehalte en het aantal roode bloedlichaampjes ongeveer normaal waren gebleven, vertoonden de zieken geen anaemie. Ook ontbraken de verschijnselen eener haemorrhagische diathese en bleken de bloedplaatjes in een normale hoeveelheid in het stroomende bloed aanwezig te zijn. Het aantal witte bloedcellen echter was zeer aanzienlijk verminderd: bij de differentieele telling bleken de polynucleaire leucocyten nagenoeg geheel te ontbreken, de éénkernige lymphatische elementen daarentegen in een ongeveer gewoon aantal per mm3 voorhanden; in het bloedpraeparaat vond men de laatsten dus procentsgewijze — „relatief" — vermeerderd. Deze sterke vermindering, respectievelijk verdwijning der witte cellen met gekorreld protoplasma (granulocyten) bracht de schrijvers tot den naam „agranulocytose" voor het door hen beschreven bloedbeeld. Zij beschouwden dit als het essentieele kenmerk eener nieuwe, zelfstandige ziekte, die daarom aldus werd gedoopt.
De opmerking is niet nieuw, doch moge ook hier worden gemaakt, dat de constructie van dezen naam weinig gelukkig is: de a-privans aan het begin verdraagt zich al heel slecht met den uitgang „osis", die juist het omgekeerde uitdrukt van een armoede aan granulocyten. Juister lijkt het mij — in analogie met gangbare termen als „aleukie" — te spreken van „agranulocytie". Schilling gebruikt de uitdrukking „maligne neutropenie" en ÏTaegeli schrijft „granulocytopeme", in welken term, voor mijn
l) Schultz en Versé, D. med. W. 1922, blz. 1425.



gevoel, echter meer het algemeene begrip eener betrekkelijke vermindering van granulocyten ligt opgesloten dan dat hij scherp de afwijking, door Schultz bedoeld, typeert.
Intusschen: de „agranulocytose" heeft in de literatuur burgerrecht verkregen, het eraan verbonden begrip is gemeengoed der haematologen geworden. Wie de uiteenzetting van Deelman *) leest over de onnauwkeurige benaming der meeste bloedziekten verbaast zich niet erover, dat in de practijk het geneeskundig spraakgebruik het büjft winnen van taalkundig-betere namen, die vaak wel zeer omslachtig dreigen te worden: voor agranulocytie geeft Deelman „leucisophoria regressiva myeloïca oligocytica!"
Over de vraag of inderdaad, gelijk Schultz het doet, de agranulocytose als morbus sui generis moet worden opgevat is in de literatuur terstond een groote strijd ontbrand. W aar het bloedbeeld als het kenmerkende in het middelpunt van het ziektebeeld wordt geplaatst, is van meerdere zijden opgemerkt, dat als symptoom een min of meer belangrijke afname der polynucleaire leucocyten in het periphere bloed sedert lang bekend en in verschillende ziekelijke toestanden aangetroffen is. Men denke slechts aan de leucopenie, aan sommige infectieziekten eigen (febris typhoïdea, mazelen, griep). Daarnaast aan de gevallen van algemeene sepsis, uit zeer verschillende oorzaak ontstaan, welke in den regel met leucocytose verloopen, doch waarin nu en dan het tegendeel als signum mali ominis met groote vreeze wordt waargenomen: inplaats van den heilzamen prikkel tot leucocytair verweer ziet men als gevolg van den ernstigen toxischen aanval een verlamming der beenmergfunctie intreden; zij noopt ons tot het stellen eener slechte prognose, die maar al te vaak bewaarheid wordt. Bekend is de vèr-gaande vermindering der granulocyten in het bloed door chemische stoffen als het salvarsan en zijn verbindingen, het benzol
») Deelman. Ned. T. v. G. 1933, I, blz. 370.



met zijn derivaten. In den tijd vóór de Eoentgenbehandeling der myeloïede leucaemie was liet benzol zelfs een therapeuticum, op welks toediening een regelmatig afnemen van myelocyten en leucocyten in het bloed volgde. Wij kunnen een agranulocytair bloedbeeld zien ontstaan onder invloed van Roentgenstralen, van radium en andere radioactieve stoffen en hebben geleerd, bij de doseering dezer middelen juist op dit punt voorzichtig te zijn door het bloed regelmatig te controleeren! Men ontmoet extreme leucopenie bij sommige lever- en bloedziekten (abdominale vorm van granulomamalignum; aleukie en panmyelophthisie van Frank).
Een oordeel over de gestelde vraag kan daarom slechts worden gevormd door de nauwkeurige studie der clinische verschijnselen, die Schultz als criterium voor zijn ziekte stelt en waaraan hij, tezamen mét het bloedbeeld, de argumenten ontleent om van een zelfstandige aandoening met eigen beloop te mogen spreken.
Dit clinische beeld nu, in zijn eerste publicatie beschreven, omvat in hoofdzaak de volgende verschijnselen. Een vrouw van middelbaren leeftijd wordt acuut ziek met hooge koorts en terstond een gevoel van ernstig onwelzijn. Aan de tonsillen ontstaan, soms op diphtherie gelijkende, ontstekingen of necrotische zweren, die zich ook in den mond, in de huid, een enkele maal aan de vulva kunnen voordoen. Er bestaat geen algemeene, hoogstens een geringe regionaire zwelling van lymphklieren. De lever en milt zijn doorgaans niet, soms in geringe mate vergroot. Na eenige dagen ontwikkelt zich een geringe icterus. Huid- of slijmvliesbloedingen ontbreken. Er is geen anaemie van eenige beteekenis, voor haemoglobine, roode bloedlichaampjes en bloedplaatjes vindt men nagenoeg normale waarden in het bloed. Het aantal witte bloedlichaampjes blijkt terstond sterk verminderd: men telt er 2000, 1000, ja eenige honderden per mm3, waaronder vrijwel geen polynucleairen, zoodat het praeparaat 85—100 % lymphoïde cellen vertoont. De ziekte duurt 3 tot 14 dagen en voert,



ondanks een zekere euphorie, onder snelle achteruitgang van den algemeenen toestand —• soms gecompliceerd door septische verschijnselen of een (slik) pneumonie — steeds tot den dood.
Bij de sectie worden in de inwendige organen geen kenmerkende veranderingen gevonden; in lever, milt en lymphklieren evenmin. In het beenmerg zijn roode bloedlichaampjes en hunne vóórstadia in normale hoeveelheid voorhanden; megacaryocyten (moedercellen der bloedp'aatjes) eveneens; men vindt er een klein aantal lymphoïde cellen in en weinig myeloblasten, doch myelocyten en leucocyten ontbreken. Deze bevinding maakt de verhoudingen, tijdens het leven in het periphere bloed waargenomen, duidelijk: met behoud van een ongestoorde erythropoëse en thrombopoëse bestaat in het beenmerg een ernstige stoornis, ja verlamming van de vorming der leucocyten. De eerste twee beenmergproducten worden daarom in het bloed wèl, de laatste niet meer aangetroffen. In overeenstemming hiermede beschrijft Baltzer 1) — en te onzent vonden Vos en Staal2) hetzelfde— hoe in de tonsillen rondom de necrosen een normale ontstekingsreactie door polynucleairen ontbreekt; men vindt ter plaatse slechts plasmacellen en gezwollen endothelien.
Op de eerste mededeeling van Schultz en Versé zijn in Duitsche, Amerikaansche en Nederlandsche tijdschriften tal van ziektegeschiedenissen en beschouwingen over de agranulocytose gevolgd3). Ten deele bevestigen zij de hoofdzaken der oorspronkelijke waarnemingen; op enkele punten wijken zij niet onbelangrijk ervan af. Naar aan-
') Baltzer, Virch. Arch. 1926.
2) Vos en Staal, Ned. T. v. G. 1927, X, blz. 2983.
3) Lit. opg. bij Naegeli, Blutkrankheiten u. Blutdiagnostik, 1931, blz. 611.
Van Wely, Geneesk. Gids, 1926, blz. 461.
Vos, Ned. T. v. G. 1927, II, blz. 1474.
Haverkamp, Ned. T. v. G. 1927, II, blz. 2158.
De Jongh, Ned. T. v. G. 1932, III, blz. 4410.



leiding van deze publicaties én aan de hand van eigen nieuwe gevallen vermeldt Schultz1) zelf eenige jaren later:
a. dat de ziekte niet uitsluitend bij vrouwen, doch — zij het zelden — ook bij mannen en kinderen is vastgesteld;
b. dat de icterus kan ontbreken;
c. dat onmiskenbare gevallen van agranulocytose zijn beschreven met een meer chronisch beloop en andere, waarin ook bij den acuten vorm genezing is gevolgd 2).
Daarnaast wijst hij er met nadruk op, hoe onder den naam agranulocytose ten onrechte gevallen beschreven werden, die beslist niet in het ziektebeeld thuis hooren. In het bijzonder moeten daaruit worden geweerd de zieken, die met de agranulocytie een ernstige anaemie en haemorrhagische diathese, — met of zonder thrombopenie — vertoonen. Dergelijke patiënten moet men onderbrengen in de groep der acute leucaemiëen of bij de zware vormen der purpura-achtige aandoeningen. Yoor de echte agranulocytose-ScHULTZ moet streng worden vastgehouden aan deze eischen:
1°. agranulocutair bloedbeeld;
2°. geen anaemie;
3°. geen haemorrhagische diathese;
4°. geen thrombopenie.
Wie overeenkomstig deze criteria de gepubliceerde ziektegeschiedenissen bestudeert wordt spoedig overtuigd, dat slechts een minderheid ervan tot de ziekte van Schultz kan worden gerekend. Zoolang — gelijk de eerste jaren regel scheen! — alle lijders in het acute stadium der ziekte bezweken bleven sommigen de zienswijze toegedaan, dat óók gevallen, die naast de agranulocytie een zware anaemie en huidbloedingen vertoonden, als agranulocytoseSchultz mochten worden beschouwd. Zij namen aan dat de ziekte weliswaar begint met een geïsoleerde verlamming
x) Schultz en Jacobowitz, Med. KL 1925, blz. 1642.
Schultz, Klin. Wschr. 1929, blz. 1530.
2) O. a. Ehrmann en Preuss, Klin. Wschr. 1925, blz. 267. Friedemann, Klin. Wschr. 1927, blz. 2309; 1928, blz. 1006.



der leueopoëse in het beenmerg, doch dat — indien de patiënt maar lang genoeg blijft leven —daarop de stoornissen in de vorming van erythro- en thrombocyten logischerwijze zullen volgen. Ware dit juist, dan gold terecht de gemaakte opmerking, dat Schultz de grenzen zijner ziekte te eng getrokken zou hebben (van Wely 1) en daarmede eigenlijk het recht verbeurd te spreken van een afzonderlijke aandoening met essentieele kenmerken in het bloed.
Sinds echter een — zij het klein — deel dezer zieken genezen is, staat het naar mijn meening wel vast, dat inderdaad door Schultz een aparte groep als een ziekte-eenheid uit de bonte mengeling van clinische beelden is tezamen gebracht. Men moet deze gevallen echter zeer kieskeurig uitzoeken! Om hare zeldzaamheid en als illustratie lijkt het dienstig, hier mededeeling te doen van een eigen waarneming, die aan de door Schultz gestelde voorwaarden in alle opzichten voldoet en dus als specimen der „echte" agranulocytose mag worden beschouwd.
Mej. K., oud 38 jaren, gehuwd en moeder van 2 kinderen, wordt wegens algemeene slapte den 1.2.1932 opgenomen in het Rusthuis „Moria" te Nunspeet. Zij heeft in 1928 een vrij ernstige influenza doorgemaakt en sindsdien eiken winter een nieuwen aanval van „griep". In den winter 1931/32 bovendien een linkszijdige trigeminusneuralgie. Door dit alles heeft zij de laatste 4 jaren voortdurend getobd: steeds was zij moe, slap, lusteloos, zonder dat ooit duidelijke afwijkingen bij haar konden worden vastgesteld. Den avond vóórdat zij naar Nunspeet ging is door den tandarts een zieke kies uit de linker bovenkaak getrokken en wegens de vrij sterke nabloeding een tampon in de holte gebracht. Deze wordt 2 Februari des morgens op Moria verwijderd. Dienzelfden dag in den namiddag wordt patiënte acuut ziek: braken, pijn in de leverstreek, koude rilling, hevige keelpijn. Temperatuur 40°1, pols 118. Foetor ex ore; op beide tonsillen is een scherp-begrensd grijs-wit beslag te zien. Geen zwelling der halsklieren van beteekenis. In het beslag worden geen diphtheriebacillen gevonden, ook geen spirillen en fusivorme bacillen van Plaut-Vincent. Ettering in de bovenkaaksholte blijkt bij doorlichting niet aanwezig. Aan de inwendige organen geen waarneembare afwijking; er is geen icterus; milt en lever zijn niet vergroot.
*) Van Wely, l.c.



In de urine een spoortje eiwit, het sediment bevat een enkele leucocyt, geen cylinders; reactie op urobiline zwak positief.
Op 4 Februari blijkt het bloed te bevatten 800 witte bl.1. per mms, waarvan 2 % segmentkernige leucocyten, 97 % lymphocyten, 1 % monocyten, enkele jeugdvormen. Collega Wentzel te Nunspeet stelt op de ziekteverschijnselen met dit bloedbeeld de diagnose: agranulocytose-ScHULTZ en zendt patiënte den 5 Febr. naar het Ziekenhuis te Zwolle onder mijn behandeling.
J1EJUFF. K.
Ook bij inkomst hier maakt de vrouw een dood-zieken indruk; zij is apathisch en gevoelt z ich ellendig van moeheid. Zij ziet er niet anaemisch uit en heeft nergens huid- of slijmvliesbloedingen. Op de rechter tonsil is nog een rest grauw besla.g zichtbaar, de linker heeft zich reeds gereinigd. Er is geen stomatitis of gingivitis. Aan de neusvleugels een beginnende herpes. In borst en buik geen aantoonbare afwijkingen. Reflexen normaal. Behalve een sterke urob iline-reactie geen bizonderheden in de urine.
Bloedonderzoek: Haemoglobine (Sahli) 65 %.
roode bloedlich. 3.400.000 witte bloedlich. 800, waarvan
segmentk. 1 %
lymphocyten 96 %
jeugdvormen 3 %
bloedplaatjes 265.000
(v. Herwerden).
De patiënte krijgt op 6, 7 en 8 Februari telkens een inspuiting van 2 cc omnadin; den 8 en 9 Februari tevens een Roentgenbestraling op enkele lange pijpbeenderen van ± 1jM HED („prikkeldosis volgens Friedemann, — zie later).



AGRANULOCYTOSIS 207
Bloedonderzoek mej. K. 38 jaar
Datum. 1932
Haemoglobine.
Roode bloedl.
I Hoed plaatjes' Witte bloedl.
Eosinoph.
Staafk.
Segmentk.
Lymphoc.
Gr. Monoc.
Jeugdvormen. I
in percenten.
Opmerkingen.
2.II diphtherisch beslag op ton-
4.II — — 800 — — 2 97 1 — sillen.
6.II 65 3.400.000 265000 800 — — 1 96 — 3
7.II tonsillen ge-
811 — — 2100 1»/, 61/, 25 36 15 16 reinigd.
9-H — — — 2900 — 8 37 30 11 14 10.11 — — — 2900 — 7 28 30 15 20 11.11 70 3.900.000 — 6600 — 4 46 25 9 16 12.11 — — _ 7150 5 5 49 17 19 10 13.11 — — — 9100 — 10 46 19 13 12 15.11 75 3.900.000 290000 13300 1 3 61 17 12 6 17.11 — — — 8200 — 5 64 16 11 4 19.11 — — — 7100 — 3 72 24 1 —
24.11 72 4.010.000 — 8200 — 5 67 26 2 
7.III 75 4.260.000 — 8600 — 5 68 24 3 
25.III 80 4.630.000 — 5700 21/s 7 531/., 34 2l/2 —
30.111 lichte aan-
31.III 70 5.040.000 — 6500 l1/, 5l \, 6OV2 28 41/2 — val van griep.
Agranulocytose Schultz
De koorts (zie de curve op blz. 206) blijft tot 8 Febr. van het continueele type, boven 40°, daalt dien dag 's middags tot 38°8, stijgt 's avonds nog tot 39°5, doch bereikt den 9en 's morgens 37°1. Er volgen eenige dagen van lichte verhooging — tot 37°8 — doch het is duidelijk, dat het ergste is overwonnen.
Voor de gegevens der verdere bloed-onderzoekingen zie men de tabel en de curve tegenover blz. 208. Den 8 Febr., d. i. 6 dagen na het acute begin der ziekte, vertoonen zich de eerste teekenen van een herstel der beenmergfunctie: 2100 witte bloedlich., waarbij reeds l1/, % eosin., 6VS %



staafk. en 25 % segmentkernige leucocyten. Dit herstel houdt zonder onderbreking aan. Na 14 dagen begint patiënte te protesteeren tegen de in haar oogen overdreven voorzichtigheid der ziekenhuisdoctoren; doch als zij den 5en Maart toestemming verkrijgt om het gestoorde verblijf in Nunspeet te hervatten, vertrekt zij daarheen in een algemeenen toestand, objectief en subjectief aanzienlijk beter dan vóór 1 Februari.
Belangwekkend is nog, dat zij in ,,Moria den 30en Maart een lichte griepaanval doormaakt, waarbij het bloedbeeld geen abnormale reactie vertoont (zie tabel blz. 207); deze patiënte is tot heden verder gezond gebleven.
Twee opmerkingen dringen zich naar aanleiding van deze waarneming aan ons op:
1. Bij een zieke als de onze, die snel van den ernstigen agranulocytairen aanval herstelt, moet men wel aannemen, dat het beenmerg niet dermate uitgeput aan myeloen leucocyten kan zijn geweest als hij de ter obductie gekomen gevallen steeds gevonden wordt. Ja, men moet zich afvragen of er wel van een ernstige stoornis in de leucopoëtische functie sprake zal zijn geweest"? Denkbaar is, dat slechts een belemmering is opgetreden in het normale uitstroom-mechanisme der leucocyten uit het beenmerg: het periphere bloed immers zal in beide gevallen eenzelfde aspect vertoonen. Een beslissing in dezen kan slechts verkregen worden door het onderzoek van het door punctie gewonnen beenmerg, zooals o. a. door S. I. de Vries x) terecht wordt aangeraden.
De punctie van het borstbeen is een eenvoudige en ongevaarlijke ingreep. Zij is in ons geval niet verricht; wellicht hadden wij de goede prognose voor mej. K. erdoor leeren kennen. Indien het beenmergpunctaat een normaal beeld vertoont — zoodat een belemmerd uitstroomen der leucocyten naar het bloed waarschijnlijker is dan een ernstige fout in hun vorming — óf slechts geringe afwijkingen in de leucopoëse aan het licht brengt
*) De Vries, Ned. T. v. G. 1933, iii, blz. 4443. Barta, D. Arch. f. KI. Med. 1931, blz. 565.



Mej. K. Agranulocytosis-ScHULTz. Differentieele telling der witte bloedcellen.







zal men blijven hopen op het mogelijke herstel eener voorbijgaande stoornis.
2. Hoe moet het verband tusschen de angina ulcerosa en het verdere ziektebeloop worden gezien? Het is begrijpelijk, dat velen de tonsillen ook hier beschouwen als de porte d' entrée en eerste localisatie van een virus, dat van de keel uit de laesie van het beenmerg veroorzaakt. Friedemann ') sprak aanvankelijk van „angina agranulocytica" als passende naam voor de gevallen van Schultz. Men herinnert aan de patiënten, in 1907 door Türk beschreven, bij wie een onmiskenbare sepsis voerde tot „Granulozytenschwund." Nog in de laatste jaren blijven Zikowsky 2) en anderen de agranulocytose zien als symptoom eener streptococcensepsis met slechte prognose. Aan den éénen kant wil men de kwaadaardigheid der verwekkende kiemen, aan den anderen een minderwaardige conditie van het granulocytair apparaat voor het maligne beloop dezer sepsis verantwoordelijk stellen.
Dat een dergelijke gang van zaken voorkomt, valt niet te ontkennen. Toch vermeerderen in de latere jaren de aanhangers van Schultz 3), die steeds heeft vastgehouden aan de opvatting, dat voor de bijzondere groep van „de" agranulocytose als typische ziekte, de interpretatie een andere moet zijn. Men zag gevallen zonder angina, waar ulcera zich elders vormden of ook geheel ontbraken. Andere zieken vertoonden, met intacte amandelen, een stomatits of tandvleesch-ontsteking. Meermalen is bovendien het typische bloedbeeld vastgesteld vóórdat zich ulcerogangraeneuse processen openbaarden. Deze kunnen dus secundair aan de agranulocytie optreden, als gevolg eener verhoogde kwetsbaarheid der weefsels, die bij gebrek aan normale polynucleairen van hun middel tot verdediging
') Friedemann, Med. KI. 1923, blz. 1357.
2) Zikowsky, W. KI. Wschr. 1931, blz. 203.
3) Landsberg, Klin. Wschr. 1929, blz. 507; 1930, blz. 891. Doxiades, Klin. Wschr. 1932, blz. 419.
14



zijn beroofd. Het hierboven reeds genoemde histologische beeld der zieke tonsillen bevestigt deze veronderstelling. Het meerendeel der patiënten eindigt letaal door een corapliceerende sepsis van deze secundaire weefseldefecten uit. Daardoor wordt het begrijpelijk, dat het bacteriologische bloedonderzoek in verschillende gevallen zóó uiteenloopende resultaten opleverde, dat men aan deze al heel moeilijk een oorzakelijke beteekenis voor het ontstaan der agranulocytose kan toekennen. Er werden diverse soorten strepto- en staphylococcen, bac. pyocyaneus,pneumococcen, diphtherie- en coli-bacillen uit het bloed gekweekt. De omstandigheid, dat dit meermalen slechts korten tijd vóór den dood kon geschieden, vermindert nog de beteekenis van dezen uitslag.
Schultz acht het waarschijnlijk, dat een tot heden onbekend specifiek virus als oorzaak zijner ziekte moet worden aangenomen. Men heeft de neiging aan dat virus — of aan bepaalde stammen ervan — bijzondere „myelotoxisc.he" eigenschappen toe te schrijven: het schaadt primair het beenmerg in zijn leucopoëtische functie; uit deze schade volgt de rest der ziekteverschijnselen. Ook hier kan weder een zekere ongunstige praedispositie van het individu, resp. een aangeboren minderwaardigheid van zijn beenmerg worden verondersteld. Dit zou dan op prikkels, die anderen normaal verwerken, pathologisch reageeren. Vooral toen men slechts vrouwen van middelbaren leeftijd slachtoffer der ziekte zag, stegen de kansen van hypothesen over een samenhang met functiestoornissen der intern-secretoire organen. Bekend is de invloed van den uitval der ovariale werking op het beenmerg, en de correlatie van ovarium met hypophyse enz. behoeft niet nader te worden genoemd. Echter weet men thans, dat de agranulocytose zich niet tot de vrouw — en bij deze niet tot het tijdperk der menopause — beperkt. Ook is met deze theorie moeilijk de meermalen beschreven waarneming te rijmen, dat iemand, die een agranulocytose overwon, op een volgende infectie volkomen normaal



kan reageeren. Dit bleek ook bij mej. K. — in een aanval van griep, einde Maart, — zooals in de ziektegeschiedenis reeds werd aangestipt.
Toch kent de literatuur andere gevallen, waar een genezen agranulocytose-lijder eenigen tijd later aan een recidief te gronde ging 1).
Hier bevinden wij ons haast ongemerkt op den overgang naar de gevallen, die op verschillende bekende (infectieuse, chemische, physische) prikkels met een agranulocytaire reactie antwoorden. Een fraai voorbeeld daarvan gaf S. I. de Vries Jr. 2) onder den titel „recidiveerend agranulocytair syndroom." Deze benaming is voor zijn waarneming stellig juist. Nu aan het bloedbeeld steeds meer aandacht wordt besteed vermeerderen zich de mededeelingen van „symptomatische, agranulocytaire reacties '.3) Deze staan echter naast de door Schtjltz ontdekte afzonderlijke ziekte: „de" agranulocytose in engeren zin, met haar eigen clinische kenmerken. Men houde zich voor haar diagnose streng aan de door Schultz gestelde eischen.
Naegeli, die eerst het standpunt deelde der schrijvers, welke alle gevallen aan maligne sepsis toeschreven, erkent in 1931, dat de zelfstandige agranulocytose van Schultz inderdaad bestaat. Doch zij is zeldzaam.
In aansluiting aan de agranulocytose heeft men nu en dan andere bloedziekten zien optreden, die moeilijk daarmede te rijmen zijn. Burkens 4) vermeldt een lymphatische leucaemie, na een jaar op de genezen agranulocytie volgende. Schaeffer 5) en anderen zagen later een myeloblastenleucaemie zich ontwikkelen. Bij deze laatste kan worden verondersteld, dat van den beginne af een (micro) myeloblasten leucaemie met subnormale waarden der
*) Moore en Wieder, J. Am. med. Ass. 1925, blz. 512.
2) De Vries, l.c.
3) Brouwer en Klein, Ned. T. v. G, 1934, II, blz. 2757.
4) Burkens, Ned. T. v. G. 1931, II, blz. 2722.
5) Schaeffer, D. Arch. f. Klin. Med. 1926, blz. 191.



witte cellen zal hebben bestaan; de onderscheiding met lymphocyten is in dergelijke gevallen vaak uiterst moeilijk.
Is het echter zoo verwonderlijk, dat zich op dit gebied nog vele raadsels aan ons voordoen? Van geen der „bekende" bloedziekten weten wij nog de feitelijke oorzaak! Hoe wil men dan een mogelijke samenhang of verwantschap begrijpen tusschen afwijkingen, die wij slechts op de veranderingen in het bloed hebben leeren onderscheiden ? Onze „indeeling" der bloedziekten kan niet anders dan een voorloopige en gebrekkige zijn. Onwillekeurig komen mij bij deze vragen telkens de kippen van Ellermann in de gedachte1). Bij kippen komt een spontane bloedziekte voor, die onderscheiden kan worden in 3 typen: de lymphatische, de myeloïde en de erythroleucose. De eerste twee gelijken op de leucaemieën, de laatste komt in vele opzichten overeen met de pernicieuse anaemie van den mensch. Het ultra-filtraat van het zieke bloed kan op gezonde dieren van wie daarbij echter slechts i 30 % vatbaar blijken te zijn — de ziekte overbrengen. Echter valt niet te voorspellen, wélke vorm der ziekte bij het proefdier, waar de enting aan-slaat, zal worden verkregen: het bloed (resp. „viius ) van een myeloïde leucose kan dezelfde ziekte veroorzaken, maar óók een lymphatische of erythroleucose. Xaast het „virus" moet dus de reactie — als men wil: praedispositie — van het haematopoëtische orgaan van het proefdier een rol van beteekenis spelen.
Is het te ver gezocht, ook in de mensehelijke pathologie aan dergelijke mogelijkheden te denken bij processen, waarvan aard en samenhang ons nog grootendeels ontgaan? Zeer juist besluit de Jongh 2) een Clinische Les over de agranulocytose met de woorden:
„Onze kennis van de agranulocytose is nog niet gekomen in het stadium, waarin wij over „vereenvoudigen' kunnen denken. Wij zullen moeten beginnen met de verschillende
1) Gecit. bij Pelger, N. T. v. G. 1925, III, blz. 828.
2) De Jongh, N. T. v. G. 1932, III, blz. 4410.



vormen te onderscheiden en een groot aantal gevallen zoo nauwkeurig mogelijk onderzoeken .... Niet alleen voor de kennis van deze ziekte zou dit onderzoek van belang zijn, maar het is mogelijk, dat wij ook langs dezen weg iets meer te weten komen van de geheimzinnige wijze, waarop de verrichtingen van het beenmerg bestuurd worden."
Reeds werd gezegd, dat de prognose der agranulocytose niet zóó absoluut slecht is als in den eersten tijd werd gevreesd. Ondanks arsenicum-praeparaten, serumtherapie, bloedtransfusie, fixatie-absces zag men in den beginne alle patiënten sterven. Salvarsan en „Reizkörper"-behandeling hadden geen succes. Onder de eerst-beschreven genezen patiënten waren er, die geen bijzondere behandeling hadden ondergaan ]).
In 1930 vermeldde Friedemann 2) gunstige resultaten van Koentgenbestraling der lange pijpbeenderen. Men geve een „prikkeldosis". Hoe weinig de grootte hiervan echter vaststaat, blijkt uit de omstandigheid, dat Friedemann spreekt van 5 % der H.E.D., anderen echter van 25—30 %!
Friedemann beschouwt, met Schultz, een optredende sepsis als secundaire complicatie bij de agranulocytose. Men moet de Roentgenbehandeling beginnen vóórdat het tot deze verwikkeling gekomen is. In dit stadium zag hij op 15 zieken 13 genezingen na de bestraling tot stand komen. TV as de sepsis echter reeds ontstaan, dan kon geen resultaat meer worden bereikt: 23 patiënten, uit wier bloed micro organismen werden gekweekt, stierven allen.
Het voorschrift van Friedemann hebben wij bij mej. K. gevolgd: 8 en 9 Febr. werden de dij- en scheenbeenderen met ± V20 H.E.D. bestraald. Ofschoon wel gezegd is, dat
Von Domarus, KI. Wschr. 1929, blz. 82. ') Friedemann, D. med. Wschr. 1930, blz. 901.



een invloed ten goede zich binnen enkele uren na een dergelijke bestraling in het bloedbeeld kan manifesteeren, neig ik er meer toe, de juist op die dagen intredende belangrijke verbetering als toeval te beschouwen, m.a.w. als een voorbeeld van spontane genezing in den zin van v. Domarus. Echter spoort deze ondervinding wél aan, om in volgende gevallen dezelfde behandeling te herhalen.
Het nieuwste geneesmiddel is het „pentose-nucleotide K 96" van Jackson 1), dat intraveneus of intramusculair (2 x daags 0,7 gr.) moet worden ingespoten. Als afbraakproduct der granulocyten wordt het beschouwd als een physiologische prikkel voor het inactieve beenmerg. Jackson en zijn medewerkers vermeldden aanvankelijk 7 genezingen op 13 behandelde patiënten, later zagen zij op een totaal van 69 patiënten er 51 genezen. Waar in een Amerikaansche verzamelstatistiek van 1932 over 328 gevallen de mortaliteit na Eoentgenbestraling 53 %, na bloedtransfusie 64 %, na arsenicum-therapie 72 % bedroeg, belooft deze nieuwe aanwinst du; een vooruitgang voor de therapie. Eigen ervaring over dit praeparaat ontbreekt mij.
De weinige hier aangehaalde cijfers geven niet alle gevallen der laatste jaren weer, doch doen voldoende uitkomen, hoe de agranulocytose, — al is de prognose niet zóó volkomen infaust als men in den beginne heeft gedacht — een ernstige ziekte blijft, die slechts geringe kans op genezing biedt.
Zwolle Dr. G. J. van Thienen
i) Jacksok, Rinehart, Parker en Taylor, J. Am. med. Ass., 1931, deel 97, No. 20.



DE BEHANDELING DER CHRONISCHE LEUKAEMIËN
INLEIDING
De rangschikking van deze ziektegroep onder het materiaal, dat voor de behandeling bij voorkeur aan den radiotherapeut dient te worden overgedragen, dateert van het jaar 1903, toen Senn den gunstigen invloed bekend maakte, die hij met röntgenstralen op het beloop der chronische myeloïde leukaemiën had kunnen uitoefenen. Dat de stralen nu — na 30 jaren — nog steeds hun goeden naam hebben kunnen handhaven, van het voornaamste middel te zijn in den strijd tegen deze gevaarbjke ziekte, bewijst, dat zij in staat zijn bij de behandeling ervan onschatbare diensten te bewijzen, al dient hieraan onmiddellijk te worden toegevoegd, dat een werkelijke genezing geenszins door middel der stralenbehandeling kan worden verkregen. Zooals het voor de invoering der röntgenstralen met deze ziekten gesteld was, zoo is het ook nog thans; ze blijven „au fond" ongeneeslijk. Het is meer dan van zelf sprekend, dat de vaststelling van zoo'n — op zichzelf betreurenswaardig — feit, in geenen deele den geneeskundige, wiens hulp door een lijder wordt ingeroepen van de plicht ontslaat, alles in het werk te stellen om de ziekte te behandelen met de deugdelijke middelen, welke de moderne geneeskunde ons ter beschikking stelt. Deze plicht wordt in het geval eener chronische leukaemie des te dringender, gezien het feit, dat tal van lijders — bij gunstigen samenloop van omstandigheden — een gevoel van opleving tengevolge der behandeling kunnen ondervinden, welke zoo ver gaat, dat zij na het voorafgaande gevoel van malaise, zich wederom in staat achten hun werk te verrichten. Gevallen van merkbare verlenging van het leven — zoo zij al tot de



zeldzaamheden behooren — komen voor, en rechtvaardigen elke poging, om de ziekte in bedwang te houden. Dat men te dien einde tevens naast de stralen gebruik zal maken van zulke medicaties, waarvan een gunstige invloed op het beloop der ziekte eveneens mag worden verwacht, behoeft geen verder betoog, voor zoover tenminste die medicaties aan de grondbehandeling kunnen worden toegevoegd, zonder dat deze laatste er een tegenwerkende kracht van ondervindt.
De werking van al deze tegen de leukaemiën toegepaste middelen is echter nog steeds met een sluier omgeven, hetgeen geen verwondering behoeft te baren, als men zich voor oogen houdt, dat de ziekte zelf ook nog in een waas van geheimzinnigheid is gehuld. Toch zou het dwaas zijn hieruit te willen afleiden, dat de techniek der behandeling als 't ware lukraak zou mogen worden toegepast. Integendeel zal dat wat wij van de ziekte weten, hetzij met betrekking tot aetiologie en pathogenese, hetzij van haar klinisch beloop en pathologisch-anatomische bevinding een richtsnoer moeten vormen voor ons geneeskundig handelen, in welken vorm dan ook.
In de onvolledigheid dier kennis ligt dan evenwel de mogelijkheid, dat dit handelen in den toekomst nog wel belangrijke wijzigingen zal kunnen ondergaan.
Ben nauwkeurige inventarisatie van wat omtrent deze ziektegroep in al zijn geledingen alreeds bekend is, is zoodoende een conditio sine qua non voor een doelmatige behandeling.
De patholoog rangschikt de leukaemiën onder de bloedziekten. Het bloed is de drager der meest in 't oog loopende pathologische verschijnselen; de gestoorde bloedfunctie bepaalt in hoofdzaak het clinische beeld. Het bloed, beschouwd als orgaan, of als een concreet weefsel, zij het ook van vloeibaren aard — zou dus wel primair ziek kunnen zijn. Er zijn toch ook ziekten bekend, waarbij in de allereerste plaats het bloed gedissocieerd wordt en eerst daarna symptomen in andere, door het bloed



doorstroomde organen te voorschijn komen. Zonder nu de vraag aan de orde te stellen of bet bloed zelf een orgaan is, of niet, moet men vaststellen, dat bij de leukaemiën de bloedafwijkingen elders worden voorbereid, dat de abnormale elementen, welke men bij de leukaemiën in het ciiculeeren.de bloed vindt, daarin uitgestort zijn, en dat het uitgangspunt der ziekte niet in het bloed, maar elders moet worden gezocht. Dat dit feit voor de behandeling van groot belang is, spreekt vanzelf.
Het pathologisch gevormde leukaemische weefsel is in alle gevallen verspreid over talrijke organen. Men vindt de hyperplastische resp. metaplastische weefsel proliferaties in het beenmerg, de milt, de lever, de nieren, de lymphklieren en zelfs in de musculatuur. De zitplaats ervan zegt natuurlijk niets omtrent het eigenlijke wezen van de ziekte. Dat men het pathologische weefsel als zoodanig en zijn zitplaats kent, moge van beteekenis zijn voor de bij de behandeling te volgen gedragslijn, de aetiologie der ziekte, de vraag naar het waarom en waardoor, wordt er geenszins door opgelost.
Toch zal bij het schiften van de organen en weefsels, waarin de pathologisch-anatomische veranderingen het meest worden gevonden, de aandacht in de eerste plaats worden getrokken door 2 groepen, welke met elkander geen overeenkomst hebben, noch in anatomischen, noch in physiologischen en functioneelen zin, met name het beenmerg en het lymphatische weefsel.
Het merg bestaat uit een losmazig bindweefsel, waarin de eigenlijke mergcellen verspreid liggen, terwijl lymphatische elementen in normalen toestand geheel ontbreken, voor zoover zij niet te vinden zijn in de bloedvaten en hun adventitia. Het sterk ontwikkelde net van bloedvaatjes en capillairen geeft aan het merg een roode kleur, welke in bepaalde beenderen op lateren leeftijd overgaat in een gele kleur, wanneer n.1. de mergcellen zich geleidelijk metamorphoseeren tot vetcellen. Het actieve roode merg wordt daarmede plaatselijk door het inactieve gele vetmerg



vervangen. Nemen we een teleologische betrekking aan tusschen de behoefte van het lichaam en het productievermogen van het merg, dan volgt — hetgeen wij ook inderdaad zien — dat de hoeveelheid actief merg bij het rijpen van de jaren in meerdere of mindere mate door inactief vetmerg zal worden vervangen. Dat dan de kleine en meer platte beenderen in hun merg de activiteit het langst behouden, kan mede een belangrijk feit zijn, indien bij pathologische stoornissen een doelmatige behandeling moet worden ingesteld.
En waarin bestaat die activiteit!
Wij kennen de vorming der roode bloedlichaampjes — de erythrocyten. De behoefte eraan bestaat voortdurend. Zij wordt vergroot na bloedverlies; bij anaemische toestanden; het merg wordt daarbij meer intens rood.
Wij kennen de vorming van gegranuleerde mergcellen — myelocyten en de verhoogde functie ervan (leucocytose), als reactie op langdurige infectie. De kleur van het merg gaat meer in het grijs over.
Wij kennen de vorming van myeloblasten; ongegranuleerde jeugdvormen, als normaal voorstadium der myelocyten. In meer domineerend aantal treden zij op en gaan over in de bloedcirculatie bij uitputtingstoestanden van het merg ingevolge van pernicieuse en toxogene anaemie, bij chronische haemorrhagiën, bij sommige infectieziekten, (typhus abdominalis).
De functie van het merg verschilt dus met de taak, die eraan is opgelegd. Buiten het merg ligt dan de impuls, die aan de reactieve functie ervan te gronde ligt. Ongetwijfeld speelt zoo'n impuls ook een rol bij de leukaemie. Een regeneratief proces, d.w.z. versnelde vorming van bepaalde mergcellen is het gevolg ervan; maar het feit, dat het merg, de matrix van het bloed, primair ziek is, zal ook aan pathologische celvormen het aanzijn geven, welke dan tevens in het circuleerende bloed zullen worden aangetroffen.
Het lymphatische weefsel bestaat in hoofdzaak uit een



bindweefsel-reticulum, hetwelk de z.g. lymphfollikels, •een groepeering van bepaalde vormelementen, z.g. lymphcellen omsluit. In de lymphklieren is dit weefsel met de begeleidende weefsels (ook bloedvaten en capillairen) op heel bepaalde wijze gerangschikt en tot een orgaan vereenigd. De door de schotten gevormde vakken worden dan in dit orgaan ingenomen door de lymphfollikels, welke echter door spleten van den vakwand gescheiden blijven. De spleetvormige ruimten, die onderling communiceeren, bevatten de lymphe, waaraan door middel der vasa afferentia en efferentia een zwakke stroombeweging is toebedeeld. In dien stroom worden lymphcellen opgenomen en naar elders weggevoerd. Ze komen tenslotte in de bloedbaan terecht.
In minder compacten vorm, soms zelfs diffuus verspreid vinden wij de lymphcellen-klompjes in den vorm van solitaire follikels in den geheelen tractus intestinalis, als PEYKiï'sche plaques in het ileum; als geconglobeerde klieren in den tongwortel en den achtersten pliarynxwand, als tonsillen tusschen de verhemeltebogen, terwijl ook de milt en de lever ten deele, krachtens histologischen bouw en functie in het lymphsysteem behooren te worden opgenomen.
De functie van dit systeem — alreeds genoemd — is het uitstorten van lymphcellen in de bloedbaan. Verhoogd is deze functie bij hyperplasie.
Welnu, de leukaemie bewerkt zoo'n hyperplasie. Wat is daartoe de impuls? Vanwaar komt hij? Dit is tot heden nog onbekend.
Tegenover den zetel der aandoening binnen de genoemde organen, treedt de localisatie ervan binnen andere organen geheel op den achtergrond. In vroeger jaren hechtte men bij deze ziekte meer beteekenis aan die orgaan-localisatie, men sprak van lienale, lymphatische, hepatogene en medullaire vormen.
Dit standpunt is heden ten dage ter dege overwonnen.
Men heeft kunnen vaststellen, dat deze orgaan-



aandoeningen ondergeschikt zijn aan die der ziekte.
Volgens de histologie van het bloed en van deze weefsels trekt men derhalve tegenwoordig een scherpe scheidingslijn tusschen slechts 2 hoofdvormen van leukaemie, te weten:
1. de myeloïde leukaemie of de myelose,
2. de lymphatische leukaemie of lymphadenose.
Men weet sinds lang, dat de laatstgenoemde groep der leukaemiën, die der lymphadenosen, niet gebonden is aan bepaalde localisatie binnen het lymphatische systeem. Lymphatische proliferaties ontstaan erbij, behalve in de lymphfollikels en in de milt, ook binnen het diffuus over het geheele lichaam verspreide lymphatische weefsel. De genese van de lymphadenose gaat dus uit van het lymphatische systeem in toto, de lymphadenose is een systeemziekte.
Hiertegenover heeft men nog langen tijd vastgehouden aan de opvatting, dat de myelose dan toch een orgaanaandoening was, gebonden aan den pathologischen toestand van het beenmerg. Het bestaan van meer diffuse myeloïde woekeringen op andere plaatsen — meende men — pleitte niet tegen deze opvatting; men legde ze volgens het voorbeeld van Ehblich uit als metastasen.
Maar met klem wordt thans ook deze opvatting bestreden. M. B. Schmidt vond (1902), dat binnen het foetale lichaam het myeloïde weefsel zeer verspreid voorkomt. Nageli (1906) is overtuigd, dat bepaalde cellen door metaplasie in myeloïde cellen kunnen veranderen.
Er zijn myelosen gevonden, waarbij in de beenderen alleen vetmerg werd geconstateerd, hetgeen toch alleen verklaarbaar was door ook elders in het lichaam het bestaan van myeloïd weefsel aan te nemen, of van weefsel, resp. van cellen, die in staat waren onder bepaalde pathologische impulsen zich te metamorphoseeren in myeloïde cellen.
De indifferente, alom verspreide mesenehymcellen worden sindsdien als zoodanig beschouwd; zij zijn (volgens Nageli) de myelopotente cellen.



Tegenover de opvatting van vroeger, n.1. lymphadenose = systeemziekte, myelose = orgaanziekte, staat dus, als bovenvermelde zienswijze steek houdt, hetgeen wel zeer waarschijnlijk geacht mag worden, de moderne opvatting: myelose \
en , beide een systeemziekte.
lymphadenose )
Hoe belangrijk dit is, ook voor de in te stellen stralenbehandeling, behoeft geen betoog.
1. De chronische Ieukaemische myelose Het zijn in de meeste gevallen personen van middelbaren leeftijd, welke door de ziekte worden aangetast. ^ an onze 28 patiënten der laatste 10 jaren waren er 21 tusschen 20 en 50; 1 onder 20 6 boven 50. Het clinische beeld vertoont bij de meeste patiënten groote overeenstemming. Het steeds toenemende gevoel van zwakte en moeheid, de bleeke kleur, soms een gevoel van spanning in de linker helft van den buik, geven aanleiding tot het inroepen van geneeskundig advies. Het constateeren van de miltzwelling, welke aan bovenvermeld gevoel van spanning te gronde ligt, leidt dan veelal spoedig tot een onderzoek van het bloed, waarmede de diagnose voor den dag komt. Dat bij de initiale verschijnselen, vooral zoo zij bovendien gepaard gaan met verhoogde temperatuur (febris leukaemica) met zweet en met klierzwelling, een verwisseling met tuberculose kan plaats hebben, ligt voor de hand; evenwel leidt dan toch bij toenemende bleekheid, het vinden van den milttumor meestal op het goede spoor.
De zwelling van dit orgaan kan ontzaggelijke afmetingen bereiken. Er zijn gevallen onder mijn behandeling geweest, waarbij het orgaan een groot gedeelte van den buik opvulde, welks wand daarbij ian tevens nog sterk naar voren was gewelfd, ten bewijze, dat ook de sagittale afmeting van het orgaan in belangrijke mate was toegenomen. Het afgrenzen van zoo'n milttumor is in de meeste gevallen



niet moeilijk; door den vermagerden buikwand heen tast men den meestal vasten en sterk gewelfden tumor met gemak af, en verkrijgt daarbij karakteristieke figuren.
Het palpatorisch onderzoek van de milt, dat soms pijnlijk is, kan worden aangevuld door de auscultatie, waarbij men bij bestaande perisplenitis een duidelijk wrijvingsgeruisch kan waarnemen.
Men zal bij het omgrenzen van de milt het palpatorisch onderzoek tevens uitstrekken tot de lever, die eveneens in vele gevallen opgezet is. Milt en leverdemping kunnen geheel en al ineen vloeien, soms blijft, ook bij groote zwelling, een kleine tympanitische zone tusschen beide organen voortbestaan.
Genoemde objectieve bevindingen — waaraan terloops kunnen worden toegevoegd ev. verschijnselen aan andere organen (diarrhoe, albuminurie, sisteeren der menses bij de vrouw, priapismus bij den man, verminderde visus) maken bij genoemden algemeenen anaemischen toestand het bloedonderzoek urgent. De diagnose komt daarbij, bij bestaande chronische myeloïde leukaemie in vollen omvang aan het licht.
Een enkele druppel bloed, verkregen uit den vingertop of het oorlelletje, kan voor het stellen van de diagnose voldoende zijn. Macroscopisch is de druppel bij de leukaemie vaak troebel, bleekrood, kleverig, langzaam stollend; gevolg van de vermeerdering van het aantal leucocy ten en de vermindering van het haemoglobinegehalte van de erythiocyten. Bepaling van de viscositeit, welke bij leukaemie vaak sterk verhoogd is, moge van wetenschappelijk standpunt bezien belangwekkend zijn, voor het stellen van de diagnose is ze veelal overbodig.
Bij het microscopiseeren van het bloed treft den onderzoeker bij den eersten oogopslag de status van de witte bloedcellen. In dezen status ligt de diagnose besloten. Evenwel trekke men daaruit niet de slotsom, dat de status van de roode cellen over het hoofd gezien mag worden. Voor de beoordeeling van den doelmatigen gang eener



radiotherapeutische behandeling en mede voor de prognose is ook het roode bloedbeeld van belang. Men ziet naast de verschillende graden van anisocytose, poikilocytose, welke bij anaemie als zoodanig worden waargenomen, ook de regeneratieve verschijnselen in den vorm van polychromasie en basophile korreling. Niet zoo zelden zal men onder de door gebrek aan haemoglobine, bleek geworden roode cellen ook enkele kernhoudende cellen aantreffen in den vorm van normoblasten.
De diagnose berust daarentegen op de karakteristieke gedragingen der witte bloedcellen. Hun aantal is in den regel vermeerderd. De vermeerdering is soms matig, soms overdonderend groot. Getallen van \ millioen, ja van meer dan 600.000 zijn lang niet zeldzaam. De onervaren onderzoeker schrikt van zulk een ongeremde overstrooming met deze elementen, maar toch is het niet het aantal ervan als zoodanig, dat den ernst der ziekte bepaalt. Lagere getallen — hetzij onder invloed van complicaties, hetzij van den beginne af bij subleukaemische of zelfs aleukaemische vormen — kunnen met ernstiger prognose gepaard gaan dan de hooge getallen. Hoe correct reageeren de gevallen met hoog leucocytengehalte vaak op de stralenbehandeling; welk een weerspanningheid vertoonen van den beginne af soms de andere gevallen! Zelfs de diagnose is uit de verhooging van het getal alleen niet af te leiden, hoe belangrijk de aanwijzing ook is, die erin besloten ligt. Uitslaggevend voor de diagnose is slechts het witte bloedbeeld in zijn kwalitatieve samenstelling. Deze blijkt b.v. uit het tegenoverstellen van het gemiddelde normale beeld en het gewijzigde beeld bij de gemiddeld vol ontwikkelde vormen van myeloïde leukaemie.
De slotsom uit achterstaande tabellarische opstelling \ an een normaal bloedbeeld naast enkele leukaemische is zonder meer duidelijk. Niet de absolute vermeerdering van de witte bloedcellen bepaalt de diagnose; (deze immers is in alle gevallen verschillend en in geval 3 slechts matig), niet de vermeerdering of vermindering van



Voorbeeld van Voorbeeld van
Voorbeeld van chron. myel. leukaemie chron. myel. leukaemie
normaal bloed (schrijver) met (schrijver) met
(Nageli) sterke vermeerdering geringe vermeerdering
der leucocyten der leucocyten
Totaal aan al Totaal aantal Totaal aantal
witte cellen 7.000 witte cellen 284.200 witte cellen 40.600
waarvan waarvan waarvan
polynucleaire polynuclèaire polynucleaire
neutroph. leuc. 69 % neutroph. leuc. 83,5 % neutroph. leuc. 3o /„
monocyten 5 % monocyten — monocyten 1 /o
eosinoph. cell. 2 % eosinoph. cell. 0,15 % eosmoph. cell. 5,5 /0
basoph. cell. 0,5 % basoph. cell. — basoph. cell. —
mestcellen 0,5 % mestcellen 1 % mestcellen 4,75 /„
myelocyten — myelocbten 6,5 % myelocyten 19,75 /0
promyelocyten — promyelocyten 2,8 %
myeloblast — myeloblasten 3,8 % myeloblasten 25,5 /0
lymphocyten 25 % lymphocyten 2,8 % lymphocyten 5,5 /0
erythrocyten 4,800,000 erythrocyten 3,400,000 erythrocyten 2,620,000
haemoglobine 95 % haemoglobine 53 % haemoglobine 54 %
Bloedformules
bepaalde groepen van cellen, niet de event. verschuiving van het witte bloedbeeld naar links (Arneth), maar alleen en uitsluitend het voorkomen in het bloed van jeugdvormen, welke in het beenmerg thuis behooren en van vormen, welke ook daar behooren te ontbreken en welke derhalve als pathologische vormen, zooals reeds boven vermeld, moeten worden gekenmerkt.
Een nadere beschouwing van het bloedbeeld en zijn wijzigingen onder invloed van de voortschrijdende ontwikkeling der ziekte en van de ev. ingestelde behandeling tot later uitstellende, geef ik nu een beschrijving van het verdere beloop ervan, mede volgens eigen onder\ inding.
De clinische verschijnselen berusten, ten deele op de steeds toenemende anaemie, ten deele op de gevolgen der plaatselijke infiltratie, op haemorrhagische diathese, en op event. complicaties.
Gevolgen der anaemie zijn: de toenemende lichaamszwakte, de dyspnoe bij de minste lichaamsbeweging, de



liartpalpitaties, de diarrhoe, de stoornissen van visus en van gehoor, voor zoover deze niet van leukaemische infiltraten afhankelijk zijn.
Op haemorrhagische diathese berusten ev. neusbloedingen, de pijnen, zwellingen en bloedingen van het tand"v leesch, in de retina, (bij oogspiegelonderzoek waar te nemen als vlekken en streepen), in de huid (petechien) Men zegt, dat leukaemici ook aan apoplexie kunnen sterven. (Naegeli).
Myeloïde infiltraten ziet men soms in de huid, in den pharynx en larynx (gevaar voor larynxstenose); regelmatig zijn ze te vinden in de milt (milttumor), lever en een hoogst enkele maal ook in een lymphklier of in de tonsillen en symmetrisch in de conjunctivae.
-Aan secundaire complicaties toe te schrijven zijn de
ascites (door druk op de vena portae)
stomatitis (met toenemenden foetor)
chronische diffuse bronchitis
dilatatie van het cor met symptomen van hartspierinsufficiëntie.
chronische nephrose, zich kenmerkende door albumen en cylinders in de urine.
priapismus, veroorzaakt door thrombosevorming in de corpora cavernosa penis; zeldzaam, onder een getal van 13 manlijke patiënten, heb ik het verschijnsel geen enkele maal waargenomen.
Koorts wordt af en toe bij de patiënten geregistreerd. Lichte verhooging der avondtemperaturen zijn ev. met den bestaanden anaemischen toestand in verband te brengen. Hoogere temperaturen wijzen soms op complicaties (bronchitis) ; zijn deze uit te sluiten, dan is de temperatuur een gevolg van de leukaemie zelf. Zij vormt als zoodanig een voor deze ziekte typisch symptoom, dat als febris leukaemica te boek staat.
Het spreekt vanzelf, dat genoemde clinische verschijnselen in de meest verschillende combinaties worden
15



waargenomen en nagenoeg nimmer gezamenlijk in een geval vereenigd zijn. Nu eens komt tiet eene, dan weer liet andere verschijnsel op den voorgrond.
Remissies der ziekte, welke herhaaldelijk voorkomen, ook zonder ingestelde behandeling, doen sommige angstwekkende symptomen vanzelf weer verdwijnen. Er treden dan later andere symptomen voor in de plaats. Zoo schrijdt de ziekte dan geleidelijk voort onder steeds toenemende symptomen van anaemie en verzwakking. Een hevige inwendige haemorrhagie, of een intercurrente ziekte (pneumonie, tuberculose) voert tenslotte na verloop \an heel enkele jaren tot den exitus.
Dat een doelmatig ingestelde stralentherapie in dezen gewonen loop der ziekte met succes vermag in te grijpen, is boven alreeds aangeduid. Alvorens daarop in te gaan, wil ik nog aan enkele der meer in 't oog springende pathologische bevindingen de aandacht wijden!
Over het globale bloedbeeld in zijn practische beteekenis voor het stellen der diagnose werd boven al een en ander gezegd. Er is meer uit te halen dan alleen de diagnose. Houdt men het pathologische proces in het oog, dat aan het ziektebeeld te gronde ligt, dan is een begrip van hetgeen er in het bloedbeeld gedurende de ziekte gebeurt, niet meer zoo moeilijk. De schijnbaar grillige wijzigingen worden dan eenigszins geordend, al blijft menig verschijnsel, dat het bloedbeeld bepaalt, vooral in de kwantitatieve verhoudingen der bloedcellen onderling, nog een raadsel.
Welnu het pathologisch anatomisch substraat der myeloïde leukaemie is ontegenzeggelijk de pathologische woekering van het myeloïde systeem, v.n. in het merg van bepaalde beenderen. Aan de verhoogde proliferatie doen alle cellen in meerdere of mindere mate mede voor zoover zij echte myeloïde elementen zijn, afstammende van de mesenchymcellen.
De sterke proliferatie verhoogt derhalve het getal van zulke cellen, welke ook in het normale bloed worden waargenomen: monocyten, neutrophile polynucleaire



cellen, eosinophile cellen en mastcellen, zij allen — normale progenituur van het merg — kunnen in meerdere of mindere mate in aantal in het bloedbeeld verhoogd zijn.
\ erder komen er in het bloed cellen, die physiologisch uitsluitend in het mergweefsel thuis zijn en deze standplaats niet behooren te verlaten. In de eerste plaats de myelocyten, rijp of overrijp (metamyelocyten); dan ook de onrijpe exemplaren, (de promyelocyten). Het vereischt lange microscopische ervaring om al deze cellen onderling, resp. ten opzichte van de monocyten te differentieeren. Sommige autoren zijn nog wel geneigd ook het voorkomen van de myelocyten bij leukaemie, ten minste gedeeltelijk aan het sterk verhoogde proliferatieproces van het mergweefsel toe te schrijden; naarmate echter de onrijpe vormen ervan de overhand krijgen (de promyelocyten) zal men naast die hyperfunctie ook aan functio laesa van het merg te denken hebben. Het vermogen van het merg om onrijpe cellen uit de circulatie te houden begint te tanen. Nog een stap verder en naast de promyelocyten verschijnen dan ook de voorstadia der myelocyten, de myeloblasten in het bloed. De prognostische beteekenis van dit wisselende beeld van het microscopische bloedpraeparaat is uit het bovenstaande zonder meer duidelijk. De gradueel toenemende ernst der bloedsymptomen bereikt in de myeloblasten-leukaemie zijn hoogtepunt.
Het ligt niet in mijn lijn om nader in te gaan op dezen belangwekkenden celvorm, die zich door het gemis van granula van de jongere vormen der myelocyten onderscheidt. Maar er dient hier toch te worden gewezen op de moeilijkheid om haar te differentieeren van cellen, die grof morphologisch soms geheel op haar gelijken. De kans op verwisseling zal heden ten dage niet meer zoo heel groot zijn, indien in de vooraf herkende myeloïde leukaemie geleidelijk de oudere myeloïde cellen door de myeloblasten werden vervangen. In zoo'n geval een transformatie aan te nemen van een myeloïde leukaemie in een lymphatische ware te beschouwen als een bewijs



van onkunde ten opzichte van een thans principieel vaststaand feit in de haematologie n.1. het dualisme ten opzichte van de afstamming van myelocyten en lymphocyten. Evenwel blijft er de mogelijkheid van verwisseling, indien het te laat is om een verscheidenheid-van-wittecellen-vooraf, alsnog aan te toonen. Waar is dan van morphologisch standpunt beschouwd het point de repert, om binnen het microscopische beeld van al die uniforme cellen, de lymphocyten te onderscheiden van de myeloblasten, resp. de lymphatische leukaemie van de myeloïde leukaemie (in het eindstadium)?
Het stellen der diagnose is echter juist hier van het hoogste belang voor de prognose en voor de therapie. Hier neme men dan zijn toevlucht tot de volgende hulpmiddelen :
1. het zoeken naar overgangsvormen in het praeparaat wijzende öf in de richting van het één of andere systeem, (promyelocyten, resp. lymphoblasten met kerndeeling en
Eiedervormen).
2. het nauwkeurig vaststellen der klinische symptomen.
3. het verrichten der volgende reacties:
a. de oxydase-reactie,
berustende op het feit, dat leucocyten wel, lymphocyten daarentegen geen oxydase bevatten.
Enkele druppels bloed opgelost in 2—4 cm aq. dest, zoo dat de bloedkleur verdwijnt. De leucocyten worden vernietigd, hun oxydasen komen vrij.
Toevoeging van guajactinetuur. In het aanrakingsvlak bij aanwezigheid van oxydase een blauwe ring.
b. de indophenol-blauw-synthese.
voor microscopische praeparaten.
Fixatie van het uitstrijkpraeparaat; dompelen in 1 % waterachtige naphtolsolutie en 1 % kaliloog; daarna dompelen in 1 % waterachtige dimetheylparaphenylendiamine (Merck). Bij aanwezigheid van oxydase: blauwkleuring.
Op het prognostische belang van het roode bloedbeeld



is boven alreeds gewezen. De anaemische toestand van den patiënt is een graadmeter voor zijn weerstandsvermogen. De "v erbetering van het haemoglobinegehalte gedurende een stralenbehandeling is derhalve een verblijdend verschijnsel. De verbetering van den kleurindex is vaak absoluut, soms relatief. Ook de toeneming van het aantal erythrocyten is soms opvallend en kan worden verklaard uit de verbetering der haematopoëse tengevolge der stralenwerking. Is het niet een bekend verschijnsel, dat radiologen bij overigens normaal bloedbeeld niet alleen een te hoog haemoglobinegehalte hebben, maar ook een verhoogd getal erythrocyten per mm bloed? Observaties aan mijn eigen bloed (sedert meer dan 20 jaren onder dagelijksche radiuminwerking) zijn daarmede in overeenstemming. Met echte polycythaemie heeft dit niets uitstaande en de gelaatskleur is derhalve, in weerwil van het hooge haemoglobinegehalte, dan ook geenszins bloeiend.
De voortdurende controle van het haemoglobinegehalte gedurende een bestralingskuur is derhalve aangewezen; de proef met den haemoglobinometer van Sahli is voor de practijk alleszins voldoende. Toeneming van het gehalte is een hoopvol teeken, afneming toont aan, dat er gebaar dreigt. Dit gevaar kan van de behandeling zelf uitgaan; de dosis moet dan worden verminderd of de kuur moet worden onderbroken.
-Xa het bloed trekt de toestand van de milt de aandacht. Clinisch immers dringt zich het orgaan van den beginne af op den voorgrond. Voor den patiënt vormt de milttumor het uitgangspunt der eerste klachten; voor den arts is hij vaak het eerste baken op den weg naar de diagnose.
Gedurende de behandeling vormt de milt mede een indicator voor het bereikte resultaat, voor patiënt en arts beiden. Haar verkleining wijst op verbetering, haar grooter worden op verergering van den toestand tot tijd en wijlen tengevolge van de induratie van het orgaan de barometer-eigenschappen ervan in meerdere of mindere mate teloor gaan.



Evenals echter de miltzwelling een wijzer kan zijn in de goede richting der diagnose, zoo ook kan zij op een dwaalspoor leiden bij onoordeelkundige uitlegging harer beteekenis; matige zwelling van het orgaan bij gelijktijdige koorts zou chronische malaria kunnen simuleeren, grootere zwelling van het orgaan met anaemie en zonder temperatuursverhooging zou splenomegalie kunnen doen vermoeden.
Enkele vragen dringen zich ten opzichte van de miltvergrooting naar voren.
Hoe komt de milttumor tot stand!
Hoe bewerkt de therapie de verkleining van den milttumor?
Hoe is het te verklaren, dat de bestraling van den milttumor tevens een uitwerking heeft op het bloedbeeld?
Het typisch pathologisch anatomische verschijnsel van de leukaemische milt is het leukaemische infarct, dus een ophooping van myeloïde elementen binnen het sponzige weefsel van de pulpa, tengevolge waarvan de miltfollikels geleidelijk verdwijnen. Toenemende bindweefselvorming aan den kapsel en binnen het orgaan aan de tusschenschotten geeft aan het machtig uitgezette orgaan de vaste consistentie, welke tenslotte de volledige induratie er\ an openbaart. Het is wel duidelijk, dat het infarct dezelfde elementen bevat als het bloed, dat immers langs de fijne arterienvertakkingen (de penicilli) door de mazen van het bindweefselnet heenstroomt. Dat de lichaampjes van Malpighi zoodoende geleidelijk verdwijnen en tevens de lymphi-elementen binnen de milt worden onderdrukt is bij zoo'n mechanisme wel te begrijpen.
Het verdwijnen der myeloïde elementen door de therapie wordt bij inwerking van stralen verklaard door de destructieve werking van dit physische agens op de witte cellen. De verminderde toevoer naar het circuleerende bloed vanuit het groote reservoir der milt, vereenigd met den voortgaanden afvoer dezer elementen langs het speeksel, de urine, etc. kan de vermindering van het



aantal leucocyten in het bloedbeeld gereedelijk verklaren.
Dat de mogelijkheid bestaat, dat de destructie door ondoe'matige doseering te snel verloopt en dat bij de daarop volgende „Leucocytensturz" te veel afbraakpioducten der cellen in het bloed kunnen worden opgenomen, is duidelijk. Deze producten behooren door de nieren te worden geëlimineerd, in evenredigheid met den toevoer ervan. Voor „Leucocytensturz" wordt met recht gewaarschuwd, al kunnen de gevolgen meevallen bij goede nierfunctie. Voor de stralentherapie is dit zeer belangrijk.
Ook de toestand der nieren vereischt derhalve een nauwkeurige beoordeeling, iets wat in vroegeren tijd niet voldoende werd begrepen. Men wist, dat het sterke uraatsediment in de urine van diagnostische beteekenis kon zijn, men kende het voorkomen van albumen en cylinders in de urine als teekenen eener chronische nephrose, welke vaak de leukaemie compliceert. Het is daarom wel verwonderlijk, dat het — bij deze kennis van zaken — nog zoo betrekkelijk lang geduurd heeft, alvorens men aan de nierfunctie een meer belangrijke rol toekende bij het beloop der ziekte. Immers gestoorde nierfunctie moest toch gevaarlijke intoxicatieverschijnselen kunnen verwekken. Bovendien werd er al op gewezen, dat de nieren door leukaemisch weefsel (hier myeloïd weefsel) geïnfiltreerd kunnen wezen. Druk ervan op het nierparenchym stoort langs mechanischen weg dan eveneens de normale secretorische werking der nierepithelien, en naast de af bi aakproducten van het eiwit worden dientengevolge ook producten afkomstig van den ondergang der leucocyten in het bloed geretineerd. Men lette wel op dit contrast, zoo belangrijk voor de stralenbehandeling (doch ook voor andere behandelingen): verhoogde destructie van leucocyten eenerzijds, verminderde afscheiding der ontledingsproducten anderzijds. Ophooping van urinezuur (U) met al zijn funeste gevolgen voor den algemeenen toestand is het gevolg. Nageli zegt, dat soms bijzonder sterke ophooping van U praeagonaal kon worden aangetoond.



Men zou geneigd zijn te zeggen, dat de sterke ophooping — hoe dan ook tot stand gekomen — de agone heeft veroorzaakt. Jungenburg en Trotschia hebben in de cliniek van Nemenow dienaangaande bijzonder belangwekkende onderzoekingen verricht en Nemenow zelf heeft op grond van hun uitkomsten een nieuwe richting aangegeven bij de stralen-behandeling van de leukaemiën, waarop later nog dieper zal moeten worden ingegaan. (Neue Wege bei der Leukaemie-behandlung. Strahlentherapie Bnd. 41. Heft I. M. Nemenow. Leningrad).
De prognose van de chronische myeloïde leukaemie volgt uit het bovenstaande. Aan zichzelf overgelaten gaat de toestand van den patiënt achteruit, meer of minder snel, naar omstandigheden. De doelmatige therapie houdt den achteruitgang tegen meer of minder effectief; zij voorkomt hem niet. Bepaalde symptomen kunnen daarbij een aanwijzing geven omtrent de vraag, hoe de kan- en zijn om het beloop der ziekte in bedwang te houden.
Tegenover het clinische beeld, dat vaak subjectief is, maar ook met zijn ev. verschijnselen van koorts, bloedingen uit mond, neus en oor, zijn huid-suggillaties, oedemen, verval van krachten en vermagering, dyspnoe, etc, den meerderen of minderen ernst laat beoordeelen, staat het bloedbeeld, hetwelk objectief is.
Stijging van het haemoglobinegebalte is steeds gunstig, daling ervan ongunstig. Het voorkomen van onrijpe celvormen (promyelocyten, myeloblasten) is een gevaarsymptoom; de overstrooming van het bloed met myeloblasten beteekent S.O.S.
Goede nierfunctie geeft hoop op gunstigen invloed der behandeling. Een hooge U-spiegel in het bloed is slecht; daling ervan kan gunstig zijn.
Intercurrente ziekten, vooral acute infecties zijn als ernstige verwikkelingen te beoordeelen. De vernietiging van leucocyten wordt er onevenredig door bevorderd, terwijl de nierinsufficiëntie toeneemt. Zoo kan soms reeds een zware verkoudheid, zooals ik eens heb waargenomen,



het sein zijn voor een blijvende regressie van den toestand.
Ind»ratio der milt is een aanwijzing er voor, dat de mogelijkheid een gunstigen invloed uit te oefenen door middel van stralen op zijneind loopt. Zoo zijn er meer aanwijzingen, b.v. het nog weinig toegepast onderzoek van het basaalmetabolisme van den lijder. Evenwijdig loopende vermindering van de grondstofwisseling en van de leucocyten zou een gunstig teeken zijn; blijvend verhoogd metabolisme een slecht teeken. (Mc. Alpin and Sanger. Amer. Journal of Med. Science 1929. Bd. 168).
2. De chronische lymphatische leukaemie
De vermelding van sommige autoren (Dautwitz), dat de beide vormen der chronische leukaemie in nagenoeg gelijke frequentie worden waargenomen, komt niet overeen met onze ervaring ten aanzien van het zuidelijk gedeelte van Zuid-Holland. De verhouding tusschen de chronische myeloïde en de chronische lymphatische leukaemie was hier als 28 : 17 gedurende het tijdperk 1923—1933.
De lymphatische leukaemie is derhalve hier waarschijnlijk een zeldzame ziekte en als zoodanig is het aantal der waargenomen gevallen relatief geenszins gering. De leeftijd der door de ziekte het meest aangetaste personen komt overeen met den middelbaren. Onder den leeftijd van 20 jaar hadden wij geen, boven 50 jaar 11 patiënten. Ons materiaal is te klein voor een gevolgtrekking ten aanzien a an de vraag of het geslacht op het verkrijgen der ziekte van invloed is.
De veelal vaalbleeke gelaatskleur van den patiënt, zijn toenemende lichaamszwakte, tezamen met het voorkomen van pijnlooze klierzwellingen aan den hals, in de liezen, in den nek, ev. ook hyperplasiën van de tonsillen, zwellingen van den achtersten pharynxwand en van de lymphoïde weefsels in den naso-pharynx en den neus, welke de ademhaling bemoeilijken, leiden er dan toe, dat het bloed onderzocht en de ziekte als een chronische leukaemie



herkend wordt, vooral ook als vooraf nog de meer of minder groote milttumor door palpatie der buikorganen kan worden vastgesteld.
In tegenstelling met de chron. myeloïde leukaemie, welke caleidoscopisch wisselende bloedbeelden kan vertoonen, valt het bloedbeeld der chron. lymphatische leukaemie op door eenvormigheid. De kleine lymphocyten doen zich ons in grooten getale voor onder den microscoop. De leucocyten zijn daarentegen min of meer verdrongen en vaak zoekt men er langen tijd tevergeefs naar. De vermeerdering der lymphocyten is derhalve niet alleen absoluut, maar ook relatief. Er doen zich soms moeilijkheden voor, om deze lymphocyten scherp te onderkennen van andere pathologische vormen van witte cellen. De diagnose kan dan zelfs gedurende eenigen tijd zwevend blijven tot tijd en wijle het clinische beloop der ziekte, meer duidelijke bevindingen in het bloedbeeld, ev. differentieele reacties den raadselachtigen toestand hebben opgehelderd.
In overeenstemming met het in de inleiding reeds aangehaalde feit, dat het lymphatische systeem als het eigenlijke substraat der ziekte is te beschouwen, waaruit dus volgt, dat de erythropoëse intact kan zijn, ziet men aanvankelijk soms geen afwijkingen aan het roode bloedbeeld. Het aantal der erythrocyten is dan normaal, hun vorm mist pathologische eigenschappen, hun gehalte aan haemoglobine is goed. Eerst later komt dan de meer of minder zware anaemie tot stand, welke de myeloïde leukaemie reeds in den beginne kenmerkt, en welke zoowel hier als daar leidt tot het voorkomen van normoblasten, soms megaloblasten, van poikylocytose, polychromasie en basophile korreling.
Meestal heeft het ziektebeloop bij de lymphatische leukaemie een slepend karakter. De geleidelijke ontwikkeling uit een aleukaemischen toestand heeft tot gevolg, dat zij soms al geruimen tijd bestaat, alvorens de patiënt in behandeling komt; vooral ook omdat de familieleden



hem soms jaren lang als een van nature bleek individu hebben beschouwd.
N aarmate de lymphatische zwellingen en de anaemische verschijnselen geleidelijk toenemen, wordt de lichamelijke toestand van dien aard, dat geneeskundig advies wenschelijk wordt geacht.
Vaak deed de patiënt tot dien tijd zijn gewone werk, alleen geplaagd door lichamelijke en geestelijke vermoeidheid, door kortademigheid bij lichamelijke inspanning en soms door het optreden van infectieuse processen, waaraan hij minder weerstand placht te bieden dan normale individuen.
Het verdere beloop der ziekte is gekenmerkt door tijdelijke verbeteringen, die soms spontaan optreden, soms door therapeutisch ingrijpen kunnen worden bewerkt. Op die verbeteringen volgen weer perioden, waarin de patiënt kennelijk in zijn lichamelijken toestand achteruit gaat.
Er komen dan lymphatische infiltraties ook buiten de lympklieren aan het licht; men ziet ze in de huid v.n.1. van het gelaat, b.v. rondom de oogen en in de oogleden, op de wangen, de lippen en in den neus. Meer volumineuse infiltraten staan bekend onder den naam van lymphodermiën. Soms is de lymphatische ring van Waldeyer meer of minder gezwollen, zoo zelfs, dat de ademhaling en het slikken bemoeilijkt is en de patiënt erdoor in een angstwekkenden toestand komt. Bloedingen uit de mondholte zijn dan geen zeldzaamheid. Infiltraten vindt men ook binnen klierorganen met andere dan lymphatische functie. Zoo kunnen de speekselklieren vergroot zijn, de mamma kan verhard zijn en opgezet, de mamma mascul. niet uitgezonderd. Zelfs de zintuigen worden door infiltratie in hun functie belemmerd. Het oogspiegelonderzoek kan dan een retinitis leukaemica aan het licht brengen met witachtige strepen en vlekken op den oogachtergrond; zwaarhoorigheid is te wijten aan lymphocytenophooping in de scheede van den nervus accusticus.



Het is Tan belang, erop te kunnen wijzen, dat al deze afwijkingen een aangrijpingspunt kunnen vormen voor de stralenbehandeling, die dan niet alleen in staat is, de plaatselijke belemmeringen tijdelijk op te ruimen, maar tevens om in gunstige omstandigheden nog een algemeene verbetering in het bloedbeeld en daarmede in de constitutie van den patiënt tot stand te brengen.
Met de voortschrijdende ontwikkeling der ziekte komen ook gevolgtoestanden ervan in verschillende organen aan het licht; het hart kan dan gedilateerd zijn door de anaemie, verhoogde polsfrequentie en de geruischen aan de kleppen berusten op dezelfde oorzaak. De lever kan vergroot zijn en de nieren gaan albumen doorlaten en in een later stadium der ziekte vindt men zelfs de eiwitlichamen van BenceJones in de urine.
De huid kan een jeukende dermatitis gaan vertoonen, soms met psoriatiforme efflorescenties, soms met pustueluze disseminaties over den romp en de ledematen. Haemorrhagische diathese geeft aanleiding tot suggillaties onder de huid en bloedingen uit het neusslijmvlies en uit het vaak ulcereerende tandvleesch.
Enkele organen trekken gedurende het beloop der ziekte door hun bijzondere gedragingen de aandacht.
1. De milt
Dit orgaan is in het meerendeel der gevallen vergroot, het bestaan van een miltumor is derhalve een belangrijke wegwijzer bij het stellen der diagnose, evenals bij de myeloïde leukaemie. De tumor bereikt ook wel eens ontzaggelijke afmetingen, maar meestal is de vergrooting matig en soms zelfs alleen door percussie aantoonbaar.
Het schijnt wel, dat de grootte van den tumor in wisselwerking staat met de lymphklierzwellingen. Uitgebreide lymphküerzwelling zou gepaard gaan aan matige vergrooting en omgekeerd. Bij uittermate vergroote milt, zou lymphklierzwelling geheel afwezig kunnen zijn. Natuur-



lijk zegt dit niets omtrent het bestaan van een pathologisch lympbatisch weefsel buiten de milt. Men spreekt toch zelfs van gevallen, waar noch milt, noch lymphklierzwelling werd gevonden en toch een exquisite lymphatische leukaemie in het bloedbeeld kon worden aangetoond. Ik behoef er wel niet op te wijzen, hoe juist zulke gevallen moeilijkheden voor het stellen der diagnose kunnen opleveren.
De zwelling der milt wordt veroorzaakt door de chronische hyperplasie van het lymphatisclie weefsel binnen dit orgaan, dat immers in het lymphatische systeem is ingevoegd. Of er tevens infarctvorming bij moet worden aangenomen door ophooping van van buiten aangevoerde lymphocyten, heb ik niet kunnen nagaan, doch lijkt mij niet onwaarschijnlijk, daar deze elementen, in grooten getale in het bloed circuleerende, toch ook langs den hilus het orgaan binnen komen en door de penicilli erin worden uitgestort. nageli beschrijft de milt histologisch als één groote ophooping van lymphocyten, waarin slechts de trabekels eenige structuur brengen; de follikels zijn verdwenen of heel onduidelijk geworden. Het trabekelnet is geïndureerd, evenals de kapsel, welke met haar perisplenitische ruwigheden en adhaesies de stekende miltpijn verklaart, waaraan de patiënt soms kan lijden.
2. De lever
De vergroote lever vertoont op doorsnede hoopjes van lymphocyten binnen de bind weef selinterstitia; zij komen overeen met kleine lymphoompjes. Tevens vindt men ophooping van lymphocyten binnen de capillairen 1 ondom de \enae centrales. De leverteekening wordt door een en ander op de doorsnede sterk geaccentueerd.
3. De thymus
De thymus vervormt zich tot een ophooping van lymphocyten.



4. Het beenmerg
Het beenmerg vertoont zeer karakteristieke veranderingen. Lymphocyten komen normaliter niet in het parenchym voor, dit weefsel is immers de typische standplaats van de afkomelingen van het mesenchym. De in de capillairen circuleerende lymphocyten blijven dus feitelijk in normalen toestand buiten het merg als zoodanig. I>ij de lymphatische leukaemie komen zij in tallooze massa's met die capillairen het beenmerg binnen; zij onderdrukken de echte myeloïde elementen, die slechts op enkele plaatsen in den vorm van kleine celophoopingen tegen de indringers bestand blijken. Zoo krijgt men de lymphatische metaplasie van het merg.
Dat dientengevolge aan het merg het vermogen van z.g. myeloïde reactie ontnomen wordt, dat de beendeien clinisch in de ziekte betrokken worden doordat zij pijnlijk worden bij druk, en bij bekloppen, dat door gemis aan myeloïde elementen de weerstand van den patiënt in zijn geheel en meer in 't bijzonder tegen infecties vermindert, is duidelijk. Zoo speelt dus ook het beenmerg bij lymphatische leukaemie — zij 't ook langs andere banen — een belangrijke rol in het beloop en in de prognose der ziekte.
5. De lymphatische organen
De lymphatische organen vormen belangrijke plaatselijke uitingen van de ziekte. Er bestaat geen lymphkliergebied, dat op dezen regel een uitzondering maakt. De lymphklieren zijn vrij van ontstekingachtige verschijnselen, zoolang er geen complicaties ontstaan uit andere oorzaak. Dientengevolge kan men soms verettering en perforaties aan periphere klieren waarnemen, maar nimmer aan inwendige klieren, zooals die van het mediastinum en den longhilus; daar ter plaatse maken de zwellingen ingevolge van hun vorm en volumen, die gemakkelijk door Röntgenonderzoek kunnen worden vastgesteld, soms geheel den indruk van tumoren en zijn dan ook soms abusievelijk als lymphosarcomen gediagnosticeerd. Voor stralenbe-



handeling is dit in zooverre van belang, dat sarcomen met massieve, leukaemische infiltraten met kleine doses moeten worden behandeld.
De histologische structuur der aangetaste lymphklieren is op de coupe veelal volkomen verdwenen. Evenals in de mdt en de thymus ziet men veelal niets anders dan een massale ophooping van lymphocyten, waarin de differentieel ing als follikels geheel of gedeeltelijk teloor is gegaan Vele klierzwellingen onttrekken zich natuurlijk aan de klinische waarneming, b.v. zulke die in de buik- en bekkenholte gelocaliseerd zijn.
Voor de stralenbehandeling, die toch plaatselijke aangrijpingspunten behoeft, is het van belang aan zulke occulte klieraandoeningen te denken, v.n.1. in gevallen, waar, bij het bestaan van exquisite lymphatische veranderingen in het bloed, de topische diagnose der ziekte lacunen oplevert.
Het kan zijn nut hebben — zoowel voor de diagnose als de therapie — om erop te wijzen, dat de periphere ymphklierzwelhng bij de lymphatische leukaemie zoodanig gerangschikt kan zijn, dat het clinisch beeld der ziekte van Miculicz ontstaat, hetwelk zooals bekend, ook kan worden tweeggebracht door lymphogranuloom, soms zelfs door luetische en tuberculeuse lymphadenitis.
Bij de lymphatische leukaemie treedt deze bijzondere localisatie soms op bij den aleukaemischen vorm, die in wezen toch aan den hoofdvorm gelijk is. De oorspeekselklieren, de traanklieren, de submaxillaire en sublinguale kheren, kunnen — samen met andere lymphklieren v.n. aan den hals, of alleen — gezwollen zijn, met koorts, miltzwelling, etc, etc. Men houde derhalve in het oog, dat de ziekte van Miculicz een collectieve naam is van clinische v erschijnselen, van verschillende pathologische herkomst.
6. De nieren
Geregelde bepaling van het gehalte aan ac. uricum in de urine wordt ter beoordeeling van ev. stoornissen



in de purine-stofwisseling van het lichaam sinds langen tijd aanbevolen. Men krijgt een globalen indruk van den graad van vernietiging der witte cellen binnen het circuleerende bloed. Men kan zich tevens een begrip vormen van de werkzaamheid eener ingestelde stralentherapie als men de hoeveelheid uitgescheiden urinezuur kan vergelijken met het aantal der witte cellen in het bloed. (Holthusen).
Zooals reeds bij de myeloïde leukaemie werd uiteengezet, zijn meer belangrijke gegevens te verkrijgen door niet alleen de urine, maar tevens de intermediaire stofwisseling in het onderzoek te betrekken, zooals Anne Jungenberg en K. Trotschia in het Staatsinstituut te Leningrad hebben gedaan. (Strahlentherapie 1931
Bd. 41) .. . i ■
Voor dit onderzoek kwamen 25 patiënten in aanmerking
lijdende aan lymphatische leukaemie, tegen 21 lijdende aan myeloïde leukaemie. De resultaten en gevolgtrekkingen gelden voor beide vormen dezer ziekte dus in gelijke mate. De hyperurikaemie, welke zij soms konden vaststellen, was volgens het oordeel der schrijvers slechts gedeeltelijk van de vermeerdering der lymphocyten afhankelijk, voor een ander gedeelte door retentie van urinezuur tengevolge van gebrekkige werking der nieren.
Men behoort derhalve ook het effect der stralen te beoordeelen naar de functie der nier. Gaat na de bestraling het aantal der lymphocyten naar omlaag, terwijl tegelijkertijd de uitscheiding van ac. uricum door de nieren toeneemt en de ac. uricum in het bloed daalt, dan heeft men een gunstig resultaat te boeken. Men zal dan tevens zien, dat de intoxicatieverschijnselen verminderen, dat de temperatuur daalt, dat de milttumor kleiner wordt.
Om den toestand gemakkelijk nauwkeurig te kunnen beoordeelen stelden de Eussische autoren het begrip van urinezuur-quotiënt in; waaronder zij verstonden de verhouding tusschen het gehalte aan urinezuur m het bloed en het gehalte ervan in de urine. Normaal heeft het quotiënt een waarde van 6—6,6.



Daling van het quotiënt is gunstig, stijging ervan ongunstig. Gebeurt dit laatste onder een bestralingskuur, dan mag men aannemen, dat de nierwerking defect is, hetgeen neerkomt op retentie van afbraakproducten in het bloed. Inderdaad gaat deze toestand gepaard aan verergeiing \ an het clinische beloop der ziekte; haemorrhagische diathese, pijn in de gewrichten, temperatuurstijging.
De anatomische toestand der nieren is, zooals door sectie werd vastgesteld, in overeenstemming met de rol, die deze organen in het beloop der ziekte spelen.
Bij de ongunstig verloopende gevallen konden belangrijke histologische veranderingen in het nierweefsel worden vastgesteld. Het meest op den voorgrond trad de lymphatische, resp. de myeloïde infiltratie van het parenchym. Maar daarnaast waren de degeneratieve en ontstekingachtige veranderingen in het secretorische epitheüum onmiskenbaar.
Welke gevolgtrekkingen Nemenow uit de waarnemingen van zijn beide medewerkers heeft getrokken, is alreeds bij de myeloïde leukaemie ter sprake gebracht. Er zal bij de bespreking van de behandeling der lymphatische eukaemie nogmaals de aandacht op worden gevestigd.
7. Het bloed
Het globale bloedbeeld, leidende tot het stellen der diagnose werd reeds boven vermeld. Op enkele verdere bijzonderheden moge te dezer plaatse worden gewezen.
De lymphocyten overheerschen. Zij geven door een aantal van soms 90, 95 % en meer aan het microscopisch praeparaat de bekende eentonigheid. Slechts door het verschijnen van grootere vormen tusschen de meerderheid der kleine cellen vertoont het beeld soms eenige schakeering. De beteekenis dezer macro-lymphocyten is niet duidelijk, maar men meent te mogen aannemen, dat de nog grootere vormen, n.1. de reuzenleucocyten en de atypische Riedervormen een signum mali ominis zijn. Belangrijker dan de onderscheiding in grootere en kleinere cellen is het vaststellen van den relatieven leeftijd der lymphocyten. Even-
10



als de myeloblasten bij de myeloïde leukaemie vormen hier de lymphoblasten en hun overgangsvormen het kenmerkend verschijnsel der ziekte. Ook zijn er pathologische vormen, z.g. atypiën, welke normaliter in de lymphatische weefsels niet mogen voorkomen. Het gemiddelde normale bloedbeeld moge ook hier ter oriënteering met enkel lymphatische leukaemische beelden worden geconfronteerd.
Bloedformules
Voorbeeld van Voorbeeld van Voorbeeld van chron. lymph. leukaemie chron. lymph. leukaemie normaal bloed met sterke ver- met geringe vermeerdering der meerdering der leucocyten leucocyten
Totaal aantal Totaal aantal Totaal aantal
witte cellen 7,000 witte cellen 229,500 witte cellen 8.200
waarvan waarvan waarv an
polynucleaire polynucleaire polynucleaire
neutroph. leuc. 69 % neutroph. leuc. 2 % neutroph. leuc. 21,4 /„
monocyten 5 % schaduwen 57% schaduwen 42 /„
v. «„ïi o o/ monocyten 2,4 /0
eosmoph cell. 2 /„ eosinoph. cell. 0,6 %
basoph. cell. 0,5 /0 aio/
mestcellen 0,5 % mestcellen 0,4 /„
Myelocyten geen promyelocyten geen
Lymphocyten 25 % lymphocyten 41 % lymphocyten 33,2 %
erythrocyten 4,800,000 erythrocyten 3,400,000 erythrocyten 3,080,000
haemoglobine 95 % haemoglobine 75 % haemoglobine 6 /0
Meestal is de ziekte, indien eenmaal de aandacht op het bloed gevestigd is, wel te diagnostiseeren. Soms zijn onverwachte moeilijkheden te overwinnen. Daar is in de eerste plaats de morphologische gelijkenis tusschen lymphocyten en myeloblasten. Ik herinner mij uit vroeger jaren, toen de dualistische opvatting betreffende de afkomst der witte bloedcellen nog niet doorgedrongen was — een geval van myeloïde leukaemie, dat in een vergevorderd stadium, volgens onze meening steeds meer lymphocyten naast de myelocyten ging vertoonen en — zoowaar — tenslotte zich volledig transformeerde in een lymphatische



leukaemie met snel regressief beloop. Zoo'11 vergissing zal in het licht der hedendaagsche wetenschap niet meer kunnen gebeuren. De pseudo-lymphocyten waren natuurlijk myeloblasten, die het laatste stadium der myeloïde leukaemie aankondigden. Evenwel, indien de patiënt eerst in dit vergevorderde stadium ter behandeling komt, of indien de ziekte van den beginne de zware myeloblastenvorm vertoont, kan de onderkenning der witte cellen wel degelijk nog moeilijkheden baren. De oxydase-reactie, de indophenol-blauw-reactie (zie myeloïde leukaemie' pag. 228), benevens nauwkeurige haematologische en clinische waarnemingen, kunnen dan uitkomst brengen.
Bij sub- of aleukaemische bevinding kunnen de moeilijkheden evenwel soms onoverkomelijk zijn, daar dan slechts de relatieve vermeerdering der lymphocyten en het aantoonen van atypiën en jeugdvormen der lymphocyten het eenige houvast vormen. Hoe moeilijk kan dan echter de differentieele diagnose worden tusschen lymphatische leukaemie en infectieuse lymphocytose!
Ook bij gevallen van sepsis vindt men soms uitsluitend 1}niphocyten in het bloed; komt bij zoo'n bloedbevinding nog het \ erschijnsel der leucopenie, dan is het bestaan van sepsis derhalve meer waarschijnlijk dan van lymphatische leukaemie, daar de sepsis het myeloïde weefsel der mergbeenderen in belangrijke mate kan hebben uitgeput. Temperatuursverhoogingen dragen dan bovendien nog bij tot verwarring van het ziektebeeld.
Prognose
De levenskansen van een lijder aan chron. lymphatische leukaemie zijn moeilijk te schatten. Men weet bij de meestal heel geleidelijke ontwikkeling der ziekte zelfs niet bij benadering den tijd, die kan zijn voorafgegaan, alvorens de ziekte ontdekt werd. Ook kan onder invloed dei ingestelde therapie de toestand soms geruimen tijd stationnair blijven. Wij hadden in ons materiaal gevallen, die ö1/.^ jaren na begin der behandeling nog in leven



waren, met min of meer gevorderde symptomen. Men meent, dat de aleukaemische vormen een betere levenskans hebben dan de gevallen met het typische lymphatische bloedbeeld. Tenslotte wordt in elk geval de slechte prognose door het beloop der ziekte bevestigd; de hyperplasiën nemen toe, de milt blijft opgezet en vast van consistentie en de anaemische toestand gaat geleidelijk over in een cachexie. Als dan de medicamenteuse behandeling benevens de stralenbehandeling onmachtig beginnen te worden, nadert de periode, welke ook in haar overeenkomst met den acuten vorm der leukaemie, haar gevaarlijk karakter documenteert. Er komen temperatuursverhoogingen, haemorrhagiën ontstaan, de anaemische dyspnoe neemt schrikbarend toe. Het haemoglobinegehalte daalt onder 20 % en minder, het bloedbeeld wordt verwarrend. Dit laatste stadium wordt echter vaak niet bereikt, daar de verhoogde kans op infectie al vaak vooraf het ontstaan eener doodelijke complicatie in de hand heeft gewerkt.
Therapie
Daar de aetiologie der ziekte tot heden nog niet kon worden opgehelderd is een causale behandeling ervan niet mogelijk. Het weinige wat van de bijkomstige oorzaken of aanleidingen bekend is, geeft evenmin een richtsnoer, noch voor de therapie, noch voor de prophylaxe.
Men vermeldt — in mijn eigen materiaal als zoodanig, trauma (armbreuk), bloedvergiftiging, infectieziekte, b.v. griep, bevalling met sterke nabloeding. Tot nadenken stemt het feit, dat radiologen een sterk verhoogde kans schijnen te hebben, om leukaemie te krijgen.
Een curatieve behandeling zou desniettemin doenlijk zijn, als de middelen, welke een algemeene werking ontplooien, welke m.a.w. alle plekken, waar zich pathologisch myeloïd weefsel bevindt, weten te bereiken, te dezen opzichte effectief gebleken waren. Dit is geenszins in voldoende mate het geval, bij sommige ervan wordt veelal het bereikte voordeel overtroffen door de bijkomstige schade.



Daarentegen bleek een plaatselijk werkend physisch agens tot heden het best in staat om bij beide vormen der ziekte den toestand te beheerschen. Op dit agens is derhalve de hoop gevestigd van eiken geneeskundige, welke geroepen wordt om een geval van chronische leukaemie te behandelen. Dit agens zijn de stralen.
De stralen behoeven een plaatselijk aangrijpingspunt, daarin ligt hun zwakte. O, zeker, men heeft nagegaan, of men deze beperking niet ongedaan kon maken, of men, het plaatselijk aangrijpingspunt steeds verruimend, tenslotte toch een meer algemeene werking zou kunnen tot stand brengen, op het geheele zieke systeem. Dale b.v. (Acta Radiologica 1931 Bnd. XII) heeft op deze wijze een patiënt behandeld. Men heeft er verder niet veel meer van gehoord en de meeste autoren geven, om gegronde redenen, aan plaatselijke bestraling de voorkeur. Daaruit volgt vanzelf, dat de stralen in weerwil van hun goede werking toch slechts een palliatief, nooit een echt curatief middel bij de behandeling van chronische leukaemie kunnen zijn.
Laten wij, alvorens op de toepassing van dit souvereine middel verder in te gaan, een kort overzicht geven, van de andere middelen voornoemd, v.n.1. met het oog daarop, hoever zij in staat zijn de werking der stralen te ondersteunen, resp. in tijden van interval, de stralen eenigen tijd te vervangen.
Zij zijn in 2 groepen te verdeelen, de eene omvattende de middelen, "w elke in staat zijn gebleken een directen invloed uit te oefenen op het pathologische myeloïde weefsel, resp. op het witte bloedbeeld, de andere omvattend de middelen, welke op indirecte wijze den ziekelijken toestand kunnen "v erbeteren en zoodoende door middel van verhoogden weerstand van het gestel de ziektesymptomen kunnen ondervangen, resp. den toestand van intermissie kunnen verlengen. Tot de eerste groep behoort:
1. het benzol, door Koryani het eerst tegen leukaemie toegepast. (Berl. Klin. Wochenschr. 1932 Bnd. 49). Mijn



persoonlijke ervaring met dit middel is niet groot. Ik heb het eenige malen toegepast in samenwerking met wijlen Dn. H. Klinkert. De doseering schijnt bijzonder moeilijk te zijn. Na aanvankelijke lichte stijging volgt tegen het eind der 2e week een daling van het aantal witte cellen, gepaard aan een toeneming der erythrocyten. Er is langdurige nawerking van het medicament, waarmede men te rekenen heeft bij het bepalen van bet tijdstip, dat men de kuur wil doen eindigen.
Plotseling optredende hevige intoxicatieverschijnselen zijn geen zeldzaamheid, in den vorm van duizeligheid, koorts, bloedingen. De daarna optredende volledige leucopenie is dan doodeüjk. Het blijkt, dat de benzol op de leucopoëtische cellen van het beenderenmerg inwerkt en ze vernietigt. Zoo ongeremd kan deze destructieve werking zijn, dat Bence Jones' eiwit in de urine verschijnt. (Boggs and Guthrie Buil. Joh. Hopkins Hosp. 1913. Bnd. 24). Maar zelfs hij, die in staat zou zijn op meesterlijke wijze het middel te hanteeren aan de hand van het voortdurend gecontroleerde'aantal der leucocyten, loopt gevaar om het ontstaan eener irreparabele anaemie in de hand te werken, daar naast de leucopoëse ook de erythropoëse door het middel kan worden vernietigd.
Men geeft het middel per os in capsules van 0,5 benzoli puri met of zonder salol, gesuspendeerd in ol. olivar. na het eten 2-maal daags, 2—4 capsules.
Een heel voorzichtige proef ermede bij de chron. myeloïde leukaemie moge nog gerechtvaardigd zijn in gevallen, waarin de Röntgenstralen onwerkzaam zijn geworden, maar overigens lijkt mij de toepassing afkeurenswaaidig, daar betere en minder gevaarlijke middelen ter onzer beschikking staan. Voor de chron. lymphatisehe vorm komt dit middel, dat op het beenmerg inwerkt, zelfs heelemaal niet in aanmerking.
2. Een middel, dat ook slechts met uiterste voorzichtigheid en goede kennis van zaken mag worden toegepast in het thorium X., dat al jaren geleden als Doramad dooi



de Auer Mij. te Berlijn aan den artsenyschat werd toegevoegd. Het is een radioactief vervalprodukt uit de thoriumreeks en wordt dientengevolge in electrostatische eenheden volgens Mache gedoseerd. Deze doseering is bijzonder nauwkeurig bij intramusculaire en intraveneuze injectie en de gang der vermindering der leucocyten in het bloed kan dientengevolge zeer wel worden beheerscht. Ook de orale toediening is mogelijk. Von Noorden (Therap. Monatschr. 1914. Bnd. 28) geeft van zoo'n orale kuur het volgende schema.
Ie week 75 electrostatische eenh. dagel. in water 2e » lü(> „ „ „ „ „
3e " 12° " » V „ „
4e » 150 » „ „ „ „
Het middel wordt weinig toegepast, maar schijnt toch belangrijk beter betrouwbaar te zijn dan het benzol. Ook Xageli staat er tegenover niet afwijzend; hij meent, dat thorium-x in aanmerking mag komen, indien het betreffende geval stralenrefractair gaat worden. Omgekeerd zou röntgen actieve werking ontplooien na voorafgaande thorium-x behandeling. Ik zelf heb geen ervaring.
3. Kunstmatige verwekking van hooge lichaamstemperaturen is mede beproefd bij de behandeling der chron. myeloïde leukaemie. Rosenow (Deutsch. Med. Wochenschr. 1918. Bnd. 44) nam een geval waar, waarbij de ziekte gecompliceerd was door malaria-infectie. Gedurende een koortsaanval verminderde het aantal leucocyten van 74.000 tot 11.750; tegelijkertijd was er relatieve reductie der myelocyten en vermeerdering van de erythrocyten en het haemoglobinegehalte. Op koortsvrije dagen had het omgekeerde plaats.
Bij kunstmatige verwekking van koorts zag men echter desniettemin geen salutair effect, noch met malariainfectie, noch met andere pyretica en de methode bleek waardeloos voor de behandeling.
Hetzelfde is gebleken van tuberculine-injectie.



Tot de tweede groep behoort:
1. het arsenicum, waarvan de gunstige werking bij anaemische toestanden bekend is. De staat van het roode bloedbeeld wordt er v.n.1. door verbeterd. In het stralenvrije interval is het derhalve een betrouwbaar middel om het haemoglobinegehalte op pijl te houden of nog te verbeteren.
Er zijn autoren, die het middel aanbevelen als eerste medicatie, indien de gediagnostiseerde leukaemie aanvankelijk geen dreigend karakter heeft. (Penney and J. Tiach. Brit. Journal of Eadiol. May 1932). Men kan dan de zwaardere medicatie tot later in reserve houden.
Het mechanisme der As.-werking is nog niet bekend; men veronderstelt, dat de werking beperkt is tot de roode cellen. Ik heb feitelijk bij al mijn patiënten van de As.medicatie in het straleninterval gebruik gemaakt, zij het als liqu. Fowleri, zij het in den vorm van de door ïï ageli aanbevolen praeparaten, Arsacetin en Arsylen, welke uitstekend werden verdragen. Staalpraeparaten (Idosan, Licofer, e.d.) kunnen tegen den anaemischen toestand ook worden toegepast. Hun werking schijnt bij de leukaemie evenwel minder betrouwbaar.
2. Het ligt voor de hand, dat men ter verbetering van den algemeenen toestand ook zijn toevlucht neemt tot de Heliotherapie, resp. tot de ultra-violetbestraling, indien de natuurlijke zonnestraling niet beschikbaar is. Onze ervaring hieromtrent is gunstig en vaak moeten onze leukaemische patiënten een hoogtezonkuur in de intermediaire periode ondergaan. De werking komt met die van arsenicum overeen, indien men algeheele bestraling laat geven; overdoseering levert ook hier gevaar op. Nageli vertelt van een geval, hetwelk na hevige huidreactie door ultraviolette stralen veroorzaakt, acuut overging in een myeloblasten-leukaemie met doodelijken afloop. Ligt hierin geen vingerwijzing om eigenmachtige hoogtezonbehandeling door middel van apparaten-aan-huis met klem aan leukaemici te verbieden?



3. De opvallende resultaten bij de pernicieuse anaemie door de toediening van leverpraeparaten, of lever-maagpraeparaten bereikt, moesten er wel toe leiden om deze medicatie ook toe te passen bij de chron. leukaemiën.
Het is zeer wel mogelijk, dat onder gunstige omstandigheden de door deze orgaanbehandeling opgewekte verbetering der erythropoëse ook plaats heeft bij de leukaemiën; waarbij immers ook de anaemische verschijnselen op het ziektebeloop zoo'n overwegenden invloed uitoefenen. Evenwel zijn bij de leukaemiën de omstandigheden te dezen opzichte meer verwikkeld dan bij de pernicieuse anaemie, of andere anaemie van onbekende aetiologie. Dat ligt aan de chemische constitutie van liet middel, hetwelk men bovendien, om succes te hebben, zal moeten geven in hoeveelheden, die — wat hun purinestofgehalte betreft — niet gering mogen worden genoemd. Maar nu is juist de purine-stofwisseling tengevolge van de steeds voortgaande destructie van leucocyten in het bloed in de meeste gevallen gestoord. De vermeerderde afscheiding van ac.uricum langs de nieren is daarvan het gevolg, dus verhoogd gehalte van urinezuur in de urine. Het "verschijnsel is reeds lang bekend en een onderwerp van studie gweest en tal van publicaties zijn er reeds voor de röntgenaera over verschenen. In den laatsten tijd hebben. A. Jugenberg en K. Trotschia het onderwerp opnieuw onder handen genomen (Neue Ergebnisse zum \ erstandnis des Leukaemieverlaufes Strahlentherapie 1931 Bnd. 41 Heft 1.)
In tegenstelling met andere onderzoekers hebben zij niet het eindresultaat van het chem. biologische proces d.w.z. het gehalte van U in de urine in het oog gevat, maar v.n.1. de intermediaire stofwisseling d.w.z. de in het bloed circuleerende hoeveelheid U en wel bij een groot materiaal en bij streng gestandaardiseerde voeding.
Zij onderscheiden daarbij de exogene ac. uricum, welke zich vormt uit de voedingsstoffen, die purinebasen bevatten, van de endogene ac.uricum, welke zich binnen



het organisme vormt uit cellen, die te gronde gaan. Zij toonden aan, dat de vermeerdering van het urinezuur in het bloed bij de leukaemiën geenszins gelijken tred houdt met de afscheiding ervan door de nieren, dat de hyperurikaemie zelfs geen verband behoefde te houden met verhooging van het aantal witte cellen in het bloed, (zij vonden eens een zwaar geval van hyperurikaemie, waarbij slechts 30.000 leucocyten per mm bloed kon worden aangetoond) en zij kwamen tot de slotsom, dat de ophooping van ac.uricum in het bloed derhalve van 2 factoren afhankelijk was:
1. van de verhoogde afbraak van witte cellen
2. van de gestoorde excretorische functie van de nier.
Dit wetende moet men a priori de toediening van lever -
praeparaten met hun hooge gehalte aan purine-stoffen bij de behandeling van leukaemie veroordeelen. Toelaatbaar onder bijzondere omstandigheden ware alleen de toediening, indien een nauwkeurig onderzoek van de purinestof wisseling een ongestoorde nierfunctie zou hebben aangetoond.
Het is bekend hoe feijdroovend en moeilijk zoo'n purinestofwisselingsonderzoek is. De eisch der omstandigheden zal derhalve zeker niet opwegen tegen de bezwaren van de medicatie.
Ten gunste van de bloedtransfusie als middel tegen de chron. leukaemie is niet veel gebleken. Genezend kan zij bij deze ziekte nog veel minder werken dan de reeds genoemde middelen; het bloed immers is slechts drager van symptomen. Slechts tegen de bijkomstige anaemische verschijnselen gericht — als deze een dreigend karakter aannemen — zou men het middel in overweging kunnen nemen; maar juist dan is het ook gevaarüjk. Ik denk hierbij niet aan het gevaar, dat elke transfusie heeft, zelfs als men nauwkeurig let op de bloedgroepen. Een meer of minder erge shock blijft immers ook dan nog mogelijk.
Maar de haemolytische processen, welke ook na de transfusie blijven voortgaan v.n.1. in de lever, ver-



nietigen somwijlen ook het getransfundeerde bloed in zeer korten tijd. Haemolytische icterus wordt derhalve na de transfusie vaak waargenomen; het tegendeel van wat men wilde bereiken kan ontstaan, n.1. daling in plaats van stijging van het haemoglobinegehalte, van plaatselijke veranderingen in de lever, nl. necrose geheel afgezien.
Ik heb bloedtransfusie bij leukaemiën altijd griezelig gevonden en wat ik ervan heb gezien heeft bij mij dit gevoelen versterkt.
Samenvattende geef ik als mijn indruk te kennen, dat van de genoemde medicaties zijn af te keuren:
1. de benzoltherapie
de kunstmatige verwekking van hyperpyrese
3. de le ver therapie
4. de bloedtransfusie.
Nadere studie vereischt, als vervangend middel — onder de strengste voorwaarden toe te passen — de thorium-x therapie.
Aan te bevelen zijn:
1. de As. en
2. de ferrum reductum-therapie
3. de helio- (resp. kunstmatige hoogtezon) therapie, maai slechts als adiuveerende middelen bij de toepassing van de radiotherapie.
Radiotherapie
Heineke heeft na de opzienbare publicatie van Senn (1903) de eigenlijke grondslagen gelegd voor de stralenbehandeling van de leukaemiën, maar ook het pionierswerk van Aubertin en Beaujard dient daarbij niet te worden vergeten.
Het feit, dat de stralen een aangrijpingspunt moeten hebben, zegt als zoodanig niets omtrent een meer plaatselijke of een meer algemeene inwerking. Het zou toch zeer wel mogelijk kunnen zijn, dat de door de plaatselijke bestraling van een orgaan gevormde en in de bloedbaan uitgestorte stofwisselings- of ontledingsproducten een in-



I
vloed, op het geheele myeloïde of lymphatische systeem zouden kunnen hebben.
Iets geheimzinnigs ligt er immers in de werking van de stralen bij leukaemie, iets dat niet volledig verklaard wordt door de bekende zeer sterke radiosensibiliteit derwitte bloedelementen. Waren deze elementen, die in overgrooten getale in het bloed circuleeren zelf het aangrijpingspunt, waarom dan geen succes bij de behandeling van het circuleerende bloed? Dit te treffen in de bloedrijke organen, long, lever, mesenterium, beenmerg, enz. is toch waarlijk heel eenvoudig. In tegenstelling daarmede ziet men werkelijk goede uitkomsten vooral bij de bestraling van de milt, een orgaan, dat toch zeker niet bloedrijker is,
dan de genoemde.
De plaatselijke werking op het bloed zelf is dus zeker niet de hoofdfactor in de stralenwerking. Welke factor komt er dan door de milt bijDit is nog niet verklaard. Wel mag men veronderstellen, dat de miltbehandeling bij leukaemie slechts symptomatisch is. Het bloed immers is slechts drager van symptomen van de ziekte, niet van de ziekte zelf. Deze zit in de zieke weefselsystemen.
Bij de myelose treedt daarbij v.n.1. het beenmerg op
den voorgrond.
Bestraling van bepaalde beenderen, v.n.1. de platte beenderen van bekken, schoudergordel, thorax, wordt door sommige autoren derhalve naast de miltbehandeling als causale therapie naast de symptomatische aanbevolen. Het overmaat aan myeloïde celproliferatie in het roode merg zou erdoor worden ingetoomd. Evenwel, daar dit dan toch zeker een zuiver plaatselijke therapie is en de overige ubiquitaire myeloïde proliferaties onaangetast blijven, zal het effect maar kortstondig kunnen zijn. Wie kan zeggen, of men bij het onderdrukken der proliferaties ter eener plaatse, niet het ontstaan ervan op andere plaatsen vicarieerend in de hand werkt. Het onbekende ziekten erwekkende agens blijft toch waarschijnlijk doorwerken.
Men denke er verder aan, dat het bestralen van been-
m



merg een tweeledig effect heeft. Men zou zoo kunnen doseeren, dat men eenerzijds de leucopoëse onderdrukt, anderzijds de erythropoëse stimuleert. Dat zou a priori gunstig zijn: minder leucocyten, meer erythrocyten in het bloed. Isaacs echter is overtuigd, dat de zoo gestimuleerde erythropoëtische weefsels sneller het stadium van uitputting naderen. Het eindeffect zou ook neerkomen op onderdrukking, terwijl toch juist prognostisch een hoog haemoglobinegehalte van zoo veel belang is.
Wij bestralen derhalve — in overeenstemming met Heineke en zoo vele anderen — in hoofdzaak de milt; de platte roodmerghoudende beenderen slechts bij uitzondering.
Bij de lymphadenose komt naast de localisatie der ziekte in de milt, die binnen de hyperplastische lymphomen het meest naar voren.
Juist deze tastbare klierzwellingen vormen naast de milt een gunstig operatieterrein voor de behandeling. Daar de radiosensibiliteit bijzonder groot is, grooter dan die der myelocyten moet de behandeling nauwkeurig worden geïndividualiseerd en moeten onder klinische en liaematologische controle de kliergroepen achtereenvolgens onder handen worden genomen.
Ook dan behoort de bestraling met de grootste nauwgezetheid te worden uitgevoerd. In de allereerste plaats met betrekking tot de dosis. Het postulaat van zuinig te zijn met de stralen is niet altijd begrepen. Zelfs heeft men wel eens massale doses toegediend homogeen door het geheele volumen van den milttumor verspreid. Zoo'n heroike therapie behoeft nog niet in eersten aanloop tegen te vallen. De producten van de celdestructie — kenbaar aan de plotselinge „Leucocytensturz" — kunnen verwerkt en geëlimineerd worden, mits de nierfunctie nog onbenspebjk is. Maar daarop valt niet te rekenen, en de kans is groot, dat men met zoo'n experiment den patiënt onherstelbare schade zou toevoegen. Juist in het begin, als de weefsels nog zoo bijzonder radiosensibel zijn,' zijn



kleine doses aan te bevelen. Men zal zien, dat de milt vaak weer tot normale afmeting verkleind is, dat het bloedbeeld zijn vrijwel gewoon aanzien herkregen heeft, dat het haemoglobinegehalte in belangrijke mate gaat stijgen, lang voordat de in den tijd uiteen liggende kleine doses de waarde van die ééne massale hebben bereikt.
Als een soort vanzelfsprekendheid stellen sommige autoren den eisch, den grooten milttumor, zij het met kleine doses, dan toch homogeen te doorstralen. Ik vraag
me af, waarom?
Een indeeling van de buikhuid in. kleine invalsvelden, bestraald met een stralenbundel, gefilterd met b.v. 4 mm. aluminium zal meestal geen homogeniteit waarborgen, maar hoe goed kan ermede voldaan worden aan het postulaat van kleine doses, juist voldoende om een matig snelle, en gelijkmatige daling van het aantal leucocyten tot stand te brengen!
Voor mij ligt de ziektegeschiedenis van een vrouwelijk patiënt die ik plus minus 20 jaar geleden heb behandeld.
Mej. L. oud 51 jaar is Mei 1915 opgenomen in zwaar zieken toestand. Zij is sterk vermagerd, lichamelijk zeer zwak. Zij heeft sterke dyspnoe, is cyanotisch en heeft verhoogde temperatuur. De pols is klein en frequent In tegenstelling met de algemeene vermagering staat de sterke opzetting van den buik, welke door een grooten milttumor wordt veroorzaakt.
Bloedbeeld: 258.000 leucocyten
3.890.000 erythrocyten haemoglobine 43 %.
Den zorgwekkenden algemeenen toestand in aanmerking nemende, besluit ik deze patiënte in bed met een radiumpraeparaat te behandelen. De groote miltoppervlakte, gaande van af den ribbenboog tot aan de liesplooi, wordt te dien einde in 20 kleine velden verdeeld, die achtereenvolgens met een radiumpraeparaat worden voorzien. Een cyclus dus van 20 bestralingen, loopend vanaf 21 Mei tot 19 Juni. De filtreering geschiedt door 1 mm Messing, de focushuidafstand is 1 cm. De bestraling is dus bijzonder inhomogeen, en wat de diepere lagen van den tumor betreft, bijzonder zwak. Desniettemin van dag tot dag verbetering van den algemeenen toestand, samengaande met geleidelijke maar onophoudelijke verkleining van den milttumor. Aan de eerste serie wordt een tweede serie aangesloten, welke echter in overeenstemming met de verkleining van den milttumor, slechts 13 invalsvelden behoeft.



Op 24 Sept. is het aantal leucocyten gedaald tot 7400. De algemeene toestand is uitstekend, milt nauwelijks meer voelbaar, haemoglobine 80 %. Patiënte kan uit het ziekenhuis worden ontslagen. De onvermijdelijke recidieven zijn later, onder ambulante voorwaarden, met röntgenstralen behandeld. Zij interesseeren ons niet.
Wat ons wel belang inboezemt is het feit, dat ik waarschijnlijk nimmer een meer gelijkmatigen gang in het herstel van het bloedbeeld en van den algemeenen toestand heb waargenomen, dan juist bij deze volledig inhomogene radiumbehandeling met kleine doses van een doodzieke patiënte.
Toch zal men slechts bij uitzondering zoo'n radiumbehandeling als boven kunnen toepassen en slechts bij bedlegerige patiënten. Meestal zijn de patiënten ambulant en men moet ook trachten ze zoo te houden. Dan is een meer practische techniek van bestraling aan te bevelen, die minder van den patiënt vergt. Wij maken 3 a 4 invalsvelden naar gelang van de grootte van den tumor, en beginnen met doses van 70—75 r per veld, welke zooals boven aangetoond, moeten worden verhoogd resp. verlaagd, geheel conform aan den gang van het clinisch en haematologisch onderzoek.
Er rijst nog een vraag! Tot hoe lang zal men deze voorzichtige en gecontroleerde bestralingen moeten toepassen en wanneer dient men opnieuw met de bestraling te beginnen, als een redidief zich vertoont?
Men is het erover eens, dat men de bestraling beëindigd, zoodra het aantal leucocyten de 10.000 begint te naderen. Een soort van traagheidsmoment laat in de meeste gevallen de daling dan nog voortgaan tot de normale waarde. Ook nadert men liefst dien limiet van 10.000 als 't ware met kleine pasjes. Menigeen heeft reeds benauwde oogenblikken moeten doorstaan, als de daling na den norm te hebben bereikt, subnormaal ging worden en er een duidelijke min of meer ernstige leucopenie tot stand kwam. Er is geen garantie, dat deze zal verdwijnen, al gebeurt zulks wel onverhoopt. Men zij op z'n hoede!
Een lichte stijging van het getal der witte bloedcellen zegt nog niets omtrent een op handen zijnd recidief. Deze tendenz maant slechts tot vermeerderde waakzaamheid.



Gaat de stijging van het aantal leucocyten gepaard aan een goed blijvenden algemeenen toestand en stationnair haemoglobinegehalte, dan spreke men niet van recidief, en trachte den toestand in bedwang te houden met hoogtezon, arsenicum of ijzer-kuur. Toch moet men zich daaromtrent een limiet stellen. Wij stelden deze op 100.000 en hebben dan slechts bij uitzondering hernieuwde bestraling
nog langer uitgesteld.
Het filtervraagstuk — dat blijkt uit het bovenstaande is niet van overwegende beteekenis. Volgens de beschreien techniek zal het nauwelijks voorkomen, dat de buikhuid door de bestraling gevaar zal loopen. Toch zal men geleidelijk bij latere bestralingen overgaan tot zwaardere filters, eenerzijds omdat men toch, vooral bij bloedarme patiënten op trophische stoornissen in de huid bedacht moet zijn, anderszijds wegens de mogelijk toenemende induratie en toenemende radioresistentie van het miltweefsel. Het 4 a, 5 mm. Alum.filter wordt dan vervangen door een filter van \ mm. koper of meer.
De techniek en de doseering van de röntgenstralen bij de chron. leukaemiën mag echter niet uitsluitend beheerscht worden door de kwantitatieve verhouding binnen het bloedbeeld. Op het belang van het haemoglobinegehalte is reeds meer dan eens gewezen, maar ook de kwalitatieve wijzigingen van het bloedbeeld zijn voor de techniek van het grootste belang. Verbetering van dit kwalitatieve beeld onder voorzichtige bestraling beduidt: voortgaan. Verergering beduidt: intoomen of uitscheiden. Het gedrag der myeloblasten, resp. lymphoblasten, zij daarbij een wegwijzer, het verschijnen der pathologische elementen, zij een veto voor de verdere behandeling.
Evenwel ook de inachtneming van al deze voorzichtigheidsmaatregelen is nog niet voldoende.
Br is nog te letten op den algemeenen toestand. Eeeds is erop gewezen, dat het resultaat eener behandeling, welke zich ten doel stelt met een zekere „bravour" den grooten milttumor te doen verdwijnen en het aantal



leucocyten met groote snelheid te doen verminderen, op den duur steeds heel slecht is.
Zoo'n bravourstukje zou men in 't licht van onze kennis van heden als misdadig moeten bestempelen. Er komen steeds zware toxische verschijnselen, met haemorrhagiën, cachexie, etc. etc. Maar ook hier bestaat er een relativisme.' Wat voor den een nog een matige dosis is, kan voor den ander alreeds teveel zijn. De reeds genoemde autoren Jugenberg en Trotschia hebben bij hun purine-stofwisselingsproeven bij de leukaemiën opnieuw daarop gen ezen. Zij konden aantoonen, dat het organisme des te beter in staat is de slechte kansen der ziekte het hoofd te bieden, naarmate de nierfunctie beter in orde is. Overstrooming van het organisme met de toxische producten van eiwitontleding werkt alreeds op zichzelf schadelijk op de functie van de nier, albumen in de urine van leukaemici is geen zeldzaamheid. Maar bovendien heeft men bij autopsie van aan leukaemie gestorven patiënten infiltratie van het nierparenchym met myeloïd (ook lymphoïd weefsel bij lymphatische leukaemie) kunnen vaststellen. Deze leukaemische infiltraten kunnen derhalve door mechanischen druk de functie der nier min of meer blokkeeren. Gevolg: ophooping van ac.uricum in het bloed, zware algemeene intoxicatie van het organisme.
Dit in aanmerking nemend heeft Nemenow (Strahlentherap. 1931 Bd. 41) een nieuwe richting aangegeven bij de röntgenbehandeling van de chron. leukaemiën. Wij hebben deze richting tot heden slechts bij één enkele patiënt kunnen inslaan en ons oordeel erover kan derhalve nog niet rijp worden genoemd. De naam van Nemenow staat echter borg voor nauwkeurige onderzoekingen, zoowel als diep inzicht in deze materie.
De bespreking van zijn nieuwe behandelings-richting mag te dezer plaatse derhalve niet achterwege blijven. Zijn methode komt voor de chron. myeloïde als voor lymphatische leukaemiën op gelijke wijze in aanmerking. Nemenow begint de behandeling met bestraling van
17



de nieren, elk afzonderlijk, eerst rechts, dan links. Doel is vernietiging van het de nieren infiltreerende myeloïde (resp. lymphatische) weefsel, dat de nieren in meerdere of mindere mate zou kunnen blokkeeren. Het succes der bestraling is tevens een bewijs, dat leukaemische infiltratie der nieren werkelijk aanwezig was; dit succes is kenbaar aan een snelle daling van den ac.uricum-spiegel in het bloed, overeenkomstige stijging ervan in de urine. De dosis is 225—250 r. per nier, en kan worden herhaald. Indien de bestraling geen invloed had op de ac.uricum uitscheiding, zou dit tevens bewijzen, dat de nierinsufficiëntie door degeneratie van het nier-epithelium en niet aan leukaemische infiltratie te wijten ware.
Samen met de nierbestraling krijgt patiënt purine-vrije kost. (Zie mijn beschouwing over de levertherapie). Eerst na de behandeling van de nieren, als deze dus door opheffing der blokkade weer onberispelijk werken, komt de eigenlijke leukaemie-behandeling aan de beurt door middel van röntgenbestraling van de milt.
ïTemenow geeft enkele voorbeelden van behandelde gevallen, welke zeer overtuigend zijn. Zij leggen ons de verplichting op om in toekomst dien nieuwen weg der leukaemiebehandeling te betreden. Zeker indien er aanwijzingen zijn, dat ac.uricum overmatig in het bloed is geretineerd, of als op andere wijze pathologische nierfunctie kan worden aangetoond. Het gecompliceerde purine-stofwisselingsonderzoek mag geen belemmering wezen om den patiënt, de daaruit voortkomende event. groote voordeelen bij de stralenbehandeling te onthouden.



GEVALLEN VAN CHRONISCHE MYELOIDE LEUKAEMIE 1923-1932,
|
No. Leeftijd iSexe Voornaamste symptomen j Bloed bij begin Observatie
, 1 3318 60 S Anaemie, zwakte milt- haem. 72 % Oct. '22—Mrt. '24
tumor erythr. 5.430.000 toest. redelijk;
witte cell. 238.400 weggebl.
obs. 1,5 jr.
2 3470 60 t? anaemie, hartklopping haem. 81 % Mrt. '23 
milt-levertumor erythr. 4.330.000 Febr. '26 toest.
witte cell. 371.000 redelijk; wegge-
myelocyten bleven; obs. 3 jr. myeloblasten
3 3537 48 $ anaemie, vermagering haem. 68 % Aug.' 22 
groote milt erythr. 3.940.000 Febr. '26 toest.
w. cell. 378.000 regress.
myelocyten obs. 3J jr. myeloblasten
4 3589 30 ? anaemie, milt-lever- haem. 65 % Jan. '24 
tumor, zwakte, koorts erythr. 5.080.000 Febr. '26; over-
w. cell. 204.000 leden,
promyelocyten obs. 2 jaar promyeloblasten
5 3669 31 ? anaemie, zwakte, slechte haem. 69 % Mei '23—Aug. '26
kiezen, groote milt, en erythr. 3.870.000 overleden
lever w. cell. 286.000 ob.s 3£ jaar myelocyten normoblasten
6 3688 48 ? anaemie, bloedingen, haem. 60 % Dec. '22—Dec. '25
j zwakte, groote milt, en erythr. 2.040.000 overleden-
lever, koorts w. cell. 147.800 obs. 3 jaar myelocyten-blasten
7 3695 36 S vermagering, anaemie, haem. 62 % Dec. '23—Dec. '24
klieren, groote milt erythr. 3.760.000 obs. 1 jaar;
w. cell. 275.000 weggebleven
myelocyten
normoblasten



MYELOÏDE LEUKAEMIE (vervolg).
No. Leeftijd Sexe Voornaamste symptomen Bloed bij begin Observatie
8 3739 49 $ anaemie, klieren, groote haem. 76 % Dec. '23—-Jan. '27
milt, koorts, zwakte, ver- erythr. 4.820.000 overleden; obs.
magering, transpiratie w. cell. 213.000 3 jr. en mnd. geen myeloblasten
9 3742 40 2 anaemie, klieren, groote haem. 78 % Apr. '23—Mei '25
milt erythr. 4.280.000 toest. goed; weg-
w. cell. 195.000 gebl.; obs. 2 jaar geen myeloblasten
10 3801 48 S vermagering, anaemie, haem. 71 % Apr. '24—Nov. '24
transpir., klieren, groote erythr. 4.760.000 overl.; obs. 7 mnd. milt, huidinfiltraten, w. cell. 36.800 koorts geen myelobl. aanv.,
later veel
11 4007 23 $ anaemie, vermagering haem. 52 % Mei '24—Aug. '30
groote milt, klieren, com- erythr. 3.060.000 overl.; obs. 6J jr.
plicatie: favus, later w. cell. 587.600 kind goed zwangerschap, bevalling aanv. geen myeloblasten, later wel
12 4179 4 $ anaemie, zwakte, klieren, haem. 31 % Mei '25—Aug. '26
groote milt, koorts erythr. 2.360.000 toest. regr.; weg-
w. cell. 590.000 gebl.; obs. 1 jr.
aanv. geen myelobl. en 3 maandden later promyeloc.
promyeloblasten
13 4533 25 cf anaemie, zwakte, ver- haem. 54 % Jan. '26—Apr. '28
magering, groote milt erythr. 4.560.000 overl. obs. 2 jr.
w. cell. 310.000 3 mnd.
veel promyeloc.
promyelobl.
14 4645 43 ? struma, anaemie, ver- haem. 62 % Juli '26—
magering, groote milt, erythr. Oct. '28 overl.
compl. lues St. III w. cell. 340.000 obs. 2 jr. 3 mnd.
myelocyten, promyelo] cyten, myelobl.



MYELOÏDE LEUKAEMIE (vervolg).
No. Leeftijd Sexe Voornaamste symptomen Bloed bij begin Observatie
15 4666 44 ? anaemie, vermagering, haem. 75 % Apr. '26—Aug. '28
leverpijn, groote milt erythr. 4.000.000 obs. 2 jr. 3 mnd.
w. cell. 382.000 weggebl.; toest.
aanv. geen myelo- regr.
blasten
16 4879 32 3 anaemie, zwakte, klieren, haem. 46 % Jan. '25—Jan. '28
transpir. infiltraten, erythr. 2.220.000 obs. 3 jaar groote milt en lever w. cell. 104.800 myeloblasten
17 5040 45 J zwakte, klieren, ver- haem. 53 % Mei '27—Aug. '29
magering, milttumor, erythr. 3.400.000 overl.; obs. 2 jr.
anaemie w. cell. 284.000 3 mnd.
myelobl. en promyeloc.
18 5091 58 2 anaemie, klieren, dikke haem. 54 % Aug. '27—
lever, gr. milt, huid- erythr. 2.620.000 Nov. '27
infiltraten, oedemen, w. cell. 40.600 obs. 3 mnd. overl. pleura-exsudaten, koorts
19 5357 30 $ vermagering, anaemie, haem. 49 % Mrt. '28—Mei '29
diarrhoe, gr. lever, erythr. obs. 1 jr. 2 mnd.
gr. milt w. cell. 556.000 overl.
myelobl.
20 5964 50 $ zwakte, vermagering, haem. 59 % Dec. '27—
anaemie, koorts, groote erythr. 3.260.000 Aug.'30; obs. 2 jr.
milt w. cell. 566.000 9 mnd; weggebl.
myelobl. regress.
21 5671 55 S anaemie, vermagering, haem. Juli '28—Mrt. '29
zwakte, groote milt, w. cell. 36.800 obs. 7 mnd; overl.
slechte toestand veel myelobl. feitelijk niet beh.
22 5835 20 3 pijn in ledematen, hydr. haem. Jan. '29—Juli '29
gewrichten, zwakte, w. cell. 250.000 weggebl.; goede
anaemie, slechte tanden, toest.; obs. IJ jr. groote milt



MYELOIDE LEUKAEMIE [vervolg).
| —
No. Leeftijd Sexe^ Voornaamste symptomen Bloed bij begin Observatie
23 5965 55 ? zwakte, anaemie, ver- haem. 40 % Mei '29—Dec. '29
magering, gele tint, erythr. 4.160.000 obs. 7 mnd.
groote milt w. cell. 467.000 weggebl.
24 6289 43 2 menstruatie stoorn. haem. 54 % Mei '30—Dec. '31
tandvl. bloedingen, dikke erythr. 3.560.000 obs. ljjr.
buik, groote milt, anae- w. cell. 496.000 weggebl.
mie, verzwakking aanv. geen myelobl.
later wel.
25 6486 38 ? anaemie, zwakte, opzet- haem. 57 % Jan. '31—-Apr. '32
ting buik, gr. milt. compl. erythr. 3.050.000 obs. 1 jr. 3 mnd.
herpes zoster, huidinfiltr. w. cell. 200.000 weggebl.
koorts myelobl.
26 6577 49 $ zwakte, kortademigheid, haem. 69 % Jan. '31—Nov. '31
anaemie, gr. milt. compl. erythr. 4.260.000 obs. 11 mdd.
longontsteking w. cell. 108.400 weggebl.
later veel myelobl.
27 6630 41 ? anaemie, vermagering, haem. 62 % Febr. '31—
zwakte, groote milt, pijn erythr. 3.520.000 Febr. '32; overl.
in scheenbeenen w. cell. 274.000 obs. 1 jr.
later veel myelobl.
28 6652 51 § zwakte, menstruatie weg, haem. 45 % Apr. '31—Apr. '32
transpir. oedeem, anae- erythr. 3.320.000 overl.; obs. 1 jaar
mie, groote milt w. cell. 387.000 later myelobl.
I



GEVALLEN VAN CHRON. LYMPHATISCHE LEUKAEMIE 1923—1932.
No. Leeftijd Sexe Voornaamste symptomen Bloed bij begin Observatie
1 3320 49 3 schor, anaemie, zwakte, haem. 90 % Jan. '22—Apr. '25 klierzwell nek, oksels, roode cell. 5.790.000 3 jr. en 4 mnd.
liezen, gr. milt, later witte cell. 58.000 weggebl. temp.verhoog. lymphocyt. enkele lymphoblasten
' 2 3396 53 t? anaemie, zwakte, klierzw. haem. 75 % Jan. '23—Febr.
supraclav. hals, oksels, r. cell. Febr. '24; obs.
liezen w. cell. 229.500 1 jr. 1 mnd.
v. n. lymphocyt. overl.
3 4092 34 i anaemie, zwakte, klier- haem. 61 % Dec. '22—Mrt. '26
zw. hals, oksels, oede- r. cell. 3.080.000 obs. 3 jr. 3 mnd.
men, opgezet abdomen, w. cell. 8.200 overl.; aleukaemie groote milt veel lymphoc.
4 4162 47 £ anaemie, dyspnoe, zwak- haem. 96 % Oct. '24—Juli '25
te, klierzw. hals, oksels, r. cell. 5.120.000 obs. 10mnd; overl. liezen, groote milt w. cell. 69.000
5 5116 45 3 anaemie, zwakte, slechte haem. 22 % Jan. '27—Dec. '27
alg. toest., klierzw. hals, r. cell. 1.220.000 obs. 11 mnd.
oksels, supraclav. w. cell. 19.200 weggebl.
6 5325 60 5 anaemie, zwakte, huid- haem. 69 % Mrt. '27-—Sept. '28
infiltr. klierzw. aan hals, r. cell. 4.860.000 obs. 1 jr. 6 mnd.
oksels, liezen w. cell. 8.300 weggebl,
v. n. lymphoc, aleukaemie
haem. 66 % Sept. '28—
7 5397 70 2 anaemie, zwakte, hoofd- r. cell. 3.660.000 Febr. '29
pijn, braken, klierzw. w. cell. 490.000 obs. 5 mnd.
groote milt v. n. lymphoc. weggebl.
8 5753 36 2 anaemie, zwakte, dys- haem. 60 % niet behandeld
pnoe, klierzw. r. cell. 2.700.000
w. cell. 72.000 lymphoc. en lymphoblasten



LYMPHATISCHE LEUKAEMIE (vervolg).
No. Leeftijd Sexe Voornaamste symptomen Bloed bij begin Observatie
9 6080 51 $ anaemie, zwakte, nervo- haem. 75 % Sept. '29 
siteit, buikpijn, klierzw. r. cell. 4.570.000 Nov. '33
hals, oksels, liezen groote w. cell. 238.800 4 jr. 2 mnd; obs.
milt temp.verhoog. v. n. lymphoc. weggebl.
10 6238 30 2 anaemie, dyspnoe, klier- haem. 40% acuut geval; niet
zw. hals, oksels mediast, veel lymphoc. beh.; obs. 3 mnd.
petechiae tandvl.bloed. en lymphobl. overl.
opgezette tonsillen
11 6326 68 2 anaemie, vermagering haem. 45 % Aug. '29 
dyspnoe, oedemen, klier- r. cell. 2.755.000 Dec. '33 obs. 4 jr.
zw. hals, oksels, liezen, w. cell. 266.400 4 mnd; weggebl.
groote milt, groote lever lymphocyten
12 6363 54 ? anaemie, vermagering, haem. 21 % kleine proefbeh.
zwakte, thrombosen, w. cell. 420.000 door bloed trans-
huidinfiltr. klierzw. v. n. lymphoc. fusie; obs. 2£ mnd.
(Miculicz) petechiae asci- en lymphoblasten overl.
tes, gr. milt
13 6533 53 3 zwakte, dyspnoe, slape- haem. 75 % Jan. '31—
loosheid, diarrhoe, koorts, w. cell. 77.400 Febr. '32 obs. 1 jr.
klierzw. hals, oksels, lymphoc. overl.
intra-abdom. gr. milt,
gr. lever
14 6681 54 3 slechte toestand, anaemie, haem. 65% niet beh.; obs.
zwakte, hooge koorts, w. cell. 110.000 1 mnd; overleden acuut geval?
15 6817 53 3 zwakte, anaemie, klier- haem. 50 % Aug. '31—Mrt. '32
zwell. koorts, gr. milt r. cell. 2.560.000 obs. 6 mnd; overl. w. cell. 475.000 lymphocyten,
lymphoblasten



lymphatische leukaemie (vervolg).
No. Leeftijd Sexe Voornaamste symptomen Bloed bij begin Observatie
16 6833 52 $ vermagering, anaemie, haem. 45 % Sept. '31 
spanning in buik, zwee- r. cell. 3.080.000 Apr. '32
ten, gr. klierzw. gr. milt w. cell. 510.000 1 jr. 6 mnd.
v. n. lymphoc. weggebl.
17 6840 57 $ ziektegevoel, vermage- haem. 47 % Juli '30—Oct. '32
ring, anaemie, zweeten, r. cell. 2.460.000 obs. 2 jr. 3 mnd.
neusbloed, opgezette w. cell. 126.800 overl.
klieren, groote milt lymphocyten
Botterdam
Dr. H. Lammers



DE BEHANDELING VAN DE LYMPHOGRANULOMATOSE
Door de herkenning van deze aandoening als een chronisch ontstekingsachtig proces van het lymphatische weefsel, wordt het vermogen der stralen, om een gunstigen invloed op het beloop der gevreesde ziekte uit te oefenen verklaard. Het feit eehter dat het proces verspreid is over het lymphatische systeem geeft ons tevens een begrip van de onmacht der radiotherapie om een algeheele genezing der ziekte te bewerkstelligen. Er behoeft niet op te worden gewezen, dat ook vóór de radiotherapeutische aera geen ander middel daartoe in staat was. Zoo blijft dus de lymphogranulomatose ook heden ten dage een ziekte, welke ongeneeslijk moet worden genoemd.
De reeds sedert Senn bekende goede uitkomsten bij de bestraling van plaatselijke granulomateuse klierzwellmg, zouden evenwel zeker niet in staat zijn geweest de waardeering der stralen bij de behandeling dezer ziekte in stand te houden, indien niet door den vooruitgang der bestralingstechniek een merkbare verlenging van het leven te verkrijgen ware geweest, benevens herstel van gezondheid en arbeidsgeschiktheid soms over lange tijdsruimte.
Op deze uitkomsten der radiotherapie met klem te hebben gewezen is mede de verdienste van onzen landgenoot N". Voorhoeve.
Deze ziekte behoort derhalve ten aanzien van haar behandeling tot het domein van den radiotherapeut, in gelijke mate als het tuberculeuse lymphoom, dat tot het granuloom in een nog nader te bepalen verhouding schijnt te staan. Dat beide vormen van ontstekingachtige klierzwelling naast elkaar voorkomen, zooals algemeen bekend is, en dat het soms den schijn heeft, alsof de eene



vorm in staat is in den anderen vorm over te gaan — zooals
ik persoonlijk verscheidene malen heb kunnen waarnemen 
zegt niets omtrent een ev. gemeenschappelijke aetiologie. Deze wordt door sommige autoren met evenveel klem verdedigd, als zij door anderen wordt ontkend. Hoewel tuberkelbacillen nimmer in echte granuloomwoekeringen konden worden aangetoond, heeft men toch andere vormsels gevonden, die als micro-organismen konden worden geduid. Mich vond niet-zuur-vaste-staafjes, volgens Gram kleurbaar, in gering aantal binnen het weefsel verspreid. Men heeft deze z.g. MucH'sche lichaampjes, wel eens als gewijzigde tuberkelbacillen willen beschouwen.
HERXHEiMER-zag het granuloomweefsel aan als product eener gemitigeerde tuberculose; een verwonderlijke opvatting van een lijden, dat als in hooge mate kwaadaardig te boek staat!
Overentingsproeven bij dieren hebben evenmin tot overeenstemming omtrent de aetiologische verwantschap tusschen lymphoom en granuloom kunnen leiden.
De oorzaak der ziekte ligt derhalve ook heden ten dage nog in het duister. Het samengaan van tuberculeuse lymphomen met granuloom — het moge toevallig zijn of een diepere beteekenis hebben — is evenwel ook van practisch belang \ oor de stralenbehandeling. Tuberculeuse lymphomen moeten met kleine doses, intermitteerend worden behandeld, lymphogranulomen daarentegen vereischen in 't algemeen meer massale doses.
Ook ten opzichte van de pathogenese der ziekte bestaat er nog menige open vraag. Van groote practische beteekenis is deze: Is de ziekte van meet af aan gegeneraliseerd, of begint zij als een plaatselijk infectieus proces, dat zich geleidelijk over het geheele lymphatische systeem uitbreidt?
Voor een beperkt plaatselijk begin pleit, dat bij de meeste gevallen van granulomatose, ook in een later stadium een concentratie der pathologische verschijnselen bestaat, ter plaatse waar de ziekte zich het eerst openbaarde. Zoo spreekt men clinisch ook wel van den cervicalen, den



mediastinalen en den abdominalen, resp. retro-peritonealen vorm. Men kan echter met evenveel recht de theorie huldigen, dat de genoemde verschijnselen slechts uitingen zijn eener algemeene infectie, en dat zij om bijkomstige redenen nu hier, dan daar, het meest op den voorgrond komen. Van een abortieve genezing van de ziekte immers door een plaatselijke therapie in een vroeg stadium, (chirurgisch of radiologisch) is niets bekend. En of het onderlinge verband der lymphatische ontstekingstumoren tot stand komt door middel van permeatie door de lymphwegen, of langs haematogenen weg door een in het bloed circuleerend agens, onttrekt zich tot heden nog aan onze beoordeeling. Bij sectie vindt men vergröote lymphklierpakketten met zeer verschillende localisatie, maar het komt zelden voor, dat men den indruk krijgt, dat het geheele lymphatische systeem ziek is. nageli trekt daaruit de slotsom, dat men dan ook niet van systeemziekte mag spreken.
Toch kan de generalisatie, van practisch standpunt bezien, soms vrijwel volledig zijn. Behalve uitwendig gelegen pakketten, zijn er dan zwellingen langs de vaten, in de fossa carotica, langs de aorta pulmonalis en abdominalis, binnen het mediastinum; milt en lever zijn dan opgezet, zelfs in de huid en binnen de wervellichamen (ivoorwervels) kunnen maligne granuloomproliferaties worden aangetoond. Bij één onzer patiënten, welke post mortem ter sectie kwam (4253) vond men granuloomvorming in vrijwel alle organen; de ductus thoracicus was omgroeid met granuloommassa's; er was amyloïde degeneratie in verschillende organen.
De woekeringen blijken van zeer uiteenloopend karakter te zijn. Soms wordt een tumorachtige, geen orgaangrenzen ontziende, groei ervan vastgesteld, zoodanig dat er in dit opzicht een treffende overeenkomst is met een lymphosarcoom. Ook clinisch kan men, hoewel niet vaak, zoo n maligniteit waarnemen.
De granulomateuse massa's hebben een eigenaardig



voorkomen. Men heeft ze vergeleken met visch op doorsnede, Binnen deze eentonig gevormde weefselmassa vindt men circumscripte plekken van een spekachtig uiterlijk, wijzende op necrose. Microscopisch kan duidelijk een ontstekingachtig granulatieweefsel worden aangetoond, waarin, z.g. cellen van Sternberg, voorkomen. Typisch lymphatische cellen ontbreken natuurlijk evenmin; en zoo vindt men lymphocyten en plasmacellen. Zijn er necrosen dan ook eosinophile cellen. Oudere lymphogranulomen vertocnen soms vermeerderde bindweefselvorming: induratie. Zoo iets kan ook bij tuberculeuse lymphomen voorkomen. Hier is dan de sclerose meer beperkt, daar is zij diffuus. Ook hyaline en amyloïde degeneratie der granulomen is geen zeldzaamheid.
De biopsie is voor het stellen der diagnose van veel belang. Men kiest voor de exstirpatie een los, zoo mogelijk iets afzijdig gelegen tumortje. Bij microscopisch onderzoek der coupe komen bovenvermelde eigenaardigheden aan het licht. Is de bevinding negatief, dan kan soms ter onderscheiding van tuberculose een entproef op een guineesch biggetje uitkomst brengen.
Voorafgaande bestraling werkt bij granuloom, evenals bij lymphoom, induratie van het stroma in de hand; het praeparaat geeft dan zooveel fibreus weefsel te zien, soms met hyaline degeneratie, dat van histologische diagnose geen sprake meer kan zijn. Daarop is bij de proefexcisie te letten! De tuberculineproeven in hun verschillende schakeering worden voor de differentieele diagnose eveneens vaak toegepast; ik behoef hier niet te wijzen op de mindere betrouwbaarheid ervan.
De aanleiding tot het verrichten der proefexcisie met opvolgend microscopisch onderzoek wordt in de meerderheid der gevallen gegeven door het eigenaardige clinische beloop der ziekte. Soms zijn de ziekteverschijnselen van den beginne af zoo typisch dat voor de diagnose als zoodanig, de kleine ingreep eigenlijk overbodig is; men zal hem dan veelal doen terwille van de voor elke diagnose-



stelling vereisclite nauwgezetheid van onderzoek. Immers— uitgevoerd door den chirurg — is er hoegenaamd geen gevaar bij, indien men een niet vooraf bestraalde weefselzóne voor den ingreep ter beschikking heeft. Is zulks niet het geval, dan is het beter zich van den ingreep te onthouden. Incisie n.1. in door stralen gedegenereerd weefsel — ook als de degeneratie nog latent is — kan zeer onaangename gevolgen hebben.
Typisch zijn voor het gewone ziektebeeld de volgende verschijnselen. Allereerst ontwikkelen zich aan den hals, aanvankelijk eenzijdig, later beiderzijds, subcutane zwellingen, die clinisch geheel en al overeenkomen met gewone serophuleuse hyperplastische halslymphomen. Zij zijn pijnloos, zoolang hun groei slechts langzaam vordert; gevoeligheid, spontaan of bij uitwendigen druk, kondigt veelal versnelden groei aan. De consistentie der zwellingen is aanvankelijk zacht, neiging om op de onderlaag gefixeerd te geraken, of met de huid te vergroeien is er niet, evenmin spontane verweeking. Naarmate er geleidelijk meer worden gevormd treden de zwellingen onderling in een zeker verband; zij worden dan tot pakketten saamgevoegd. In dit stadium alreeds zal, indien er tevens anaemie is, bij den onderzoeker de verdenking kunnen opkomen, dat er een meer ernstige afwijking zou kunnen wezen, dan het gewone tuberculeuse Jymphoom. Deze verdenking wordt gesteund indien nieuwe zwellingen op andere plaatsen in opkomst zijn. Plaatsen van predilectie daarvoor zijn de okselholten, de supraclaviculaire groeven, de liesplooien, het mediastinum.
Als de multipele localisatie der lymphadenitische zwellingen duidelijk aan het licht is gekomen, als de miltzwelling door palpatie kan worden waargenomen, als jeuk — nu hier, dan daar — den patiënt begint te hinderen, als er temperatuursverhoogingen kunnen worden geregistreerd, de algemeene toestand kennelijk gestoord is, en de vochtige, zweetende huid de toenemende lichaamszwakte verraadt, zal ook het bloedonderzoek urgent en de bovenver-



melde proefexeisie raadzaam moeten worden geacht, ter bevestiging der reeds niet meer erg twijfelachtige diagnose: granuloma malignum.
Zoo volledig als hierboven beschreven is het ziektebeeld vaak niet. De zichtbare locale afwijkingen kunnen beperkt blijven. Soms treden daarbij de zwellingen boven de clavicula op den voorgrond, soms zijn het voornamelijk de teekenen eenzer ziekte in mediastino, welke den patiënt kwellen: dyspnoe, prikkelhoest, secundaire bronchitis, aphonie. Het laatstgenoemde verschijnsel drijft den patiënt dan naar den specialist voor neus- keelziekten. In de bestaande recurrens-verlamming vindt deze dan veelal de aanleiding om een radiografisch onderzoek van den thorax te doen instellen, indien zulks niet alreeds op grond der physische bevindingen, tezamen met de vaatstuwing aan de voorzijde van den thoraxwand zou hebben plaats gehad. Indien op de Röntgenfoto het gezwel kan worden aangetoond, zijn desniettemin bij afwezigheid van een microscopisch preparaat nog moeilijkheden te overwinnen ter onderscheiding van lymphosarcoom en aneurysma aortae, e.a.
Ook de chroniciteit van de ziekte moet cum grano sa lis worden opgevat, Gevallen, die meer acuut verloopen met hooge koortsen en slechts locaal — maar niet algemeen — reageerend op een ingestelde stralenbehandeling, hebben wij vele malen waargenomen en het is bekend, dat koortsende granuloomlijders met hun typische temperatuurkromme soms wel voor typhuspatiënten zijn gehouden. Behooren zij van deze behandeling — als zijnde in zoo'n geval ondoelmatig — te worden uitgesloten? Dit is nog een open vraag.
Op enkele uitingen der ziekte, moet ook vanwege de in te stellen therapie nader worden ingegaan:
1. De kliertumoren
Tezamen met de zware anaemie vormen zij het symptoom op grond waarvan de ziekte — in vroegere jaren — werd ingedeeld bij Hodgkin's disease. Inderdaad leverde



het lymphogranuloom de grootste bijdrage tot deze ziektegroep, welke heden ten dage slechts als een verzamelbegrip kan worden gehandhaafd, evenals deziekte van Miculicz, waarvan de symptomen eveneens door het lymphogranuloom kan worden geboden.
In afwijking met de reeds vermelde karakteristieke gedragingen nemen de kliertumoren soms een kwaadaardig beloop. Er komen dan toch vergroeiingen tot stand met de bedekkende huid, deze perforeert tenslotte, waarbij een ulcus met spekachtigen, resp. vischvleeschachtigen bodem tot stand komt. Het ulcus zal op de ingestelde behandeling niet reageeren; het wordt geleidelijk grooter en dieper; het doet zulks in weerwil van de behandeling; misschien zelfs werkt deze de snelheid van het weefselverval in de hand. Bloedingen uit het ulcus zijn er niet, de vascularisatie van zijn randen en zijn bodem is gering en bij induratie worden de bloedcapillairen nog schaarscher. De verwoestingen, die zoo'n perforeerend granuloom, dat gelukkig niet zoo heel frequent is, kan veroorzaken, zijn soms ontzaglijk. Wij beleefden een geval, waarbij de klierzwellingen rechts aan den hals zoo'n beloop namen. Zóó diep werd tenslotte het scherp begrensde weefselverval, dat men den indruk kreeg, als ware de patiënt met een bijl in den hals getroffen. Ook inguinale granulomen schijnen wel eens zoo'n catastrophaal beloop te kunnen nemen. De mechanische druk en de scheikundige prikkel door de zweetvorming daar ter plaatse, zijn misschien niet vreemd aan het ontstaan van zoo'n wreedaardig beloop.
Ook in omgekeerde richting kan zoo'n verwoesting plaats grijpen, indien het in een huidinfiltraat tot weefselverval komt met centripetale tendenz. De pijnen zijn in beide gevallen hevig en vereischen ruime toediening van pijnstillende middelen.
2. De milt
Dit orgaan is opgezet. Alle graden komen daarbij voor, maar steeds zijn zij van diagnostische beteekenis.



De zwelling is soms zoo gering, dat zij niet of nauwelijks door percussie kan worden aangetoond; meestal is zij grooter en komt de milttumor dan bij diepe inspiratie van onder den ribbenboog te voorschijn, in enkele gevallen bereikt zij een grootte, zooals bij myeloïde leukaemie.
De milttumor kan gevoelig zijn; het bekende stekende gevoel in de miltstreek komt bij beginnend lymphogranuloom vaak voor, ook spanning en druk van de linker buikhelft. Lichte zwelling van de lever wordt daarnaast ook vaak waargenomen.
3. Het abdomen
Waar locale symptomen op andere plaatsen ontbreken, zij men steeds indachtig, dat ook de retro-peritoneale en mesenteriale klieren door granuloomvorming kunnen worden aangetast.
Men meent zelfs, dat de inguinale zwellingen vaak secundair zijn aan abdominale aandoeningen. Zij zijn palpatorisch slechts aantoonbaar als zij tot groote complexen als 't ware saambakken. Dan vindt men klinisch echte intra-abdominale tumoren, vaak scherp omschreven, pijnlijk bij aanraking, door druk op abdominale vaten veelal ascites veroorzakend. Zij kunnen een aangrijpingspunt \ ormen voor stralenbehandeling, welke bij gebleken radiosensibiliteit van het gezwel dan in staat kan zijn de clinische gevolgen voor een tijd lang weer op te ruimen.
In dit verband zij hier ook gewezen op de onbetrouwbaarheid van publicaties omtrent door stralen genezen maagcarcinomen. Zonder te willen beweren, dat zulk een uitkomst van carcinoombehandeling voor altijd naar het rijk der fabelen behoort te worden verwezen, — wie weet wat de toekomst ons in dat opzicht nog kan brengen — \estig ik hier slechts de aandacht op het voorkomen van 1 ymphogranulomatose van de maag. Dat deze aandoening clinisch zoowel als röntgenologisch een maagcarcinoom kan imiteeren, is duidelijk. In een geval, beschreven door Barsony en Koppen, Böntgenpraxis 1932 p. 821, was er
18



röntgenologisch een ptotische haakvormige maag met verminderden tonus, oppervlakkige peristaltische golvingen, vernauwd en onregelmatig gecontoureerd antrum met „uitsparingen". Clinisch was er voelbare resistentie ter plaatse van het antrum, vertraagde ontlediging, en positieve bloedreactie in de faeces (Weber; benzidine); in maagsap vrij zoutzuur 27, totale aciditeit 65.
Het postmortale praeparaat gaf het beeld van een lymphogranulomatose.
4. Mediastinum-longen
Deze organen zijn zoo vaak de meest op den voorgrond tredende localisatie der lymphogranulomateuse afwijkingen dat men van een mediastinalen vorm der ziekte zou kunnen spreken. Pathlogisch bestaat echter veelal naast het mediastinale gezwel sensu strictiori een aandoening der halsklieren en tevens een granuloomuitzaaiing in het longparen chym, of wel een meer compacte granuloomwoekering binnen het longparenchym. Ook clinisch krijgt men dan het beeld van een zwaar longlijden te zien: hoest, pijn op de borst, expectoratie, koorts. Men zoekt in het sputum naar bacillen van Koch; zij worden niet gevonden.
Het röntgenonderzoek brengt de topische diagnose aan het licht; het geeft de uitbreiding en de complicaties aan van de aandoening en verschaft ons tevens vaak voldoende gegevens voor de pathologische classificatie ervan onder de lymphogranulomatose.
De röntgenologisch zichtbare complicaties zijn:
1. de bronchiëctasien.
2. het pleuritisch exsudaat.
3. als specifieke complicatie ook tuberculeuse haarden in het longparenchym en de longtoppen. Haemoptyse kan in dat geval het klinische symptomencomplex voltooien. De pathologische classificatie geschiedt onder uitsluiting van andere schaduwgevende pathologische processen binnen de thoracale ruimte; zooals het lymphosarcoom, het



primaire longcarcinoom, de echinococcuscyste, onder omstandigheden ook het massale tuberculeuse infiltraat, of het afgekapselde chronische longabsces.
4. de oedemateuse opzetting van den tumor, waardoor levensgevaarlijke verschijnselen kunnen ontstaan door druk op de trachea. Men heeft dit verschijnsel af en toe waargenomen spontaan, maar ook als gevolg eener te intensieve bestraling van het gezwel. De wetenschap, dat zoo'n acute opzetting na bestraling kan plaatsvinden, moet er derhalve steeds toe leiden om de ev. bestraling van het mediastinum in elk geval met kleine doses stralen te beginnen, welke eerst naarmate men er zich van overtuigd heeft, dat voornoemd incident niet te duchten is, geleidelijk mogen worden vergroot. Ook bij lymphosarcoom van het mediastinum heeft men wel eens zoo'n gevaarlijke complicatie na onoordeelkundige bestraling zien ontstaan.
5. De huid
De verschijnselen der huid zijn belangrijk, niet slechts voor de clinische diagnose, maar ook voor de beoordeeling van den algemeenen toestand van den patiënt. Vooral in het eerste stadium der ziekte komt verhoogde zweetsecretie voor. De permanent vochtige huid van den lijder is typisch; de secretie wordt profuus, indien de lichaamstemperatuur verhoogd is — zij 't maar in geringe mate —, als de patiënt zich lichamelijk moet inspannen, of meer nog als reactie op een psychischen factor. Bij de geringe emotie b.v. verwekt door het geneeskundig onderzoek, ziet men het zweet vaak in straaltjes wegloopen uit de okselholten. Het zweet heeft een penetranten, onaangenamen geur. In een later stadium der ziekte, als cachexie op komst is, vindt men daarentegen de huid vaak droog en schilferend.
Een ander typisch verschijnsel is de jeuk. Deze gewaarwording komt alreeds in het begin der ziekte voor. Bij bestaande klierzwelling is het derhalve steeds een waardevol symptoom, dat den weg naar de diagnose kan wijzen. Aanvankelijk kan de pruritus zonder zichtbare afwijkingen



in de huid bestaan; later vindt men echter dermatitides in den vorm van eczemen, pustels met meer of minder uitgebreid ontstekingsinfiltraat, vurige papels, etc. De primaire uitslagen worden meestal heel spoedig gecompliceerd door een dermatitis factitea, als gevolg der krabeffecten. Het beeld wordt dan moeilijker om te ontwarren, daar ook plaatseüjke pigmentaties de pathologische schakeeringen der huid kunnen maskeeren. Het tergende symptoom „jeuk", soms standvastig gelocaliseerd in bepaalde huidzönes, meestal verspringend over de geheele lichaamsoppervlakte, is zoo typisch voor lymphogranuloom in een vroeg stadium, dat fransche schrijvers er den term „lymphadenite avec prurite ehronique" aan hebben gegeven, ter onderscheiding van het gewone hyperplastische lymphoom. De jeuk en de uitslagen kunnen als indicator worden beschouwd ten aanzien van de meer of mindere activiteit der granulomateuse localisaties.
Dit geldt ook voor het meer algemeene symptoom der
6. Temperatuursverhooging
Over geringe schommelingen in de lichaamstemperaturen werd boven reeds gesproken, in verband met de zweetsecretie. Naarmate de ziekte voortschrijdt komen er af en toe periodes van langdurige en hooge koortsen. De kromme ervan is veelal typisch. De temperatuur werkt zich trapsgewijs omhoog, bhjft gedurende langen tijd constant op een hoog pijl, b.v. 39°, 40° en meer, met geringe morgenremissies, en gaat tenslotte geleidelijk per lysin naar den norm terug, (zie de typische temp.krommen, van zelfwaargenomen gevallen, pag. 278 en 279) De kromme vertoont een gelijkenis met de kromme van den typhus abdominalis, maar zij is meestal meer langgestrekt en herhaalt zich op gezette tijden. Zij is bekend als het koortstype Pel-Ebstein. Ebstein noemde ze „chronisches Rüekfall-fieber''. In het hoogtestadium dezer febris continua kunnen spontane intermissies voorkomen, de patiënt baadt dan 's morgens in zijn zweet. Dat ook antipyretica een



temperatuurdaling vermogen te bewerkstelligen spreekt vanzelf.
7. Het bloedbeeld
Dit is naast het microscopische beeld van een weefselfragment, uitslaggevend voor de diagnose. Er zijn twee kenmerken, die het bloedbeeld van den granuloomlijder typeeren.
1. de leucocytose
2. de lymphopenie
Het lymphogranuloom is het product van een ontstekingachtig proces, vandaar de chronische leucocytose. Deze blijft meestal binnen beperkte grenzen en is dan een belangrijke steun voor de diagnose. Het getal der leucocyten kan echter ook excessief hoog zijn. Wij zagen getallen
van 22.000 witte bloedcellen; ISTageli zag er zelfs 41000 
55000. In zulke gevallen kan twijfel opkomen, of men niet te maken heeft met een chronische leukaemie. De differentieele bloedtelling wordt dan urgent.
Het al of niet voorkomen van de pathologische celvormen (myelocyten, myeloblasten, lymphoblasten) in het praeparaat is dan uitslaggevend. Een hoogst enkele myelocyt komt in het beeld echter wel eens voor. Bij lymphogranuloom domineeren onder de norrn^e cellen steeds de neutrophile polynucleaire leucocyten, maar ook de eosinophyle cellen kunnen in aantal vermeerderd zijn, evenals de monocyten, die bij verminderde functie van het lymphatische systeem immers steeds in aantal toenemen. Deze verminderde functie van het lymphatische systeem is bij lymphogranuloom het gevolg van de voortschrijdende vernietiging van lymphatisch weefsel. Zij leidt tot het tweede kenmerk in het bloedbeeld, de lymphopenie.
Het is duidelijk, dat ruime volumina lymphatisch weefsel aan de lymphatische functie moeten zijn onttrokken, alvorens dit verschijnsel der lymphopenie duidelijk wordt. Het is dus een symptoom der latere stadia der ziekte. Men behoeft er zich ook geenszins over te verbazen als



ADEMHALING.
POLS.
TEMPERATUUR.
Typische temp. kromme bij een lijder aan lymphogranulomatose. Men lette op den invloed van



Typische temp. kromme waargenomen bij een lijder aan lymphogranulomatose.



in den beginne het absolute aantal lymphocyten zelfs iets verhoogd is.
De overige afwijkingen, die het bloedbeeld biedt, berusten op de anaemie. Zij kunnen aanvankelijk derhalve gering zijn. Zoowel het aantal erythrocyten als het gehalte aan haemoglobine kunnen geruimen tijd op pijl blijven. In een later stadium en bij intredende cachexie kunnen zoo erge graden van anaemie tot stand komen, dat er in dat opzicht geen verschil meer behoeft te bestaan met de latere stadia der chronische leukaemiën, een feit, dat ertoe bijgedragen heeft, om ook het granuloma malignum te rangschikken in de ziektegroep der pseudoleukaemiën.
Therapie
Het souvereine middel bij de behandeling der lymphogranulomatose zijn de röntgenstralen; men mag uit deze bewering niet de gevolgtrekking maken, dat andere middelen bij de behandeling overbodig zijn.
Immers de röntgenstralen behoeven een locaal aangrijpingspunt. Wat te doen, indien er zoo'n plaatselijk aangrijpingspunt niet kan worden gevonden, indien zoo'n plaatselijke afwijking alreeds een voldoende stralendosis heeft gehad en de ziekteverschijnselen desniettemin voortduren, of, indien de aantoonbare plaatselijke afwijkingen zoo'n extensiteit hebben, dat de voor werkdadige bestraling benoodigde dosis zoo groot zou worden, dat men er nadeelige gevolgen voor den algemeenen toestand van zou hebben te duchten?
Dan zijn andere middelen op hun plaats. Wil men den algemeenen toestand op pijl houden of verbeteren, dan komt in aanmerking:
1. het arsenicum, dat een gunstigen invloed heeft op den anaemischen toestand en langs verbetering van het bloedbeeld de weerstandskracht van het lichaam verhoogt. Wij zagen herhaaldelijk verhooging van het haemoglobinegehalte en gewichtsvermeerdering bij systematisch gebruik van versch bereide pilulae asiaticae, in stijgende dosis, of



van de nieuwere door Nageli aanbevolen praeparaten: Arsacetine, en Arsylen.
2. het ijzer, waarvoor dezelfde indicatie bestaat als voor het arcenicum. Wij gaven in het straleninterval vroeger veelal de pillen van Blancard, versch bereid. In den laatsten tijd op aanraden van Nageli, ferrum reductum. Men kan het arsenicum ook vaak combineeren met het ferrum reductum en tevens als men granuloomwoekeringen vermoedt, waarvan de localisatie niet duidelijk is, nog jodetum kalicum toevoegen ter verkrijging eener resorbeerende werking. Men krijgt dan b.v. de volgende formule:
E. ac. arsenicos. mgr. 15 ferr. reduct. 4 jodet. kalic. 5
glycerin. q. s. ad pilul. No. 90.
3 x dgs. 3 pillen.
een recept, dat voor langdurig gebruik geschikt is. De gunstige werking van het ferrum reductum berust dan volgens onderzoekingen van Baudisch op de tweewaardigheid van het ijzer-atoom, dat in tegenstelling met het driewaardige, geen etsende werking heeft op den maagwand, dat door de membranen diffundeert, geen eiwitcoagulatie veroorzaakt en in het organisme wordt opgenomen.
Ook minerale wateren, die ferrum reductum bevatten zijn derhalve werkzaam.
3. de hoogtezon- of de ware helio-therapie.
In ons onbetrouwbaar klimaat komt de eerste v. n. in aanmerking ter handhaving van den algemeenen toestand. Wij schrijven algeheele bestraling voor, met zwakke doseering in het begin en langzaam stijgende naar gelang de huidpigmentatie toeneemt. De pigmenteering kan bij lijders aan lymphogranulomatose donkerbruin worden, zooals trouwens ook bij andere met cachexie verloopende ziekten. De eetlust en consecutief het gewicht kunnen bij doelmatige ultra-violetbestraling toenemen en evenals



bij as- en ferrum-tlierapie kan het bloedbeeld en het haemoglobinegehalte verbeteren.
4. de hoogtetherapie, die als klimatische therapie tevens gecombineerd is met de echte heliotherapie. Men weet, dat het getal der erythrocyten in het hooggebergte kan toenemen. Maar dat is geen regel; het komt voor, dat het tegengestelde plaats vindt (Burker). Men kan derhalve patiënten aan lymphogranulomatose „naar boven" sturen als hun toestand redelijk is en ze daar voor eenigen tijd houden, als zij er zich subjectief prettig gevoelen, als hun bloedbeeld werkelijk een gunstigen invloed ervan ondergaat en als ingevolge van doelmatig geleide zonnebestraling event. klierzwellingen zich gaan verkleinen. De beste tijd voor zoo'n klimatische behandeling zijn voor onze patienten de maanden Dec. Jan. en Eebr., dus als wij in ons land de deprimeerende werking der donkere dagen hebben te ondergaan. Patiënten, die voor zoo'n kostbare kuur in aanmerking konden komen, waren er onder onzen kring slechts enkele en ik onthoud mij derhalve van een stricte beoordeeling dezer behandeling.
Moet men, zonder de röntgenstralen te hulp te willen roepen, plaatselijk inwerken, dan is de keus der middelen gering. Men kan zijn toevlucht nemen tot jodetum kalic. b.v. in de combinatie voornoemd; men kan inwrijvingen geven van jodion, van joodvasogeen; men kan bij collateraal oedeem rondom gramiloomknobbels Priesznitz-omslagen probeeren ter verbetering van de plaatselijke circulatie. Dit alles meestal ,,ut aliquid fiat" in afwachting, dat wederom röntgenstralen mogen worden toegepast.
Ook kan men vaak niet buiten zuiver symptomatisch werkende middelen.
Wij zagen, dat bij lijders aan lymphogranuloom temperatuursverhoogingen worden waargenomen. Er zijn incidenteele korte koortsperioden, welke geen behandeling noodig hebben. Maar gedurende den tijd, dat de ziekte progressief is, zijn er langdurige perioden van hooge temperaturen volgens het type Pel-Ebstein, zooals boven be-



schreven. Zij maken den patiënt bedlegerig en verzwakken de constitutie. De gewone koortsbehandeling zal dan ook hier den patiënt ten deel moeten vallen: koortsdieet en bij overschrijden van bepaalde temperatuur-maxima, het toedienen van een antipyreticum: aspirine, veganine, pyramidon, etc.
Dezelfde middelen komen in aanmerking, indien pijnen den patiënt beginnen te kwellen, Dat gebeurt, zoodra een verhard granuloomconglomeraat op de omgeving een druk gaat uitoefenen; de neuralgiën blijven soms onverhoopt gering, maar zij kunnen toenemen en evenals bij maligne tumoren ontaarden tot ondragelijke pijnaanvallen met uitgebreide irradiatie in de omgeving. Wij geven dan veganine, of tabletten van Treupel of andere meer moderne praeparaten, saridon, veramon, e.d. zelfs pantopon en morphine kunnen in sommige gevallen niet worden gemist.
Ook tegen de intensieve jeuk en het zweeten vraagt de patiënt om hulp. Bij mediastinaaltumor komt tevens de bestrijding van de kwellende prikkelhoest aan de orde, door middel van codeine, codoform, pulv. Doveri, en morphine. Men zou — zonder hun beteekenis te willen verkleinen — al de genoemde medicaties kunnen bestempelen als de adiuveerende factoren van het souvereine middel ter behandeling van het granuloma malignum, de röntgenstralen.
Bij de poging, om een omschrijving te geven, van de meest doelmatige wijze, waarop de stralen bij het lymphogranuloom moeten worden toegepast, zij vooropgesteld, dat een geschematiseerd bestralingsplan bij deze gecompliceerde ziekte, onmogelijk is. Daarvoor zijn de verschillen bij de in behandeling genomen gevallen te groot.
Zij betreffen:
1. de localisatie
2. de uitbreiding.
3. de wijze van reageeren van het organisme op de bestraling.
Ad. 1. Op de localisatie is boven reeds gewezen.
a. De periphere klieren kunnen daarbij op den voorgrond
l



komen. De yraag doet zich dan voor of men de stralen in reserve zal houden, voor het geval, dat andere middelen niet meer voldoende werken, of dat men onmiddellijk tot bestraling zal overgaan. In het algemeen neigt men tot de laatste opvatting en zal dus trachten de küerz welhngen in hun initiale, meest radiosensibele stadium inééns weg te krijgen. Dit lukt dan ook soms met doses van minder dan 1 H. E. D. in deelen toegediend. Terwille van homogene doorstraling zal ook bij meer oppervlakkige kliergezwellen een filter van 0,5 koper raadzaam zijn. Het effect van deze handelwijze kan inderdaad zijn, dat de patiënt eerst jaren daarna met de volgende granuloomzwelling terugkomt. Veelal zal het resultaat niet zoo gunstig zijn en krijgt men achtereenvolgens na het ééne klierpakket het reeds in opkomst zijnde tweede pakket in behandeling. Ka de cervicale klieren, de nuchale, de axillaire, de inguinale, eet.
b. De mediastinale tumor treedt op den voorgrond. De techniek der bestraling richt zich in dit geval geheel naar het radiogram. Men moet zooveel invalsvelden maken, dat als werkdadige dosis binnen het gezwel \—| van de H. E. D. wordt opgenomen.
Op de mogelijkheid eener reactieve opzetting van het gezwel bij te sterk gedoseerde initiale bestraling en de daaruit voortkomende gevaren is boven reeds gewezen. Als gevolg eener goed geleide bestralingskuur kan het gezwel in belangrijke mate slinken. Ik weet echter in mijn materiaal van geen geval, waarbij de tumor geheel en al verdwenen was en het recidief is derhalve ook over langeren of korteren tijd regel. Toch reken ik de gevallen met mediastinalen tumor geenszins tot de meest kwaadaardige. Wij hadden een geval onder behandeling, dat wij 9 jaar in bedwang hebben kunnen houden. De patiënte, een vrouw van pl. minus 30 jaar, is daarna wegens pensioneering naar elders vertrokken en heeft ons vandaar nog enkele jaren van haar toestand op de hoogte gehouden.
Het recidief kan, als 3—4 maanden na de laatste behandeling verstreken zijn, eveneens weer onder handen



worden genomen, maar vereischt dan veelal een grootere stralendosis.
Als gunstig gevolg van de verkleining van een mediastinalen tumor, ziet men soms ook de stuwing in de weeke deelen aan den hals boven de beide claviculae verminderen, de opgezette sterk slingerende oppervlakkige venen collabeeren weer, de subjectieve benauwdheid van den patiënt wordt minder, de hoestprikkel neemt af.
c. de localisatie in abdomine treedt op den voorgrond. Men vindt dan ook vaak de inguinale klieren gezwollen.
Indien de klieraggregaten tot pakketten zijn vereenigd voelt men ze ook door den buikwand heen als een intraabdominaal gezwel; de instelling der stralenkegels ter verkrijging van de noodige dosis is dan nogal gemakkelijk. In mindere mate lukt de doseering als de retroperitoneale klierzwellingen diffuus zijn verspreid. Men zou in zoo'n geval het geheele abdomen moeten doorstralen met een totale dosis, die door den patiënt niet zou kunnen worden verwerkt.
Ad. 2. Nog moeilijker is het dilemma, veroorzaakt door de groote uitbreiding, te overwinnen, als bovenvermelde localisaties gecombineerd aanwezig zijn, Men komt dan, als de omstandigheden zulks veroorloven, geleidelijk tot een schema, waarbij groepsgewijze wordt bestraald. Gedurende de bestralingsperiode der eene groep hebben de andere rust. Treedt het interval in voor een groep, dan komt binnen dit interval een andere groep aan de beurt. De patiënt is dan feitelijk voortdurend onder behandeling, als de bloedcontröle geen tegen-indicatie ervoor oplevert. Gunstig is dan het verschijnen van eosinophyle cellen, verhooging van het percentage haemoglobine. Cave het tegendeel en het optreden van leucopenie. Hier rijst dus de vraag, hoever men kan gaan.
Voorhoeve meent, dat het leucocytengetal sterk mag dalen zonder blijvende schade; hij vreest niet getallen van 5.000—3.000 ev. 2400. Het is wel van belang te weten,



dat de leucopenie zeer ver kan gaan, zonder dat het bloed daarom irreparabel wordt.
Maar het is m.i. toch geraden de bestraling in te toornen bij de eerste verschijnselen van lencopenie, vooral omdat ook dan de daling van het leucocytengetal nog geruimen tijd zonder verdere bestraling kan door gaan.
Het spreekt dus vanzelf, dat in een ziektestadium, waar de extensiteit der locale verschijnselen zoo is toegenomen, weldra de grens bereikt is, waarbinnen nog nuttig therapeutisch werk kan worden verricht. Geleidelijk wordt de anaemie en de cachexie schrikbarend. Het letale einde komt dan of door een complicatie van buiten, of doordat de locale afwijking een normale functie van levensgewichtige organen volledig gaat belemmeren.
De ureteren kunnen dan gecomprimeerd worden met hydronephrose en schrompelnier als gevolg, bij intraabdominale localisatie; de trachea kan gedisloceerd en gestenoseerd worden bij intrathoracale localisatie; de doorgankelijkheid van den oesophagus kan worden opgeheven, enz.
Daar men nu toch steeds te rekenen heeft met het bestaan van occulte granuloomhaarden, waar dan ook in het lichaam, heeft Chaoul (Strahlentherapie Bd. XYI1923) bestralingen van den geheelen romp gegeven met een kleine dosis per keer, n.1. 10 % der H. E. D. in zooveel zittingen dat 60—70 % der H. E. D. binnen 6 weken werden bereikt. De invalsvelden zoo groot mogelijk. Het spreekt vanzelf dat men zoo'n bestraling slechts kan doen, indien de afwijkingen — hoewel gegeneraliseerd — tocb in een vroeg goed sensibel stadium zijn. Ook dan bhjft m.i. zoo'n totale bestraling een gevaarlijk experiment. Chaoul heeft in zijn publicatie enkele goede uitkomsten vermeld, waarbij het recidief gedurende langen tijd uitbleef. In een persoonlijk onderhoud met mij, was hij over de methode niet meer
zoo enthousiast.
Terecht! waar juist hier het voormelde gevaar eener irreparabele leucopenie meer dan ooit moet dreigen.



Het is wel duidelijk, dat de positieve winst, welke voor den gezondheidstoestand van den lijder aan lymphogranulomatose door middel van de behandeling te behalen is, heel moeilijk is te schatten. Dat die winst nimmer genezing beduidt volgt zonder meer uit hetgeen hierboven van het beloop der ziekte is gezegd. Zij beduidt dus slechts herstel van bepaalde verschijnselen, die den algemeenen toestand ter neer drukken. Zij komt dus tot uiting in de kortere of langere perioden, waarin de patiënt na de behandeling zijn gevoel van levenskracht herneemt, ev. in staat gesteld wordt zijn werk te hervatten en waarin zijn hoop voor de toekomst herleeft. Perioden echter, waarin de ziekte qua talis latent blijft voortbestaan. Beteekenen deze perioden in hun ev. opeenvolging ook een verlenging van het leven?
Er zijn talrijke verspreide publicaties van microscopisch vastgestelde gevallen van granuloom, waarin belangrijke verlenging van het leven door middel van de behandeling wordt a ermeld. Patiënten, die 6, 8—10 en meer jaren nog in leven waren na begin der behandeling.
Dat komt zonder behandeling zeker niet voor.
Maar deze publicaties betreffen telkens een of enkele geA allen. Hoe staat het met de groote massa van gevallen, welke in de laatste jaren volgens onze eigen ervaring en die van anderen snel toenemende is zonder bekende oorzaak?
Onze landgenoot n. Voorhoeve heeft zich in 1925 alreeds deze vraag voorgelegd en heeft getracht ze te beantwoorden. (Acta Eadiologica 1925 Vol. IV.) Hij onteinst zich daarbij niet, dat bij zoo'n poging voetangels en klemmen in den weg liggen. Men taxeert n.1. voor eiken zieke in het bijzonder den vermoedelijken levensduur voor het geval, dat de patiënt niet zou worden behandeld, maar dat aan de ziekte de vrije teugel zou worden gegeven. Men wacht daarna af, met welke tijdsruimte de vooraf verkregen schatting ingevolge der behandeling wordt overschreden. Een objectief verkregen cijfer tegenover een volkomen



subjectief vastgestelde waarde! Men ziet zelf, hoe hier aan optimistische, resp. pessimistische beoordeeling de vrije hand wordt gelaten. Toch meent Voorhoeve, dat deze methode — eerlijk toegepast — de eenige is, om tot een oordeel te geraken en dit luidt dan — afgeleid uit zijn betrekkelijk klein materiaal van 19 gevallen — dat gemiddeld mag worden gerekend met een verlenging van het leven van 2, 3 jaar door de behandeling.
Mij staan heel wat meer gevallen ter beschikking, waaronder 56 gevallen, afkomstig van 1923—1932. Het bovenvermelde geval, dat wij meer dan 9 jaar onder behandeling hadden, waarbij wij een gemiddeld goeden gezondheidstoestand konden handhaven, bevindt zich niet daaronder; het stamt, wat zijn begin betreft, uit een vroegere periode.
Hieronder volgt een tabellarische samenstelling van deze gevallen. Zij werden uitgekozen uit een totaal van 77 patiënten, welke in het tijdperk 1923—1932 in ons archief te boek staan onder lymphogranuloom. Ik heb zulke gevallen, waarbij, ingevolge van een „missing link" in de verschijnselen, twijfel zou kunnen rijzen, omtrent de juistheid der diagnose, geelimineerd. Zoo bleven er 56 over, samengesteld volgens leeftijd, sexe, verschijnselen en duur der observatie. De ziekteduur zal in de meeste gevallen natuurlijk grooter zijn dan de duur der observatie, welke hier ter sprake komt.
Enkele wetenswaardigheden kunnen bovendien uit dit overzicht nog naar voren worden gehaald.
Er waren 36 van het mannelijk, 20 van het vrouweüjk geslacht, zijnde een verhouding van mannen: vrouwen als 8 : 5. Ons jongste patiëntje was 8 jaar, de oudste 73.
Van middelbaren leeftijd (20— 60 jaar) waren er 42 patiënten.
De ernst der ziekte laat zich niet volkomen beoordeelen naar de uitgebreidheid der localisaties. Er waren gevallen met slechts enkele plaatselijk aantoonbare afwijkingen. (No. 10, 47, 51), die evenwel een snel beloop namen, zoo-



GEVALLEN VAN LYMPHOGRANULOOM MET BEVESTIGDE DIAGNOSE 1923—1932
No. Leeftijd Sexe Voornaamste localisaties Observatie-tijd
"
1 3205 40 J supraclav. mammae, ok- Juni '22—Mrt. '28
! seis, liezen, hals, ab- obs. 5 jr. 8 mnd, domen, milt overl.
2 3395 45 J supraclav. vergroeid met Juli '22—Juli '26
huid, perforaties obs. 4 jaar
3 3426 20 3 gegeneraliseerde local.III Juli—Sept. '23
! 2 mnd. obs.
4 3564 73 <? supraclav. hals, mediast. 1920—Juli '25 obs.
5 jaar
5 3579 14 $ supraclav. hals, milt bestraling begonnen
weggebl.
6 3690 28 $ supraclav, mammae, ok- niet behandeld
seis, hals, mediast.
7 3995 31 J hals supraclav. gibbus in Febr. '22—Dec. '25
lendenwervels obs. 4 jaar
8 4050 33 J mediast, supraclav. Sept. '24—Sept. '25
hals. II obs. 1 jaar
9 4077 21 $ hals, supraclav. infravlac. Jan. '23—Sept. '28
mediast, longen II obs. 6 jaar regres.
10 4093 39 J hals, tonsillen Apr. '25—Aug. '25
obs. 5 mnd.
11 4127 45 i hals, oksels, liezen, koorts eventjes bestraald
overl.pneumonie
12 4237 30 5 hals, supraclav., mediast. eventjes bestraald
weggebl.
19



LYMPHOGRANULOOM (vervolg).
No. Leeftijd Sexe Voornaamste localisaties Observatie-tijd " " _
13 4253 28 $ hals, supraclav. oksels, Jan. '25 Dec. 28
mediast. °t>s. 4 jaar
14 4340 18 <? supraclav. oksels, liezen, Juli '25 Jan. 29
mediast. obs. 3J jaar
15 4348 37 £ hals, oksels, supraclav. niet bestraald
liezen, infraclav. mediast.
16 4366 35 <? retromandib, supraclav. Nov. '25 Jan 27
oksels, liezen, longhilus, regr. 1 jr. 2 mnd. mediast, milt weggebl.
17 4375 56 & hilus, mediast. even bestr. weggebl.
18 4376 28 <? hals, supraclav. oksels, even bestr. weggebl.
milt, temp.
19 4401 35 ^ oksels, infra en supraclav. Oct. 25 Aug. 26
huid regr- weggebl. obs.
1 jaar
20 4774 26 $ hals, supraclav. oksels Apr. 26 Sept. 27
IJ jr. goed. weggebl.
21 4778 8 ? hals, oksels, liezen Febr. '26—Mrt. 29
ruim 3 jaar
22 4782 33 S oksels, hals, mediast, Febr. '27— Aug. '33
hilus, hepar, been, liezen, overl. 7J jaar abdomine
23 4906 64 $ bals, oksels, milt Mei '26—Juli 27 in
A'dam behandeld. 1 jr. 2 mnd.
24 4909 64 S hals, supraclav. abdomen Jan. 27 Juli 28
mediast. lè jr' weggebl.



LYMPHOGRANULOOM (vervolg)
No. Leeftijd Sexe Voornaamste localisaties Observatie-tijd
25 5070 18 ? hals, mediast, long, weggebl. Nov. '27 
koorts Febr. '28
26 5145 53 £ mammae, supra-infra- Jan. '25—-Febr. '28
clav. 3 jaar
27 5155 54 ? mediast. Dec. '27—Febr. '29
1 jr. 2 mnd.
28 5231 24 S oksels, supraclav, liezen, Febr. '28—Sept. '28
maxillae, infraclav, hilus, 8 maand mediast.
29 5232 41 S hals, supraclav, submax, Febr.—Mrt. 1 maand
parot, infraclav, oksels,
maxillae, milt, lever,
liezen, long III mediast,
koorts
30 5241 29 S supraclav, (vergroeid) Oct. '27—Oct. '28
oksels, liezen, mediast. regr.
31 5274 19 S hals, supraclav, koorts, Nov. '27—Apr. '31
mediast 4 jr. en 5 mnd.
32 5324 26 5 hals, oksels, lies, mediast Mei '28—Febr. '29
1 jaar
33 5359 27 cf supraclav. oksels, medi- Dec. '25—Nov. '30
ast, milt, koorts 5 jaar
34 5498 66 3 hals, parotis, supraclav, weggebleven
nek, oksels, liezen, milt,
temp.
3o 5560 62 <? halsklieren weggebleven
36 5575 | 20 1 supraclav, oksels, liezen, weggebleven mediast.



LYMPHOGRANULOOM [vervolg)
No. Leeftijd Sexe Voornaamste localisaties Observatie-tijd
37 5612 22 2 hals, oksel, thoraxwand, weggebl. verbeterd
milt, huid
38 5674 49 3 nek, hals, mediast, long, weggebleven
koorts
39 5825 30 2 hilus, liezen, abdomen, weggebleven
koorts
40 5833 50 2 mediast, hals, abdomen Oct. '28—Jan. '30
1 jr. 3 mnd.
41 5849 45 2 oksels, supraclav, koorts weggebleven
42 5877 64 3 lever, milt, klieren Juli '27—Jan. '30
overl. 2J jaar
43 6117 43 3 supraclav. hals, lies, Dec. '29—Mrt. '31
mediast. overl. 1 jr. 3 mnd.
44 6198 35 3 mediastinum, klieren weggebleven
45 6246 28 2 mediast, klieren, acuut overl. 3 mnd.
46 6393 45 3 mediast. klieren 4 jaar
47 6449 59 3 mediast. klieren Sept. '30—Mrt. '31
6 mnd.
48 6534 21 3 gegeneraliseerd weggebleven
49 6688 32 2 hals weggebleven
50 6711 21 3 mediast. klieren Juli '29—Aug. '33
4 jaar
51 6768 42 3 hals, keel-tonsillen Dec. 30—Juni '32
19 maanden



LYNPHOGRANULOOM (vervolg)
1 =—===== No. Leeftijd Sexe Voornaamste localisaties Observatie-tijd
52 6832 30 2 supraclav. hals Mrt. 30—4 jaar, goed
53 6898 44 3 gegeneraliseerd Aug. '31 Juli '33
2 jaar
54 6973 31 3 abdomen, liezen weggebleven
55 7235 24 3 supraclav. hals Juli '32—Jan. '33
weggebleven
56 5828 49 2 supraclav. mammae Apr. '29 Mrt. '31
2 jaar
danig, dat alreeds na eenige maanden het letale uiteinde intrad. Daarentegen hadden wij gevallen,die van den beginne af wat de uitgebreidheid der verschijnselen betreft — gegeneraliseerd waren, en die toch jaren lang in leven en betrekkelijk welbevinden konden gehouden worden (Xo. 1, 23, 52) De prognose richt zich derhalve niet zoozeer naar de extensiteit der granuloomvormingen, dan wel naar de constitutioneele stoornissen, welke door hen in het organisme worden veroorzaakt. De perioden van koorts geven in het rhythme hunner opeenvolging, in hun tijdsduur en temperatuurhoogte dan min of meer een maatstaf voor de snelheid, waarmede de ziekte het organisme tracht te sloopen. In hoeverre de behandeling in dit proces vermag in te grijpen, leert dan de volgende overweging.
Van de vermelde 56 patiënten waren er, die om een of andere reden de behandeling niet wenschten te ondergaan, anderen die zich reeds na de eerste bestralingen terugtrokken. Zoo bleven er dan nog 32 over, waarbij de behandeling meer of minder nauwkeurig kon worden uitge"v oerd. Omtrent den levensduur dezer patiënten zien wij dan het volgende:



Br leefden na begin der behandeling:
enkele maanden tot 1 jaar 7 patiënten
1 » 2 „ 7 „
2 „ 3 3 „
3 „ 4 „ 3 „
4 „ 5 „ 7
5 »> 6 „ 3 ,,
6 „ 7 „ 1 »
meer dan 7 „ 1 »
32 patiënten
Met eenige waarschijnlijkheid mag men aannemen, dat het de acuut-verloopende gevallen waren, welke weinig of geen voordeel uit de behandeling konden trekken.
Botterdam
Dr. H. Lammers



DE BETEEKENIS DER BLOEDBEZINKINGSSNELHEID VOOR DE ALGEMEENE PRACTIJK
Geschiedkundige inleiding
De bepaling der valsnelheid der roode bloedlichaampjes grijpt terug naar de oudste tijden der geneeskunde. Het bekijken der crusta phlogistica, die de materia peccans bevatte door aderlating verwijderd, kwam met haar overeen. Eeeds 2000 jaar geleden wist Galenus haar naar waarde te schatten. Ook wist men reeds vroeg, dat de crusta in physiologische omstandigheden kon optreden. Van Swieten (1754) beschreef haar als crusta gravidarum, welke echter volgens hem niet zoo vast en soliede was als de echte crusta inflammatoria.
In 1772 was het Hewson, die begreep, dat deze spekhuid door het bezinken der erythrocyten werd veroorzaakt en Hunter zag in 1786, dat dit bezinken door aggregaatvorming tot stand kwam. In de eerste helft der 19e eeuw werd de crusta phlogistica nog sterk bestudeerd, in de tweede helft echter verlaten: de cellulair-pathologie van Virchow had de humoraal-pathologie verdrongen.
In 1897 schreef Biernacki in de Deutsche Medizinische Wochenschrift: „Die spontane Blutsedimentierung als eine wissenschaftliche und praktische klinische Untersuchungsmethode." Hij gebruikte oxalaatpoeder om het bloed onstolbaar te maken en bracht na aderlating of venapunctie 25 c.c. bloed in cylinders van 2 a2| c.c. doorsnede met glazen stop afgesloten, tevens voorzien van een maatverdeeling. De afgelegde weg van de bloedkolom werd na 30 en 60 minuten afgelezen. Hij vestigde ook reeds de aandacht op de beteekenis van het fibrinogeengehalte van het bloed in verband met de snelheid der bezinking



en wist reeds, dat gedefibrineerd bloed sneller zonk dan ongedefibrineerd.
In 1898 verscheen een proefschrift van Ottfried Muller: „Beobachtungen über spontane Blutsedimentierungen." Toch werd het nog 1917 vóór de sedimentatiebepaling in gebruik kwam. Fahraeus publiceerde toen zijn exacte proeven bij zwangeren en zieken en bracht onze kennis zoowel in theoretisch als practisch-methodisch opzicht vooruit. Sindsdien zijn ontelbare publicaties over dit onderwerp verschenen, maar het zijn vooral Fahraeus, Westergren en Linzenmeier geweest, die de bepaling der valsnelheid der erythrocyten tot een onderzoekingsmethode hebben gemaakt, die in de handen van den medicus practicus van onschatbare waarde kan zijn, mits zij met critiek en kennis van zaken wordt beoordeeld.
Theorie
De grondleggende onderzoekingen van Fahraeus hebben aangetoond, dat het substraat en het wezen der sedimentatie in een agglutinatie der erythrocyten bestaat. De snelle sedimentatie gaat gepaard met een sterk samenklonteren der erythrocyten, hetgeen microscopisch te volgen is. Hij zegt o.a.: „The increased sinking velocity of the red corpuscles which by means of the stabilityreaction has been showing to exist during pregnancy and many deseases, is dependant on the increased agglutination of the corpuscles."
Eeeds in vivo is het experiment uit te voeren: wanneer men in den loodrecht opgeheven arm van een zwangere vrouw een huidvene op twee plaatsen afklemt en na 15 minuten het boveneinde puncteert, krijgt men eerst alleen plasma, terwijl dan, bij een normalen man nog bloed wordt verkregen.
Ook met den oogspiegel is bij druk op den oogbol, tot bloedstase in de centraalvene ontstaat, de sedimentatie in de fundusbloedvaten waar te nemen. Ploman en Fahraeus hebben hiertoe een methode uitgewerkt. De sedimen-



tatie is ook waar te nemen bij capillair-microscopie van den nagel.
Het eerst zocht men de oorzaak der valsnelheid der erythrocyten in de roode bloedlichaampjes zelf. Höber toonde aan, dat in een electrisch veld, de erythrocyten zich naar de anode bewegen, dus negatief electrisch geladen zijn.
Fahraeus vond een verschil in de lading der erythrocyten in het bloed van zwangere vrouwen en van den man. Ook toonde hij aan een kleinere electrische lading der erythrocyten van paardenbloed welk bloed een hooge valsnelheid bezit. De sedimentatie van het bloed van den mensch is daarentegen veel langzamer, de roode bloedlichaampjes hebben hier een hoogere electrische lading.
Door verschillende oorzaken kan de ladingscapaciteit afnemen, de erythrocyten verhezen een gedeelte van hun negatieve electrische lading en vermeerderen hierdoor hun agglutinatie vermogen. In snel zakkend bloed verklonteren de erythrocyten, in langzaam zakkend bloed blijven zij in suspensie.
Linzenmeier toonde aan, dat bij het schudden van bloed, dat een hooge valsnelheid heeft, met kaolin, dierlijke kool of bolus alba, die de positief geladen deelen absorbeeren, de valsnelheid afneemt; omgekeerd absorbeert aluminiumhydroxyd de negatief geladen deelen en verhoogt ook de valsnelheid. Dit werd ook door Tadehide Seki aangetoond.
Meer en meer kwam men echter bij nader onderzoek tot de conclusie, dat de oorzaak der instabiliteit te zoeken was in het plasma, vooral Starlinger, maar eveneens Fahraeus kwamen tot deze opvattingen.
Het eerst zocht men de oorzaak in het fibrinogeengehalte. In bloed met hooge valsnelheid vond men een groot fibrinogeengehalte, omgekeerd bij lage sedimentatie een kleiner gehalte aan fibrinogeen. Defibrineeren van het bloed gaf een verminderde valsnelheid, terwijl bij experimenteele toeneming van het fibrinogeen de valsnelheid vermeerderde.



Van beteekenis voor deze opvatting is ook het feit, dat de erythrocyten uit langzaam zakkend bloed gebracht in plasma met hoog fibrinogeen-gehalte sneller zakken dan oorspronkelijk; daarentegen zien erythrocyten uit snel zakkend bloed in fibrinogeen-arm plasma hun sedimentatievermogen afnemen.
Tadahide Seki vond, baseerend op de onderzoekingen van Wohlgemut, dat bij onderbinding van den pancreasafvoergang bij den hond, zoowel het fibrinogeengehalte als de valsnelheid toeneemt; een snelheid, die ook langzaam verminderde bij het afnemen van het fibrinogeengehalte.
Echter ging de verhoogde valsnelheid der roode bloedlichaampjes niet steeds gepaard met een verhoogd fibrinogeengehalte van het plasma; in gevallen, waar dit. niet zoo was, vond men de verhouding van globuline en albumine veranderd en wel een vermeerdering van het globuline.
Snapper en Bendien komen tot de conclusie, dat er drie verschillende soorten bloed met verhoogde valsnelheid bestaan:
1°. Bloed met alleen fibrinogeenvermeerdering; hier heeft dus het gedefibrineerde bloed geen verhoogde valsnelheid.
2°. Bloed met normaal of verminderd fibrinogeengehalte, maar sterk verhoogd globuline gehalte, vooral bij leverstoornissen; hier heeft het gedefibrineerde bloed bijna dezelfde valsnelheid als het citraatbloed.
3°. Bloed met zoowel verhoogd fibrinogeen- als globulinegehalte; hier is de valsnelheid meestal zeer hoog. Gedefibrineerd bloed zal in dit geval natuurlijk ook nog een vermeerderde sedimentatie bezitten.
Albumine had volgens hen geen invloed op de valsnelheid.
Ook Kj. v. Oettingen toonde aan, dat de oorzaak in het plasma is gelegen. Hij verkreeg vermindering der sedimentatie door het plasma met ÏSTaCl oplossing te verdunnen, of de hoeveelheid plasma te verminderen.



Ben combinatie van de beide theoriën, dus een physicochemisehe oorzaak werd door Hoeber en Mond bepleit. Zij toonden aan, dat een verminderde stabiliteit van een erythrocyten-suspensie in eiwitoplossing, steeds op een vermindering der negatieve lading der bloedlichaampjes is terug te voeren. De vermeerderde sedimentatie der erythrocyten in het bloed van zwangeren en zieken komt hierdoor tot stand, dat in de plasmahuid der erythrocyten het albumine door het globuline wordt vervangen; het isoëlectrische punt van globuline (dus het punt, waarbij de uitvlokkingstendentie het grootst is) is dichter bij de neutrale reactie van het bloed dan die van het albumine. De roode bloedlichaampjes met meer globuline in de plasmahuid verliezen hun negatieve lading en hebben grooter neiging tot uitvlokken en agglutinatie.
Kellerman Slotemaker geeft als oorzaak van de reactie fermentwerking aan. Inactiveeren zou de reactie opheffen, althans langzamer maken. Faiiraeus ontkent dit. Abderhalben zoekt de oorzaak in dialyseerbare stoffen. Starlinger grondt zijn zienswijze over de stabiliteitsreactie op de theorie van Klinger en Herzfeld. Deze beweren, dat eiwitten in oplossing kunnen blijven doordat zij zich met niet oplosbare eiwitafbraakproducten omhullen. De bij versnelde reactie aanwezige grootere hoeveelheid globuline, trekt de eiwitafbraakproducten (polypeptiden) tot zich, om in oplossing te bhjven. Daarvoor moeten deze echter aan de erythrocyten worden onttrokken. De roode bloedlichaampjes, die de hun onttrokken polypeptiden óók noodig hebben om in suspensie te blijven, verliezen hun stabiliteit en sedimenteeren.
Over den invloed van andere factoren is men het in de literatuur niet eens. Toch veronderstellen de meeste schrijvers, dat het haemoglobinegehalte der erythrocyten, hun aantal, hun celvolume, wel van invloed zijn. Wij weten, dat de meeste anaemiën gepaard gaan met verhoogde valsnelheid, terwijl bij polyglobulie de laagste sedimentatie geconstateerd wordt.



Fahraetjs toonde experimenteel den invloed van het aantal erythrocyten per mm3 aan, door de valsnelheid te bepalen van verschillende hoeveelheden erythrocyten in citraatoplossingen. Invloeden van celhoeveelheid, grootte etc. worden door hem echter toch bestempeld als „a rule of secondary importance." Westergren zegt, dat normale sedimentatie niet met anaemie gepaard gaat, maar ook dit gaat naar mijn meening niet altijd op.
Over de beteekenis der viscositeit bestaat eveneens oneenigheid. Groedel en hubert meenen, dat zij zonder invloed is, terwijl anderen daarentegen o.a. Linzenmeler door proeven, waarbij door toevoeging van gummi arabicum of gelatine aan het bloed de viscositeit vermeerderd werd, een toename der sedimentatiesnelheid constateerden.
Snapper en Bendien zijn van oordeel, dat vermeerderde valsnelheid bij anaemie slechts voorkomt als de plasma-verhoudingen veranderd zijn of door de verminderde viscositeit van het anaemische bloed, de invloed van het fibrinogeen of globuline wordt vermeerderd.
Volgens Kürten is ook het gehalte aan lipoïden van beteekenis. Een vermeerdering van het cholesterine-gehalte heeft een versnellenden, een vermeerdering van het lecithine-gehalte een vertragenden invloed. Ley heeft dit echter tegengesproken.
Bendien, Snapper en Neuberg vonden, dat lecithine in geringe concentratie in vitro een sterk vertragenden invloed op de bezinkingssnelheid uitoefent. In vivo echter niet, alleen in extreme gevallen blijken de lipoïden van invloed te zijn.
Wij zien dus, dat bij de beoordeeling der valsnelheid met verschillende factoren rekening moet worden gehouden. Vertragende en versnellende factoren zullen de sedimentatiesnelheid in den éénen of anderen zin beinvloeden.
Methodiek
In den loop der jaren zijn er verschillende methoden beschreven, die den sedimentatiesnelheid bepalen. De oudste



is de methode van Linzenmeier, die den tijd afleest, welke de roode bloedlichaampjes noodig hebben om een bepaalde afstand af te leggen. Daartegenover staat de meer gebruikelijke en voor de practijk meer geschikte methode van Westergren. Westergren stelt den afstand vast, die in een bepaalden tijd, door de uitgezakte bloedkolom wordt afgelegd. Dat dit van groot voordeel voor de practijk is, is duidelijk. Men is bij het gelijktijdig onderzoek van verschillende bloedmonsters niet genoodzaakt steeds de reactie te observeeren, terwijl men zeer gemakkelijk een hulpkracht het aflezen kan leeren.
Onderstaand een beschrijving der beide methoden:
Bij de methode van Westergren, die ik zelf sinds jaren in de practijk gebruik en waarover ik ten zeerste tevreden ben, wordt in een met 0,4 cc, 3,8 %-ige natrium citraatoplossing gevulde 2cc-spuit, 1,6 cc bloed uit de elleboogader gezogen. In het algemeen tracht ik stuwing te voorkomen, toch is een korte stuwing van den arm van geen invloed op de sedimentatiesnelheid. In de spuit wordt door eenige malen omkeeren een gelijkmatige menging van bloed en stollingwerende oplossing verkregen, waarna het mengsel in een drooge reageerbuis voorzichtig wordt uitgespoten. In dit buisje kan het mengsel van het ziekbed naar huis worden getransporteerd. Westergren heeft aangetoond, dat het bloed op deze wijze zelfs 3 a 4 uur kan worden bewaard zonder veranderingen in de sedimentatiesnelheid te veroorzaken. Uit dit buisje wordt nu het bloed in de gegradueerde pipet van Westergren opgezogen. Deze pipet van 30 cm lengte is over 20 cm in millimeters verdeeld en heeft een doorsnede van 2,5 mm. Er moet vooral voor gezorgd worden, dat de pipetten voor gebruik droog en schoon zijn, hetgeen door doorspoeling met alcohol en aether en doorblazing van droge lucht wordt bereikt. Het bloed wordt 2 a 3 keer in de pipet opgezogen en uitgeblazen om een goede doormenging te waarborgen en eerst nu, wordt de gevulde pipet in een toestel geplaatst loodrecht op een gummikurk en boven met een veerende klem afge-



sloten. Dan wordt na 1,2 en 24 uur de grens tusschen plasma en roode bloedlichaampjes afgelezen, maar hierover later.
Ik zelf bewaar de spuit steeds klaar voor gebruik in een mengsel van alcohol en aether, maar om stolling absoluut uit te sluiten, wordt direct voor het bloedafnemen met 3,8 % citraatoplossing herhaaldelijk doorgespoten.
Bij de methode van Linzenmeier wordt in een tot 0,2 cc. 5 %-ige natriumcitraatoplossing gevulde 1 cc. spuit 0,8 cc bloed bij gezogen en na grondige doormenging in een buisje van 6,5 cm hoogte en 5 mm doorsnede uitgespoten. Deze buisjes worden loodrecht in een toestel gehangen en de tijd genoteerd, die noodig is om de streep bij 1 cc inhoud, en die van 18 mm lager, te bereiken. Beide methoden hebben in den loop der jaren modificaties ondergaan door verschillende auteurs, maar de oorspronkelijke methode van Westergren met de gegradueerde buizen is toch het meest in gebruik gebleven, zoodat ik deze nog steeds voor de algemeene practijk kan aanbevelen.
Naast deze macromethoden hebben in den laatsten tijd verschillende micromethoden hun weg in het sedimentatie-onderzoek weten te vinden. De behoefte daartoe wordt soms zeer sterk gevoeld, wanneer de bloedafname moeilijkheden met zich meebrengt, b.v. bij zieke kinderen en patiënten met vetzucht, maar vooral ook, wanneer bij reeksen-onderzoek bij denzelfden patiënt herhaaldelijk venapunctie noodig zou zijn. Reeds Faiiraeus heeft een micro-methode beschreven, eveneens Linzenmeier. De bezwaren aan deze methoden verbonden zijn van verschillenden aard:
1°. is de nauwkeurigheid zeer onvoldoende.
2°. is de moeilijkheid tot het verkrijgen eener luchtvrije bloedkolom zeer groot.
3°. is een grondige menging van vloeistof en bloed bijna steeds onmogelijk.
Ik zelf heb mij in gevallen waar het bloedafnemen moeilijkheden bood, meestal toch met de macro-methode geholpen, met deze wijziging echter, dat ik het bloed verkreeg door



met een lancet of vaccinostyle te prikken, bij volwassenen in den vinger, bij zuigelingen of kleine kinderen in het hieltje, (na deze lichaamsdeelen eerst in een warm bad hyperaemisch gemaakt te hebben) en vervolgens het bloed in een reageerbuis met 3,8 % citraatoplossing op te vangen. Deze reageerbuis draagt een merkstreep op 0,4 cc en 2 cc.
Laat ons nu nog even alle factoren nagaan, die op de sedimentatiesnelheid invloed uitoefenen en bij onze werkmethode van beteekenis zijn.
De stuwing hebben wij reeds gememoreerd; een korte stuwing, indien noodzakelijk, zal geen invloed hebben op de reactie, wel een langdurige stuwing. Linzenmeier en Kovacs toonden een versnelling hierbij aan. Daarentegen bewezen Berczeller en Wastl, dat de sedimentatie van met Oa of C02 verzadigd bloed geen reactieverandering vertoont.
De stollingsverhinderende verdunningsvloeistof en de verhouding tusschen bloed en oplossing wisselen bij de verschillende methoden zeer sterk, zoodat men den indruk krijgt, dat het voldoende is om de stolling tegen te gaan. Zoo gebruikt b.v. Fahraeus 3 % citras natricus en een verhouding van bloed en anti-stollingsstof van 4 op 1. Westergren zooals reeds beschreven 3,8 % citras natricus en Linzenmeier 5 % citras natricus, terwijl Balachowsky b.v. 5 % kaliumoxalaat of 10 % sulfarsenol gebruikt. In het algemeen zullen slechts verschillen ontstaan, wanneer veel sterkere concentraties worden gebruikt.
Bij de verhouding tusschen hoeveelheid stollingwerende vloeistoffen en bloed spelen verschillende factoren een rol. Zoo wordt door deze verdunning het aantal erythrocyten ten opzichte van de geheele hoeveelheid vloeistof verminderd, hetgeen een versnelling der sedimentatie zou veroorzaken. Hiertegenover staat, dat de eiwitoplossingen verdund worden. Ook het volumen der erythrocyten is hierbij van belang, zooals door Bönninger en Herrmann werd aangetoond. Meestal wordt de eisch gesteld steeds met gelijke methodiek te werken teneinde goed vergebjkbare



cijfers te verkrijgen. Ik gebruik steeds 1 deel van een isotonische (3,8 %) Natrium-citraat oplossing en 4 deelen bloed. Het is aan te bevelen de citraatoplossing niet al te lang te bewaren, liefst na ca. 4 maanden ververschen. Menging van bloed en vloeistof moet door voorzichtig schudden worden teweeg gebracht. Te sterk, te veel en te wild schudden, kan ingrijpende verandering van het plasma veroorzaken, zelfs haemolyse. Dit werd ook door Berczeller en Wastl aangetoond.
Om den invloed van kleine fouten te beoordeelen heb ik bij drie patiënten de menging in de spuit verkregen door a) 5 keer, b) 10 keer en c) 20 keer de spuit heen en terug te draaien, ik kreeg toen:
a b c a b c a b e
1 uur 74 75 71 73 87 72 4 4 4
2 uur 114 107 113 117 124 120 14 13 14 24 uur 124 118 128 131 132 132 62 71 67
Bij drie andere patiënten heb ik in de 2 cc spuit van de
3,8 % citraatoplossing genomen a) 0,15 cc b) 0,2 cc, c) 0,25 cc, ik kreeg toen:
a b c a b c a b c
1 uur 6 7 6 98 99 96 18 14 14
2 uur 14 14 12 114 119 118 53 51 51 24 uur 71 53 51 132 127 127 88 94 90
Dus practisch geen verschillen bij deze foutieve werkwijze, fouten, die in de practijk wel eens, maar dan in mindere mate, zouden kunnen voorkomen.
Het is aan te bevelen, de reactie bij constante kamertemperatuur te verrichten. Met toenemende temperatuur stijgt de sedimentatiesnelheid, terwijl afkoeling vertraging veroorzaakt. Dit werd reeds door Fahraeus beschreven.
Het reinigen der pipetten moet vooral zorgvuldig geschieden, daar een schoone en droge pipet een eerste vereisclite is. De pipet wordt, nadat men het citraatbloed eruit heeft laten loopen, herhaaldelijk met water doorgespoeld.



Indien gestold bloed in de pipetten aanwezig is, wordt dit door doorspoeling met 10 % kaliloog van de wanden verwijderd. Om het laatste spoor van de gebruikte kaliloog te verwijderen, is een nog nauwkeuriger doorspoeling met water noodzakelijk. Daarna wordt alcohol en aether doorgezogen en droge lucht doorgeblazen met de waterstraalpomp of gummispuit tot volkomen droogte is bereikt. De gummistoppen worden gereinigd met H2Oa 3 % en daarna droog afgewreven.
Yan invloed op de sedimentatie is ook de hoogte van de bloedkolom en de doorsnede van de pipet. Berczeller en Wastl zeggen o.a.: „Je langer die Blutsaule ist, desto spater kommt das Stromen zum Stillstand und desto grösser sind die Unterschiede zwischen den freien Plasmahöhen in kurzen und langen Röhren." Vooral bij snelzakkend bloed komen deze verschillen duidelijk tot uiting.
Horvat vond b.v. in een kolom van:
156 mm, na 1 uur 33 mm en na 2 uur 53 mm en in een kolom van 117 mm, na 1 uur 29 mm en na 2 uur 44 mm.
Wij gebruiken de pipet van Westergren, die zooals reeds beschreven 30 cm lang is en een gegradueerde scala bezit. Het bloed wordt tot streep 0, d.w.z. 200 mm vanaf de punt opgezogen. De doorsnede van deze pipet bedraagt 21 mm. In smallere buizen krijgt men een relatief vertraagde sedimentatie, hier komen allerlei invloeden van capillairstroomen op den voorgrond, adhaesie en wrijving der aggregaten aan den glaswand. In wijdere buizen heeft de zakking sneller plaats, voor onze doeleinden blijkt een "wijdte van 2-J- mm wel het meest practisch te zijn.
Tevens is van belang, dat de buizen steeds loodrecht in het toestel worden geplaatst, daar de valsnelheid in scheeve buizen versneld is.
De weg, die de bloedzuil aflegt, wordt na 1 uur en 2 uur op de scala der pipetten afgelezen. Meestal is deze grens scherp aan te geven; toch komt het bij snelzakkende bloedkolommen en bij hevige anaemieën wel eens voor, dat de
20



roode bloedlichaampjes langzaam in de plasmakolom over gaan, dus niet scherp gescheiden zijn. In dit geval geschiedt de aflezing op de plaats, waar de roode kolom haar volle dichtheid heeft bereikt. Volgens Blumenthal zou deze onscherpe grens alleen bij pernicieuse anaemieën voorkomen, doch dit is volgens mijn ervaring beslist niet het geval. Herhaaldelijk zag ik bij sterke secundaire anaemieën en bij hevige infecties met hooge sedimentatiewaarden deze onscherpe grens. In den laatsten tijd noteer ik ook dit als volgt in het verslag s = scherp, v = vaag. De 2-uurswaarde is meestal iets hooger dan het dubbele der één-uurswaarde. Een veel grooter verschil is pathologisch. Het toont aan dat de reactie een versneld verloop heeft.
Daarom noteer ik in den laatsten tijd ook de 24-uurswaarde. Hier komt het toch op een verschil van een enkel uur in het aflezen niet aan, terwijl de beide eerste getallen zeer nauwkeurig op tijd moeten worden bepaald. Over de normale 24-uurs-waarde is in de litteratuur weinig te vinden. Ik zelf beschouw voorloopig getallen tusschen 25 en 60 mm nog als normaal. Een zeer hooge 24-uurs-sedimentatiewaarde wijst nog in een pathologische richting. Fetzer maakt er op attent, dat een hooge 24-uurs-waarde bij lage één- en twee-uurswaarde erop wijst, dat bijv. de tuberculose nog niet geheel tot rust is gekomen en hier een „Bereitschaft zum Bückfall" bestaat. Dus vooral van beteekenis bij chronische processen. Bij het aflezen der 24-uurs-waarde wordt de leucocytenlaag bij de plasmakolom berekend.
Het aflezen volgens Katz, waarbij de één-uurs-waarde samen met de helft der twee-uurs-waarde wordt opgeteld en deze som door twee gedeeld, moet ik afraden, daar men bij deze methode nog opvallende versnellingen in de reactie in het tweede uur over het hoofd ziet.
Voor wetenschappelijke doeleinden is het soms noodig de sedimentatie-kromme te bepalen. Wij weten, dat deze niet als een rechte lijn verloopt. De grootste snelheid wordt



in de eerste twee uren bereikt, volgens Faiiraeus in het tweede uur, daarna wordt het verloop langzamer.
Oudendal leest in het eerste uur elke 5 minuten af, anderen leggen het verloop fotografisch vast. Voor de practijk is echter de aflezing na één en twee uur voldoende en zeer zeker, indien ook nog de 24-uurs-waarde genoteerd wordt.
Schilling en Schultz hebben een methode en ook een bepaald toestel aangegeven om de sedimentatie der witte bloedlichaampjes te bepalen, doch de beteekenis hiervan staat ver ten achter bij de bepaling der valsnelheid der erythrocyten.
Door sommige schrijvers wordt het aflezen der leucocytenlaag bij de methode van Westergren aangeraden na 24 uur, om hieraan het aantal leucocyten te kunnen schatten. Een laag van 1—2 mm zou een normaal leucocytenaantal (5000—6000) aangeven, terwijl bij hoogere waarden een grootere kolom aanwezig zou zijn. Neergard hecht groote waarde aan deze cijfers en gelooft, dat zij met 20 % nauwkeurigheid het aantal opgeven. Hij zegt zelfs, dat de leucocytenlaag in millimeters vermenigvuldigd met 5— 6000, het aantal leucocyten van den betreffenden persoon per mm3 zou aangeven. Ik zou afraden hier teveel aandacht aan te schenken. Ben lymphatische leukaemie met 45000 cellen per mm3 gaf een hoogte van 1£ mm, terwijl ik soms hoogere kolommen bij geringer aantal leucocyten vond. Wij moeten ook hierbij in aanmerking nemen, dat deze zelfde laag ook thrombocyten en andere bestanddeelen bevat. Een gele kleur van het plasma bij lever- of galblaasaandoeningen geeft het bewijs, dat er in verhoogde mate bilirubine in het bloed aanwezig is.
Bij het lezen van ziektegeschiedenissen is het soms noodig voor een goed begrip, indien de sedimentatie-snelheid volgens Linzenmeier is bepaald, deze te herleiden tot de waarden volgens Westergren. Derhalve voeg ik hierbij een vergelijkingstabel die een herleiding voor den medicus practicus mogelijk maakt.



Linzenmeier (51 mm hooge bloedzuil) tijd in min., waarop 18 mm grens Westergren (200 mm bereikt is
hooge bloedzuil)
mm plasmahoogte na 1 uur
Mannen Vrouwen
1 1500
2 800 700 4 450 400 6 350 300 8 275 225
10 225 175
12 175 150
15 135 115
20 100 85
30 70 60
40 50 45
50 35
70 25
90 20
110 15
130 10
Normologie en Physiologie
De normale waarde der valsnelheid wordt door verschillende schrijvers vrij gelijk opgegeven. Wij weten, dat deze waarde bij de vrouw hooger is dan bij den man. Of dit veroorzaakt wordt door verschil in fibrinogeengehalte of verschil in aantal of celvolume der erythrocyten is nog niet vastgesteld. Hier volgt een opgave der cijfers voor het eerste uur, terwijl tusschen haakjes de grenswaarden worden vermeld.
man. vrouw.
Westergeen 3 mm (4—7) 7 mm (8—11) Linzenmeier 2—5 mm 6—9 mm
Katz 2—5 mm (6—10) 4—7 mm (8—12)
Fahraeus 4 mm 8 mm
Naegeli 3—9 mm 7—12 mm
Schilling 1—3 mm (4—7) 3—7 mm(2—3;8—12).



Wanneer ik mijn eigen cijfers beschouw bij de laatste honderd patiënten, waar met zekerheid geen organische ziekte is vast te stellen, kom ik tot de volgende waarden mannen 4 mm, vrouwen 8 mm.
Op verschillende leeftijden varieert de valsnelheid der roode bloedlichaampjes. Wij weten o.a., dat in de eerste levensweek de sedimentatie vertraagd is, hetgeen toe te schrijven is aan het overwegen van hoogdisperse eiwitten, maar ook aan de physiologische polyglobulie van dien leeftijd. Eveneens is de valsnelheid vertraagd in het navelstrengbloed en bedraagt 1—2 mm, soms zelfs minder dan 1 mm. Deze beide feiten zijn van beteekenis voor de differentieele diagnose met de lues congenita, die een sterk versnelde sedimentatie vertoont.
Daarna stijgen de waarden. Volgens Dehoff is de waarde
bij kinderen van 1 \—4 jaar 6—7 mm,
3—6 jaar 5—6 mm,
7—8 jaar 3—4 mm,
Volgens Asal Falkenheim:
bij kinderen van 1f—10 jaar 6—14 mm,
10—14 jaar 3—4 mm.
Westekgken zegt, dat na het vierde levensjaar de getallen gelijk zijn aan de sedimentatiewaarde der vrouw, dus 8—11 mm zonder verschil tusschen jongens en meisjes. Wij kunnen aannemen, dat na de puberteit de waarde dezelfde is als bij volwassen personen. De valsnelheid wordt hooger na het 40ste jaar en zoo kan men bij een gezonde zeventig-jarige persoon zonder eenig ziekelijk proces een sedimentatiesnelheid van 20 mm in 1 uur aantreffen.
Van beteekenis is hier het onderzoek van Löw-Beer, die de volgende gemiddelden vaststelde:
tusschen 30 en 40 jaar 6 mm b.d. man, 8 mm b.d. vrouw, tusschen 50 en 60 jaar 10 mm b.d. man, 12 mm b.d. vrouw, tusschen 60 en 70 jaar 14 mm b.d. man, 17 mm b.d. vrouw.



Hij komt tot de volgende conclusies:
1°. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit steigt mit zunehmendem Alter von 40 Jahren angefangen ohne anderen konsumierenden Prozess als den des Alters.
2°. Massige Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit über den Standardwert der Altersklasse bei negativem Befund lasst mit 90% Wahrscheinlichkeit auf eine okkulte Infektion schliessen. (b.v. cystitis, bronchitis). Solche Infektionen von geringer klinischen Bedeutung, scheinen also im höheren Alter einen wesentlich grosseren Einfluss auf die Blutsenkungsgeschwindigkeit zu haben als in fruheren Lebensperioden.
3°. Betrachtliche Beschleunigung der Blutsenkung deutet in der Regel auf einen schweren konsumierenden Prozess hin. Doch sind in 15 % autoptisch sichergestellter schwerer Erkrankungen (Carcinomen) höhere Werte vorhanden, sodass mit diesen 15 % als Fehlerquelle gerechnet werden muss."
Door sommige auteurs worden wel veranderingen in de sedimentatiesnelheid in het verloop van den dag beschreven, — volgens Iavanov en Basilewitsch afhankelijk van de periodieke secretie-verschillen in het maagdarmkanaal, — maar deze zijn niet van groote beteekenis. De meeste schrijvers en ook ik, achten de bloedafneming in nuchteren toestand niet noodzakelijk. Fetzer vond bij uitvoerig onderzoek van normale personen, weinig zieke en genezen patiënten, de sedimentatiesnelheid voor en na den maaltijd slechts weinig verschillend. Deze variaties vielen nog binnen de foutgrenzen van Westergren. Bij zieken met hooge en zeer hooge valsnelheden vond hij grootere verschillen, wel van 4—12 mm (practisch zijn bij dergeüjke hooge waarden ook deze verschillen zonder beteekenis).
Leendertz en Buscher vonden bij normale en weinig zieke personen 1—2 mm verschil voor en na den maaltijd, bij snellere sedimentatie 4—5 mm. Het is aanbevelenswaardig de reactie steeds op den zelfden tijd en onder



dezelfde omstandigheden te verrichten. Bij groote lichamelijke inspanning door ongeoefende personen is de valsnelheid meestal toegenomen.
Easverschillen hebben geen invloed op de sedimentatie. Ook verschillen in de temperatuur der omgeving veranderen de valsnelheid slechts zeer weinig. Toch schreef Fahraeus reeds: „The suspension stability of the blood is changed, when the blood or one of its chief constituents are kept for some hours at different temperature" en verder: „The agglutinating power of serum and plasma is reduced by heat treatment at temperatures between about 30° and 48°. This effect is strongst at temperatures of 42°. Higher temperature than 48° increase the agglutinating power of plasma and serum."
Volgens onderzoekingen van Palomba is 15 minuten na een heet kuipbad de sedimentatiesnelheid verhoogd.
Westergren geeft aan, dat een sedimentatie, die b.v. bij 15°, 30 mm is, bij 18°, 35 mm en bij 22°, 41 mm zal bedragen, dus toch verschilt.
Verder wordt nog invloed op de valsnelheid uitgeoefend door de menstruatie. Vóór, tijdens en kort na de menstruatie is de reactie versneld. Deze versnelling bedraagt echter slechts enkele millimeters, zoodat ook hierdoor practisch geen bezwaren worden ondervonden. Toch tracht ik altijd deze dagen, indien tenminste het onderzoek niet urgent is, uit te schakelen.
Fahraeus vond de versnelde reactie het eerst bij zwangerschap en meende hiermede een zwangerschapsdiagnosticum te hebben ontdekt. Ook Linzenmeier ging van dit standpunt uit. Het zijn dus vooral het eerst de vrouwenartsen geweest, die van deze reactie gebruik hebben gemaakt en haar naar waarde hebben geschat, soms zelfs overschat. Later is echter gebleken, dat zij als vroeg-reactie geen dienst kon doen, omdat na de vierde zwangerschapsmaand pas steeds de versnelling ontstaat en vóór dien tijd een groote kans op mislukking bestaat.
Zoo laat deze reactie in de eerste maand der zwanger-



schap in 40 % der gevallen in den steek, in de derde maand nog zelfs in 10 %. De sedimentatiewaarden zijn voor de zwangerschap als volgt: in de eerste en tweede maand in de helft der gevallen boven 14 mm in het eerste uur, in de derde en vierde maand slechts in J der gevallen onder 14 mm, iu de derde maand gemiddeld 20 mm, vijfde maand 30 mm, achtste maand 50 mm. Hoe verder de zwangerschap gevorderd is hoe hooger de valsnelheid, — totdat bij de geboorte en in het begin van het puerperium de hoogste waarde wordt bereikt.
De derde week na den partus beginnen de waarden pas te verminderen en eerst 8 a 10 weken na de bevalling kan weer een normale sedimentatiesnelheid verwacht worden.
Cliriiek
Met de cliniek der valsnelheid bedoel ik vooral de toepassing van deze hulpmethode in de algemeene practijk. Alvorens de verschillende ziektetoestanden te behandelen, mogen eerst enkele algemeene gezichtspunten worden uiteengezet.
Nadrukkelijk wijs ik er op, dat de sedimentatie-methode geen specifieke onderzoekingsmethode is. Wie van haar een diagnose verlangt, komt terstond bedrogen uit. De meeste ziekten, die met weefselverval of koorts gepaard gaan, die berusten op infecties, chemische of bacteriologisch-toxische oorzaken, hebben een min of meer verhoogde valsnelheid. Ook is niet een bepaalde waarde aan een bepaald ziektebeeld verbonden, maar wisselt haar grootte bij de verschillende ziekten naar gelang de he"\ igheid van het proces en de reactie-sterkte van het menschelijk lichaam.
De sedimentatiesnelheid is een objectief symptoom, waarmede in het symptomencomplex rekening gehouden
moet worden.
Niet altijd zijn temperatuursverhooging en valsnelheid parallel verloopende symptomen. Er zijn toestanden, waarbij langdurige en hooge koorts met lage valsnelheids-



waarde gepaard gaat, daarentegen zien wij niet zelden een hooge sedimentatiewaarde bij relatief lage temperatuur.
In het laatste jaar observeerde ik patiënt K., die bij mij kwam met een beiderzijds uitgebreid tuberculeus proces. Sterke vermagering, hoesten, positief sputum, vermoeidheid. Hij was reeds sinds een jaar in slechte conditie en den laatsten tijd niet in staat zijn werk te verrichten. Temperatuuropname gedurende 14 dagen bracht slechts geringe verhooging aan het licht, tot ca. 38°, terwijl de sedimentatiesnelheid in het eerste uur 114 mm en in het tweede uur 122 mm bedroeg. Slechts 6 weken voor den dood, die een half jaar na dit sedimentatie onderzoek volgde, heeft patiënt hectische temperaturen gekregen.
In de algemeene practijk zijn genoeg gevallen bekend, waar soms zonder en soms na een lichte infectie weken- en maandenlang temperatuursverhooging bestaat, waarvoor ook na lange observatie en volledig onderzoek geen oorzaak wordt gevonden. Latente tbc, chronische sepsis, endocarditis worden dan in oogenschouw genomen. Een normale uitzakkingssnelheid en liefst ook een normaal bloedbeeld, kunnen hier de ongerustheid mede helpen verdrijven. Vooral bij kinderen is dit een groot hulpmiddel.
Jongen Z. 12 jaar oud, heeft sinds maanden lichte temperatuursverhooging, ziet er zeer slecht uit en is zeer prikkelbaar. Bij onderzoek worden bij dezen asthenischen, neuropathischen jongen, geen afwijkingen gevonden, ook niet in de urine. De valsnelheid der erythrocyten bedraagt in het eerste uur 3 mm, in het tweede uur 7 mm. Het bloedbeeld volgens Schilling: i Eosin., 4 Staafk., 49 Segm.k., 40 Lymph. en 6 Monoc. De PiRQUET-reactie was negatief. Het verdere verloop toont geen bepaalde ziekte.
Kort voor den dood en bij toenemende cachexie is de valsnelheid soms verminderd of normaal. Cachexie gaat ook gepaard met hydraemie, afnemen van het plasmaeiwit en van het haemoglobine.
Het spreekuur van den huisarts is bevolkt met patiënten, waarbij een veelvuldigheid van subjectieve klachten samengaat met een minimum van objectieve bevindingen. De diagnose neurasthenie, neurose, nerveuse klachten wordt hier te vaak gesteld en de kans op diagnostische fouten is zeer groot. De valsnelheid der roode bloed-



lichaampjes kan bij de beslissing of hier een organische of niet-organische afwijking aanwezig is, helpen.
Afwijking in valsnelheid, en bloedbeeld zullen de subjectieve klachten bevestigen, ook al is objectief geen klinische ziekte te diagnostiseeren en zullen van ons een actieve roboreerende, soms anti-infectieuse therapie verlangen. Enkele voorbeelden mogen dit demonstreeren:
Patiënte Z. 50 jaar oud, komt op mijn spreekuur, omdat zij zich sinds vier weken moe voelt en niet in staat is haar huishouden te voeren. Deze moeheid is langzamerhand toegenomen. Zij herinnert zich geen acute infectie aan deze klachten voorafgegaan, ook in het gezin bestond er geenerlei infectie. Patiënte hoest niet, geeft niet op, geen keelklachten, geen vermagering, eetlust vrij goed. Wel is zij duizelig en heeft een „slap gevoel". Functies normaal, climacterium reeds sinds vijf jaar ingegaan. Patiënte ziet er vrij goed uit en bij objectief onderzoek is niets te vinden. Temperatuur en urine zijn normaal. De valsnelheid bedraagt echter 30 mm in het eerste uur en 64 mm in het tweede uur. Het negatieve clinische onderzoek zou hier gauw bij deze goed uitziende vrouw een neurose doen diagnostiseeren, de verhoogde sedimentatiesnelheid stelt haar klachten echter op een organische basis. Een algemeen roboreerende therapie en tijdelijke rust doet de valsnelheid vier weken later tot 12 mm in het eerste uur en 24 mm in het tweede uur terugkeeren en nog vier weken later tot 5 mm in het eerste uur en 10 mm in het tweede uur.
Patiënte V. 34 jaar verschijnt op het spreekuur met vage klachten van algemeenen aard. De valsnelheid bedroeg in het eerste uur 22 mm, in het tweede uur 44 mm en in 24 uur 100 mm. Ook hier was clinisch geen aantoonbare oorzaak te vinden, maar was weken te voren een angina aan haar klachten voorafgegaan. Onder roboreerende therapie en chinine werden deze waarden, die op een postangineuse lichte septische reactie wezen, tot het normale teruggevoerd.
In het algemeen zal dus een verhoogde valsnelheid tot een nauwkeurig, volledig onderzoek en observatie uitnoodigen, en de diagnose nerveuse klachten op den achtergrond plaatsen. Daarentegen kan een normale sedimentatiewaarde geruststellen en onze diagnose nervositas bevestigen. Hierbij is echter voorzichtigheid geboden. Wij moeten steeds bedenken, dat wij hier met één symptoom te doen hebben en afwijkingen bij normale valsnelheid kunnen bestaan.



Klemperkk maakte erop attent, dat bij echte neurosen een lage sedimentatiewaarde zou bestaan, een bevinding, die ik in het algemeen kan bevestigen. Wanneer ik mijn lijst der sedimentatiesnelheden doorzie, hebben de meeste gevallen, die ik na langdurige observatie met neurose of neurasthenie heb bestempeld, een normale, zelfs verlaagde waarde.
Patiënte S. 36 jaar oud, klachten van moeheid en zenuwachtigheid. Hgb 70 %, geen bevindingen. Lengte 1,74 m, gew. 73 kg, sedimentatiesnelheid eerste uur 5 mm, tweede uur 12 mm.
Patiënte B. 29 jaar oud, asthenica, maagklachten, zeer nerveus, zuurwaarden normaal, röntgenonderzoek negatief, faeces normaal, geen ulcus, gastritis of anaemie. sedimentatiesnelheid eerste uur 4 mm, tweede uur 8 mm.
Heer M. buikklachten. In jaren geen objectieve oorzaak gevonden, functies normaal, zeer nerveus, sedimentatiesnelheid eerste uur 2 mm, tweede uur 6 mm.
Deze gevallen zijn met tientallen te vermeerderen. Yan veel meer waarde is de sedimentatiesnelheid voor het stellen der prognose. Vooral bij chronische langdurige ziekten volgt zij het verloop van het ziekteproces, onafhankelijk van kleine intercurrente variaties. Bij het bespreken der tuberculose zullen wij in het bijzonder hierop wijzen. Maar toch moge hier reeds op een ander gebied een voorbeeld volgen, dat ik reeds gedurende jaren heb kunnen waarnemen en erop wijst van hoe groot belang het is bij het eerste volledige onderzoek van een nieuwen patiënt ook een complete haematologische status te voegen.
Patiënte B. is 30 jaar als zij zich in 1929 onder behandeling stelt voor lichte kortademigheid vooral bij hardloopen en trappen klimmen. Behalve vetzucht (78 kg bij 1,60 m lengte) en een beharing aan kin en bovenlip, wordt niets gevonden, cor normaal. Bloeddruk 130/60, urine normaal. Valsnelheid en bloedbeeld vertoonen geen afwijkingen. In de anamnese is alleen nog van beteekenis, dat patiënte 8 jaar geleden vóór de geboorte van haar jongste kind heeft moeten rusten wegens eiwit inde urine. Kort daarop krijgt zij een pijnaanval in de rechter nierstreek, met bloedwateren en temp.verhooging. Röntgenologisch is geen steen aan te toonen, cystoscopisch



een rechtszijdige pyelitis. Caviaproef op tbc negatief. Nieruitscheiding uitstekend. In deze periode is de sedimentatie verhoogd en het bloedbeeld vertoont een linksverschuiving, maar eind 1929 zijn de waarden weer normaal. Half September 1932 maakt patiënte een angina lacunaris door met één dag hooge koorts, na vijf dagen zijn alle stippen weer verdwenen. Enkele dagen hierna aanvallen van tachycardie en hierna een pijnaanval in de r. nierstreek met hooge koorts en bloedwateren. Urine bevat 2 °/0(( eiwit, geen cylinders. Patiënte blijft in bed en wordt op diëet gesteld. Bloeddruk 130/80. Dit is dus een postangineuse septische nephritis. Maanden achteréén blijft nu bloedwateren bestaan. Midden November wordt röntgenologisch en cystoscopisch onderzoek verricht, tbc, steen en tumor worden uitgesloten, de uitscheiding van de rechternier is iets verminderd. Bloeddruk schommelt tusschen 130 en 145 systolisch. Bloedonderzoek begin Dec. 1932 sedimentatiesnelheid in 1 uur 73 mm in 2 uur 94 mm, terwijl een lichte linksverschuiving blijkt te bestaan. Aantal thrombocyten, stollingstijd en bloedingstijd normaal. Concentratie- en verdunningsproef geeft een iets vertraagde uitscheiding en verminderde concentratiemogelijkheid. Ureum 400 mg per 1 serum. De eiwituitscheiding is verminderd tot J°/0o in 6 maanden, het sediment bevat nog steeds wat erythrocyten en na een jaar ook enkele cylinders. Bloeddruk gelijk gebleven. Patiënte is na 6 maanden weer op gekomen, houdt nog diëet, voelt zich verder gezond. De haematologische status wijst er echter op, dat het proces nog steeds werkzaam is en patiënte nog niet genezen. Haemoglobine normaal.
12 Jan. 1933 sedimentatiesnelheid eerste uur 59 mm tweede uur 90 mm.
14 Mei 1933 sedimentatiesnelheid eerste uur 20 mm tweede uur 42 mm.
Iedere acute infectie heeft een zekeren invloed op het proces. Echtgenoot van patiënte maakt begin Nov. 1933 een griep door, patiënte voelt zich ook niet lekker.
Nov. 1933 sedimentatiesnelheid eerste uur 39 mm tweede uur 66 mm, 24 uur 103 mm.
Jan. 1934 sedimentatiesnelheid eerste uur 28 mm tweede uur 56 mm, en dit alles, terwijl patiënte zich in het laatste jaar, niettegenstaande haar lichte eiwituitscheiding gezond gevoelt (temperatuur en bloeddruk steeds normaal). In tonsillen werden door specialist geenerlei afwijkingen gevonden.
De vraag of alleen asthenie een verhoogde valsnelheid kan veroorzaken, wordt door verschillende onderzoekers bevestigend beantwoord o. a. door Schilling, Groedel en Hubert. Ik vond bij asthenicae, waarbij in het verloop van jaren geenerlei afwijkingen aan het licht kwamen, geen verhoogde sedimentatiesnelheid. Ook hier is voor mij een hoogere waarde een aanwijzing tot verder onderzoek.



Wij zullen er rekening mee moeten houden, dat elke prikkel, die het lichaam treft veranderingen in de sedimentatiesnelheid teweeg kan brengen. Haar gemakkelijke beïnvloedbaarheid is een nadeel en eischt voorzichtigheid in de beoordeeling. Köhler vond bij intraveneuse injectie van allerlei vloeistoffen en praeparaten verhooging der sedimentatiesnelheid, die wel 2—3 dagen bleef bestaan. Ook Löhr zag bij intramusculaire injectie van eiwitpraeparaten (melk, caseosan, serum) een versnelling ontstaan, die zelfs 8—10 dagen duurde. Bij intraveneuse injectie komt deze versnelling nog veel vlugger. Ook hebben wij reeds gezien, dat thermische prikkels (heet bad) een versnelling kunnen doen ontstaan; zoo ook de afbraakproducten door spierinspanning bij niet-getrainden. Eveneens kan vaccinatie veranderingen teweeg brengen.
Over den invloed van röntgen- en ultravioletbestraling worden tegenstrijdige cijfers vermeld. Te verklaren is dit natuurlijk door de causa morbi, waarvoor de therapie wordt toegepast en de invloed of therapeutisch effect op deze causa.
Bij ziekten van het circulatieapparaat zal de sedimentatiesnelheid weinig tot het inzicht bijdragen. De meeste schrijvers o. a. Groedel en IIubert, Leffkowitz, wijzen erop, dat geen verschillen bij decompensatie en compensatie ont-taan, terwijl Westergren aanneemt, dat de bij decompensatie voorkomende erythrocytose, plasmaverdunning, C02-ophooping wel een vertraging zal geven.
De reactie kan echter wel behulpzaam zijn bij de beoordeeling, of een infectieuse endocarditis in het spel is. Hierop hebben Sonnenfeld en Menderhausen gewezen. Mij heeft de sedimentatie ook geholpen bij de beslissing of een patiënt, na een hartinfarct te hebben doorstaan, weer op mocht staan. Wij weten, dat de valsnelheid bij de coronair thrombose ook verhoogd is.
Patiënt S. 52 jaar verschijnt in November 1931 voor het eerst op mijn spreekuur, heeft op het oogenblik geen klachten, maar vertelt, dat hij in



zijn jeugd een tubérculose heeft doorgemaakt met herhaaldelijke sanatoriumopname. Sinds zijn 22e jaar is echter alles weer in orde; alleen hoest hij van tijd tot tijd en geeft dan wat sputum op. Geen temp.verhooging. In het sputum worden bij herhaald onderzoek geen tuberkelbacillen gevonden. Auscultatorisch wat bronchitische geruischen, terwijl de percussietoon over de beide longen wat gedempt is.
De valsnelheid bedraagt in het eerste uur 2 mm in het tweede uur 6 mm. Het bloedbeeld vertoont bij een normaal aantal leucocyten, geen linksverschuiving en een normaal aantal lymphocyten. April 1932 klaagt patiënt over kortademigheid, vooral bij inspanning. Pijn heeft hij niet. Longbevindingen als boven, cor en vaatstelsel normaal, bloeddruk 145/80, urine geen afwijkingen. De röntgenfoto toont een hart normaal van grootte, maar de longen zijn beiderzijds met bindweefsel doortrokken en geven het beeld van een cascadenlong. Het is begrijpelijk, dat bij deze bindweefselvorming in de long, het ademhalingsoppervlak sterk is verminderd.
In Aug. 1932 heeft patiënt sinds enkele dagen angineuse bezwaren, pijn in de borst bij beweging, vooral sterk als hij wat wil loopen, deze pijn straalt uit in zijn linker arm. Nog denzelfden avond wordt ik bij patiënt geroepen, die te bed ligt met hevige pijnen, die bij de minste beweging ondragelijk worden. Het beklemmingsgevoel op de borst, is alsof hij moest sterven. De pols is week en snel, de bloeddruk 90/45. De pijn reageert niet op nitroglycerine, wel op een hooge dosis morphine. Aan de basis van het cor is een wrijvend geruisch te hooren, de temperatuur blijft de eerste week verhoogd tot 38,7, het aantal leucocyten bedraagt 14000, er is linksverschuiving. De valsnelheid in het eerste uur is 24 mm, in het tweede uur 52 mm. Langzaam wordt de toestand beter en na zes weken is de temperatuur sinds lang weer normaal en de bloeddruk tot 135/75 gestegen; bloedbeeld en aantal leucocyten zijn normaal geworden. De valsnelheid bedraagt nu 10 mm in het eerste uur en 29 mm in het tweede uur. Slechts kort hierna wordt een goed gelukkende poging tot opstaan aangedurfd, nadat de valsnelheid nog meer was gezakt en tot 6 mm in het eerste uur was teruggekeerd. Een electrocardiografisch onderzoek bevestigt de diagnose „hartinfarct .
Wollheim wijst erop, dat de sedimentatieverhooging samen met de verdere in de ziektegeschiedenis beschreven symptomen, op een tevoren ontstaan hartinfarct kan wijzen.
De essentiëele hypertensie geeft geen veranderingen van de sedimentatie. Wel wordt een lichte verhooging bij arterio-sclerose beschreven, m. i. meer afhankelijk van den leeftijd, waarbij de arterio-sclerose optreedt. Zie het onderzoek van Löw-Beer.



De acute en de septische nephritis geven verhoogde sedimentatiewaarden, bij de nephrose wordt door enkelen geen verandering beschreven, door anderen bijv. Planteijdt wel versnelling. Niersteen geeft zonder infectie geen verandering, wel echter de niertuberculose.
Bij infectieziekten is de sedimentatie in het algemeen sterk verhoogd, gedeeltelijk afhankelijk van de hevigheid van het proces. Toch is een bepaald verloop bij een bepaalde infectie voorloopig niet te herkennen. Curschmann wil een diagnostische beteekenis hechten aan de sedimentatie. Hij vindt bij typhus in de eerste week bij 53 % der gevallen 1—10 mm en in 32 % 11—18 mm; in de tweede week 50 % matig snel, 27 % heel snel; in de derde, vierde en vijfde week bhjft de waarde op hetzelfde niveau en gaat pas na de zesde week dalen.
Bij 22 gevallen van BANG-infectie vond hij in 8 gevallen de waarde in het begin normaal; 8 gevallen zeer laag 1—4 mm en 6 gevallen boven de 11 mm. Anderen geven divergente cijfers. Bij scarlatina worden hooge waarden gevonden. Bij mazelen is men het oneens. De meesten vonden normale en subnormale waarden, anderen o. a. Curschman vond ze verhoogd. In een enkel geval, waar ik de sedimentatiesnelheid bepaalde, vond ik deze verhoogd in het exantheem stadium. Ook bij diphtherie zijn de meeningen verschillend. Parotitis en kinkhoest hebben normale waarden; hier zou verhooging op complicatie wijzen.
Bij anginatonsillaris en influenza epidemica (griep) wordt den eersten, soms ook den tweeden dag niettegenstaande de hooge temperatuur, geen verhoogde sedimentatiewaarde gevonden. Op den Aderden en vijfden dag is in 90 % der gevallen de waarde verhoogd tot 25 a 35 mm bij de angina in de ongecompliceerde gevallen en bij influenza 13 mm bij den man (8—19 mm) en 18 mm bij de vrouw (12—24 mm). Heeres en Koster vonden tijdens een epidemie in 1932 in 68 ongecompliceerde griepgevallen steeds een normale bezinking.



Curshman bespreekt ook de vraag of men de patiënten rust moet laten houden tot de valsnelheid weer normaal is, maar komt tot de conclusie, dat men geen „Senkungshypochonder" moet worden.
De croupeuse pneumonie geeft kort na het begin reeds zeer gauw hooge waarden, die tot bij en na de crisis nog stijgen tot boven de 100 mm en eerst 10 weken na het begin der pneumonie teruggaan.
De gewone ziekten van het ademhalingsapparaat geven slechts weinig verhooging van de uitzakkingssnelheid. De droge en lichte acute bronchitis heeft normale waarden, zoo ook de asthma; bij sterkere vochtige bronchitis is de waarde iets verhoogd. De bronchiectasiën geven echter hoogere waarden, nog hooger pusophoopingen in de long of pleura.
Bij pleuritis exsudativa zijn de waarden zoolang er vocht is, zeer hoog, ook al is het veroorzakende proces gering. De resorptie van het exsudaat schijnt dit te veroorzaken. Ben waarde boven 40 mm wijst hier meestal op de aanwezigheid van vocht.
Patiënte K. 21 jaar, ziek geworden 23 Febr. 1932 pleuritis tuberculosa sinistra, bij onderzoek weinig vocht, valsnelheid eerste uur 55 mm, tweede uur 115 mm, Pirqdet + + . 12 Maart genoodzaakt een eerste punctie te verrichten, de tweede punctie 3 April De sedimentatiesnelheid bedroeg op 10 Mei in het eerste uur 30 mm, in het tweede uur 60 mm. Na verblijf van vier maanden buiten, vond ik in het eerste uur 4 mm, in het tweede uur 11 mm.
Het lang verhoogd blijven der valsnelheid bij het verdwijnen der clinische symptomen, moet de tuberculeuse genese meer op den voorgrond plaatsen.
Het is vooral op het gebied der tuberculose, dat de sedimentatiebepaling haar meeste successen heeft te boeken, maar aan den anderen kant ook de meeste gevaren oplevert om een foutieve diagnose te stellen. Vergeten wij steeds niet, dat zij een niet-specifieke reactie is, dus geen specifieke diagnose kan geven. Andere inter-



currente infectieprocessen moeten uitgesloten worden, alvorens een bepaalde diagnose gesteld mag worden.
Voor de diagnose tuberculose op zich zelf, is zij dan ook van geringere beteekenis. Een ander vraagpunt is, of zij bij aanwezige tuberculose voor een actief proces pleit. Ook deze vraag is niet direct in positieven zin te beantwoorden. Wij zijn ons voorloopig nog niet duidebjk bewust, wat onder actief proces te verstaan is. Meent men hiermede „behandlungsbedürftig", dan pleit een positieve reactie voor activiteit, indien andere processen uitgesloten kunnen worden. Ook sluit daarentegen een normale valsnelheid een actieve tuberculose niet absoluut uit, pleit er wel tegen.
Westergren zegt o. a.: „dass bei völliger, normaler Senkungsreaktion ein gleichzeitiges Vorhandensein emer aktiven Tuberculose, im allgemein künischen Sinne des Wortes, zum mindestens als unwahrscheinlich anzusehen ist und auch bei den Grenzwerten dürfte ein deutlicher solcher Befund praktisch ungewöhnlich sein." Een tijdlang normaal blijven der reactie zal „behandlungsbedürftigkeit" wel uitsluiten. Bij verdenking op tuberculose zal een verhoogde sedimentatie wel een vingerwijzing in die richting geven. Daar in de practijk het maken van een röntgenfoto soms op meer bezwaren stuit dan in de ziekenhuizen of consultatie-bureaux wordt vermoed, is een verhoogde valsnelheid steeds een reden om röntgenologisch onderzoek te laten verrichten.
Patiënte v. G. 24 jaar oud, hoest sinds eenigen tijd en geeft wat sputum op, vooral 's morgens. Zij voelt zich moe en niet goed in staat haar werk te verrichten. Altijd gezond en flink geweest, in den laatsten tijd niet vermagerd, geen tuberculose in de familie. Temperatuur steeds normaal, sputum geen tbc-bacillen, bij onderzoek geen afwijkingen in de longen te vinden. Valsnelheid bedraagt op het spreekuur in het eerste uur 14 mm, in het tweede uur 34 mm. Röntgenfoto geeft links onder sleutelbeen een subclaviculair infiltraat met twijfelachtige kleine caverne. Later stijgt ook de temperatuur en wordt positief sputum opgegeven.
Bij de beoordeeling of de hoogte van de bezinkings-
21



snelheid een inzicht geeft in den aard van het tuberculeus proces, is de meening der verschillende onderzoekers nog tegenstrijdig.
Westergren zelf meent, dat de hoogte wel afhankelijk is van het anatomisch substraat en de uitbreiding.
Dkeyfus en Hecht meenen zelfs cijfers voor de verschillende vormen te kunnen aangeven. Zoo geeft h. i. de beginnende longtuberculose slechts geringe versnelling, de cirrhotische processen 100—160 min. (methode Linzenmeier) dus tusschen 10—20 mm, de exsudatieve daarentegen 15—30 min. (80—110 mm). De valsnelheid kan m. i. dit vraagstuk niet helpen oplossen. Wij weten echter wel, dat de sedimentatie bij induratieve processen het laagst is en dan stijgt naarmate productieve en nog meer exsudatieve processen aanwezig zijn. De moeilijkheid ligt juist in het gecombineerd voorkomen dezer processen. Bij cavernevorming is de sedimentatiesnelheid meestal sterk verhoogd, vooral tijdens het insmeltingsproces, minder bij afgekapselde cavernen; of hier de menginfectie een rol speelt, zooals vele auteurs aannemen of het tuberculeus proces zelf de hooge sedimentatie veroorzaakt, zooals Westergeen veronderstelt, is een nog onuitgemaakte zaak.
Van meer beteekenis is de valsnelheid voor de prognose der tuberculose, vooral indien zij in regelmatige afstanden wordt verricht; zij geeft een beter objectief inzicht dan de temperatuursverhoogingen in het verloop, hevigheid en uitbreiding van het langdurige proces. Voorbijgaande temperatuursverhooging, zooals b.v. in de menstruatieperiode voorkomen, zijn op de valsnelheid slechts van geringen invloed. Westergren heeft op dit gebied een belangrijk onderzoek verricht, dat een goed inzicht geeft in de prognostische waarde der reactie. Hij deed na 3—4c jaar een na-onderzoek, waarbij het volgende geconstateerd werd:
Van 14 pat. m. een valsnelh. v. 1—3 mm waren 13 in leven, 1 gestorven
.. 26 „ „ „ „ „ 3—5 „ „ 25 „ „ 1
„ 22 „ „ 5—8 „ „ 19 „ „ 3



Van 31 pat. m. een valsnelh. v. 9—14 mm waren 27 in leven, 4 gestorven
„ 35 „ „ 15—26 „ „ 24 „ „ 11
„ 38 „ „ „ „ „ 27—37 „ „ 21 „ „ 17
„ 47 „ 38—50 „ „ 19 „ „ 28
„ 34 „ „ „ „ „ 51—70 „ „ 5 „ „ 29
„ 28 „ „ „ „ „ 71—89 „ „ 2 „ „ 26
„ 16 „ „ „ „ „ 90—120,, „ 1 „ „ 15
Verder zegt hij: „Wir finden also, dass die 1919/20 fiebernden Patienten, die nach 3—4 Jahren noch lebten, im Durchschnitt eine deutliche niedrigere Senkung (32 mm) aufwiesen als die rein afebrilen Fallen, die in derselben Zeit gestorben waren (44 mm);" wat dus wil zeggen, dat de valsnelheid van meer waarde is voor de prognose dan de temperatuursverhooging.
Voor 94 initiale gevallen, waar clinisch nog geen of zeer geringe afwijking was te vinden, constateerde hij dat 3 na 2 jaren gestorven waren; deze hadden een valsnelheid van 22—40 mm. De anderen hoogstens 15 mm. Hij wijst er ook op, dat in deze gevallen 20 mm reeds zeer verdacht is.
Over de beteekenis der valsnelheid bij de prognose der tuberculose is men het in de literatuur eens. Het is een hulpmiddel, dat men noode zou kunnen missen.
Ook bij de kindertuberculose kan men van de reactie gebruik maken; van Rokay en Dehoff wijzen er op, dat verhoogde sedimentatiewaarden op een actief tuberculeus proces der bron^hiaalklieren kunnen wijzen. Dehoff geeft hiervoor waarden aan tusschen 12 en 25 mm.
Bij de chirurgische tuberculose kan herhaaldelijke uitvoering der sedimentatie-reactie een inzicht geven in het verloop.
Zoo vond ik bij een spondylitis tuberculosa bij een veertigjarige vrouw, 1 jaar na het begin der ziekte, nadat het aanwijsbaar „Senkungsabces" verdwenen was:
18 Febr. 1932 na 1 uur 31 mm, na 2 uur 96 mm,
10 Sept. 1932 na 1 uur 26 mm, na 2 uur 60 mm,
20 Jan. 1933 na 1 uur 17 mm, na 2 uur 40 mm,
20 Juli 1933 na 1 uur 13 mm, na 2 uur 30 mm,
na 24 uur 100 mm.



Bij de ziekten van het spijsverteringskanaal speelt de valsnelheid slechts een kleine rol. Bij dentale processen (focus) wordt de valsnelheid verhoogd opgegeven; Leffkowitz vertelt van een neuritis brachialis met hooge sedimentatiewaarde, die aanleiding gaf tot het zoeken van een focus. Na tandheelkundige behandeling verdween èn de neuritis èn de sedimentatieverhooging.
Voor maagaandoeningen kan alleen gezegd worden, dat een verhoogde sedimentatiesnelheid bij verdenking op carcinoom in deze richting pleit, daar ulcus en gastritis meestal normale tot licht verhoogde waarde hebben. Het rectum carcinoom geeft voor de helft der gevallen geen of weinig verandering in de valsnelheid.
Bij ziekten van lever en galwegen zal de fibrinogeenfactor een groote rol spelen. Wij weten, dat de icterus catarrhalis een normale, zelfs vertraagde sedimentatie geeft. Bij cirrhosen is deze meestal vertraagd vooral in het begin.
Jongen W. 27 jaar, icterus catarrhalis, ontkleurde faeces. Urob. ++, galkleurstoffen + -)-. Op het hoogtepunt van den icterus, valsnelheid 1 uur 5 mm, 2 uur 10 mm, 24 uur 20 mm.
Daartegenover hebben processen, die met lever-destructie gepaard gaan een zeer hooge valsnelheid, o. a. de luetische leveraandoeningen en de acute leveratrophie.
Er werd mij gevraagd een haematologisch onderzoek in te stellen bij een meisje van 24 jaar met een langzaam toenemende zwelling in de leverstreek, bolvormig van vorm. Ik vond behalve een vrij sterke linksverschuiving een valsnelheid van 108 mm in het eerste uur en 119 mm in het tweede uur. De W.R. reactie, die daarna verricht werd was 100 % positief. Een antiluetische therapie bracht genezing.
Glycocholzure natrium in vitro bij bloed gebracht, vertraagt de sedimentatie, bilirubine heeft geen invloed.
Ontstekingen van de galblaas kunnen een verhoogde valsnelheid geven. Bij cholangitis en carcinoom is deze ook meestal aanwezig.
Bij bloedziekten wordt de verhoogde sedimentatie dikwijls afhankelijk gesteld van de anaemie. In het hoofd-



stuk, dat de theorie behandelt, is hierover reeds gesproken.
Bij de pernieieuse anaemie vond ik in het actieve stadium steeds een verhoogde valsnelheid, die in de intermissie weer tot het normale daalde.
Bij patiënt P. werd 27 April 1933 bij een haemoglobine van 28 % en 1.140.000 erytlirocyten een valsnelheid van 30 mm in het eerste uur en 64 mm in het tweede uur gevonden. Onder levertherapie was het haemoglobine 15 Mei gestegen tot 60 % en het aantal erythrocyten tot 2.530.000. De valsnelheid bedroeg toen 17 mm in het eerste uur en 25 mm in het tweede uur, na 24 uur 120 mm.
Ook bij secundaire anaemieën kan de valsnelheid verhoogd zijn, zonder dat van eenige andere oorzaak (tumor, infectie) sprake is.
Patiënte T. oud 44 jaar. Klachten over pijn i. d. tong, slapte, bleekworden, 28 Mei 1933 Hgb 50 %, Erythroc. 5.350.000. Achylia gastrica. Faeces negatief op bloed. Valsnelheid 1 uur 21 mm, 2 uur 46 mm. 20 Sept. 1933 Hgb 80 %. valsnelheid 1 uur 10 mm, 2 uur 25 mm, na 24 uur nog 91 mm.
Daartegenover heb ik ook sterke anaemieën gezien met normale sedimentatiesnelheid, b.v.
Patiënte G. oud 26 jaar Hgb 55 % Erythr. 3.860.000.
Achylia gastrica. Valsnelheid 4 mm in het eerste uur, 9 mm in het tweede uur en na 24 uur 46 mm.
Patiënte B. oud 54 jaar, Hgb. 45 % Erythr. 3.670.000.
Valsnelheid 6 mm in het eerste uur, 15 mm in het tweede uur, maar na 24 uur 108 mm.
Bij polyglobuliën vinden wij in het algemeen een vertraagde reactie, wat ook als diagnosticum gebruikt kan worden.
Kramer vond bij een ziekte van Vaquez met ±170 Hgb. Sahli en 9 millioen erythrocyten in het eerste uur een waarde kleiner dan 1 mm, in het tweede uur 1 mm en na 24 uur 11 mm.
Bij patiënt H. met Hgb 106 % Erythroc. 6.100.000 vond ik in liet eerste uur 1 mm, in het tweede uur 3 mm en na 24 uur 23 mm.



Over de leukaemieën is nog weinig geschreven. Blumenthal vond bij vijf gevallen van lymphatische leukaemie drie keer een matig verhoogde en een keer een zeer sterk verhoogde sedimentatie. Bij twee myeloiede leukaemieën vond hij evenals Kovacs een sterk verhoogde valsnelheid.
Patiënt Z. oud 56 jaar, heeft 44.500 leucocyten, waarvan 78 % lymphocyten. Even voelbare milt, weinig klierzwelling. Hgb 90 %. Een nog in het begin zijnde lymphatische leukaemie. Valsnelheid eerste uur 2 mm, tweede uur 5 mm, dus eerder iets vertraagd. Dit geschiedde 29 Mei 1933. Het aantal leucocyten bedroeg 18 Januari 1934 52.000, waarvan 90J % lymphocyten. De valsnelheid in het eerste uur 2 mm, tweede uur 6 mm en na 24 uur 26 mm.
Bij lymphogrannloom en lymphosarcoom vindt men een verhoogde valsnelheid bij lage lymphocytengetallen. De haemolytische icterus geeft volgens Blumenthal geen, volgens Sadlon wel een verhoogde sedimentatie.
Bij een jongen van 9 jaar met haemolytische icterus, vond ik een half jaar na miltexstirpatie, bij nog verminderde resistentie der roode bloedlichaampjes, en bij een haemoglobine gehalte van 73 %SahliLeitz, in het le uur 8 mm, 2e uur 18 mm en na 24 uur 45 mm.
Bij ziekten van endocrinen aard en bij stofwisselingsziekten is de valsnelheid van weinig beteekenis. Bij Basedow kan men verschillende waarden aantreffen, maar bij de ziekte van Addison komt een zeer sterk verhoogde sedimentatie voor. Diabetes geeft geen versnelling, wel schijnt de acidose een versnellende, de alcalose een vertragende invloed te hebben.
Bij de lues zijn de opvattingen verschillend, terwijl sommige een groote waarde aan de reactie hechten, zooals b.v. Koppgang, die haar vooral bij de beoordeeling van de lues van het vaatstelsel van belang acht, verwerpen andere o.a. Kovacs haar. Kovacs zegt, dat zij dikwijls verhoogd is, maar ook vaak in den steek laat. Koppgang vond bij patiënten met positieve W.R. steeds een verhoogde valsnelheid, maar in 72 % der gevallen van luetische aortitis met negatieve W.E. de valsnelheid nog verhoogd. Hij be-



schouwt haar als een symptoom van voortschrijdende syphilis. Voor de diagnose van aangeboren lnes kan de sedimentatie wel van belang zijn, omdat dan bijna steeds het bloed uit navelstreng en ook in de eerste weken een verhoogde sedimentatie vertoont tegenover de vertraagde reactie in normale gevallen (Gyorgy).
Bij de z.g. rheumatische ziekten kan de valsnelheid van beteekenis zijn. Bij het gewone spierrheuma, ischias, lumbago, neuritis zullen wij geen verandering vinden, soms wel, indien een haard hiervan de oorzaak is. Bij de acute polyarthritis of de subacute en chronische ontstekingen van één of meer gewrichten zijn de waarden soms zeer sterk verhoogd en blij ven lang hoog, ook indien een specifieke oorzaak kan worden aangenomen (tbc., gonorrhoe, jicht). Bij niet ontstoken gewrichtsziekte (deformeerendearthropatieën, luetische deformiteiten, ziekte van Perthes-Köhler, ostitis fibrosa cystica) zijn de waarden normaal. Een hooge waarde moet steeds aan mogelijkheid van recidief doen denken en noodt tot lang bedverblijf en voortdurende behandeling.
Patiënt s. 35 jaar, ligt 8 weken te bed met een subacute polyarthritis (zwelling r.knie, 1.enkel en kleine handgewrichten) de temperatuur stijgt niet boven de 38.3. Onder flinke salicyl-behandeling worden de gewrichten weer normaal, eveneens de temperatuur. Twee maanden daarna is bij onderzoek, terwijl patiënt geen klachten heeft en bij normale temperatuur de valsnelheid in het eerste uur 57 mm en in het tweede uur 97 mm. Behandeling wordt door patiënt van de hand gewezen, omdat hij zich uitstekend gevoelt. Echter ligt hij vier weken daarna met een recidief te bed.
Patiënte v. g. 34 jaar oud, wordt uit het ziekenhuis ontslagen na een langdurige behandeling voor een subacute polyarthritis. Zij blijft echter klagen over pijn in sommige gewrichten. Drie maanden na het ontslag is de valsnelheid in het eerste uur 21 mm in het tweede uur 43 mm, kort daarop stijgt ook de temperatuur en is herhaalde opneming noodzakelijk. Maanden na dit ontslag blijkt niettegenstaande patiënte nog soms klachten over de gewrichten heeft de temperatuur normaal te zijn en de valsnelheid in het eerste uur 8 mm, in het tweede uur 21 mm, na 24 uur 55 mm, dus normaal.
Een enkel woord over de tumoren. De hoop in de val-



snelheid der erythrocyten een vroegtijdig diagnosticum te hebben, is niet verwezenlijkt, daarvoor zijn teveel factoren aanwezig, die invloed op het sedimentatieproces kunnen hebben. De bewering van Kahn, dat bij maligne tumoren de sedimentatie in het algemeen verhoogd is, behalve bij kleine niet ulcereerende, niet met de omgeving vergroeide gezwellen kan ik niet geheel onderschrijven. Groote tumoren, zelfs met metastasen en zonder cachexie kunnen met normale of iets verhoogde uitzakkingssnelheid gepaard gaan. Ontstekingsprocessen in of om den tumor, weefselverval, aard van den tumor beslissen over den uitval der reactie. Men kan slechts zeggen, wanneer men aan tumor denkt, kan de verhoogde valsnelheid de diagnostiek in deze richting versterken.
Bij mammatumoren kan de verhoogde sedimentatie voor Ca en Sa pleiten, ook bij maagklachten pleit een verhoogde waarde in de richting van een tumor. Aan den anderen kant heeft het rectum Ca heel lang en in meer dan 50 % der gevallen een normale valsnelheid.
Enkele voorbeelden mogen volgen:
Patiënte O. 52 jaar oud, recidief Ca na uterusexstirpatie, met metastasen in hals en longen, eerste uur 59 mm, tweede uur 84 mm, na 24 uur 140 mm.
Patiënt L. 46 jaar, Ca. Colon. transversum, eerste uur 15 mm, tweede uur 38 mm, na 24 uur 99 mm.
Patiënt v. L. 47 jaar, Ca. ventriculi met lymphangitis carcinomatosa v. d. long, eerste uur 32 mm, tweede uur 70 mm.
Patiënte de Gr. 49 jaar. Portio Ca., eerste uur 6 mm, tweede uur 20 mm.
Patiënt v. G. Ca. ventriculi, eerste uur 4 mm, tweede uur 13 mm.
Als samenvatting van dit hoofdstuk nog het volgende: verhoogde valsnelheid noodt tot nauwkeurige observatie en verder onderzoek. Hierbij zal soms geen oorzaak voor de verhooging gevonden worden en een nawerking van een korte infectie het agens blijken. Aan den anderen



kant zal soms een verborgen afwijking aan het licht komen. Bij blijvende hooge waarden zal vooral aan tuberculose, lues of verborgen tumor gedacht moeten worden. Differentieel diagnostisch kan zij van hulp zijn bij: actieve of niet actieve tuberculose;
kwaadaardig of goedaardig gezwel;
ontstekingsarthritis of degeneratie;
infectieuse hartaandoeningen tegenover functioneele; organisch tegenover functioneel lijden; bronchopneumonie, tbc tegenover asthma, chronische bronchitis;
darm- en niertbc tegenover catarrhale ontstekingen en nephrolitiasis;
icterus eatarrhalis, cirrhose tegenover andere leveraandoeningen.
Zooals men ziet voldoende om haar toch reeds gemakkelijke uitvoering te rechtvaardigen.
Nog een enkel woord over de specialistische geneeskundige vakken, waarover mij echter de ervaring ontbreekt om uitvoerig te zijn.
Voor de psychiaters geldt nog, wat in 1920 door Platjt werd gevonden dat „bei mannlichen Kranken unterscheidet sich die Mehrzahl der Paralysen, Luetiker, Arteriosklerotiker von der Mehrzahl der Psychopaten, Melancholie, Dementia Precox und Epilepsie durch eine Beschleunigung der Erythrocytensedimentierung im Zitratplasma". Zoo ook bij vrouwelijke patiënten. Meningitis en encephalitis hebben een verhoogde sedimentatie, hersentumoren alleen bij verval. Manisch depressieve psychose normaal tot licht verhoogde waarde. Bij multiple sclerose en systeemziekten zonder beteekenis. Bij apoplexie is de sedimentatie versneld, normaal bij epilepsie behalve kort na den aanval.
De invloed van de narcose op de valsnelheid is tot hiertoe nog niet voldoende systematisch onderzocht. Wel weten wij, dat na aseptische operaties na 24 uur de sedimentatie door den ingreep zelf stijgt en zelfs tot den



tienden, dag verhoogd blijft. Hetzelfde is ook na fracturen waar te nemen. Voor het opsporen van postoperatieve complicaties kan zij van belang zijn. Ook is nog van beteekenis, dat de acute appendicitis en de acute cholecystitis in de eerste 36 uur van hun ontstaan geen verhoogde waarde hebben, terwijl de acute adnexitis reeds vanaf het begin een hooge waarde vertoont.
Door het aandeel, dat Linzenmeier bij de bewerking der methodiek en theorie van de valsnelheid heeft gehad en de toepassing bij zijn patiënten, is de sedimentatieproef het eerst bij de vrouwenartsen in gebruik geweest en later ook gebleven.
De menstruatie- en zwangerschapsinvloeden heb ik in de Normologie en Physiologie reeds uiteengezet. Yoor de verdere gynaecologische ziekten volg ik gedeeltelijk Specken, die in een uitvoerig proefschrift deze materie heeft bewerkt.
Voor de differentieele diagnose tubair graviditeit en adnexitis pleit een hooge valsnelheid voor de laatste. Bij tubair-graviditeit is de waarde meestal laag (Linzenmeiek) behalve, wanneer ruptuur of verettering erbij optreedt. Bij de acute adnexitis is zij sterk verhoogd, minder bij de chronische. Ook speelt de sedimentatie een rol bij de indicatiestelling tot operatie. Specken zag bij verhoogde sedimentatie meer complicaties na operatie ontstaan. Hij zegt o. a.: „Sinds dan ook de resultaten van het bovenbeschreven onderzoek zijn komen vast te staan, is het in de Amsterdamsche Universiteitsvrouwenkliniek tot regel geworden, dat niet meer in dergelijke gevallen tot operatie wordt overgegaan, tenzij de reactie van Fahhaeus een normale of slechts geringe verhoogde uitzakkingssnelheid aanwijst". Sterke versnelling der sedimentatie bij een abortus is een waarschuwing om curettage niet te verrichten.
Over de tumoren van het genitaalapparaat kan hetzelfde gezegd worden als reeds vroeger over de tumoren. Verhoogde sedimentatie pleit voor maligniteit, maar kan ook bij benigne tumoren aanwezig zijn, indien bloeding,



necrose of ontstekingsprocessen erbij voorkomen, terwijl inoperabele tumoren met normale sedimentatiewaarde kunnen samengaan.
In de andere specialistische vakken als dermatologie, ophtalmologie, rhino-, laryngo- en otologie speelt de sedimentatiesnelheid een minder gewichtige rol, behalve als het er op aan komt acute of chronische ontstekingen van andere processen te differentieeren. Maar hierover is boven reeds voldoende uitgewijd.
Bloedsedimentatie en bloedbeeld
De geneeskunde heeft zich in de laatste jaren vooral op het gebied der orgaanpathologie zeer sterk ontwikkeld en aanleiding gegeven tot een groote vlucht der orgaanspecialisatie. De ontwikkeling van het chemisch onderzoek van in- en excreten, de hormoonbepaling, de gasstofwisseling, de verfijnde röntgenologie van maagdarmkanaal en galblaas, de duodenaalsondage en nog veel meer stellen ons in staat sommige ziekten reeds in een vroeg stadium te herkennen en aan den roep van von Bergmann „Abbau der Neurosen" gevolg te geven. Voor den medicus practicus blijft echter de taak weggelegd het ziekzijn in het beginstadium, nog niet gelocaliseerd, te herkennen. Moeilijk is het den overgang van de physiologie, pathologische physiologie naar de pathologie te volgen. De vraag is gerechtvaardigd of de ontwikkeling der niet specifieke onderzoekingsmethoden hierbij zullen helpen.
Het bloed, dat in zijn omloop met alle cellen van het menschelijk lichaam in aanraking komt, as- en dissimilatieproducten opneemt, voor de ademhaling zorgt, hormoonstoffen ontvangt, zal ook zeer snel afwijkingen van het normale kunnen vertoonen. Kan het bloedonderzoek ertoe bijdragen de tusschenruimte tusschen het begin der ziekte en de mogelijke geneeskundige vaststelling, welke tijd gevuld is met subjectieve klachten, te verkleinen?
Naast de bloedsedimentatie speelt het morphologisch bloedonderzoek een groote rol. Behalve specifiek-diagnos-



tiscbe waarde heeft het ook niet specifiek diagnostische beteekenis. Afgezien van de typische bloedziekten, zal dit onderzoek kunnen bijdragen tot de herkenning van typhus, ziekte van Bang, scarlatina, mazelen, kinkhoest, etc.
Maar daarnaast geeft het een inzicht in het verloop der infectieziekten, met koorts verloopende acute en ook chronische ziektetoestanden. Wie het spel der verschillende celsoorten, ook bij langdurige processen, met belangstelling heeft gadegeslagen zal èn de intensiteit der aanvalskrachten èn het verweer van het lichaam naar waarde weten te schatten.
Schillings „Neutrophiele Kampfphase" met sterke linksverschuiving, neutrophilie, lympho- en monopenie, overgaande in de „Monocytare-Abwehr" of „Überwindungsphase" met monocytose, tot eindelijk de „Lymphocytar-eosinophiele Heilungsphase" de overwinning van de lichaamsverweerkrachten aankondigt met afnemen van de linksverschuiving en toename der lymphocyten en weer optreden der in het eerste stadium verdwenen eosinophielen zijn bijna steeds aanwezig of aangeduid.
Niet altijd gaan beide niet specifieke reacties parallel. Hooge sedimentatie kan gepaard gaan met geringe afwijkingen in het bloedbeeld, en ook omgekeerd. Het is b.v. bekend, dat een aanval van appendicitis heel gauw een linksverschuiving geeft en slechts na één of twee maal vier en twintig uur de sedimentatie verhoogd is. Aan den anderen kant reageert de sedimentatie vlugger dan het bloedbeeld bij langzaam beginnende tuberculose. Een nadeel aan de valsnelheid verbonden is, dat deze ook na lichte infecties nog lang verhoogd blijft, terwijl het bloedbeeld weer tot het normale is teruggekeerd of met sterke relatieve lymphocytose de „Heilphase" aankondigt.
Chaimoff wijst er op, dat bij de z.g. rheumatische aandoeningen het bloedbeeld slechts weinig is veranderd, terwijl de sedimentatie soms zeer hoog is en hierbij toch een goede prognose voorspeld kan worden.
Schilling vond bij maligne tumoren dikwijls een ne-



gatief bloedbeeld en een sterk positieve sedimentatie.
De waarde der beide reacties wordt door Gugelot in een uitvoerig onderzoek van een groot materiaal nog eens in het licht gesteld. Bij 206 klinisch duidelijke gevallen van kindertuberculose heeft het bloedonderzoek slechts in twee gevallen, dus in nog geen 1 %, in den steek gelaten. Samengaan der beide reacties heeft volgens hem de meeste beteekenis; geheel normale bloedwaarden pleiten tegen activiteit. Hij zegt o. a.: „Tenslotte doet het bloedonderzoek een deugdelijk objectief middel aan de hand om de toeneming in beterschap, resp. achteruitgang van den toestand te beoordeelen, eventueel de juistheid van de behandeling. Ten opzichte hiervan blijken de beschreven reacties nu en dan een gevoeliger indicator dan de temperatuur."
Ook het noteeren der toxische afwijkingen van het celplasma der neutrophiele leucocyten kan hulp verschaffen. Bijna altijd zag ik de verhoogde sedimentatie gepaard gaan met toxische veranderingen. In de literatuur is hierover slechts weinig te vinden.
Door anderen o. a. Gorter en zijn medewerkers worden de verhoudingen van globuline en albumine in het bloedserum bepaald, zooals bij de tuberculose, teiwijl Schilling weer groote waarde hecht aan de uitvoering van een Guttadiaphot.
De valsnelheidsbepaling heeft echter het groote voordeel, dat zij gemakkelijk is uit te voeren en weinig tijd en een gering instrumentarium vereischt.
LITERATUUR
R. Fahraeus. Act. Med. Scand. Vol. LV. The suspension stability of the blood.
A. Westergren. Erg. der Inn. Med. u. Kdhk. 1924. Bd. 26. Die Senkungsreaktion.
g. Katz u. M. Leffkowitz. Erg. der Inn. Med. u. Kdhk. 1928. Bd. 33. Die Blutkörperchensenkung.
M. Leffkowitz. Spez. Path. u. Ther. Inn. Krankh. Kraus u. Brugsch Erganz. Band VII. 1932.



M. Leffkowitz in H. Hirschfeld u. Hittmair. Handb. der allgem. Haematologie 1933.
E. Biernacki. D. Med. Wschr. 1897. Nr. 48 u. 53. Die spontane Blutsedimentierung als eine wissenschaftliche und praktische klinische Untersuchungsmethode.
R. Fahraeus. Biochem. Ztschr. 1918. Bd. 89.
Ploman. Annales d'Ocul. 1920. S. 157. Démonstration ophtalmoscopique des variations de stabilité dans la suspension des globules rouges.
R. Höber. Handbuch der norm. u. pathol. physiol. 1928 VI.
G. Linzenmeier. Ztr. BI. f. Gyn. 1920. Nr. 30. Bd. 44.
Tadahide Seki. Biochem. Ztschr. 1923. Bd. 143.
W. Starlinger. Biochem. Ztschr. 1921. Bd. 114. TJber Agglutination und Senkungsgeschwindigkeit der Erythrocyten.
I. Snapper en W. M. Bendien. Biochem. Ztschr. 1931. Bd. 235. Geneesk. Bladen 1933.
Kj. v. Oettingen. Biochem. Ztschr. 1921. Bd. 118.
R. Höber u. R. Mond. Klin. Wschr. 1922. Nr. 49. Physikalische Chemie der Blutkörper-Sedimentierung.
R. Fahraeus. Handbuch der biol. Arbeitsmethoden, Abderhalden Abt. 4, Teil 3, Heft 2.
F. M. Groedel u. G. Hubert. Ztschr. f. kl. Medizin 1926. Bd. 102.
Abderhalben. Fermentforschung IV.
H. Kürten. Pflügers Archiv für die gesammte Physiologie. Bd. 184. 1920. Die Senkungsgeschwindigkeit der r. Blutkörperchen u. ihre Beziehung zu Cholesterin u. Lecithin.
Ley. Ztschr. f. d. ges. exp. Med. Bd. 26, 1922.
A. Westergren. Deutsche Med. Wochenschr. 1923. Zur Methodik der Senkungsreaktion.
G. Linzenmeier: Zentr. Blatt f. Gyn. 1924. S. 786. Eine Mikromethode zur Messung der Senkungsgeschwindigkeit der roten Blutkörper.
K. Kovacs. Deutsche Med. Wochenschr. 1923. Nr. 24.
L. Berczeller u. H. Waste. Biochem. Ztschr. Bd. 143. 1923. Über die Wirkung der Blutgasen auf die Senkung der roten Blutkörperchen.
S. Balachowsky. Presse Medic. 1925. Nr. 38.
M. Bönninger u. W. Herrmann. Klin. W.schr. 1923. S. 744. Blutkörperchen Senkungsgeschwindigkeit u. Volumen.
L. Berczeller u. H. Wastl. Biochem. Ztschr. Bd. 143. 1923. Ueber die Wirkung des Schüttelns auf die Senkungsgeschwindigkeit der roten Blutkörperchen.
L. Berczeller u. H. Wastl. Biochem. Ztschr. 1924. Bd. 146. S. 376.
Horvat. Münch. Med. Wschr. 1922. S. 1729. Bemerkungen zur Methodik der Blutsenkungsprobe.
F. Blumenthal. Fol. Haem. 1924. Bd. XXX. Die Senkungsgeschwindigkeit der roten Blutkörperchen bei Blutkrankheiten.



H. Fetzer. Beitr. z. Klin. der Tuberc. 1926. Bd. 66. Ueber den 24-Std. wert. d. Fahraeuschen Skgsreaktion beim Phtisiker.
G. Katz. Deutsche Med. Wschr. 1923. S. 585.
F. L. Oudendal. N. T. v. Gen. 1928. Bldz. 1047.
V. Schilling u. Schultz. Klin. Wschr. 1923. S. 2199.
Naegeli. Blutdiagn. u. Blutkrankh. 5e Aufl.
Schilling: Das Blutbild 9e en 10e Auflage.
E. Dehoff. D. Med. Wschr. 1923. Nr. 18. Bestimmung der Skgreaktion d. Erythr. bei kindlicher Tbc.
B. Asal u. C. Falkenheim. Münch. Med. Wschr. 1923. Nr. 10. Der Haemoklin. Status b.d. Beurteil, der Tbc des Kindes.
L. Löw-Beer. Klin. Wschr. 1929. Nr. 41. Die Blutsenkung im höheren Alter.
W. Iwanow u. I. Basilewitsch KI. Wschr. 1927. S. 497. Periodische Schwankung in der Senkungsgeschwindigkeit der Erythrocyten.
H. Fetzer. Beitrage z. Klin. der Tbc. 1926. Bd. 66. Soll die Senk. Reakt. der r. Blutk. im nuchternen Zustand vorgenommen werden.
Leendertz, Arch. f. klin. Med. 1921. Bd. 137. S. 234.
J. Büscher. Berl. klin. Wschr. 1921. S. 323.
Palomba. Boll. Soc. Ital. Biol. sper. 1930. Refer. Berichte für Physiologie 1930/31. LVII. S. 764.
R. Fahraeus. Biochem. Zschr. 1918. Bd. 89. Uber die Ursachen der verminderten Suspensionsstabilitat der roten Blutkörperchen wahrend der Schwangerschaft.
G. Linzenmeier. Ztr. Blatt f. Gyn. 1920. Bd. 44. Nr. 30. Eine neue Schwangerschaftsreaktion und ihre theoretische Erklarung.
H. Köhler. Münch. Med. Wschr. 1929. Nr. 40. Die Gerinnungs-und Senlcungsbeschleunigung des Blutes nach intravenösen Injektionen.
W. Löhr. Klin. Wschr. 1922. Nr. 10. Die Beeinflussung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit durch Reizstoffe.
Sonnenfeld u. Menderhausen. D. Med. Wsch. 1925. Nr. 51.
Wollheim. D. Med. Wschr. 1931. S. 617.
J. M. Planteydt. Dissertatie Leiden. 1925. De stabiliteitsreactie bij inwendige ziekten.
H. Curschman. Münch. Med. Wschr. 1933. Nr. 45. Über die diagnost. Bedeutung der Senkungsreaktion bei ac. Infekt. krankheiten.
P. A. Heeres en L. Koster. N. T. v. G. 1932. No. 46.
W. Dreyfus en P. Hecht. Münch. Mediz. Wschr. 1922. No. 21. Über die Bedeutung des Skprobe d. r. Bltkpch. für die prognostische Beürteilung der chron. Lungentuberculose.
Von Rokay. KI. Wschr. 1922. Nr. 46. Suspensionsstabilitat bei der Bronchialdrüsentuberkul. des Kindes.
E. Dehoff. D. Med. Wschr. 1923. Nr. 18 Bestimmung der SenkungsReaktion bei kindlicher Tbcl.



P. H. Kramer. Ned. T. v. Gen. Nr. 12. 1933. Verslag Klin. Genootschap.
P. Sadlon. KI. Wschr. 1922. Nr. 40.
N. B. Koppgang. Fortbildungslehrgang Bad Nauheim 1931.
P. György. Münch. M. Wschr. 1921. Nr. 26.
A. Fischer. Rheumatismus u. Grenzgebiete 1933.
H. Kahn. Erg. d. Inn. Med. Bd. 27. 1925. Die Chemie der malignen Tumoren u. die chemischen Veranderungen im Krebskranken Organismus.
F. Plaut Münch. Med. Wschr. 1920. Nr. 10. Untersuch. über die Sk der roten Blutkörperchen im Zitratblut b. Nerven- u. Geistesleiden.
H. Löhr. Mitteil. aus den Grenzgebeiten der Mediz. u. Chirurgie. Bd. 34. 1932.
E. Haller. Archiv f. klin. Chirurgie 1923. Bd. 125.
G. Linzenmeier. Ztrbl. f. Gyn. 1922. Nr. 14.
J. L. H. Specken. De klinische waarde van de uitzakkingsreactie der erythrocyten in de gynaecologie. Dissertatie 1933. Amsterdam.
M. Chaimoff. Ztschr. f. Klin. Med. Bd. 106, 1927.
V. Schilling. Ztschr. f. klin. Med. Bd. 112. 1930.
P. C. Gugelot. N. T. v. Gen. 1927 II. Nr. 13.
E. Gorter. De diagn. v. d. activiteit der tuberc. 1929. S. C. v. Doesburgh, Leiden.
V. Schilling. Das Guttadiaphot. 1929.
Rotterdam
Dr. J. ÏTeuberger