OVER „PRIKKEL-THERAPIE" TH. I. J. M. DEELEN OVER „PRIKKEL-THERAPIE". OVER „PRIKKEL-THERAPIE". PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE RIJKSUNIVERSITEIT TE LEIDEN, OP GEZAG VAN DEN RECTOR-MAGNIFICUS Du. A. J. WENSINCK, HOOGLEERAAR IN DE FACULTEIT DER LETTEREN EN WIJSBEGEERTE VOORDE FACULTEIT DER GENEESKUNDE TE VERDEDIGEN OP VRIJDAG 23 DECEMBER 1927. DES NAMIDDAGS TE 4 UUR, DOOR THEODORUS IGNATIUS JOSEPHUS MARIE DEELEN, GEBOREN TE TILBURG. SCHIEDAM — H. A. M. ROELANTS — 1927. "-w-tiL MAATSCHAPPIJ jtR BB'ORDERINÖ DER GENEESKUNST AAN M1.INE OUDERS. Het voltooien van dit proefschrift biedt mij de welkome gelegenheid U, Hoogleeraren, Oud-Hoogleeraren en Docenten van de Geneeskundige en Philosofische Faculteiten der Leidsche Universiteit mijn dank te betuigen voor het van U genoten onderwijs. Hooggeleerde Kuenen, grooten dank ben ik U verschuldigd voor de bereidwilligheid, waarmee Gij. de taak van Promotor op U hebt genomen. De ivijze waarop Gij mij ter zijde stondt toen ik met mijn onderwerp bij U kwam, de gesprekken die naar aanleiding daarvan zijn gevolgd, hebben niet nagelaten een diepen indruk op mij te maken; waaraan de meest prettige herinnering verbonden zal blijven. Hooggeleerde Nolen, onder Uw voortreffelijke leiding heb ik dit proefschrift mogen bewerken. Vóór alles voel ik mij aan U verplicht voor het vele, dat ik in mijn assistententijd van U mocht leeren. Dagelijks getuige geweest te zijn van Uw fijnen geest en Uw nooit rustende energie, tuas mij een voorrecht, waarvoor ik U nooit genoeg dankbaar kan zijn. Utu meeleven in mijn persoonlijke aangelegenheden heeft mij de hoop gegeven, dat ik ook voor de toekomst van Uw voortdurende belangstelling verzekerd mag zijn. Ik voel mij verplicht een ivoord van dank te richten tot allen die mij bij het bewerken van dit proefschrift op eenigerlei wijze behulpzaam zijn geweest. INIIOUI). Bladz. INLEIDING 1 HOOFDSTUK 1. Over specifieke en niet-speci- fieke therapie 3 HOOFDSTUK 2. Proteino- en „Prikkel-therapie" 17 De opvattingen van Weichardt en Bier 29 HOOFDSTUK 3. „Prikkel-therapie" bij verschillende ziekte-processen 38 HOOFDSTUK 4. Slotbeschouwingen 107 Stellingen 119 OVER „PRIKKEL-THERAPIE". INLEIDING. De „Prikkel-therapie" is aan de orde van den dag. Men onderscheidt „specifieke" en „niet-specifieke Prikkel-therapie". Maar vaste richtlijnen in deze behandeling zoekt men nog tevergeefs, en de keuze uit de talrijke voor dezelfde aandoeningen aanbevolen prikkelmiddelen is zeer moeilijk. Ook heerschen onder de hoofdmannen op dit gebied: Bier en Weiciiard, nog vele meeningsverschillen, zelfs over principiëele zaken. In dit proefschrift stel ik mij voor een overzicht te geven over de wijze waarop naast de proteino-therapie, die ontstond uit de specifieke bacterio-therapie, in den loop der tijden de niet-specifieke eiwit-therapie is gekomen. Verder wil ik aan de hand van eigen onderzoekingen het therapeutisch effect nagaan van enkele niet specifieke praeparaten bij verschillende ziekte-processen, meer in het bijzonder van yatreen en lipatreen, om ten slotte, geleid door eigen ervaring en studie der literatuur, tot een voorloopige conclusie te komen omtrent de waarde, die men op het oogenblik aan de prikkel-therapie mag toekennen. HOOFDSTUK I. OVER SPECIFIEKE EN NIET-SPECIFIEKE PROTEINOTHERAPIE. De wijziging in inzicht over de specificiteit van de reactie, verkregen door parenteralen toevoer van vaccins, komt niet beter uit, dan wanneer we de reacties, verkregen door inspuiting van homologe en heterologe vaccins onderling vergelijken, en vergelijken met die, welke verkregen worden door inspuitingen van eiwitten van niet bacteriëelen oorsprong, zooals ze gebruikt werden, ter behandeling van eenzelfde ziekte-proces. Daarbij kan als voorbeeld de behandeling der febris typhoidea met vaccins en met eiwitten dienen. De eerste publicaties van een specifieke bacteriotherapie, bij lijders aan febris typhoidea vinden we bij Fraenkel (1)—1893. Hem was, evenals Brieger, opgevallen, dat caviae, die genezen waren van de verschijnselen, verwekt door een eenmaal intraperitoneaal ingebrachte typhus-cultuur, tegen een nieuw ziek worden door het voor een tweede maal inbrengen van een bacillencultuur, beschut waren. Door thymus-bouillon-typhus-culturen te verzwakken in hun virulentie (door ze drie jaar lang op 60° te bewaren), gelukte het Fraenkel om caviae, nadat ze met deze verzwakte culturen ingespoten waren, tegen het inbrengen van een vol-virulente cultuur, te beschutten; terwijl contröle-dieren, die van te voren niet behandeld waren, aan die inspuiting met virulente culturen te gronde gingen. Nadat hij zich door proeven op muizen van de onschadelijkheid van thymus-bouillon-typhus-culturen over- tuigd had, heeft hij zich de vraag voorgelegd, of dergelijke, in virulentie verzwakte culturen aan het ziekbed therapeutisch te gebruiken zouden zijn. Hij injicieerde subcutaan en intramusculair, en zag, dat bij zwaar typheuze menschen reactie's optraden, die zich zoodanig uitten, dat 15—20 minuten na de injectie, de patiënten een lichte rilling bemerkten, die eenigen tijd later door een heftige koude rilling gevolgd werd. Die koude rilling duurde soms wel een half uur en werd door heftig zweeten gevolgd. Dan gevoelde de patiënt verlichting; het sensorium werd helderder, de hartswerking versnelde zonder teekenen van onregelmatigheid, de temperatuur steeg vaak tot 41° en daarboven, om na eenige uren te dalen, en wel aanmerkelijk dieper dan vóór de injectie, zelfs tot onder de norm. Kort na de injectie trad leucopenie op, na eenige uren vaak gevolgd door leucocytose. Den dag na de injectie, was de temperatuur veelal normaal, om in enkele gevallen in het verloop van het genezingsproces niet boven de norm te stijgen. In andere gevallen steeg de temperatuur weer tot 38° of 38.5°, welke stijging na twee of drie injecties tot een normaal temperatuurverloop terug te brengen was. Fraenkel kwam tot de slotsom, dat bijna zonder uitzondering de febris continua af te snijden was, waarbij het kwam tot een remitteerend karakter van de koorts, en in korten tijd tot apyrexie. De snelheid van het verloop varieerde. Fraenkel zag, dat patiënten, die langen tijd rondgeloopen hadden, minder reageerden op de behandeling, dan zij, die in een vroeger stadium van hun ziekte kwamen. Toch kreeg hij nog in het amphibole stadium als eindresultaat apyrexie; sneller dan bij de conservatief „expectatief" behandelden. Met het ingaan van de remissie zag hij een opvallende verbetering van den algemeenen toestand optreden, met rijkelijk zweeten en niettegenstaande dit, aanzienlijke diurese (2—3 L.). Typheuze diarrhoeën kwamen tot staan, en de zieken maakten den indruk reconvalescent te zijn, in een tijdperk der ziekte, waarin roseolen en miltzwelling nog aanwezig waren. Fraenkel legde den nadruk op het feit, dat complicaties door zijn specifieke behandeling niet vermeden konden worden, evenmin als recidieven. De specificiteit werd bij deze behandelingsmethode door hem natuurlijk op den voorgrond gesteld, maar reeds in hetzelfde jaar verschenen er publicaties van Rumpf (2), die aan die opvatting afbreuk zouden doen. Rumpf behandelde zijn gevallen van typhus abdominalis met gedoode pyocyaneus-culturen en ook hiermee verkreeg hij resultaten volkomen gelijkwaardig aan die van Fraenkel, m. n. apyretisch wrorden na enkele dagen met opmerkelijke verbetering van het sensorium na de injectie. Vooral dit laatste viel hem op en hij beschrijft, hoe hij inplaats van een zwaar-typheuzen zieke, die misschien door een verkoelend bad voor korten tijd uit zijn somnolentie gewekt kon worden, een zieke vond, met een rustige psyche en in voortreffelijken algemeenen toestand. Eenige patiënten, die door hun delireeren, in de eerste twee dagen der observatie een alarmeerenden indruk maakten, en geïsoleerd moesten worden, lagen op den vierden dag van hun behandeling met het uiterlijk van een reconvalescent op de zaal. Ook hij zag dat de behandeling met pyocyaneus-vaccin, recidieven en complicaties niet kon voorkomen. Koude rilling werd herhaaldelijk bij de behandeling waargenomen, en als eenige onaangename complicatie gezien. Hij kwam tot de conclusie, dat door de injectie het typheuze proces vaak een verandering onderging, zooals ze bij de conservatieve behandeling van vroeger zijns inziens nooit waargenomen werd. Bij 30 patiënten had hij 2 sterfgevallen, één door darmbloeding en één door pneumonie. Ongeveer negen jaar stonden deze meegedeelde waarnemingen aan critiek bloot, totdat Petrusky (3) in 1902 het vraagstuk weer op den voorgrond bracht, naar aanleiding van het feit, dat het hem gelukte bij muizen door een injectie van een kleine hoeveelheid levende typhusbacillen (in niet ziek makende dosis) of van doode typhusbacillen, het weerstandsvermogen zoodanig te verhoogen, dat een anders doodelijke dosis nu verdragen werd. Dit feit was voor hem de aanleiding om tot specifieke typhus-therapie over te gaan. Wrigiit en Besredka droegen later veel bij tot andere en betere bereiding van vaccins. In 1912 gebruikten Nègre, Raynaud, Ardin en Delteil (4), (5) gesensibiliseerde vaccins, d. w. z. levende typhus-bacillen overgebracht in typhus-reconvalescenten-serum. Bij 48 lijders aan febris typhoidea kregen zij hiermee een verkorting van het ziekte-proces. De mortaliteit van de behandelden daalde van 8,38 op 2,08 pCt. Zij namen waar, dat de agglutinatie-titer niet verhoogd werd onder invloed van de vaccino-therapie, maar dat het bactericide vermogen bij de met vaccin behandelden veel hooger was, dan bij de niet met vaccin behandelden; met een progressieve stijging tot het einde van de ziekte toe, en dat de antilichamen sneller verschenen bij de behandelde zieken, dan bij niet behandelde. Geen wonder dat onder den invloed van Wrigiit en Besredka, de specificiteit weer op den voorgrond kwam. Tot nu toe was steeds de intramusculaire of subcutane injectie-methode gebruikt, maar in 1914 verschenen de publicaties van Ishikawa (6), die gedoode typhusbacillen intraveneus injicieerde, welke bacillen verwerkt waren in reconvalescenten-serum, uitgewasschen, en daarna gebracht in physiologische keukenzoutoplossing met 0,3 pCt. phenol. Hiervan werd één tot driemaal 0,5 tot 1 cc intraveneus ingespoten. Als reactie op deze inspuitingen zag hij hooge koorts tot 40,8° met koude rilling, gevolgd door heftig zweeten hij temperatuurdaling en meestal den volgenden dag bereiken van normale temperatuur. Herhaaldelijk zou hij gezien hebben, dat na één injectie de typhus abortief genas. Soms was het resultaat minder bevredigend en bleek nog een tweede of derde injectie noodig. Bovendien merkte hij op, dat typhus-vaccin evengoed bij paratyphus-patiënten werkte. Ook hiervan deelde hij voorbeelden mede; hoe op een injectie van 0,6 cc typhusvaccin intraveneus, de koorts plotseling onder koude rilling steeg tot 40,7°, om onder zweeten te dalen, zoodat de patiënt den volgenden dag zich behaaglijk voelde met een temperatuur van 37°. In zijn nabeschouwing liet hij zich verleiden tot het geven van een verklaring, die in zijn geheel nog op bevestiging wacht. Hij nam aan, dat door het plotseling inbrengen van het ongiftige (?) antigeen, de antilichamen, die in de cellen opnieuw gevormd worden, gemobiliseerd werden. Een verklaring van het abortief genezen van een paratyphus-patiënt door typhus-vaccin kon hij niet geven. De specificiteit van de behandeling wordt hiermee onwaarschijnlijk, al mag een zekere verwantschap tusschen typhus en paratyphus-bacil niet ontkend worden. Op te merken valt reeds hier, dat bij deze beide ziektebeelden de reactie van den patiënt als hij reageerde, eenzelfde karakter droeg, nagegaan aan: koude rilling, stijging van temperatuur, gevolgd door zweeten en dalen van de temperatuur, met als eindresultaat, gevoel van welbehagen en snelle genezing van het ziekte-proces. Istiikawa meende, dat, niettegenstaande hij heftige reacties van den kant van den patiënt waarnam op den intraveneuzen toevoer van typhus-vaccin, er nog geen reden was om daarvoor de intraveneuze wijze van toediening op te geven. Hij meende dat door intraveneuze injectie van gesensibiliseerde typhusvaccins, typhus zoowel als paratyph.ua abortief te genezen zou zijn. Vele onderzoekers bevestigden dan de goede uitkomsten van hun typhus-behandeling met specifieke typhusvaccins, waarbij zij zich in de bereiding richtten naar: Vincent's vaccin: door aether gedoode typhusbacillen in keukenzout-suspensie; Besredka's vaccin: levende typhus-bacillen met typhus-immuun-serum van paarden. Isiiikawa's vaccin: levende bacillen met reconvalescenten serum. Ik noem hier vooral Koranyi (8) ■— Bredl en Eggerth (9) — Benno Stein (10) — Decastello (11) — Peskaroli en Guadone (12) — Holler (13) (16) — Noacic (14) — Meyer (15). Een onderzoek van Kraus (7) bij Penna in Californië, wierp weer meer licht op de niet-specificiteit van de reactie verwekt door typhus-vaccin. Hij stelde zich de vraag of de critische temperatuurdaling, zooals die optrad bij zijn injectie met typhusbacillen-vaccin, op één lijn gesteld mocht worden met het anaphylactisch verschijnsel, zooals dat optreedt bij specifiek gesensibiliseerde proefdieren, die voor een tweede maal werden ingespoten met het homologe antigeen. Indien dit juist was, dan mochten andere bacteriën geen reactie verwekken, omdat specifiek gesensibiliseerde dieren alleen op homologe antigenen reageeren met anaphylactischen shock. Maar hetzelfde resultaat van critische temperatuurdaling bij typhus patiënten kreeg hij ook met doode coli-cul- turen; en hiermee achtte hij bewezen, dat hier geen sprake kon zijn van een specifieke bacteriëele anaphylactische reactie. Ook hij nam waar, dat na injectie van coli-vaccin, bij typhus-patiënten, de temperatuurverhooging tot de norm terugkeerde. De genezing was hier niet bereikt met specifieke antilichamen, en in tegenstelling met Wrigiit noemde hij deze therapie: ,,Hetero-Bacterio-Tiierapie". Het komt me voor, dat hoewel oppervlakkig beschouwd, eenige overeenkomst op te merken valt in de reactie op een typhus-vaccin-inspuiting bij een typhus lijder, en de typische cavia anaphylaxie, er toch nog meer verschillen zijn op te merken, dan de reeds gemelde specificiteit; en wel allereerst dit, dat bij anaphylactischen shock een temperatuurdaling direct optreedt. Slechts bij minimale doses van het antigeen, (die den shock niet verwekken) zou volgens Friedberger en Mita (78) een temperatuurstijging optreden, en dan na eenige uren een daling, terwijl bij de injectie van typhus-vaccin wel bijna zonder uitzondering eerst een temperatuurstijging bestaat. Verder treedt bij een dier na het doorstaan van den anaphylactischen shock een toestand op van anti-anaphylaxie, waarbij op toediening van het antigeen geen anaphylactische shock meer optreedt. Bij de typhus-injecties zouden de reacties van de verschillende dagen precies op die van de vorige lijken en treedt anti-anaphylaxie niet op. Bovendien gaf de hetero-bacterio-therapie met de meest verschillende antigenen bij verschillende infektie-ziekten dezelfde gunstige resultaten. De reactie op intraveneus ingebracht typhus-vaccin, was dus niet met de anaphylactische gelijk te stellen. Weer was het Kraus, die op grond van zijn resultaten met hetero-bacterio-therapie (coli-vaccin bij typhus), de meening uitte, dat niet de bacteriën als zoodanig, de oorzaak van de reactie waren, maar dat bacteriën-extracten en verschillende proteinen dezelfde werking zouden hebben en dat dus de bacterio-therapie, niet anders dan als proteino-therapie op te vatten zou zijn. Dit bracht Von Groer (17) er toe, om met zijn „typhin", waarvan hij de samenstelling niet bekend maakte, maar waarvan men weet, dat het bestaat uit oplosbare eiwitstoffen van den typhus-bacil m. a. w. splitsingsproducten, te beproeven een in milligrammen doseerbaar praeparaat te maken, om aldus niet gebonden te zijn aan de vaccins, waarvan de kwantiteit aan typhuslichamen niet nauwkeurig te bepalen was. Met dit praeparaat kreeg hij gelijksoortige reacties bij typhus-patiënten als door Kraus en Petrusciiicy reeds waren beschreven bij de aanwending van typhusvaccins. Maar zijn doel: een doseerbaar injectie-praeparaat te maken, waarvan de graad van reactie eenigszins berekenbaar zou zijn, heeft hij niet bereikt. Hij verzuimde te overwegen, dat er behalve met de reactie ook nog met de eigenaardigheden van den patiënt rekening te houden viel, dus met een individueelen factor. Die individueele factor van den patiënt kon hij niet analyseeren. Von Groer meent, dat de genezing van zijn typhuspatiënten door de injectie's van „typhin", niet bereikt wordt door een stereliseeren van het organisme, noch door een actieve immuniseering. De oplossing van dit vraagstuk zou volgens hem gelegen zijn in het feit, dat de som van de verschijnselen van een infectie-ziekte bestaat uit de werking van pathogene-verwekkers en de reacties hierop van het organisme; een doelmatige therapie moet beoogen: hetzij de microorganismen of hun produkten te vernietigen, hetzij het organisme in een staat te brengen van ophouden te reageeren. Deze laatste toestand zou volgens hem een zekere overeenkomst hebben met gebrek aan receptoren. Het zou hier gaan om een nieuwe groep van genezingsprocessen, waarvan het wezen zou gelegen zijn in een veranderde reactie van het organisme. Inplaats van parasitotroop stelt hij voor de benaming: ergotrope therapie. Lüdke (18) bracht aan het licht, dat ook met eiwitten van niet bacteriëelen aard, dezelfde reacties als boven beschreven, verkregen konden worden. Hij werkte met 2 pCt. en 4 pCt. oplossing van deuteroalbumosen intraveneus, en bericht van 22 lijders aan febris typhoidea, die hij in de tweede tot derde week van hun ziekte behandelde. Bij 7 dier lijders zag hij critische temperatuurdaling na de eerste injectie, bij 19 totaal een ongetwijfeld gunstige beïnvloeding; in drie gevallen absoluut geen beïnvloeding van het ziekteproces. Recidieven kon hij niet voorkomen. Met de critische temperatuurdaling kon hij een verbetering van den algemeenen toestand constateeren, terwijl miltzwelling en roseolen nog aanwezig waren. Galambos (22) verkreeg bij 25 gevallen in 50 pCt. critische „genezing", na 4 pCt. deutero-albumosen-inspuiting. Ook zag hij hierbij een half uur na de injectie sterke koude rilling, temperatuurstijging tot 41°, daarna temperatuurdaling (critisch of lytisch), juist als met Besredka's vaccin. Saxl (19) kreeg dezelfde reacties van stijging van temperatuur met koude rilling, gevolgd door daling met zweeten, crisis en lysis, na intramusculaire injectie van 5—10 cc melk in den biceps. Van 30 gevallen gelukte het hem op deze wijze, er 14 koortsvrij te maken. Hij ging er toe over den invloed van koortsverwekkende middelen bij gezonden en koortsenden na te gaan, door inspuitingen van steriele melk in den biceps. Hij onderscheidde hierbij een stabiel type, waarbij de lichaams- temperatuur 4—1° steeg, en een labiel type met 1—2° stijging. Het stabiel type vond hij bij alle gezonden en in de minderheid der koortsenden; de meeste koortsenden vielen onder het labiel type. Duur van de stijging en aard van de daling waren verschillend, de algemeene verschijnselen waarmee de inspuitingen gepaard gingen, waren gering. Bij vele koortsenden zag hij een daling tot onder het punt van uitgang, en wel regelmatig in 12 gevallen van typhus en paratyphus, met in toto een gunstiger verloop van de ziekte-verschijnselen. Bij talrijke koortsgevallen kwam een blijvende invloed niet tot stand. De specificiteit van de typhus-vaccin-behandeling raakt bij deze oppervlakkige waarnemingen al zeer op den achtergrond, en het begrip van een specifiek anaphylactische reactie is ook hier niet op zijn plaats om de verschijnselen te verklaren. Nog sprekender komt dit uit in een waarneming van Englander (21). Het betrof een lijder aan febris typhoidea, dien hij wegens uitdroging mede in verband met aanzienlijke zomerhitte, 300 cc steriele physiologische keukenzout-oplossing intraveneus inspoot. 15 Minuten na de injectie kreeg deze patiënt een heftige koude rilling, die een kwartier duurde. Den volgenden dag daalde de temperatuur van 39° op 35°,2. De pols bleef hierbij met kampher-olie en coffeïne-inspuitingen regelmatig. De temperatuur liep op tot 37°,2 en den volgenden dag maakte de patiënt den indruk van een reconvalescent. Deze observatie staat niet alleen. Galambos (22) geeft aan, hoe hij bij intraveneuze injectie van 100 cc physiologische keukenzout-oplossing, zonder uitzondering koude rilling zag optreden, met snel opvolgende temperatuurdaling, juist als bij de injectie van Besredka's vaccin, of met albumosen. Critische genezing zag hij weliswaar hierbij zelden. Bij 30 pCt. van zijn gevallen was liet resultaat negatief, en 40 pCt. hiervan werd beter met vaccin vanBESREDKA. Mitlander (23) spoot bij 300 typhus-patiënten 300—450 cc physiologisch keukenzout intraveneus in. Hij zag eveneens critische, maar ook lytische temperatuurdaling. Hij was dermate tevreden over deze behandeling, dat hij ze als een principieele aanbeval. Uit al deze mededeelingen laat zich ten slotte de conclusie trekken, dat bij een algemeen infectieus ziekteproces, zooals de febris typhoidea, de inspuiting van de meest uiteenloopende stoffen, 't zij gelijknamige vaccins, 't zij ongelijknamige, 't zij eiwitten van bacterieelen- of niet bacterieelen aard, ja zelfs physiologische keukenzout-oplossing, onder omstandigheden gevolgd kunnen worden door reacties, die zich naar de intensiteit verschillend, maar naar karakter gelijkwaardig aan den observator kunnen voordoen, terwijl die reacties een gunstigen invloed op het ziekte-verloop kunnen uitoefenen. Op het gebied van de hetero-bacterio-therapie is een langzamerhand onoverzienbare literatuur ontstaan. Slechts even zij gewezen op de hetero-bacterio-therapie, zooals die werd aangegeven door Herescu en Strominger (25), die op grond van de morphologische overeenkomst tusschen gonococcen en meningococcen, antimeningococcen-serum bij de behandeling van gonorrhoische ophthalmie, septicaemie en andere gonorrhoische complicaties met succes gebruikten. Zoo ook wist Pawlowsky miltvuur met pyocyaneus, Rumpf (26) met pyocyaneus typhus; Kraus met pyocyaneus, acute gonorrhoe; Renauo (28) verscheidene infectieuze processen, zooals peritonitis, phlegmone en rheumatisme met typhusvaccin; met gunstig succes te beïnvloeden. Römer (29) vond dat tuberculeuse dieren, door ex- tracten uit pneumococcen en bacillus pyocyaneus bestaande, even goed als door tuberculine gedood konden worden, d. w. z. dat zulke dieren niet alleen voor het specifieke gif door een abnorme sensibiliseering gevoelig waren, maar uit hoofde van hun infectie eveneens voor andere toxische producten. Hij trok hieruit de conclusie, dat hoewel toxinen specifiek kunnen zijn, en een specifieke reactie van den kant van proefdier of patiënt kunnen opwekken, alle bacteriën waarschijnlijk een gemeenschappelijken component in zich sluiten — een niet specifieken —, waartegen de immuniseering niet aanwezig zou zijn! Ook Matthes (30) maakte soortgelijke observaties. Ook hij zag dat tuberculeuse caviae, niet alleen op tuberculine met de bekende temperatuurstijging reageerden, maar ook op inspuitingen van deutero-albumosen, dus van een niet bacteriëel eiwitproduct. Op kleine doses reageerden de dieren met een typische temperatuurstijging, op groote, met een daling van de lichaamstemperatuur en den dood. Ook niet tuberculeuse dieren reageerden soms met temperatuurverhooging na deutero-albumosen-injectie, maar niet in die mate als geïnfecteerde. Dit alles deed hem twijfelen aan de specificiteit van de tuberculine-reactie. Hier zien we dus, dat eiwitten van niet bacteriëelen oorsprong, onder omstandigheden reacties in het lichaam van een lijder aan een infectieus ziekteproces kunnen opwekken, die zich uit in temperatuurverhooging, gevolgd door temperatuurdaling, juist zooals Fraenkel die zag met typhus-vaccin. Ook de uitkomsten van de behandeling bij diphtherie, waren, gezien in het licht van de specificiteit, uiterst belangrijk. Bingel (31) bericht over 471 diphtherie-patiënten, die met diphtherie-antitoxine-serum, en 466 die met normaal paardenserum behandeld werden. De resultaten hiervan waren, dat hij geen verschil tusschen beide groepen in mortaliteit, ziekte duur, en complicaties kon vinden. Lüdke behandelde 15 gevallen van diphtherie bij volwassenen met albumose (2—3 injecties van 3—5 cc 10 pCt. oplossing). Bij 6 gevallen volgde op de eerste injectie een volledig verdwijnen van de membranen, en binnen 24 uur was de temperatuur gedaald tot de norm. Bij drie gevallen, waarin reeds stenose-verschijnselen bestonden, volgde op de injectie een toename van de zwelling en stenose-symptomen; hetgeen te vergelijken is met de gewone werking van niet-specifieke injecties op plaatselijke ontstekingsprocessen (haardreactie). In 5 gevallen werd op het verloop der ziekte geen zichtbare uitwerking uitgeoefend. Paschen gebruikte melkinjecties, om diphtheriebacillen-dragers van hun kieminfectie te genezen. Van 54 gevallen werden 37 in 4—6 dagen vrij, 7 in 14 dagen. In tien gevallen werd geen werking op de kiemen verkregen, en als merkwaardigheid merkte hij bij deze laatste tien gevallen op, dat 5 er van nooit met temperatuurverhooging op een melk-injectie reageerden. Ook hier zou dus de specificiteit meer op den achtergrond geraken. Op een zeer interessante observatie dient hier nog gewezen te worden: Petersen (76) deelt mede, dat van verschillende klinieken waarnemingen zouden zijn gepubliceerd, dat het sterk geconcentreerde diphtherie-antitoxine-serum niet even gunstige resultaten gaf, als de vroegere minder sterk geconcentreerde. Van de oude praeparaten werden groote hoeveelheden geïnjicieerd, van de sterk geconcentreerde veel geringere. Dat wil zeggen, dat het bij het diphtherieantitoxine-serum om twee factoren gaat, die van therapeutische waarde kunnen zijn: en wel het specifieke antitoxine-gehalte, en de niet specifieke component van het serum als zoodanig. Hoe hooger geconcentreerd hetpraeparaat is, des te minder wordt geïnjicieerd. Dit zou mogelijk een reden zijn, waarom schijnbaar de moderne sera soms van minder goede werking zouden zijn dan de vroegere praeparaten. Sciimidt was een der eersten, die op grond van gelijksoortige resultaten verkregen met iso-vaccins, heterovaccins en melk, bij de behandeling van typhus abdominalis en andere infectie-ziekten, den nadruk legde op de nietspecificiteit van het effect verkregen door parenteralen toevoer van eiwitlichamen. Hij wees op de gelijkwaardigheid van reactie en resultaat bij het gebruik van isovaccins, hetero-vaccins en melk. Sciimidt vereenigde deze wijze van behandelen in het begrip: Proteino-Tiierapie. HOOFDSTUK II. PROTEINO- EN „PRIKKEL-THERAPIE". Toen eenmaal door Sciimidt het begrip proteinotherapie in de literatuur was neergelegd, heeft het niet ontbroken aan theorieën om de reacties, zooals ze hierbij waargenomen werden, te verklaren. En merkwaardiger wijze werd aan de meest verschillende uitingen van deze reacties, een rol van „agent provocateur" toegeschreven, al naar dat die door verschillende onderzoekers werden nagegaan. Zoo zien we allereerst de temperatuurverhooging, zooals die in aansluiting aan een eiwit-inspuiting vaak optreedt, in het centrum van de wetenschappelijke belangstelling komen; en het zijn vooral Bier en Saxl, die de gunstige werking van een proteine-inspuiting op dit verschijnsel terug brengen. Op de verdeeling van het menschdom in labiel en stabiel type door Saxl, werd boven reeds gewezen, terwijl Bier in zijn artikel: „Heilentzündung und Heilfieber, mit besonderer Berücksichtigung der parenteralen Proteinotherapie", in het optreden van deze „Heilfieber" een factor van de genezing ziet. Beneden zal ik nog op dit artikel terug komen. In dit verband zijn uiterst belangrijk, de onderzoekingen van Weichardt en Sciiitteniielm (34), die tot het resultaat leidden, dat bacterie-lichamen teveel soorten proteinen en proteine-splitsingsproducten zouden bevatten, om tot een zuiver gegrip te komen van hun werking op het organisme. Daarom gingen zij van de geïsoleerde componenten, den graad van toxiciteit, pyretisch vermogen, 2 werking op bloedbeeld en stikstofuitscheiding na. Zoovonden zij, dat de hoofdzakelijk uit mono-aninozuren bestaande proteinen, zooals pepton, caseine, edestine, voor het organisme praktisch niet toxisch waren, daarentegen de diaminozure complexen als histonen en protaminen zeer toxisch. Verder zagen zij dat samengestelde proteinen, als nucleoproteinen, haemoglobine enz., bijna ongiftig waren, terwijl de afzonderlijke componenten (globin, histon, protamine) zeer toxisch waren. Zij stelden dit vast bij proeven op dieren, waarbij zij op aanvankelijke temperatuurverhooging den dood zagen volgen. De splitsingsproducten van eiwit, zijn volgens hen onderling verschillend in hun werking op het organisme. De temperatuurverhooging, optredend na een inspuiting van bacteriëel eiwit, achtten zij door de samengesteldheid van de onderdeelen, geen maatstaf, om daaraan die reactie te toetsen, en zeker niet, om alleen uit dat onderdeel te besluiten tot onderlinge gelijkwaardigheid van de verschillende bacterio-proteinen. Het is onnoodig den nadruk te leggen op het feit, dat het niet aangaat om van één symptoom, zooals de hyperthermie, alle verschijnselen, zooals ze zich bij proteineinspuitingen voordoen, afhankelijk te stellen, en opvallend te meer is het, dat steeds een of ander verschijnsel op den voorgrond gebracht werd, waaruit de andere verklaard moesten worden. Onderzoekers, die de veranderingen in het leucocytaire bloedbeeld en wel leucocytose na aanvankelijke leucopenie, zagen optreden, meenden in deze leucocytose het verschijnsel te moeten zien, dat de gunstigewerking moest verklaren. Vooral Gay (35.) zag in de hyperleucocytose, nagegaan door typhus-vaccin-inspuitingen bij, tegen typhus immune konijnen een specifieke reactie. De critiek van Mac Williams (36) kon deze opvatting weerleggen. Hij zag dat normale, zoowel als voor typhus immune konijnen, met leucocytose reageerden op intraveneuze toediening van typhus-bacillen, maar dat dezelfde graad van hyperleucocytose, ook met coli-vaccin te verkrijgen was. De mindere doorlaatbaarheid van den vaatwand, en tengevolge daarvan, remmende invloed op de ontstekingsverschijnselen, werd door Starkenstein op den voorgrond gebracht. Enzym werking, de opwekking van specifieke en niet-specifieke antilichamen, werden elk op hun beurt, als het verschijnsel, dat de genezing bewerkte, geproclameerd, om door volgende onderzoekers met evenveel ijver weer verworpen te worden. Zoo werd herhaaldelijk geconstateerd, dat bij een typhuspatiënt, stijging van agglutinatie-titer en inleidende genezing door een proteine-inspuiting, niet parallel gingen. Onder al deze tegenstrijdigheden, komt dan Weiciiard, die met scherpe critiek opkwam tegen de meening, dat een enkel verschijnsel, zooals de koorts, of de verandering in het morphologisch bloedbeeld, het essentiëele in de reactie bij de proteino-therapie zou zijn. Op grond van zijn onderzoekingen over veranderingen in temperatuur, bloedbeeld en stikstofuitscheiding, na de injectie van de meest verschillend opgebouwde eiwitten, kwam hij tot het resultaat, dat het de afbraakproducten van eiwitten zijn, die voor de veranderingen in de bovenvermelde verschijnselen aansprakelijk gesteld moesten worden. Het uitgangspunt vormden zijn onderzoekingen over de door hem genoemde: „Ermüdungstoxinen". Het was hem opgevallen, dat wanneer men een muis uren lang achtereen, ononderbroken over een ruwe onderlaag naar achteren trekt, en weer naar voren laat loopen, het dier ten gevolge van zijn vermoeidheid in een toestand komt, door hem „Benommenheit" genoemd, zich uitend in ademverlangzaming tot -stilstand toe, waarbij het hart nog blijft doorkloppen, en daarnaast een daling van de lichaamstemperatuur. Hij neemt aan dat deze hooge graad van vermoeidheid toe te schrijven is, aan de werking van de stofwisseling verlammende producten, en wel afbraakproducten van eiwit. Hij verkreeg eiwitsplitsingsproducten, door spierweefsel uit te persen; en door het aldus verkregen substraat door dialyse te reinigen van de makkelijk dialyseerbare lager moleculaire splitsingsproducten, bleven ten slotte de hooger moleculaire, moeilijk dialyseerbare producten achter. Deze geïnjicieerd bij een van te voren niet vermoeid proefdier (muis), gaven dezelfde symptomen, als men bij de lichamelijk vermoeide proefdieren waarnam: temperatuurdaling, ademverlangzaming, sopor. Zijn besluit was, dat in het organisme van de door spierinspanning vermoeide dieren, soortgelijke producten zouden ontstaan, als hij na dialyse verkreeg in vitro, en dat hoogmoleculaire splitsingsproducten van eiwit, verlammend kunnen werken. Spuit men bij een muis hoogmoleculaire splitsingsproducten onder de huid in, dan krijgt het dier de verschijnselen van de intensieve vermoeidheid: temperatuurdaling, ademverlangzaming, sopor. Spuit men ze daarentegen bij een cavia direct in de carotis, dan gaan deze onder bij anaphylaxie waargenomen verschijnselen te gronde, met intensieve temperatuurdaling, krampen en „Lungenblahung." De inspuiting in de vaten, is volgens Weichardt niet met in de natuur voorkomende verhoudingen te vergelijken, omdat dan een overstrooming van voor het organisme, physisch en chemisch geenszins indifferent materiaal plaats vindt. Door onderhuidsche inspuitingen, kunnen de z.g. „natuurlijke verhoudingen", nog het meest nabij gekomen worden. De verwijdering van parenteraal ingebrachte of door het lichaam afgebroken eiwitsplitsingsproducten, kan volgens Weicuardt op verschillende manieren gebeuren. Eensdeels door afbraak, anderdeels door oxydatie; maar ook door synthese kunnen uit de bouwsteenen van het eiwit de meest verschillende splitsingsproducten ontstaan; die chemisch nog verre van gekarakteriseerd zijn, maar wel zich alle kenmerken door hun verschillende werking op het organisme. Zoo zouden ook de verschijnselen van overgevoeligheid tegen eiwit (z.g.) anaphylaxie, door de splitsingsproducten van het eiwit opgewekt worden, maar hier staan dan de krampverwekkende substanties op den voorgrond, waarvan Weiciiardt aanneemt, dat ze ontstaan als reactie op lager moleculaire, voor een deel wel karakteriseerbare splitsingsproducten, zooals imidazolalylaethylamine. Het gelukte hem, om met de injectie van deze lager moleculaire (makkelijk dialyseerbare) afbraakproducten, de karakteristieke verschijnselen van den anaphylactischen shock, zooals krampen met bronchospasmus en „lungenblahung", bij eerste injectie te doen optreden, en niet zooals ze bij anaphylaxie, pas bij tweede injectie van eiwit ontstaan. Doorgaande op zijn onderzoekingen omtrent de gedachte, dat niet het natieve eiwit als zoodanig, aansprakelijk gesteld moet worden voor de verschijnselen, optredend bij parenteralen toevoer van eiwit, maar dat deze op rekening komen van splitsingsproducten, waarbij deze splitsingsproducten ieder voor zich een specifieke reactie opwekken, merkte hij allereerst op, dat bij proefdieren die in stikstof-evenwïcht waren, op den dag van injectie van eiwit- bevattend materiaal, een vermeerderde stikstof-uitscheiding plaats vond, dan overeen kwam met de dagelijksche, plus de hoeveelheid stikstof van het ingespoten materiaal. Deze stikstof-vermeerdering vindt volgens hem haar oorsprong in verval van protoplasma. Verder werd in de urine een vermeerderd purine- en allantoine gehalte gevonden, als uitdrukking van de in verband met de intensieve leucocytose, vermeerderde nucleine-omzetting. Daarna ging hij er toe over, om eiwit van verschillende herkomst, (kippeneiwit, bacterien en plantaardig nietbacterieel eiwit) af te breken, door het in aanraking te brengen met pepsine, afkomstig uit maagsap van PawLow-fistel-honden. Na dialyse van het aldus behandelde eiwit materiaal, werd de inhoud van den dialysator gedroogd, en tot injectie-materiaal verwerkt. Allereerst met kippeneiwit: 1 decigram van het aldus verwerkte kippeneiwit subcutaan geïnjicieerd, was voldoende om muizen te dooden, onder de verschijnselen van temperatuur-daling en ademhalingsstilstand; terwijl een hond na subcutane injectie van 5 Gram, slechts in voorbijgaand soporeuzen toestand kwam, waar zich een eenige uren durende „Hinfalligkeit" bij aansloot, waarvan hij weer herstelde. De temperatuur vertoonde eerst een daling, later een stijging. In de stofwisselingsproeven werd een duidelijk vermeerderde stikstofuitscheiding aangetoond. Het gelukte hem evenwel niet, om uit kippeneiwit, zoodanige afbraakproducten te verkrijgen, dat bij een hond sterkere werkingen verkregen werden, dan de boven beschrevene. Enterocolitis en diarrhoe, zooals bij den anaphylactischen shock zoo herhaaldelijk bij honden zijn waargenomen, zag hij nooit optreden bij kippeneiwit-splitsingsproducten. Hij brengt dit hierop terug, dat een bepaald hoogmoleculair afbraakproduct voor deze verschijnselen noodig moet zijn, en dat door de activiteit van de fermenten, het kippeneiwit te snel afgebroken zou worden, dan dat dit hoogmoleculaire eiwitafbraakproduct zou kunnen zijn ontstaan. Veel meer toxisch daarentegen werd coli-toxine gevonden, dat bij eerste injectie bij honden, reeds relatief heftige reacties gaf, met krampen, diarrhoe en soms exitus. Voor Weichardt is dit een reden om aan te nemen, dat bij deze dieren reeds in normalen toestand coli-splitsende fermenten aanwezig zijn. Het ziektebeeld was bij coli-toxine veel heftiger, dan werd waargenomen bij de kippeneiwit afbraakproducten, en bovendien vertoonde het maagdarmverschijnselen, volkomen gelijkend op de door anderen reeds beschreven enteritis anaphylactica. Ook met typhus-bacillen-eiwit werd gelijksoortig resultaat bereikt, hoewel met onderlinge verschillen. Zoo gaf coli-bacillen-eiwit een tamelijk acuut optredende leucocytose, terwijl na typhus-bacillen-eiwit, de leucocytose pas optrad na een aanvankelijke leucopenie. Met staphylococcen-eiwit viel het relatief geringer aangedaan zijn van den tractus intestinalis op, terwijl een sterke beïnvloeding van detemperatuur waargenomen werd. Een opvallend verschil werd geconstateerd, tusschen tuberkelbacillen-eiwit, en tuberkelbacillen-endotoxinen. Terwijl een hond op een inspuiting van tuberkelbacillen in de eerste dagen geen waarneembare reactie vertoonde, (het dier stierf na eenige weken aan miliair tuberculose) reageerde een andere hond op injectie van het tweede materiaal na 5 minuten reeds met sterke somnolentie, die in de eerste uren nog toenam; stijging van temperatuur tot 41,5°, sterke leucopenie (2000) in het begin eenmaal braken en gebonden ontlasting; maagdarm verschijnselen werden verder niet waargenomen. Blijkbaar worden de intraveneus toegediende tuberkel- bacillen in de bloedbaan, slechts langzaam afgebroken, in tegenstelling tot de vertegenwoordigers van de coligroep, waarop het organisme direct met heftige verschijnselen reageert; maar als de tuberkelbacillen langen tijd in vitro voorbehandeld zijn, treden direct toxisch werkende splitsingsproducten op. Het nagaan van de leucocyten-veranderingen en de stikstofuitscheiding, geeft volgens Weiciiardt een dieperen blik in de reactie op proteine-inspuiting, dan het opnemen van de lichaamstemperatuur alleen. Als voorbeeld hiervoor, geeft hij de curve van een hond, waarbij bij een relatief geringe wisseling van de temperatuur een enorme en lang aanhoudende stijging van de stikstofuitscheiding, en een sterk verhoogde leucocyten-waarde te constateeren viel. De leucocyten-stijging duurde langer dan de temperatuurstijging (meer dan een dag langer), terwijl de vermeerderde stikstofuitscheiding bijna 4 dagen duurde. Temperatuur-daling volgt in den regel parallel met leucocyten-daling, op de injectie; maar typische voorbeelden geeft hij van het omgekeerde bij een tuberkelbacillen hond, waarbij stijging van de temperatuur met hooge leucocytose direct na de injectie optrad. bij den parenteralen afbraak van eiwit, treden in structuur totaal van elkaar verschillende afbraakproducten op, die in verband daarmede, ook verschillende werkingen op het organisme hebben. Dit werd voor Weiciiardt een reden om over te gaan tot chemisch bekende eiwitten, om hun reacties na te gaan en wel eiwitten hoofdzakelijk bestaande uit: mono-aminozuren: zooals pepton van zijde, caseïne, deze toonden zich op het organisme volkomen indifferent, di-aininozuren b.v. histonen en protaminen, deze waren uiterst toxisch en volgens onderzoekingen van Ruppel, zouden deze di-aminozure complexen in bacteriën een groote rol spelen. Maar niet alleen uit soortvreemd eiwit, ook uit soorteigen eiwitten, zooals roode bloedlichaampjes, lever- en nier-epitheel, konden, door ze te verwerken met pepsine uit hondenmaagsap, zeer giftige splitsingsproducten verkregen worden, die zich bij injectie daardoor kenmerkten, dat alle ingespoten dieren de verschijnselen toonden van de anaphylaxie; zooals dalen van lichaamstemperatuur, verlangzaamde, bemoeilijkte ademhaling; krampen en bij alle in shock gestorven dieren: daling van den bloeddruk en „Lungenblahung", terwijl contröle-dieren, met injectie van alleen maagsap, wel een geringe reactie, zooals temperatuurdaling, maar nooit den dood van het dier ten gevolge hadden. Door deze proeven werd bewezen, dat de afbraak van soorteigen eiwit tot de vorming van giftige eiwitsplitsingsproducten kan leiden. Zoodra deze slechts in voldoende hoeveelheid in de bloedbaan komen, kunnen ze, evenals we het van soortvreemde afbraakproducten gezien hebben, heftige reacties geven. Maar tevens volgt hieruit iets anders en wel, dat onder normale omstandigheden zeker geen pathologische hoeveelheid splitsingsproducten in de circulatie komt, want ze zouden tot ziekmakende verschijnselen aanleiding geven. Sc hitten he lm vindt dit feit een reden om aan te nemen, dat de eiwitstofwisseling, respectieve afbraak, een proces is, dat zich afspeelt in de cellen, en dat, zoodra als werkzame tusschenproducten in voldoende hoeveelheid in de circulatie komen, een pathologische toestand optreedt. Het feit, dat de afbraakproducten van soorteigen eiwit tot het ontstaan van toxisch werkende afbraakproducten aanleiding kan geven, is zeer opmerkelijk, en in verband met de opvatting, dat de eiwitsplitsing een cellulair proces is, waarvan het cardinale punt gelegen is in het feit, dat slechts dan de splitsingsproducten tot z.g. toxische reacties aanleiding kunnen geven, wanneer ze in abnorme hoeveelheid door het organisme circuleeren, openen de mogelijkheid voor de opvatting, dat, gezien de overeenkomst in reacties bij proteino- en chemo-therapie, de reacties bij deze laatste zouden berusten op verval van soorteigen eiwit, als gevolg van beschadiging van cellen door het ingespoten materiaal, naast de beschadiging van bacteriën met het vrij komen van bacteriën-eiwit-splitsingsproducten. Volgens Weiciiardt en Sciiitteniielm is het dus verre van onverschillig, welk eiwitpraeparaat bij proteinotherapie zal worden ingespoten, m. n. welke de bouwsteenen zijn, waarin het bij parenteralen afbraak wordt gesplitst. Zooals boven reeds werd uiteen gezet, ziet Weiciiardt in de veranderingen in lichaamstemperatuur, leucocyten, stikstofuitscheiding enz., uitingen van een vermeerderde praestatie van het organisme. Hij vat deze vermeerderde praestatie samen onder het woord: „Allgemeine Leistungssteigerung durch Protoplasma-aktivierung". Hij heeft deze „Leistungssteigerung" nog op andere wijze nagegaan, hoewel het zeer moeilijk was een indicator te vinden. Het beste resultaat verkreeg hij nog met de gastrocnemius-contractie-curve van een muis, bij bepaalden stand van de electroden en bij bepaalde stroomsterkte. Hij zag den uitslag grooter worden, na een injectie van albumosen bevattende oplossingen. Zoo ook gaven kikkerharten een grooteren uitslag op het kymographion, wanneer ze doorspoeld werden met een albumosen bevattende rmger-oplossing, dan wanneer ze alleen een ringer-oplossing toegevoerd kregen. Vatten we het boven uiteengezette samen: Het onderzoek op kikvorsch-harten, gastrocnemiuscontractie-curve, verhoogde stikstofuitscheiding, veranderingen in lichaamstemperatuur en bloedbeeld, doen Weiciiardt besluiten tot de opvatting, dat door proteine-insp uitingen „leistungssteigernde" resultaten verkregen kunnen worden, welke „Leistungssteigerung" terug gebracht wordt tot protoplasma-aktiveering. Maar niet alle proteinen zijn als zoodanig werkzaam. Aan het natieve eiwit als zoodanig, wordt door Weiciiardt elke functie als „leistungssteigernd" ontkend, en alleen afbraakproducten van eiwit en wel de onvolledige eiwitafbraak, zouden „leistungssteigernd" kunnen werken, maar er zijn er ook die dat niet doen, maar toxisch werken. De verschillende afbraakproducten hebben elk voor zich, hun eigen werking op het organisme, 't zij koortsverwekkend, 't zij temperatuur-dalend, 't zij prikkelend of remmend op het beenmerg enz. De eiwitchemie is, volgens Weiciiardt, nog niet in dat stadium dat de afbraakproducten chemisch gedefinieerd zijn, maar door hun specifieke werking op het organisme zullen zij nader vastgelegd kunnen worden. Die praeparaten, die het geringste kwantum aan z.g. „schadelijke bijwerkingen gevende afbraakproducten" bevatten, zullen de praeparaten van de toekomst worden, waarmee alleen „leistungssteigernde" maatregelen genomen kunnen worden. Een schema, hoe Weiciiardt zich de eiwitafbraak voorstelt, laat ik hieronder volgen: (mono) (weinig werkzaam) I monoaminozuren (onwerkzaam) monaminen (werkzaam) Maar niet alleen eiwitproducten kunnen „leistungssteigernd" werken, ook colloidale metalen (zooals hij naging voor colloidaal paladium) kunnen als zoodanig werkzaam zijn. Zij zouden werken via verval van soorteigen eiwit, waarvan we boven gezien hebben, dat zij tot dezelfde reacties aanleiding kunnen geven als de soortvreemde, b.v. die van bacterieelen aard. DE OPVATTING VAN BIER. Bier was het, die tegen Weiciiardt's benaming: „Protoplasma-aktivierung", als zijnde het essentiëele in de proteino-therapie, te velde trok. Dit begrip vindt hij overbodig, en wenscht het vervangen te zien door Virchow's benaming: ,,Reiz". Hij gunt zichzelf de eer, de eerste geweest te zijn, die „bewust" proteino-therapie toegepast heeft, en wel in den vorm van injecties van bloed van dieren. De verschijnselen zooals Bier ze hierbij waarnam, waren hem reeds bekend uit de publicaties van de oude transfusionisten (Landois), Zoo viel hem allereerst op, de daarbij beschreven temperatuurstijging, door Bier opgevat als „aseptisches Fieber" (resp. „Heilfieber"), na het dalen waarvan, een gevoel van welbehagen optrad, met verhoogd praestatie-vermogen, en verdwijnen van het gevoel van afgemat te zijn. Maar vóór alles was reeds bekend de „weldadige invloed op de stofwisseling", met name de voeding, als ook, op die der bloedvormin®:. Verder was bekend de na bloedtransfusie optredende inwerking op gladde musculatuur, zich uitend in versterkte maagdarmperistaltiek, verhooging van vaattonus, en contractie van uterus-musculatuur. Herhaaldelijk zou gewezen zijn op den slaapverwekkenden invloed van een transfusie, waaruit de zieke met hernieuwde krachten zou ontwaken. Bij longtuberculose en bronchiaalcatarrhen, zou de transfusie sterken hoestprikkel opwekken, en met het opgeven van een groote hoeveelheid sputum gepaard gaan; waarna hoesten en opgeven zouden verminderen, en zelfs ophouden. Maar ook de onaangename verschijnselen, zooals ze zich na een bloedtransfusie kunnen voordoen in den vorm van benauwdheden, met gevoel van verstikking, collaps, bloedwateren, enz. werden door hem waargenomen en aan z.g. overdoseering toegeschreven; en die het tegengestelde van een weldadigen invloed teweeg brachten. Bier kon deze reeds bekende verschijnselen ten volle onderschrijven, maar vooral vielen hem op: de enorme algemeene verbetering, de euphorie, den gezonden eetlust, het betere uitzien, en de gewichtstoename. Hij vergelijkt deze verschijnselen, met die, zooals men ze aantreft bij reconvalescenten van een acute infectieziekte, en vergelijkt dan ook de transfusie met een kunstmatige, onschadelijke ,,infectie"-ziekte; die bij juiste doseering van groot nut kan zijn. Dat proteinen op alle cellen van het organisme inwerken, is volgens Bier dus geenszins een ontdekking van Weiciiardt, maar was aan de transfusionisten reeds lang bekend en ook door hen uitgesproken (hoewel dit door hen teruggebracht werd op de transplantatie van het bloed als zoodanig, terwijl pas later de meening kwam, dat het getransplanteerde bloed zou uiteenvallen, en deze vervalproducten de oorzaak zouden zijn van de 'waargenomen verschijnselen). Maar één verschijnsel werd door Bier vooral op den voorgrond gebracht, en wel de verhoogde reactie van den ontstekingshaard, na een transfusie. Bier ziet in de ontsteking niet de schadelijkheid van het infectieuze proces, maar de uiting van de genezing. En juist deze locale ontsteking, zooals b.v. een chronische osteomyelitische haard, kon hij door bloedinspuitingen tot verhoogde werkzaamheid brengen, blijkend uit vermeerderde ettervorming, met afstooten van sequesters, waarop spoedige genezing volgde. Hetzelfde verkreeg hij met de ,,Stauungsbinde . Ook hiermee gelukte het hem, om een chronische ontsteking in een acuut stadium te brengen, aan welk acuut stadium, zich genezing aansloot. En juist deze verhoogde reactie in den haard, wilde hij bereiken. Hij verkreeg die, niet alleen door parenteralen toevoer van bloed, maar ook met niet eiwithoudend materiaal. Voor het verklaren van deze haardreactie grijpt hij terug naar de theorie van Virciiow. Volgens Virciiow, gaat aan iedere levensuiting een opwekking daartoe vooraf. Deze opwekking noemt hij „Erregung" of „Reiz" (synoniemen). Deze prikkel krijgt de levende stof van buiten af toegevoerd; hij bewerkt een passieve verandering, zonder dat de materie in zijn bestaanden vorm vernietigd zou worden. Op deze verandering volgt een actief proces, zijnde de praestatie van de materie, waaraan Virciiow op grond van het feit levend-zijn, een zelfstandig reageeren toekent. De reacties van de levende stof door die inwerkingen van buiten af, zijn van drieërlei aard: functioneel (hieronder alleen te verstaan, contractie, innervatie, of secretie. nutritief (trofisch). formatief (plastisch). Al naar de intensiteit van den prikkel, kan één van deze reacties op den voorgrond staan. Volgens Virciiow zullen geringe prikkels meer functioneele reacties opwekken, sterkere werken op de nutritieve werkzaamheid, nog sterkere geven formatieve werkingen, de sterkste dooden. Onder prikkel verstaat hij alle mogelijke toestandsveranderingen, die, welke de physische of chemische oorzaak ook zij, in de cel opgewekt worden. De prikkelbaarheid is niet alleen een eigenschap van spieren en zenuwen, zooals oorspronkelijk door Brown werd aangegeven, maar van alle cellen en haar levende derivaten. De prikkelbaarheid is een criterium van het leven. Zij stelt een bepaalde physische of chemische constitutie van de cel voorop, waar de prikkel op aangrijpt, om de werkzaamheid van de cel te ontplooien. Het grondbegrip van de causaliteit: actie en reactie wordt op de levende cel overgebracht als actie en reactie, en de reactie is niet als iets passiefs, zooals in de nietorganische natuur, maar een specifieke werking van de levende stof. Al naar de intensiteit van den prikkel kunnen functioneele, nutritieve en formatieve uitwerkingen ervan het gevolg zijn. Zoo ziet Bier bij zijn bloedtransfusies op grond van vermeerderde werkzaamheid van klieren en spieren. functioneele — op grond van gewichtstoename: nutritieve — op grond van nieuwvorming van bloed, celdeeling en vermeerdering van ontsteking: formatieve inwerkingen. Al deze biologische inwerkingen zijn tot reacties op prikkels terug te brengen, en een nieuw woord als „Protoplasma-aktivierung", acht hij ten eenen male overbodig voor de verklaring. Liever blijft hij bij begrippen die door Brown— Virciiow tot algemeene geworden zijn en als zoodanig spraakgebruik gekregen hebben. Weiciiardt zegt: Protoplasma-aktivierung kan leiden tot verhoogd prestatievermogen. Virciiow zegt: de opwekking tot verhoogde werkzaamheid noemen wij een prikkel. Maar behalve het gevaar, dat het woord „Protoplasmaaktivierung" de terminalogie van Virciiow zal \ erdringen, ziet Bier er een niet minder groot gevaar in, dat door dit nieuwe begrip ook zijn „Heilentzündung" en ,,Heilfieber" op den achtergrond zullen geraken. Over de oorzaak van de prikkeling bij zijn dierbloedtransfusies, laat Bier zich niet uit. Wel geeft hij aan, niet meer de meening van de oude transfusionisten te deelen, dat het hierbij zou gaan, om een aanvulling van het verloren bloed. Evenals van de meeste transplantaten, neemt hij ook van het ingebrachte bloed aan, dat de splitsings-, respectieve vervalsproducten van het ingespoten mat eriaal, de bron zijn voor de prikkels, waarop het organisme kan reageeren met koorts („Heilfieber") en versterkte haard-reactie („Heilentzündung"). Maar niet het eiwit als zoodanig is de eenige bron, waarmee prikkels aan bet organisme toegevoerd kunnen worden. Zeer duidelijk staat bij Bier te lezen, dat hij zijn studenten herhaaldelijk voorgehouden zou hebben: „Spritzen Sie irgend etwas ein, was Fieber und Entzündung macht und was bewirkt das in genügender Konzenstration und Menge nicht? — so werden Sie unter Umstanden ICrankheiten günstig beeinflussen." „Heilentzündung" en ,,Heilfieber", danken hun ontstaan aan dezelfde bron en wel aan de beschadiging die met verval van lichaamsweefsel gepaard gaat; onverschillig of deze beschadiging afkomstig is van bacterieele toxinen, vervalsproducten van ingespoten eiwit van niet-bacterieelen aard, intraveneus toegevoerde zware metalen enz. De verhoogde gevoeligheid van den haard brengt hij terug tot het feit, dat een chronisch ontstoken weefsel de eigenschap zou hebben, allerlei in de bloedbaan gekomen vreemde stoffen op te nemen en vast te houden, waarop geantwoord wordt met verhoogde werking. En juist deze verhoogde reactie in den ontstekingshaard, wilde hij bereiken, gezien zijn opvatting, dat de ontstekingsreactie niet het schadelijke van de infectie is, maar de genezing. Het meest sprekende bewijs ziet hij hiervoor in de tu- 3 berculine-therapie, waarbij oude chronische tuberculeusehaarden tot acute exacerbatie kunnen komen, terwijl hij zich verder beroept op de onderzoekingen van Lob en Michaud (54) en Van der Velden (55), wien het. gelukte om geneesmiddelen als salicylzuur en jodium in ziekte-haarden aan te toonen. Op grond van de verhoogde gevoeligheid voor prikkels, gelukte het hem om chronisch ontstoken weefsel, door allerlei prikkelmiddelen (waaronder ook door injectie's van dierbloed) acuut te maken, zoodat de eerst verminderde actieve werkzaamheid van het ontstoken weefsel,, weer werd aangewakkerd. Hij meent, dat niet-specifieke prikkels genezend werken op alle mogelijke aandoeningen. Reeds in 1903 in de eerste uitgave van zijn „Hyperaemie als Heilmittel" geeft hij aan, dat de meest verschillende middelen en wel de z.g. „derivantia" (d.w.z. de huid tot roodheid brengende middelen, die in de buurt van een ontstekingshaard gebruikt worden) en de „revulsiva" (d. w. z. soortgelijke middelen, maar die ver van den ontstekingshaard verwijderd, aangebracht worden), gloeiijzer, sutton, warmte (heet blikje, kataplasmata, heete lucht), corpora aliena, licht, stuwingsband, afgebroken lichaamscellen, soortvreemd- en soorteigen bloed, proteine-lichamen, in de bloedbaan ingespoten medicamenten,, antiseptica enz. alle in denzelfden zin werken en wel: in den zin van versterking van den „Heilentzündung" en den „Heilfieber". Deze verhoogde reactie is het gevolg van een prikkelwerking. In aansluiting aan deze opvatting heeft zich ontwikkeld het denkbeeld van de „Reiztherapie", die beoogt de therapeutische beïnvloeding van een ziektehaard (en volgens. Bier bevindt zich nagenoeg iedere ziektehaard in ontste- kingstoestand) door een reactie, waarbij na plaatselijke verhoogde werkzaamheid, de genezing zou zijn te bereiken. Alvorens over te gaan tot de bespreking van eenige ziekte-gevallen, wil ik de opvattingen van Weicharot en Bier nog even naast elkaar bezien. Weiciiardt stelt op den voorgrond, hoe naast een specifieke reactie van den kant van het ingespoten eiwit, en wel afhankelijk van zijn bouwsteenen, een inwerking op het geheele organisme kan plaats hebben, zich uitend in vermeerderde praestatie: „Allgemeine Leistungssteigerung". Hij ontkent allerminst, dat deze „leistungssteigernde" maatregelen ook door stoffen van niet-eiwitachtigen aard verkregen kunnen worden, maar dat zij dan weer de uiting zullen zijn van verval van protoplasma, 't zij van bacteriëelen aard, 't zij van weefselcellen eiwit. Bier ontkent geenszins de „omnicellulaire werking" van ingespoten eiwit, maar heeft hiernaast het oog op de haard-reactie, die kan volgen op een proteine-inspuiting. Deze haard-reactie ziet hij niet optreden bij een bepaald eiwit, maar bij inspuitingen van de meest verschillend opgebouwde stoffen. Virchow's opvatting deelende, dat voor de werkzaamheid van een cel een prikkel noodig is, komt hij tot de conclusie, dat bij verhoogde gevoeligheid (ontstoken weefsel), reeds relatief geringe prikkels noodig zijn, om tot verhoogde werkzaamheid aanleiding te geven. Hij vraagt zich niet af, waardoor deze prikkel opgewekt wordt, maar laat ze optreden onder invloed van de meest verschillend opgebouwde materialen. De onderlinge verschillen in reactie van de afzonderlijke componenten van een samengesteld eiwit, worden door hem nauwlijks op den voorgrond gebracht; „Heilfieber" en ,,Heilentzündung" zijn voor hem uitingen van reactie, die zij alle gemeen hebben, en deze zijn voor Bier voldoende, m. a. w. Bier brengt de proteino-therapie onderin de „Reiztherapie", en heeft naast de algemeene reactie, die ingespoten eiwit kan verwekken, het oog op den prikkel, dien het ingespoten proteine kan uitoefenen op een localen ontstekingshaard, welke haard na verhooging van zijn werkzaamheid in genezing kan overgaan. Weichardt pleit op grond van zijn proeven op dieren voor de verschillen in werking van de verschillende proteinen,waarvan er vele zijn die allerminst „leistungssteigernd" werken, zoodat het voor therapeutisch doel, wel degelijk verschil zal maken welk praeparaat gebruikt wordt. Geen twijfel is mogelijk, dat deze laatste wijze van bezien van eiwit-therapie de voorkeur verdient; maar in aanmerking dient te worden genomen dat de werking van een bepaald eiwitmolecuul op een gezond proefdier, nog een andere kan zijn, dan die op den zieken mensch. Bier en Weichardt staan hier tegenover elkaar als de experimentator op zieke menschen staat tegenover den experimentator op gezonde proefdieren. Weichardt spreekt niet over haard-reactie; ziet alleen de omnicellulaire werking van eiwitlichamen, met onder omstandigheden: „Leistungssteigerung". Bier let in hoofdzaak op de haardreactie; het is de haard, dien hij wil prikkelen. Deze haard is gevoelig voor prikkels van den meest uiteenloopenden aard; en niet alleen voor een eiwitmolecuul van bepaalde samenstelling. Wat kan uit beide theorieën besloten worden ten opzichte van de „prikkel-therapie"? Allereerst dat, wil men met eiwitlichamen prikkelen (leistungssteigernd), dan de meest eenvoudige en zuivere eiwitten de voorkeur verdienen, wil men tot een juist oordeel komen over hun werking en daarmee over hun al of niet therapeutisch vermogen. De eiwit-chemie is nog niet in het stadium, dat zij aanwij- zingen kan geven omtrent het aangrijpingspunt van de verschillende eiwitlichamen. De vraag blijft dan nog open of in therapeutisch opzicht hier meer mee te bereiken zal zijn, want het reactie-vermogen van het zieke weefsel zal in de prikkel-therapie de hoofdrol spelen en dit wordt bepaald door de momentane conditie, waarin het zieke lichaam en de haard zichbevinden. Niet een getal is bij prikkel-therapie maatstaf voor de doseering, maar de reactie zelf. (Zimmer). Prikkel-therapie is nog een zuiver empirische, we zullen er mee rekening te houden hebben dat: een bacteriaemie als de typhus abdominalis door inspuitingen met de meest verscheidene stoffen gunstig beïnvloed kan worden. Maar ook zal men moeten overwegen, dat een chronisch ontstoken weefsel voor allerlei ingespoten substanties gevoelig is. Het aviveeren van de ontstekingsreactie, kan na verergering van de verschijnselen ter plaatse van den haard leiden tot zijn genezing. Bij de keuze van prikkelmiddelen zal men rekening moeten houden met de resultaten van de proeven van Weichardt en wel, dat niet alle eiwitlichamen „leistungssteigernd" werken, dat er zelfs vele zijn, die in geringe hoeveelheid geïnjicieerd primair toxisch werken en waarmee het niet raadzaam zou zijn „ Reiztherapie" te beoefenen. In mijn slotbeschouwing kom ik hier nog nader op terug, ik ga nu over tot de bespreking van eenige ziekte-gevallen die met niet-specifieke praeparaten behandeld werden. Deze ziekte-gevallen werden onder verschillende hoofden ondergebracht aan het begin waarvan eenige beschouwingen gegeven zullen worden over resultaten, die bij die ziekte-beelden met prikkelmiddelen werden bereikt. HOOFDSTUK III. „PRIKKEL-THERAPIE" RIJ VERSCHILLENDE ZIEKTE-PROCESSEN. ULCUS VENTRIGULI EN ULCUS DUODENI. Pribram (55) stelt zich voor dat, op gelijke wijze als in de chirurgie, slecht genezende wonden en zweren, met succes door „Reizmittel" (als perubalsem) behandeld worden, ook bij maagzweren door „Reiztherapie" verbetering en genezing is te verkrijgen. Hij publiceert dan zijn ervaringen naar aanleiding van 300 gevallen van ulcus ventriculi of -duodeni, die hij met novoprotine behandelde, in de overtuiging, dat hij door parenteralen toevoer van eiwitstoffen een plaatselijk prikkelende werking zou verkrijgen. Hij beroept zich op de door Bier—Virciiow verdedigde meening, dat ziek weefsel een verhoogde prikkelbaarheid zou hebben, en hij meent, dat het versterkt reageeren van een ziekte-haard op zulke prikkels op één lijn te stellen is, met de reactie van tuberculeuse haarden op tuberculine. Het verschil in deze reactie noemt hij slechts gradueel, in zooverre, dat deze prikkelgevoeligheid tegenover specifieke prikkels nog veel grooter is. Volgens Pribram zou het inderdaad tot duidelijke haard-reacties in de zweer komen, die zelfs door den patiënt zouden bemerkt worden in den vorm van maagpijn. In aansluiting aan die haard-reacties zou dan snelle verbetering optreden. Voor deze verbetering geeft hij verschillende mogelijkheden aan. Allereerst: de plaatselijke inwerking van het ingespoten prikkelmiddel. Bij röntgen-onderzoek werd door hem het verdwijnen van de spasmi vastgesteld. De sympathicus-prikkelbaarheid zou zijns inziens in het verloop van de kuur sterk verminderen. Volgens Pribram spelen bij het ontstaan van de maagzweer de door sympathicus-prikkeling verwekte angiopasmen een groote rol; terwijl aan den anderen kant zwaar ulcereuse processen, door verzwakking van den sympathicus-invloed, met daardoorverminderdeangiospasmen en betere doorbloeding, vaak gunstig beïnvloed zouden worden. Hij wijst op de gunstige resultaten die Lericiie verkregen zou hebben bij de genezing van ulcera cruri door perivasculaire sympathectomie. Pribram stelt dan de mogelijkheid dat door proteine-injecties langs pharmacologischen weg een verzwakking van de sympathicus-prikkelbaarheid zou zijn te bereiken, en vergelijkt die met de operatieve „verzwakking" volgens Lericiie. Wanneer we deze mogelijkheid nader beschouwen, dan valt dadelijk op te merken, dat zij ligt buiten het begrip van de prikkel-therapie, want met „Reiztherapie" in het algemeen, trachten we in het zieke weefsel een reactie op te wekken, die een beter verweer tegen het oorspronkelijke ziekte-proces teweeg brengt. Wanneer wij nu als gevolg van de proteine-injecties een verzwakking van de sympathicus-prikkelbaarheid aannemen, dan heeft dat met de eigenlijke „Reiztherapie" niet veel te maken. Ook was Pribram opgevallen, hoe zijn patiënten met heftige algemeene reactie op de intraveneuse injectie van novoprotine reageerden, en ook aan deze reactie wil hij een groote rol toekennen in de verbetering die door hem waargenomen werd. Hij spreekt zelfs van een „gewaltige Umstimmung im Yegetativen Nervensystem", die hij door proteino-therapie kon krijgen, maar gaat in zijn enthousiasme gelukkig nog niet zoo ver, dat hij deze „gewaltige Umstimmung" identisch maakt aan een ,,pharmacologische sympathectomie". Geen wonder dat critiek niet uitgebleven is. Wat de techniek betrof raadde Pribram aan, alleen intraveneus in te spuiten, en wat de doseering aanging, eischte hij een dosis, die bij de eerste injecties reeds een duidelijke algemeene reactie deed optreden. Men zou dit in den regel bereiken met een dosis van 0,1—1 cc novoprotine, en tusschen de inspuitingen liet hij, afhankelijk van de gevolgde reactie, twee tot drie dagen verloopen. Meer dan tien injecties werden per kuur niet gegeven. Wat de indicaties betreft, geeft hij aan, dat bij ieder ulcus een poging gedaan kan worden. De beste resultaten had hij bij ulcera aan de kleine curvatuur, zelfs bij penetreerende. Hier zou klachtenvrijheid, bij vollen kost en volle werk-capaciteit bereikt worden, en de nissen zouden verdwijnen. De ulcera aan den pylorus zouden eveneens met goed resultaat op deze wijze te behandelen zijn, maar een neiging tot recidiveeren blijft ook hier bestaan. Vooral hoe dit laatste in overeenstemming te brengen is met de „gewaltige Umstimmung im Vegetativen Nervensystem", maakt, dat aan het begrip „gewaltig", dat van bestendig niet moet worden verbonden. Want het meest zag hij recidieven optreden in de vierde maand na afloop van de kuur, waarop een nieuwe kuur de weer opgetreden bezwaren (terugkeer van pijn, verminderde spijstolerantie, weer optreden van eerst verdwenen pylorospasmus); meestal reeds na korten tijd zou doen verdwijnen. Goede resultaten verkreeg hij met proteino-therapie bij 50—70 pCt. van de ulcera, en in de gevallen waar hij geen goed resultaat kreeg, bereikte hij dit evenmin met de klassieke behandelingsmethoden. Strenge diëetvoorschriften zou men al spoedig kunnen laten vallen. Wanneer hij met proteino-therapie geen duidelijk gunstig resultaat verkrijgt, d. w. z. volkomen bezwarenvrijheid bij vollen kost en volle arbeidskracht, heeft het geen zin verder conservatief te behandelen en acht hij chirurgische therapie aangewezen. Andere onderzoekers publiceeren echter minder gunstige resultaten. Ik noem hier de_waardevolle mededeelingen van Gohrbrandt (57), die in de gelegenheid was, 15 ulcera van geopereerde patiënten, die van te voren met novoprotine behandeld waren (minstens 10 injecties, gedurende 5 weken, waaronder ook met diëet), histologisch te onderzoeken. In al deze praeparaten waren geen veranderingen in den zin van een genezingstendenz aanwezig, ten minste geen andere, dan die af en toe bij zweren te vinden zouden zijn. Met Ceelen, die de praeparaten mee beoordeelde, vond hij geen bijzonder sterk ontwikkeld granulatieweefsel, geen reactievormen, die tot genezingsprocessen besluiten lieten. Hij was niet in staat de praeparaten, van andere, niet met novoprotine behandelde, te onderscheiden. Hiertegen zou men kunnen aanvoeren, dat deze dan behooren tot de 30 pCt. waarvan zelfs Pribram aangeeft, dat de novoprotine-therapie mislukt. Ook Marx bericbt van 14 eerst met novoprotine behandelde zweren dezelfde uitkomsten. Afgezien van een, een enkele maal voorkomende eosinophiele reactie, vond hij geen genezingstendenz. Maar ook hier kan men weer opmerken, dat in de gevallen waar klinisch genezing uitbleef, ook een anatomische genezing niet te verwachten was. Toch blijft het opmerkelijk, dat niet het minste genezingsproces gevonden werd. Belangrijker zijn dan Goiirbrandt's gevallen van klinisch genezen ulcera na novoprotine-behandeling, die hij ook microscopisch kon onderzoeken. Zij betroffen twee patiënten, die voor geperforeerd ulcus duodeni, geopereerd waren, en waarbij de operatie bestaan had, enkel uit afsluiting van de perforatie-plek met LEMBERT-naad. In aansluiting aan de operatie werd novoprotine-therapie toegepast. Eén patiënt werd na tien injecties klachten-vrij en bleef het ook. De tweede kreeg na een kwart-jaar nog een tweede behandeling met 6 injecties. Ook hij bleef daarna klachten-vrij. In de ontlasting was geen bloed meer aantoonbaar, röntgenologisch werd geen ziektebeeld meer verkregen. Beide patiënten hadden in aansluiting aan de operatie, omdat er door peritonitis een buikwand-absces ontstaan was, een groote litteekenbreuk gekregen. De litteekenbreuk, die steeds grooter werd, en bij het werk hinderde, werd de reden tot operatie, bij de overigens klachten-vrije patiënten. Toestemming om naar het oude ulcus te „kijken" werd in beide gevallen verkregen, bij beiden werd het ulcus duodeni gereseceerd. Het microscopisch onderzoek gaf hetzelfde beeld: een chronisch ulcus zonder noemenswaardige ontstekingsof genezingsprocessen. Een ander geval betreft een patiënt, waar een ulcus duodeni gediagnostiseerd werd, dat met diëet en 8 novoprotine injecties gehandeld werd. Na 6 weken klachtenvrij ontslagen. Na zes maanden, terwijl patiënt in den tusschentijd volledig zonder klachten geweest zou zijn, werd hij binnengebracht met geperforeerd ulcus duodeni. Dan bericht hij over drie patiënten met ulcus duodeni, bij wie wegens vergroeiing met het ligamentum hepatoduodenale geen resectie gedaan kon worden. De diëetbehandeling gecombineerd met novoprotine, had slechts tot gedeeltelijk resultaat geleid. De operatie bestond bij alle drie uit sluiten van pylorus en gastro-enterostomie retrocolica posterior, met anastomose volgens Braun. Na de operatie werd voortgegaan met novoprotineinjecties. Aangezien de bezwaren niet verdwenen, werd na drie maanden een nieuwe kuur begonnen, waarmee evenmin resultaat werd bereikt. Bij hernieuwd onderzoek werd een ulcus bij de gastro-enterostomie-plaats gediagnostiseerd, hetgeen door röntgen-onderzoek bevestigd werd. Bij tweede operatie werd in het eerste geval een ulcus bij de gastro-enterostomie-plaats gevonden, in het tweede geval: een nieuw ulcus in den achterwand pyloruswaarts van de anastomose, in het derde geval twee nieuwe ulcera bij de gastro-enterostomie-plaats. De ulcera duodeni waren in al deze gevallen duidelijk geschrompeld, maar nog als ulcera met kratervorming aanwezig. Na resectie van de nieuwe ulcera, waren de patiënten klachten-vrij. Hier zien we dus dat, waar waarschijnlijk de nieuwe ulcera op den bodem van operatieve laesies ontstaan zijn, zich tijdens novoprotine therapie, nieuwe zweren kunnen vormen. De schrompeling van de ulcera duodeni op novoprotinewerking terug te brengen, zou te eenzijdig zijn, vanwege de pylorus-uitschakeling en de gastro-enterostomie. Holler (58) beschrijft hoe hij na lipatreen-injecties, zeer gunstige beïnvloeding van ulcera ventriculi en duodeni waarnam. In zijn verklaring hiervoor is hij nogal ruim. Eensdeels wordt de gunstige werking toegeschreven, aan een exclusief neurotrope werking (in verband met de opvatting dat het ulcus een trophische stoornis is, ontstaan door een zenuwaandoening, op grond van het vinden van histologische veranderingen in den visceralen vaguskern!), anderdeels zou men ook te maken hebben met een ,,beinvloeding van de klieren met interne secretie". Ook hij bericht van haard-reacties in den vorm van maagpijnen, en van algemeene reacties, in den vorm van hoofdpijn en voorbijgaande sub-febriele temperatuurs-verhooging. De uitkomsten met prikkelmiddelen worden dus door de verschillende onderzoekers nogal verschillend opgegeven. EIGEN GEVALLEN. Patiënt A., oud 54 jaar, man. Sinds 5 jaar last van maagpijn van knagend karakter, optredend een uur na den maaltijd, en in twee tot drie uur verminderend in intensiteit. Sinds laatste jaar ook een enkele keer braken, waarin eten van den vorigen dag, zonder zichtbaar bloed. Last van ructus en zuur. Reeds 1G jaar lang last van hoesten met opgeven van fluimen; begonnen met opgeven van een mondje vol bloed. Laatste tien jaar er niet meer voor te bed geweest. Patiënt kwam binnen in slechten algemeenen voedingstoestand, mager en uitgedroogd. pols rond 80, regulair en aequaal; bloeddruk 80/115. temperatuur rectaal 38,3°, na een maand bedrust normaal verloopend. in pulmonibus: beiderzijds chronisch fibreus proces met cavernevorming (rontgenologisch). in abdomen: drukpijnlijk epigastrium, alwaar geen tumor palpabel. in de urine behalve een lichte urobiline-reactie geen afwijkingen, in de faeces werd bloed gevonden, chemisch en spectroscopisch, in het sputum waren zelfs bij herhaald onderzoek geen tuberkelbacillen aantoonbaar. maag: nuchter 20 cc slijmerig vocht met sputa. vrij Hel 26 totaal Acidit. 46 half uur na proefontbijt: HOcc matig verteerde broodmassa, waarin: vrij Hel 38, totaal acidit. 59, melkzuur neg. benzidine pos. bloed: Hgl. 70 (Sahli), erythroc. 4.130.000 kleurindex 1, leu- cocyten 11,200. op 200 witte cellen werden gevonden: jong- staafk staafk- segmentk. neutroph. lymphoc. eosinoph. monoc. 3% 3% 68% 74% 17i % i % 8% reactie van Wassermann neg. Röntgenonderzoek: (Dr. Arisz) samenvatting: maag met zeer groot ulcus bij maaghoek. Kleine curvatuur sterk afwijkend door groote nis. In verband met slechten voedingstoestand, wordt geen rigoreuse voedselonthoudingskuur toegepast, maar krijgt patiënt van stonde af aan: 1000 cc. melk, opklimmend tot 1500 cc., 500 cc. kalkwater, dalend tot 0, en twee eieren. 12 dagen na opname, (subjectieve klachten inmiddels verdwenen, en benzidine-reactie in de faeces negatief geworden), wordt getracht met yatreen 4 % subcutaan geïnjicieerd, een reactie in het ulcus te verkrijgen. In regelmatige intervallen van 3—5 dagen worden patiënt ingespoten: 0,2—0,4—0,7—1—1£—2—2£—2J—3—4—5—5—7—7 cc. Geen enkele maal werd een onaangename nevenwerking van deze injecties bespeurd, maar ook geen enkele maal werd in aansluiting aan de injecties geklaagd over pijn in de maag. Een algemeene reactie werd nooit waargenomen. De reactie op het longproces wordt bij de longaandoeningen besproken, maar reeds hier wil ik opmerken, dat het opgeven van een groote hoeveelheid sputum na een injectie als uitdrukking van een prikkelwerking op het longproces, nooit met zekerheid werd waargenomen. De hoeveelheid daalde geleidelijk. De gewichtstoename bedroeg 7 K.G. in drie maanden, hetgeen ook wel zonder injectie bereikt zou zijn; van een vermeerderd hongergevoel na een injectie, van het ontwaken uit een verkwikkenden slaap enz., werd geen enkele maal iets waargenomen. Vóór ontslag werd patiënt nog eenmaal röntgenologisch gecontroleerd, waarbij als samenvatting gegeven werd, dat het beeld niet veranderd was in den zin van toenemend defect, eerder in den zin van toenemende spasmus, maar de groote nis is niet meer te herkennen. Patiënte B., oud 52 jaar, vrouw. Sinds 7 jaar last van op onregelmatige tijden optredend braken van een kleine hoeveelheid eten, waaraan wel eens een spoortje bloed bemerkt zou zijn. Braakt nu wel één maal per week. Sinds een jaar is hierbij gekomen: pijn in de maagstreek, korten tijd na voedselgebruik optredend, zoodat ze aanhoudend met de handen op de maagstreek drukte, hetgeen verlichting gaf. Last van ructus en zuur. Vroegere ziekten onbekend, familie niets bijzonders. Overgenomen na zes dagen verblijf op de chirurgische afdeeling, waar patiënte heen verwezen zou zijn, nadat door den huismedicus bij maagonderzoek met de sonde, bloederige maaginhoud verkregen zou zijn. Bij opname slechte voedingstoestand, infantiel gebouwde vrouw met lengte van 1.40 M., gewicht 36,5 K.G. pols 72, regulair en aequaal. lichaamstemperatuur niet verhoogd. bij physisch onderzoek geen afwijkingen, behalve een misvorming door kyphoscoliosis dorsalis. in de urine geen afwijkingen, de ontlasting was teerzwart van kleur, benzidine sterk pos. Bloedonderzoek: Hgl. 43 (Sahli) erythroc. 2.970.000 kleurindex I leucocyten 6700. op 200 witte cellen: jong- staafk staafk- segmentk. neutroph. lymphoc. eosinoph. monoc. 0% li % 62J% 64% 33% i% 24% in het roode bloedbeeld: geringe aniso- en poikyloc.; enkele gepuncteerde erythroc. en Jolly lichaampjes. Op 200 witte cellen werd één normoblast geteld. Röntgenologisch: (Dr. Arisz) ulcus in de taille van de maag, nisje aan de kleine curvatuur, waarheen de mucosa-plooien stervormig vertrokken zijn. Groote curvatuur ingetrokken, iets onder het nisje, waardoor twee zakken gevormd worden met smallen verbindingsgang. Bulbus rustig. Verloop: patiënte ondergaat een „strenge" kuur en wel: eerste twee dagen 6 maal 300 cc. water rectaal, daarna dagelijks 16 maal 10 cc. melk, 5 cc. room en 5 cc. kalkwater, daarbij dagelijks met 10 cc. melk per keer stijgend tot 100 cc., en met kalkwater tot 50 cc. Na 15 dagen aanvulling met stijgende hoeveelheden pap, van 2 lepels tot 2 borden; drie weken later geringe hoeveelheden puree van aardappelen en groenten, in langzaam stijgende hoeveelheid. In aansluiting aan deze kuur werd nadat subjectieve klachten verdwenen waren, en het bloed uit de faeces verdwenen was, een behandeling met yatreen 4 % begonnen en wel in regelmatige intervallen van 3 dagen werden pat. subcutaan geïnjicieerd: 4—IJ—1—14—2—24—3—4 cc. De benzidine-reactie bleef negatief, klachten over maagpijn werden na opname niet meer geuit, braken kwam niet meer voor. Vóór ontslag werd patiënte nog eenmaal röntgenologisch gecontroleerd en blijkt volgens verslag het nisje niet meer zichtbaar. Er is nog een sterke intrekking der groote curvatuur, die geheel afsluit, soms even laat passeeren. In het nauwe deel convergeerende streepen. Bulbus rustig. Ofschoon nisje nu niet meer ontdekt wordt, zijn de spasmi nog sterk aanwezig. Nooit werd in aansluiting aan een injectie geklaagd over pijn in de maagstreek, of trad braken op; een algemeene reactie werd nooit waargenomen, schadelijke bijwerkingen van de injecties werden niet geconstateerd. In 2 maanden tijds bedroeg de gewichtstoename 4,2 K.G., en steeg het Hgl. tot 65 Sahli. Patiënt C., oud 39 jaar, man. Sinds drie jaar last van maagpijn, zonder verband met eten optredend, maar meestal bij nachtdienst, en waarbij patiënt direct verlichting kreeg door het drinken van een glas melk, hetgeen dan ook geregeld werd gedaan. Sinds vier dagen verergering, met tevens twee maal braken van zuren maaginhoud, zonder eten van den vorigen dag en zonder zichtbaar bloed. Last van ructus en zuur. Familie-anamnese en voorgeschiedenis zonder bijzonderheden. Bij physisch onderzoek geen afwijkingen, behalve een geringe drukpijnlijkheid in epigastrium rechts. Maagonderzoek: nuchter 5 cc gallig verkleurd vocht; congo pos., microscopisch slijm en enkele leucocyten. half uur na proefontbijt: 70 cc goed verteerde broodmassa met Vrij Hel 56, totaal aciditeit 79, melkzuur negatief, benzidine negatief. zes uur na proefmaaltijd: geen retentie. faeces: haemochromogeen pos. urine: geen afwijkingen. Verloop: patiënt krijgt gedurende 14 dagen 16 maal 100 cc. melk, 20 cc. kalkwater en 5 cc. room, twee maal een bord pap en twee beschuiten. Hiermede verdwijnen de klachten en verdwijnt het bloed uit de faeces. Na deze veertien dagen wordt een röntgenonderzoek ingesteld met resultaat: maagwand glad, zonder spasmi, zonder ulcus; bulbus vervormd door ulcus bulbi. Hierna wordt bij diëet van 's ochtends 3 boterhammen en een ei, 's middags puree van aardappelen en groenten, 's avonds drie boterhammen, en verder over den dag verdeeld: 1000 cc. melk, 100 cc. room en 150 cc. pap, begonnen met intraveneuse injecties van: yatreen 4%. lipatreen, en novoprotine. Ik neem uit de ziekte-geschiedenis over: 23—2 1 cc. novoprotine intraveneus 8 uur v.m. patiënt, die geregeld 's middags een uur opstaat, voelt zich nu op dien tijd niet lekker, zoodat hij vraagt om te bed te blijven. De temperatuur bedraagt dan rectaal 37°,9, hetgeen vóórdien nooit werd bereikt. Patiënt heeft het warm, en voelt zich alsof hij wel koorts zou hebben. Klaagt over hoofdpijn door het geheele hoofd heen, zonder bepaalde localisatie. Tegen den avond bedraagt de temperatuur 37°,6, om den volgenden dag haar normale verloop weer te beginnen. Den volgenden dag zijn alle onaangename gevoelens weer verdwenen, en eet patiënt in tegenstelling tot den vorigen dag, waarop hij het eten liet staan, met smaak. 1—3 2 cc yatreen 4 % intraveneus. Geen haard- of algemeene reactie. 12—3 0,1 cc. lipatreen intraveneus — geen haard- of algemeene reactie. Evenals 1—3 geen abnormaal temperatuurverloop. 16—3 1 cc. novoprotine intraveneus. 4 uur na injectie temperatuur 37.6°. Tegen den avond voelt patiënt zich allerminst behaaglijk en klaagt over hoofdpijn. Geen maagpijn. 17—3 temperatuur begint 's ochtends 6 uur met 38Q.1, drie uur namiddag ook 38,1°. Patiënt voelt zich nog niets lekker, heeft geen eetlust en klaagt nog voortdurend over hoofdpijn. Begint \s avonds te zweeten, bij dalen van lichaamstemperatuur tot 37°,1. 18—3 temperatuur heden weer normaal verloop, niet meer stijgend boven 37°,5, hoofdpijn wordt minder, eetlust komt terug, voelt zich veel beter. Over maagpijn wordt niet geklaagd, er werd niet gebraakt. 19—3 verloop van temperatuur normaal, geen klachten. 23—3 $ cc. novoprotine zonder reactie verdragen. 26—3 en 31—3 idem 1 cc zonder bezwaren. Na afloop van deze behandeling werd patiënt röntgenologisch gecontroleerd, met het resultaat, dat hetzelfde beeld als vroeger verkregen werd. (Arisz). In de faeces is geen enkele maal meer haemochromogeen aantoonbaar geweest. Klachten van den kant van de maag werden niet meer aangegeven. Patiënt werd ontslagen met hetzelfde diëet als hij tijdens zijn verblijf in het ziekenhuis gebruikte. 4 Vijf dagen na ontslag komt patiënt terug op de polikliniek, omdat hij weer last van zuur gekregen zou hebben. Adviseer operatie, waar patiënt niet in toestemt. Drie dagen later komt hij terug met de mededeeling, dat hij den vorigen dag een flinke hoeveelheid zuren maaginhoud gebraakt zou hebben. Stemt nu toe in operatie. Vier dagen later worden bij operatie (Dr. Streef) gevonden: twee groote ulcera aan den bovenkant van het duodenum, drie c.M. anaalwaarts van een verdikten pylorus, resectie onmogelijk, gastroenterostomie. Patiënt D., oud 20 jaar, man. Sinds drie jaar last van een trekkende, kramperige pijn in de maagstreek, optredend tegen etenstijd, en waarbij het eten verlichting gaf. De pijn was van dien aard, dat hij met een beschuit in den zak liep, of een glas melk dronk, om ze daarmee te verdrijven. Sinds drie weken ook 's nachts pijn. In winter en voorjaar meer last dan 's zomers. Herhaaldelijk last van zuur met branden in de keel, waarbij het wel eens voorkwam, dat een kleine hoeveelheid zure maaginhoud werd gebraakt. Aan het braaksel werd geen bloed bemerkt. Patiënt at bij voorkeur brood, aan de ontlasting was niets bijzonders bemerkt. Voorgeschiedenis zonder bijzonderheden. Patiënt's moeder werd voor een maagzweer gedurende drie maanden succesvol met dieet behandeld. Bij objectief onderzoek geen afwijkingen. In epigastrio een geringe drukpijnlijkheid. In de urine een spoor urobiline en indican. Patiënt was in goeden voedingstoestand, de slijmvliezen waren niet anaemisch. Maagonderzoek: nuchter niets verkregen, half uur na proefontbijt 58 cc vrij dikke, licht-groen verkleurde, redelijk verteerde broodmassa, waarin vrij Hel 32 totaal aciditeit 55, benzidine pos, melkzuur neg, microscopisch eenig slijm. 6 uur na proefmaaltijd geen retentie verkregen. faeces: benzidine pos. spectroscopisch haemochromogeen. Röntgenonderzoek (Arisz): samenvatting: maagwand glad zonder spasmi, zonder ulcus; bulbus vervormd door ulcus bulbi. Verloop: 6 dagen na opname wordt patiënt op volgend voedselgebruik gesteld: 1000 cc. melk, 100 cc.room, twee maal 150 cc. pap, twee maal 4 beschuiten, om 12 uur puree van aardappelen en groenten. Bovendien zal hij intraveneus novoprotine injecties krijgen. Uit de ziekte-geschiedenis neem ik het volgende over: 2-—5 eerste injectie van 1 cc novoprotine intraveneus; om 1.30 n.m. wordt geïnjicieerd. Om 12 uur bedroeg de temperatuur 37,1° (rectaal); 3 uur n.m. 36,9°. Patiënt voelt zich niets lekker, klaagt over misselijkheid en braakt in het verloop van drie uur driemaal achtereen. Klaagt over hoofdpijn, voelt zich koud en warm tegelijk, met gevoel van rillerigheid. Om 6 uur n.m. bedraagt de temperatuur 39,7°, om 7 uur 39,4°, om 8 uur 39,1°, om 9 uur 38,6°. In den avond heeft patiënt drie maal donker-bruine, dunne ontlasting, waarin de benzidine reactie negatief; maar spectroscopisch haemato-porphyrine aantoonbaar is. Den volgenden dag normaal temperatuurverloop. De pols, die den vorigen dag gestegen was tot 120, schommelt nu weer om 80. Patiënt voelt zich wel beter, maar maakt nog allerminst een opgewekten indruk. Had heden weer driemaal dunne ontlasting. 30—5 bloedbeeld nagegaan op intraveneuse injectie van 1 cc. novoprotine. Ditmaal geen algemeene reactie, hoogste temperatuur 37,6°. Hierna krijgt patiënt in een tijdsverloop van 5 weken nog 8 novoprotine injecties intraveneus, die alle zonder algemeene reactie verdragen worden. In de faeces wordt vrijwel constant haematoporphyrine gevonden. Klachten bestaan uit: last van ructus en nog een enkele maal pijn in de maagstreek. Patiënt zou hier niet mee kunnen werken en vindt zich nog niet genezen, waarop in een operatie wordt toegestemd. Het röntgenonderzoek, dat vóór de operatie nog plaats vond, gaf als resultaat, dat de bulbus nog steeds vervormd was door ulcus bulbi. Bij operatie wordt 2 c.M. anaalwaarts van den pylorus, in het duodenum een intrekking gevonden, welke intrekking overeen blijkt te komen met een slijmvliesdefect aan den binnenkant. Het ulcus wordt door Dr. Exalto gereseceerd. Histologisch onderzoek (Dr. Vos) levert als resultaat: ulcus pepticum, zonder epitheelovergroeiïng. Beschouwingen naar aanleiding van bovenvermelde patiënten: Patiënt A werd behandeld met yatreen-inspuitingen en kreeg vanaf opname groote hoeveelheden melk, kalkwater, pap en twee eieren. Patiënt B kreeg eveneens yatreen inspuitingen, maar hiernaast een „strenge" ulcus-kuur. Beide patiënten waren klachten-vrij vóór de injectieperiode begon en hielden bedrust. Zij zijn klachten-vrij gebleven tot ontslag. Geen enkele maal werd in aansluiting aan de injecties een haard- of algemeene reactie waargenomen. Over het resultaat kunnen we kort zijn: een klinische genezing werd bereikt, maar klachtenvrijheid bestond reeds vóór de injectie-periode; een anatomische genezing is op grond van het resultaat van het röntgen-onderzoek zeer twijfelachtig. Dit deed mij besluiten bij de volgende patiënten novoprotine intraveneus in te spuiten. Het verloop van de verschijnselen bij patiënt C, die 7 dagen na ontslag, geopereerd moest worden, rechtvaardigt geen groot enthousiasme. Een algemeene reactie werd met de novoprotine inspuitingen (althans wat de eerste twee betreft) waargenomen. Zij kenmerkte zich voor den patiënt als van buitengewoon onaangenamen aard, met gevoelens van hoofdpijn, verlies van eetlust, algemeen ziekte-gevoel enz., en hield bij tweede injectie gedurende twee dagen aan. Zij ging vergezeld van temperatuurstijging. Kort na injectie werd een leucopenie waargenomen. De „gewaltige Umstimmung im Vegetatieven Nervensystem" van Pribram had voor patiënt geen andere dan onaangename gevolgen, terwijl ze zich zeker niet alleen ,,im Vegetatieven Nervensystem" afspeelde. Indien we aannemen, dat oorspronkelijk slechts één zweer aan het duodenum zich bevond, zouden we meteen de conclusie kunnen maken, dat zelfs tijdens novoprotinebehandeling zweervorming op kan treden. Wat patiënt D betreft: de klachten waren tijdens zijn behandeling die gepaard ging met zeer heftige algemeene reactie op de eerste twee inspuitingen, sterk verminderd, maar niet totaal verdwenen. Het onderzoek van het resectie-praeparaat, sluit wel iedere genezing uit. Het geringe aantal patiënten dat met „Reizkörper" behandeld werd, veroorlooft me niet een definitieve uitspraak te doen in de waarde van de „Reiztherapie" bij ulcus ventriculi-duodeni. In mijn gevallen was van eenig therapeutisch effect niets te bespeuren; van een haard-reactie, die de patiënt bemerkt zou hebben in den vorm van pijn, werd bij voorzichtig navragen niets vernomen. Ik zou dus geneigd zijn mij te voegen bij hen, die minder goede resultaten dan Pribram verkregen. In ieder geval lijkt het me aan twijfel onderhevig, dat de 50—70 pCt. genezingen, die Pribram zegt gezien te hebben, bij de „Reiztherapie" regel zouden zijn. DIABETES. De proteino-therapie van diabetes steekt nog in de kinderschoenen. Singer (59) ging allereerst den invloed na, die caseosan-inspuitingen op de door adrenaline bij konijnen opgewekte hyperglykaemie uitoefenden. Hij toonde aan, dat onder invloed van deze caseosan-injecties een duidelijke vermindering optrad van de hyperglykaemie. Uitgaande van deze observatie, ging hij na, of door proteine-inspuitingen bij diabetici een gunstige beïnvloeding van het bloedsuikergehalte op te wekken was. In zijn protocollen, die handelen over 5 diabetici, wordt inderdaad een gunstige invloed op suikeruitscheiding en bloedsuikergehalte verkregen, maar deze protocollen kunnen den toets der critiek niet weerstaan. De wijze waarop hij vrijwel dagelijks bij zijn patiënten het diëet veranderde, maakt de beoordeeling van de waarde der caseosan-inspuitingen zeer moeilijk, en geenszins kan van zijn patiënten gezegd worden, dat zij zich eenigermate in stofwisselingsevenwicht bevonden, hetgeen toch een eerste vereischte is voor een dergelijk onderzoek. De gunstige resultaten die Singer opgeeft naar aanleiding van 5 patiënten, die hij met caseosan-inspuitingen behandelde, zijn op grond van niet nauwkeurig genoeg genomen proeven, geen maatstaf voor de bewering dat caseosan-inspuitingen van gunstigen invloed zouden zijn op het stofwisselingsproces van een diabeticus. Ook Falta en Hogle zijn deze meening toegedaan (60). Zij beschrijven aan de hand van goed opgestelde protocollen, dat huns inziens de toevoer van eiwitlichamen in therapeutisch opzicht niet te gebruiken is bij dia- betes. Zij gingen dit na voor caseosan en melk bij 9 gevallen van diabetes. In één geval kregen zij zelfs den indruk schade toegebracht te hebben. De daling van het bloedsuiker-gehalte mag onder invloed van proteine-inspuitingen in geringe mate aanwezig zijn, therapeutisch zou ze niet te gebruiken zijn. Ik heb nagegaan of met yatreen als „Reizmittel" geïnjicieerd een invloed op het bloedsuikergehalte aangetoond kon worden. Bij drie patiënten, die onder invloed van een constant dieet geen suiker meer in de urine uitscheidden (en geen insuline kregen), werd eerst de bloedsuiker nuchter bepaald volgens de methode van Mac Lean. Daarop werd 3 cc yatreen 4 pCt. intramusculair ingespoten, waarna de eerste twee patiënten 25 Gram glucose opgelost in 100 water, de derde een ontbijt bestaande uit 17 KHDR, 19 Eiwit en 68 Vet, toegevoerd kregen. De bloedsuiker werd bepaald \—1—IJ—2—2|—3 uur nadat het ontbijt genuttigd was. Den dag vóór deze bepalingen was er een aan voorafgegaan, waarbij onder dezelfde omstandigheden de bloedsuiker werd bepaald, met dat verschil, dat dien dag geen injectie werd gegeven. In de schemata, zie pagina's 57, 59 en 61, is met rood aangegeven het verloop van de bloedsuikerkromme op den dag van injectie, met zwart, het verloop zonder injectie. Wanneer we deze krommen bezien, kunnen we over het therapeutisch effect kort zijn: nihil. Deze volkomen negatieve resultaten mogen bewijzen, dat althans van yatreen geen invloed op de diabetes is te verwachten. Voor zoover bekend, zijn ook andere prikkelmiddelen weinig, of zeker niet werkzaam. Het ontbreken van een „haard" bij de diabetes zal hiermee in direct verband staan. v.m 8.30 o.i-n nuchter v.m. 8.30 o i*/ „ 8.35 glucose „ « 35 glucose + 3c.c.yatr. „ 9.05 0.211 „ 9.05 O 236 „ 9.35 0.266 „ 9.35 0.261 „ 10.05 0. IV . '0.05 0.245 „ 10 3 5 0.222 „ 10.35 0.222 . 11.05 0.211 . 11.05 0.211 „ 17.35 0.187 „ T/.3S 0. J87 n = nuchter waarde 25 gr glucose met 100 water 5 minuten na afname van bloed voor de nuchter bepaling toegediend. zonaer yatreen met yatreen ll _ nuchter oizs er i r n uur na glucose X uur na gluc. o.m en injectie 0 20i I .. 0.257 „ J .. 1 uur O.Z66 ? " o * » 0,59 &: °o'w 3 •• 0 ,56 3 „ o.m n = nuchter waarde ^ - 25 gr. glucose met ioo water g| 5 minuten na afname van bloed voor de nuchter bepaling toegediend. zonder yatreen met yatreen nuchter ons nucll^r °• '** 54 uurna gluc. om *"«'"«S 1 „ 0.251 , e" ,nJecrie I* „ 0 262 ' UUr 0 266 2 „ 0 2/7 (/i » «« 2/* „ 0 199 5„ " 3 „ 0.756 ^ " 0■',' 3 O 0.752 n = nuchter waarde p t 25 gr. glucose met 100 water || 5 minuten na afname van bloed voor de nuchter bepaling toegediend. nuchter = 9 uur v.m ontbijt > 17 tthdr 19 Eiwit Vocht 2so water 68 Vet zonder injectie met inframuscul.injectie: 3c.c.^yatr. nuchter o./« nuchter o.i« ^iuurna ontbijt 0./37 /£uur na ontbijt 0.102 1 „ 0.19Z I „ 0.176 'fin 0192 l/l „ 0.196 z „ 0,9Z 1 .. 0.187 2/i„ 0./8/ 2/t„ 0 191 GEWRICHTS- EN SPIER AANDOENINGEN. Arthritiden zijnhet, waar de „Reiztherapie", haargrootste triomfen heeft geboekt, en wel, omdat een van de verschijnselen m. n. de pijn, door niet-specifieke therapie zoo gunstig beïnvloed zou worden. Een overzicht te geven van de verschillende gewrichtsaandoeningen is niet gemakkelijk, omdat onder de diagnose chronisch gewrichts- en spierrheuma allerlei aandoeningen van verschillende aetiologie dooreen gemengd zijn. In het verloop van stofwisselings-stoornissen, infectieziekten, endocrine-stoornissen en neurologische aandoeningen, kunnen verschijnselen van spier- en gewrichtsaandoeningen optreden. De aetiologie van deze gewrichtsaandoeningen is vaak duister; terwijl juist de kennis van de aetiologie van een aandoening van invloed zal zijn op de behandeling. Aan de hand van een materiaal van 150 patiënten met chronisch rheuma, die meerendeels poliklinisch behandeld werden, geeft Zimmer (61) zijn ervaringen met: yatreen, yatreen-caseïne, caseosan, sanarthriet, irritreen, mierenzuur en zwavel-inspuitingen. Afhankelijk van de doseering kon hij met ieder van deze praeparaten haard-reacties verkrijgen, waaraan zich soms een algemeene reactie aansloot, met in toto een gunstigen invloed op de symptomen van het rheuma. Pijn en gewrichtszwellingen zouden verdwijnen. Vooral zag hij gunstige resultaten met de yatreen 4 pCt. oplossing en met yatreen-caseïne. Melk werd door Müller (62) en Edelmann (63) bij acuut gewrichts-rheuma en arthritis gonorrhoica gebruikt. Böttner (64) kreeg gunstige resultaten met collargol en joodcollargol. Van Amerikaansche zijde zijn veel mededeelingen gekomen over de behandeling van arthritis-patiënten met typhus-vaccin. Ik citeer hier: Miller en Lusk (65) die van 12 patiënten met sub-acute rheumarthritis er tien verbeterden in 3—5 dagen met 1—4 injecties. Van 9 patiënten die lijdend waren aan chronisch arthritisme met acute exacerbatie, kreeg hij bij 8 er van, met typhus-vaccininjecties een snelle verbetering na 1—3 inspuitingen. Op grond van de gunstige resultaten van Miller en Lusk gingen anderen eveneens tot deze behandeling over b.v. Scully: 24 gevallen met 40 pCt. snelle verbetering na één injectie. Cecil (67) zag bij 40 gevallen (26 rheuma acuta; 7 acuut toxisch; 7 gonorrhoisch) 40 pCt. volkomen genezing binnen 2—10 dagen, en zonder salicyl-gebruik. Zijn opvatting is dat deze therapie zelfs bij de polyarthritis rheumatica acuta werkzaam is, maar dat de reactie voor den patiënt een onaangename is. Pemrerton (68) zag bij subcutane injecties van typhusvaccin weinig resultaat, daarentegen gaf een intraveneuse toediening, waarop heftige reactie volgde, een klinische verbetering. Sni.tder(69) geeftaan, dat hij nooit een geval van arthritis zag, dat voor altijd genezen werd door proteose, melk of typhus-vaccin-injecties, maar dat de proteino-therapie de aanwezige symptomen deed verdwijnen. Als bijzonderheid dient de nadruk hierop gelegd te worden, dat de Amerikaansche publicaties vaak gaan over gevallen van polyarthritis rheumatica acuta. Een gunstige invloed op de daarbij zoo vaak waargenomen endocarditis werd niet waargenomen, maar de verschijnselen van den kant der gewrichten werden zelfs in het acute stadium beïnvloed. Zimmer's patiënten behoorden veelal tot de chronische arthritiden, hij legt den nadruk op het feit, dat juist deze chronische aandoeningen voor „Reiztherapie" toegankelijk waren. Het ziet er niet naar uit, dat de Reiztherapie de salicyl bij de polyarthritis rheumatica acuta zal verdringen. Voor chronisch rheumatische aandoeningen, waar de salicyl vaak in den steek laat, is volgens, Zimmer de „Reiztherapie" een welkome winst. Hij raadt aan, de dosis zoo te kiezen, dat er nauwlijks haard-reactie optreedt; de drempel van reactie moet niet overschreden worden om den patiënt voor heftige reacties te sparen z. g. „Schwellenreiz-Therapie". Tegenover mededeelingen van genezen chronisch rheuma zullen we voorloopig nog een sceptische houding moeten aannemen, zoolang de aetiologische factoren van dit ziektebeeld ontbreken. Een overzicht te geven van de resultaten van „Reiztherapie" bij verschillende gewrichtsaandoeningen is eveneens zeer moeilijk, alweer uit het feit, dat hier geen scherp afgescheiden ziektebeelden bestaan. Wanneer men chronisch gewrichts- en spierrheuma met succes met prikkelmiddelen wil behandelen, dient allereerst de oorzaak van die aandoeningen opgezocht te worden, en zal men vooral zijn aandacht moeten besteden aan pyorrhoea alveolaris, etterende tonsillen, bijholten aandoeningen enz. Indien deze haarden over het hoofd gezien worden, zullen recidieven niet uitblijven. Zimmer heeft dank zij groote ervaring in het behandelen van gewrichtslijden met yatreen en yatreen-caseïne, aangeraden, om bij het acuut polyarticulair rheuma en de acute gonorrhoische arthritiden direct met relatief hooge doseeringen van yatreen-caseïne (3 tot 4 cc) te beginnen, bij de chronische polyarthritis moet de doseering veel kleiner zijn, zoodat nauwlijks een haard-reactie optreedt. 5 Bij mijn eigen gevallen heb ik minder gunstige resultaten met yatreen gekregen. Een patiënt was lijdende aan een uiterst ver gevorderd stadium van arthritis deformans, een andere aan een chronisch rheuma, waarvoor geen aetiologisch moment gevonden werd, terwijl de twee volgende patiënten acute gewrichtsaandoeningen hadden bij een septisch lijden. Allerminst acht .ik me bevoegd om naar aanleiding van deze 4 patiënten een oordeel over de waarde van yatreen bij gewrichtslijden uit te spreken. EIGEN GEVALLEN. Patiënte H. 64 jaar, vrouw. " 20 jaar geleden zijn de verschijnselen van den kant van de gewrichten gekomen in den vorm van pijnlijke rechter hand met krom trekken van middelvinger. 5 jaar later zijn ook de andere vingers krom. Daarna is het overgegaan op de linker hand en op de beenen. Patiënte kan nu slechts schuifelen met behulp van twee stokken. De wervelkolom is zoodanig verstijfd, dat strekken uitgesloten is, feitelijk kan ze niet meer staan of loopen en is totaal hulpeloos. Alle beweging doet haar pijn, het beste voelt ze zich nog te bed liggend. Met de vingers kan ze nog wel schrijven, maar niet meer handwerken. Reden voor opname in het ziekenhuis was plotselinge heftige buikpijn, na het eten van een te groote hoeveelheid toespijs in haar pension, naar aanleiding waarvan moeilijkheden met verpleging aldaar gekomen waren. Patiënte is 3£ maand onder onze observatie geweest, en klaagde voortdurend over pijn en stijfheid in rug en extremiteiten. Is voortdurend subfrebriel geweest, met schommelingen van 1°, kwam nooit onder de 37°, maar ook nooit boven 38°. Het lichaamsgewicht bedroeg 80,5 K.G. bij een kleine vrouw, die in verband met stijven, krommen rug, niet nauwkeurig te meten was. Pols van 60—80 regulair en aequaal, bloeddruk 95/175. Patiënte maakte allerminst een zieken indruk, maar was volkomen hulpbehoevend. Sterk gedeformeerde handen en voeten. In de beenen is passief eenige buiging en strekking te krijgen, actief schijnt dit onmogelijk. De armen kunnen in de ellebogen nog bewogen worden. Tanden waren defectueus, zonder pyorrhoe. In de keel geen afwijkingen. Aan het hart werden bij perc. enausc. geen afwijkingen gevonden. In beide onderkwabben waren enkele vochtige rhonchi bij gering ademgeluid. Aan de buik-organen werden geen afwijkingen gevonden. Reflexen normaal aanwezig. In de urine met s.g. van 1026 was nucleo-albumine spoor pos. en serum albumine neg., de kookproef was zwak pos. Met Nylander proefvocht kwam na lang staan een zwakke verkleuring, polari- metrisch geen draaiing, gistproef geen gas verkregen. Indican sterk pos. urobiline zwak pos. Catheter-urine, bevatte enkele leucocyten en zeer veel uraten. In het serum werd gevonden een ureum-gehalte van 0,44 G/L en een urinezuur-gehalte (volgens Grigaud) van 0,045 G/L. Röntgenologisch beeld van de handen vertoonde: sterke afwijkingen in radiocarpaalgewricht, en in de meer distale gewrichten, met vérgaande versmalling van het kraakbeen. Onregelmatig beenoppervlak onder het kraakbeen, met subluxatie stand, ook wel met vorming van rand-exostosen. Maar de beenvorming speelt geen belangrijke rol. Matige been-atrofie. De behandeling vóór opname in het ziekenhuis had bestaan uit: massage, wrijven met ambrocation, cajuputi-olie. Elixir Richelet, poeders met salicyl, atophaan, antipirine enz., maar niets hielp tegen stijfheid en pijnlijkheid. In 2 maanden tijd kreeg patiënte, die lijdende was aan arthritis deformans, subcutaan geïnjicieerd: 0,2—0,5—1—IJ—2—3—3£—5 — 5—5—7 cc. 4 % yatreen opl. Geen enkele maal werd in aansluiting aan de injectie een algemeene- of zelfs een haard-reactie waargenomen. Een heftige pijnvermeerdering werd bij deze voor pijn uiterst gevoelige patiënte nooit waargenomen. Klinische verbetering is niet opgetreden. Een verandering van het gewone temperatuurverloop, werd op dagen, dat geïnjicieerd werd, niet waargenomen. Patiënt K. man 24 jaar. Uit de anamnese blijkt, dat drie jaar vóór opname, patiënt pijn heeft gekregen in den rechter pols. Deze pijn begon met geringe gevoeligheid, terwijl de rechter pols dikker werd dan de linker. In het eerst werd er weinig aandacht aan geschonken, maar langzamerhand ging de gevoeligheid over in pijn, zoodat dit hem hinderlijk werd bij zijn steenhouwers-werkzaamheden. De pols heeft niet rood gezien. Patiënt voelde zich volkomen gezond en zou niet gonorrhoisch geïnfecteerd zijn. Na een jaar kreeg hij pijn en opzetting in het andere polsgewricht, rechter knie en heup, linker knie en rug. Het laatste gewricht, dat aangedaan werd, was de kaak. Behandeling had gedurende een jaar bestaan uit groote giften salicyl, die geen succes hadden, later volgde een periode van röntgen-bestraling, die hem zoo ver bracht, dat hij kon gaan werken, maar sinds drie weken is de pijnlijkheid weer toegenomen en verzocht patiënt opname in een ziekenhuis, om weer bestraald te worden. Op aanraden van zijn dokter werden de tonsillen weggenomen, hoewel hij geen keelpijn had. Hoest niet, zweet weinig, koorts onbekend. Tuberculose komt in de familie niet voor, lues en gonorrhoe worden ontkend. Bij dezen patiënt, die overigens een gezonden indruk maakte, werden gevonden: sterk opgezette knieën met vocht, palpabele kapselverdikking, pijnlijke beweging, die in de knieën wat buigen en strekken betrof, beperkt was. Polsen iets opgezet, niet verkleurd, beweging pijnlijk, vingers in de interphalangeaal gewrichten sterk verdikt, bewegingsbeperking in alle richtingen. In de heupen is slechts matige bewegingsbeperking. Wervelkolom wordt stijf gehouden, geen drukpijnlijke wervels, beweging moeilijk, pijnlijk en beperkt. Kaakgewricht is pijnlijk bij openen van den mond. Pols 80—90 regulair en aequaal. Temperatuur tot hoogstens 38°. Tanden goed onderhouden, geen pyorrhoe. Tonsillen afwezig. Cor, pulmonen geen afwijkingen. Abdomen behoudens een dubieus palpabele milt, geen afwijkingen. Reflexen beiderz. aanwezig, niet pathologisch. In de heldere gele urine met s.g. 1017, behoudens een lichte urobilinurie, geen afwijkingen. Ontlasting had normaal aspect. Bloed: Haemoglobine (Sahli) 74, erythrocyten4,570,000, index 1, leucocyten 3700. Op 200 witte cellen: staafk staafk. segmentk. neutroph. lymphoc. eosinoph. monoc. 0% 6% 60% 66% 25% 5£% 3* % geen toxische granul. urinezuur-gehalteserum: (Grigaud 0,055 G/L. Reactie van Wassermann en Meinicke negatief. Röntgenologisch: longen: beide longvelden helder met streepvormige teekening, zonder haardvormige schaduwen. Om rechter hilus enkele kleine ronde vlekken, mogelijk oude verkalking. Knieën in hoofdzaak R en L gelijk beeld: geen (sterke) atrofie, kraakbeen schijnt beiderzijds smaller dan gewoon, beenoppervlak niet onregelmatig, misschien is atrofie langs rand der gewrichtsvlakken merkbaar. Links aan laterale tibia wand periostale beenlagen. Bij doorlichting door den neus-, keel- en oorarts Geertsema, worden in de bijholten geen afwijkingen gevonden. Behandeling bestond gedurende drie weken uit bestraling met X-stralen, gecombineerd met Biersche stuwing op de knieën, waarmee geen succes bereikt werd. Daarna kreeg patiënt yatreen 4 % subcutaan geïnjicieerd en wel: in twee maanden tijd: £ cc 4 %—£ cc 1 %—1 cc 1%—J cc 4 %, daarna verder van de 4 % oplossing: 1—\—1—J—2—3—3—4—5— 4—6 cc. De wisseling in intensitiet van de oplossing hield verband met de klachten van pijn. Allereerst wil ik opmerken, dat patiënt aldoor klaagde over pijn in armen en beenen. Tegen deze pijn werd naar gelang van intensiteit van de klacht 3 of 4 maal J Gram aspirine gegeven. Afgaande op patiënts aangiften kreeg ik den indruk dat de pijnstillende werking hiervan niet groot was, en een enkele maal werd zelfs verzekerd, dat bij aspirine gebruik de pijn in de knieën heftiger zou zijn dan zonder aspirine. Wat de reactie op de inspuitingen betreft, valt te constateeren, dat op het temperatuurverloop geen invloed werd uitgeoefend, een haard-reactie in den vorm van vermeerderde zwelling met roodheid, evenmin. Op de eerste injectie van \ cc 4% opl., werden door patiënt vermeerderde pijnen aangegeven, waarop tot de 1 % oplossing overgegaan werd. Hiermee geen pijnlijke sensaties. Na twee inspuitingen met deze 1 % oplossing werd weer overgegaan tot de 4 %, waarmee ik den indruk kreeg, geen vermeerderde pijnlijkheid te hebben opgewekt, maar evenmin therapeutisch effect te hebben bereikt. Patiënt L. oud 27 jaar. Patiënt komt met de volgende anamnese: 6 weken geleden heeft hij gedurende een week het bed gehouden, omdat hij zich niet lekker voelde, met klachten van hoofdpijn, pijn in den rug, verlies van eetlust en gevoel van koorts (niet opgenomen). Kreeg obstipatie. Geen misselijkheid, geen braken, geen neus- of huidbloedingen. Geen hartkloppingen, geen opzetting van de beenen. Na een week was hij in zooverre hersteld, dat hij zijn bezigheden als schoenmaker kon hervatten, maar na drie weken gewerkt te hebben, kreeg hij keelpijn met pijnlijk slikken. Bleef van af dien tijd te bed. Een dag later kwam er pijn in de gewrichten van beide knieën, ellebogen, polsen, schouders en vingers. Alleen de vingers gingen opzetten, verkleurd waren ze niet. Werd langzamerhand stijf in de gewrichten, hetgeen moeilijke verpleging meebracht en reden voor opname in het Ziekenhuis. Van vroegere ziekten kan hij alleen aangeven, dat hij in 1919 een „Griep infectie" doorgemaakt zou hebben, waarvan duur en verschijnselen zeer vaag worden aangegeven. Sindsdien ieder jaar gedurende een week bedrust voor vaag omschreven, niet te duiden klachten. Lues en gonorrhoe worden ontkend. Familie geen t.b.c. Bij opname maakte patiënt een zeer zieken indruk, was over het geheele lichaam bedekt met sudamina, temperatuur bedroeg rectaal 40°, pols 100, regulair, slap, eenigszins dicroot aanvoelend. Lichaamsbouw krachtig. Bij onderzoek worden gevonden: In de retina geen afwijkingen. Tanden matig defectueus, geen pyorrhoe. Aan de tonsillen geen afwijkingen, geen witte punten, geen etter; achterste pharynx-wand bevat slijm en is iets te rood, geen noemenswaardige klierzwellingen. Aan het percutorisch niet vergroote hart een systolische soufflé aan de punt en aan de pulmonalis, geen versterking van den tweeden pulmonaal-toon. In pulmonen geen percutorische afwijkingen, maar beiderzijds ruw ademgeluid, met enkele grove reutels. Abdomen, behoudens een juist palpabele milt, geen afwijkingen. . Reflexen zijn hoog. Knieën: beweging pijnlijk, met kraken, geen vocht aantoonbaar, polsen niet opgezet, beweging pijnlijk, geen roodheid van de gewrichten. Rug stijf, pijnlijk bij beweging. In de roestbruine, zure urine met s.g. 1018 is nucleo-alb. zwak pos., serum zwak pos., kookproef pos., Nylander neg., indican neg., urobiline zeer sterk pos. en diazo neg.; microscopisch een enkele korrelige en hyaliene cylinder, enkele leucocyten en een sporadische erythrocyt; bloedonderzoek: Hgl.; (Sahli) 66 Erythrocyten 4.020.000 index 1 leucocyten 9700; op 200 witte cellen: Jt°nf. staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. Türck. SlacLIK. 1% 9% 69J 174% 0 °/o 2VU geen tox. gran. Bloedcultuur: eerste maal: in twee kolven na 6 dagen staphylococcus alb; drie dagen later: alle drie de kolven steriel. Widal neg., paratyphus A en B neg., Wassermann neg., sputum geen tuberkelbacillen; bijholten, en ooren geen afwijkingen. Verloop. In de eerste veertien dagen daalt de temperatuur van een niveau van 39°—40°, op een van 38,5° tot 39°. De stijfheid in de gewrichten is evenals de pijn nog steeds aanwezig, patiënt moet geholpen worden met eten. Na drie weken 1 cc yatreen 4 °/a. Patiënt klaagt tegen den avond over meer pijn in den schouder. Geen invloed op temperatuur-kromme. Den volgenden dag krijgt patiënt,die nog zeer pijnlijk in de gewrichten is, 4 maal \ Gram aspirine, waarmee de klachten over pijn verminderen, en de temperatuur gaat schommelen tusschen 37° en 38°. In de daaraan volgende maand krijgt patiënt, die nog steeds bewegingsbeperking en pijn in de gewrichten, vooral knieën en schouders heeft, 2—3 en 4 cc yatreen 4 %> zonder dat deze van invloed zijn op het temperatuurverloop. Een vermeerderde pijnlijkheid in de gewrichten trad niet op. Na dien is de temperatuur vrijwel normaal geworden en is van de klachten alleen nog overgebleven stijfheid in armgewrichten. Knieën zijn niet meer pijnlijk, en vrij beweeglijk, met eenig kraken. Nog tweemaal wordt geïnjicieerd en wel 1 en 2 cc yatreen-caseïne („schwach"), waarop evenmin met vermeerderde pijn in de schouders gereageerd wordt. Dank zij dagelijks oefenen en bewegen aan een oefenrek, wordt de bewegingsbeperking verminderd, maar totaal vrij zijn de armen nog niet als patiënt ontslagen wordt. Het geruisch aan de punt van het hart en aan de pulmonalis is nog aanwezig, maar niet duidelijker geworden. De milt is niet meer te voelen en bij percussie niet vergroot. Patiënt M. man 34 jaar. De anamnese van dezen patiënt is soortgelijk aan de vorige. Vier maanden vóór opname gedurende een week te bed gelegen omdat hij zich algemeen ziek voelde, met koorts (werd niet opgenomen), geen hoest, wel keelpijn en pijn met slikken. Eetlust bleef goed, geen ontlastings- of mictie-bezwaren. Stond op en ging gedurende zes weken aan zijn bezigheden als sjouwerman. Daarna ging hij weer te bed, omdat hij stekende pijnen in de spieren van beide beenen kreeg, met daarbij ook pijnen in de knieën. In enkele dagen schoten de pijnen van de knieën, door armen, beenen, rug en schouders, zoodanig, dat als één gewricht den eenen dag aangedaan was, een ander den volgenden dag aan de beurt kwam, waarbij de pijn uit het eerste nagenoeg verdwenen zou zijn. Bij de pijnlijkheid kwam nu een opzetting van de knieën en een roode verkleuring. Eetlust verminderde, patiënt zweette veel, de pijnlijkheid in de gewrichten en daarmee gepaard gaande stijfheid werden van dien aard, dat patiënt tehuis niet meer verpleegd kon worden en in een ziekenhuis moest worden opgenomen. Vroegere ziekten: 2£ jaar geleden appendectomie, 1 jaar geleden gonorrhoe, die gedurende 8 maanden ettervloed gegeven zou hebben, nu in 4 maanden geen etter meer gezien. Geen zwelling van testikels gehad. Bij opname maakte patiënt een zieken indruk, opgezette knieën zonder huidverkleuring, vocht duidelijk aanwezig, enkels gezwollen en pijnlijk; gewrichten van linkerhand iets gezwollen, niet rood; linkerpols eveneens opgezet. Is over het geheele lichaam bedekt met sudamina. Pols: 112, regulair en aequaal, spanning goed, temperatuur bij binnenkomst 38.2° (rectaal). In den fundus oculi geen afw., aan den mond geen herpes; tanden sterk defectueus met rottende wortels. Keelwand iets te rood, tonsillen geen witte punten, wel eenige crypten, waaruit geen pus komt; cor: percutorisch en auscultatorisch geen afwijkingen. In de longen geen percutorische afwijkingen en aan den voorkant geen reutels. Aan den achterkant is patiënt bij opname niet onderzocht in verband met groote pijnlijkheid bij omleggen of overeind komen. Later werden ook aan den achterkant geen afwijkingen gevonden. Abdomen: behalve een dubieus palpabele milt, waarvan de grootte door tympanie van daar ter plaatse liggende darmen percutorisch. niet was na te gaan, geen afwijkingen. Reflexen aan de extremiteiten normaal aanwezig. In de zure, bruinheldere urine met s.g. 1025, werd een spoor nucleo-albumine gevonden, evenals een spoor serum-albumine, was de kookproef zwak pos, Nylander neg., indican pos., en urobiline zeer sterk pos. Het sediment bevatte veel slijm en een enkele leucocyt. Prostaatvocht geen gonococcen. Bloedonderzoek: Hgl (Sahli) 67 Erythroc. 3.790.000 index 1, leuc 12.100 staafk staafk. segmentk. neutroph. lymphoc. eosinoph. monoc. 2% 57% 59% 25% % 13£% geen tox.gran. Reactie van Wassermann en Meinicke neg. De behandeling bestond uit van stonde af aan gedurende twee weken 6 Gram aspirine daags, waarmee bereikt werd, dat patiënt in zes dagen een temperatuurverloop had, dat slechts met 0,2°—0,3° schommelde boven 37.2°. Een daling onder de 37° werd niet bereikt. Na zes dagen zijn volgens aangifte de pijnen in de gewrichten sterk verminderd. Alleen rond de enkels bestaat nog spontane pijn, in de knieën waarin, blijkens duidelijk ballottement van de patella, vocht aanwezig is, bestaat evenals in de polsen, nog drukpijnlijkheid. In de volgende week wordt geleidelijk de aspirine-dosis verminderd, zoodat na ongeveer drie weken patiënt zonder aspirine is. De temperatuur blijft dezelfde. Als patiënt zonder aspirine is, heeft hij pijn in linker knie, en linker enkel. De polsen zijn niet meer pijnlijk. Vanaf dat moment wordt begonnen met yatreen 4 %. Eerst J cc. De pijnlijkheid verandert niet noemenswaard. In den tijd van drie weken krijgt patiënt achtereenvolgens: 1—IJ—2—3—3 cc yatreen 4 % subcutaan geïnjicieerd. In het verloop van deze behandeling is patiënt zijn klachten kwijt geraakt en kreeg hij een normaal temperatuurverloop. De gewrichten, behalve de kniegewrichten, maakten geen opgezetten indruk meer. In de knieën is beiderzijds gering ballottement van de patella gebleven. Geen enkel maal werd in aansluiting aan de injectie geklaagd over sterk vermeerderde pijnlijkheid, geen enkel maal werd een invloed op het temperatuurverloop geconstateerd. Ik kreeg den indruk, dat in deze vier gevallen hetzelfde succes ook zonder injecties bereikt zou zijn. Van bijzondere therapeutische waarde is het yatreen niet geweest. „REIZTHERAPIE" BIJ AANDOENINGEN DER ADEMHALINGSWEGEN. Wat de „Reiztherapie" bij longprocessen betreft, hiervoor is het aantal aangeprezen middelen zoo mogelijk nog grooter dan voor rheuma. Van de middelen, die langs parenteralen weg toegediend de longtuberculose gunstig zouden beïnvloeden, noem ik alleen: de tuberculine (Koen) en haar tallooze modificaties; melk (Schmidt) aolan, caseosan, deuteroalbumose en phlogetan (Wieckowski); serum van Marmoreck en Maragliaxo; bloed volgens Kiscii (dierbloed); autoserumtherapie van Gilbert. Vaccins als polivalent-vaccin van Wolff Eisner en het ,,immünvoH"-vaccin van Mucn. Zware metalen als sanocrysine en koperpraeparaten, en in laatste instantie de lipoid-therapie met als vertegenwoordiger het lipatreen. Ook met yatreen zijn gunstige resultaten bereikt, maar meestal bij niet-tuberculeuse aandoeningen. Zoo vermeldt Sciiirokauer (70) dat het hem gelukt zou zijn om twee gevallen van bronchiectasen met intraveneuse injecties van yatreen 4 pCt. te genezen. Gildemeister (71) kreeg bij de z.g. „Altersbronchitiden" in 50 pCt. zeer gunstige resultaten met intraveneuse injecties van yatreen 4 pCt. Het was zijn indruk dat de injecties zonder reactie verdragen werden, zoodat hij ze ook bij longtuberculose gebruikte; in enkele gevallen met gunstig-, in andere met minder gunstig resultaat. Stuicowsky en Steinbrinck (72) zijn eveneens tevreden over de werking van yatreen bij longaandoeningen. Gildemeister prijst vooral de werking van yatreen bij Griep-bronchitis-bronchopneumonie. Naast het yatreen 4 pCt. heb ik bij enkele gevallen ook lipatreen gebruikt uit de volgende overwegingen. Bij uitscheidingsproeven over yatreen was het mij opgevallen, dat de uitscheiding van het yatreen met de urine, bij longpatiënten in zes uur niet kwantitatief was (Volgens Herzberg (80) zou intraveneus toegevoerd yatreen in zes uur kwantitatief door de nieren uitgescheiden zijn). In de na zes uur geloosde urine-porties, werd ook na subcutane injectie, geen yatreen meer aangetoond. De hoeveelheid, die ik niet in de urine kon terugvinden (minimum 2/9 van de totale hoeveelheid), zou, indien ze met het sputum uit de long verwijderd was, een duidelijke reactie hebben moeten geven; het is me evenwel nooit gelukt om in het sputum een positieve reactie te verkrijgen. Hoewel het yatreen niet in het sputum aantoonbaar was, kreeg ik tuch den indruk 4 maal een haard-reactie verwekt te hebben. Ten einde meer zekerheid te krijgen dat het yatreen in de long zou komen, heb ik eenige gevallen van longtuberculose met lipatreen behandeld. Ik deed dit op grond van de resultaten van het onderzoek van Del Baere (75). Del Baere ging n.1. de verdeeling van vet in de organen na, na intraveneusen toevoer van lipiodol. Hij kwam daarbij tot het resultaat, dat de longen naar gewichtsverhouding het grootste gedeelte van het vet weten op te nemen. Hij raadt dan ook aan, om voor therapie, waarbij het therapeuticum alleen op de long zou moeten inwerken, naar een verbinding te zoeken, die dit therapeuticum bevatte en bovendien vet-karakter zou hebben. Ik meende met het lipatreen, dat volgens opgave der Behring Werke. 1 pCt. lipoid en 2 pCt. yatreen bevatte, een praeparaat te hebben, dat in verband met den lipoid-component naar de longhaarden gevoerd zou worden. Maar ook na injectie van lipatreen was in het sputum geen yatreen aantoonbaar, maar de ingespoten hoeveelheden hiervan waren veel geringer. Over de uitkomsten met dit praeparaat verkregen, bericht ik elders. LONGAANDOENINGEN. Tuberculose buitengesloten GRIEP BRONCHITIS-BRONCHOPNEUMONIE. Patie.nte Aj, vrouw 53 jaar. In aansluiting aan het verplegen van een zoon die Griep gekregen had, zelf een week vóór opname ziek geworden met dezelfde verschijnselen: algemeen ziekte-gevoel, koorts, verlies van eetlust, pijn in den rug; en hoesten met opgeven van enkele fluimen zonder bloed. Geen vroegere ziekten, familie-anamnese geen bijzonderheden, t. b. c. onbekend. Bij opname maakte patiënte een zieken indruk, temperatuur rectaal 39.8°, pols 100 reg. en aequaal, geen herpes. In pulmonen: aan den voorkant percutorisch geen afwijkingen, auscultatorisch scherp ademgeluid met grove reutels en enkele fijne rhonchi. Aan den achterkant: rechter top percutorisch iets verkort; auscultatorisch: als aan den voorkant, alleeninterscapulair duidelijk hoorbaar expirium met ook hier fijne, vochtige rhonchi. Cor, abdomen, reflexen zonder afwijkingen. • Urine: bruin-geel, zuur, s.g. 1017, bevatte een minimale spoor eiwit, geen suiker, en veel urobiline. Microscopisch een enkele cylinder, en veel epitheel. Sputum t. b. c. neg. Bloed: Haemoglobine (Sahli) 70, Erythrocyten 4.180.000, kleurindex 1, leucocyten 7000. Op 200 witte cellen: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. H % 12* % 39 % 39£ % li % 6 % Enkele leucocyten bevatten toxische granuleering. Verloop: de therapie bestond uit den dag na binnenkomst 1 cc 4 % yatreen, drie dagen later 2 cc; drie dagen daarna 3 cc, 5 dagen daarop 2 cc yatreen-caseïne (zwak), subcutaan geïnjicieerd. De temperatuur daalde lytisch (in 9 dagen), zooals meestal bij Griep wordt waargenomen. Een therapeutische invloed van het yatreen werd niet waargenomen. Vermeerderde hoeveelheid sputum als uitdrukking van een haardreactie evenmin. Genezen ontslagen. Patiënt A2, man oud 36 jaar. Opgenomen in Grieptijd. 5 dagen vóór opname bij volledige gezondheid ziek geworden, met rillerigheid, verlies van eetlust, hoofdpijn, spierpijnen. Ging na drie dagen hoèsten met opgeven van enkele fluimen zonder bloed. T.b.c. in de familie onbekend. Voorgeschiedenis zonder bijzonderheden. Bij opname maakte patiënt een zieken indruk, temperatuur rectaal 38.1°, pols 90 regulair en aequaal. In pulmonibus: percutorisch geen afwijkingen, auscultatorisch diffuus over beide longen verspreid vochtige, kleine rhonchi, ademgeluid ruw met hoorbaar expirium, nergens van bronchiaal karakter. Urine, behalve flinke urobilinurie, geen afwijkingen. Sputum t.b.c. neg. Bloed: Hgl. 67 (Sahli) Erythr. 4.200.000, index 1, leuc 10.000, op 200 witte bloedcellen: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 1£ % 13 % 68i % 13 % li % 2J % Geen toxische granuleering. Therapie bestond uit: den dag na binnenkomst 2 cc 4 % yatreen, na drie dagen 3 cc, weer drie dagen later 4 cc, en 7 dagen daarna 2 cc yatreen-caseïne (zwak) subcutaan geïnjicieerd. Verloop: lytische daling van temperatuur in 5 dagen tot apyrexie. Geleidelijke sputum-vermindering, zonder uitdrukking van haardreactie. Genezen ontslagen. Patiënt A3, man 40 jaar. In Grieptijd ziek geworden, veertien dagen vóór opname, met keelpijn, neusverkoudheid, verlies van eetlust, rugpijnen, hoesten en opgeven van enkele niet bloed-houdende fluimen. Vroegere ziekten: twee maal influenza gehad. Is overigens chronisch hoester met opgeven van enkele fluimen, hetgeen in verband zou staan met zijn beroep: poetser van rookende locomotieven in een remise. In het sereuse sputum waren zwarte roetpartikeltjes aanwezig. T.b.c. kwam in de familie niet voor. Bij opname maakte patiënt een weinig zieken indruk, pols 84, reg. en aeq., temperatuur 38,3° (rectaal). Aan den mond eenige korsten van indrogende herpes. Cor, abdomen en reflexen niet afwijkend. In de longen: percutorisch geen afwijkingen, auscultatorisch beiderzijds ruw ademgeluid met hoorbaar, maar nergens bronchiaal expirium, met diffuus brommende en snorrende rhonchi, en ook eenige vochtige crepitaties, vooral in de onderkwabben. In de urine met s.g. 1017, is de kookproef zwak pos., en urobiline vermeerderd. Het sediment bevatte geen afwijkingen Sputum t.b.c. neg. Verloop: vanaf vijfden dag na opname apyrexie. Therapie bestond uit: vijf dagen na binnenkomst 2 cc 4 % yatreen, vijf dagen later 3 cc, vier dagen daarop 2 cc yatreen-caseïne (zwak), en zes dagen later 3 cc yatreen caseïne (zwak). Subcutaan geïnjicieerd. Invloed op temperatuur werd niet waargenomen. Invloed op sputum evenmin wat de yatreen 4% betreft. Tijdens de yatreen-caseïne therapie steeg de hoeveelheid sputum, die daarvoor 35—45 cc bedroeg per 24 uur, tot 85 cc, om daarna in drie dagen tot 0 te dalen. Bij ontslag gaf patiënt niets meer op, maar waren nog in beide onderkwabben fijne crepitaties hoorbaar. De sputumvermeerdering op de injecties van yatreen-caseïne zou als haardreactie op te vatten zijn. Ontslag volgde in zeer veel verbeterden toestand. Hier zagen we drie gevallen van acute longaandoeningen. Bij Ai en A2, die gemiddeld 6 dagen ziek waren, voordat zij onder behandeling kwamen, en waar direct begonnen werd met injicieeren van een geringe hoeveelheid yatreen, werd van een gunstige werking van de inspuitingen op het proces niets gemerkt. Haard-, noch algemeene reactie, werden waargenomen. We mogen ons echter wel afvragen, of de prikkel van het yatreen bij deze acute aandoeningen niet te zwak geweest is. Bij A3 is met injicieeren begonnen bij normale temperatuur, om verbetering te brengen in de chronische bronchitis, waar hij al jaren lang de verschijnselen van had. Een typisch verloop in de sputum-curve werd hier pas waargenomen, toen (nadat yatreen geen merkbaren invloed had uitgeoefend), begonnen werd met yatreen-caseïne (schwach) inspuitingen. De hoeveelheid sputum steeg van 40 cc per 24 uur, op 80 cc per 24 uur, en na drie dagen gaf patiënt niets meer op. Bij ontslag werden nog crepitaties in beide onderkwabben gehoord; zoodat we niet van een genezing kunnen spreken; een verbetering werd bereikt. De volgende drie ziektegevallen vat ik samen op grond van hun onderlinge overeenkomst. Zij betroffen z.g. chronische bronchitis bij oude menschen, respect. 74, 71 en 70 jaar, en die al minstens 6 jaar hoestende zouden zijn. Voor tuberculose werd in de familie en in het sputum geen aanknoopingspunt gevonden. Alle drie kwamen binnen mettemperatuurverhoogingtot 38°, of hooger, slappen pols en maakten een zieken indruk. De behandeling bij Xj bestond uit: 2—3—4 cc yatreen 4 pCt., en op drie dagen met 2 dagen tusschenruimte 2 poeders van 250 m.Gr. yatreen pur. X2 werd eerst een maand lang behandeld met geringe dosis jod. kalic., en toen de hoeveelheid sputum stationair bleef op 20 cc met 1—2—3 cc yatreen 4 pCt. Bij beiden bleef de hoeveelheid sputum dezelfde als vóór de injecties. X3 had bij binnenkomst 39.3°, welke temperatuur in 9 dagen lytisch daalde met aanmerkelijke verbetering van den algemeenen toestand. Een maand na opname werd bij normaal temperatuurverloop, waarbij nog 50 cc sputum per 24 uur werd opgegeven, begonnen met injecties van 4 pCt. yatreen en wel: 0,2—0,4—0,7—1—1|—2—2— 2J—3—4 cc in 5 weken tijds. Na deze behandeling gaf patiënt nog 30 cc sputum per 24 uur op. Alle injecties geschiedden subcutaan. 6 In deze exquisit chronische processen werd, vergeleken met den zieken toestand waarin de patiënten kwamenr een groote verbetering gebracht. Verpleging, voeding,, lucht enz. zullen de factoren geweest zijn die hier toe bijgedragen hebben. De verbetering op de injecties terug te brengen, zou een te eenzijdige beschouwing zijn. Alleen bij den laatsten patiënt werd in aansluiting aan de injecties een vermeerderde hoeveelheid sputum gevonden, hetgeen bijgaand schema aangeeft. Een algemeene reactie werd bij deze drie patiënten niet waargenomen. Van een haard-reactie zou alleen bij X 3 sprake geweest kunnen zijn; de hoeveelheid sputum na de injectie-periode was minder dan die daarvóór. Patiënt Gj, man, 40 jaar. Asthma-lijder, (reeds op 26-jarigen leeftijd), die 8 dagen vóór opname in aansluiting aan een benauwdheidsaanval binnenkomt, met diffuse bronchitis, een bronchopneumonisch proces in linker bovenkwab en een pleuritis sicca sinistra. Na zijn ziek worden heeft hij geen aanval van asthma meer gehad. Temperatuur bij binnenkomst 38.6°, pols 112, reg. en aeq., bloeddruk 50/115, sputum t.b.c. neg, eosinophilie neg. Urine: roodbruin, spoor eiwit, geen suiker, veel urobiline, spoor indican, s.g. 1027. Microscopisch een enkele hyalinecylinder en een enkele leucocyt. Bloed: Hgl 60. (Sahli). Erythroc. 3.420.000 index 1, leucocyten 16.200. staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 6J% 34i% 45J % 7J°/0 IJ % 4i % Röntgenonderzoek: samenvatting: haardvormige schaduwen in linker bovenkwab, die niet op t.b.c.-haarden gelijken, wegens de gelijkmatigheid. Verloop: lytische temperatuurdaling tot apyrexie in 6 dagen. Na veertien dagen heeft het bronchiaal ademgeluid in linker top plaats gemaakt voor ademgeluid met hoorbaar expirium, maar zijn in beide onderkwabben nog vochtige rhonchi te hooren bij overigens nauwlijks gemodificeerd ademgeluid. Links in den zijkant nog pleuritisch wrijven. Sputum wordt niet meer opgegeven. Therapie tot dien tijd julapium. Van nu af in 14 dagen 1—2—3 cc yatreen 4 %, subcutaan geïnjicieerd. Ook nu geen sputum meer verkregen. Na drie weken ontslag, waarbij alleen bij het eerste diep zuchten eenig kraken gehoord wordt, bij de daarop volgende adembewegingen en zelfs bij hoesten worden geen rhonchi meer gehoord. Veertien dagen vóór ontslag hernieuwd röntgenonderzoek, waarbij opgegeven werd, dat linkerhelft van het diaphragma iets minder bewoog dan rechter, en dat de ongewone teekening links boven verdwenen is, thans zijn rechts en links gelijk, met streepvormige teekening. Bij dezen patiënt werd begonnen met injicieeren toen het pneumonisch infiltaat geresorbeerd was en bij dezen asthmatiker nog beiderzijds in de onderkwabben rhonchi te hooren waren. Haard- noch algemeene reactie werd waargenomen. Bhonchi werden na de injectie-periode niet meer gehoord. Het aannemen van een verbetering is m.i. gerechtvaardigd. Patiënte C2, vrouw, 20 jaar. Op 8-jarigen leeftijd empyeem, dat operatief behandeld werd. Sindsdien blijven hoesten met opgeven van fluimen, waaraan nooit bloed. Eetlust goed, geen vermagering, geen zweeten. In familie geen t.b.c. In aansluiting aan een angina, met algemeen ziektegevoel, volgde vermeerderd opgeven van sputum, hetgeen reden voor opname werd. Temperatuur den dag van binnenkomst stijgend tot 39°, pols tot 100, regulair en aeguaal. Patiënte maakte een zieken indruk. In de keel angina follicularis. Nauwlijks verschuivende corgrenzen, cor percutorisch niet vergroot, tonen bij auscultatie zuiver. In de longen pleuro-pneumonisch proces links, bij beiderzijdsche bronchitis. Urine behalve urobilinurie geen afwijkingen. Keel praeparaat en daaruit gemaakte cultuur bevatten geen diphtherie-bacillen, wel streptococcen. Het sputum (100 cc/24 uur), groen-geel, geen tuberkelbacillen, veel pneumococcen. Leucocyten: 11.300. jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc eosinoph, monoc. 0 % 3£ % 77 % 16 % J % 3 % Röntgenologisch: links diaphragma niet scherp, linker longveld geheel minder helder dan rechts. Langs linker zijwand schaduwband, die geleidelijk in breedte toeneemt, en met een boog naar diaphragma ombuigt, met scherpe afgrenzing van de long. Longvelden beiderzijds streepvormige teekening, met daartusschen kleine haardvormige vlekjes, ook in beide hili erwtgroote schaduwen. Verloop: lytische temperatuurdaling met in 8 dagen apyrexie. In de keel zijn dan geen witte stippen meer te zien. Sputum hoeveelheid daalde tot 25 cc/24 uur en bevatte bij herhaald onderzoek geen tuberkelbacillen. Na drie weken begonnen met yatreeninjecties en wel: yatreen 4 %: 1:—1—li—2—2——3—8J—4 cc. yatreen-caseïne (schwach): 1—1—1—1—2 cc. subcutaan geïnjicieerd. Op het eind van deze behandeling gaf patiënte nog 14 cc/24 uur op, waarmee ontslag op eigen verzoek volgde. In het verloop van deze behandeling werd een duidelijke vermeerdering van de sputumhoeveelheid verkregen, zooals bijgaand overzicht aangeeft; haardreactie! Genezing van dit zeer chronische proces is niet gevolgd, wel verbetering. Patiënte geeft gemiddeld minder op dan vóór haar komst in het ziekenhuis. Patiënt C3, man, 41 jaar. Na het doorstaan van kinkhoest op 5-jarigen leeftijd zou patiënt zijn blijven hoesten, met opgeven van sputum zonder bloed. Tien dagen vóór opname algemeen ziektegevoel, met koorts, hoofdpijn, verlies van eetlust. Het hoesten werd veel erger, ging gepaard met hoestbuien, die hem benauwdheid bezorgden. Ook het opgeven nam toe, zoodat vaak monden vol werden opgegeven. In de familie geen aanknoopingspunten voor t.b.c. Bij opname maakte patiënt een zieken indruk, was cyanotisch, pols 100," regulair en aequaal, temperatuur rectaal 39°. In de longen: pleuropneumonie rechts, terwijl in beide longen verschijnselen van een diffuse bronchitis werden gevonden. Cor, abdomen en reflexen zonder afwijkingen. In de urine alleen duidelijk vermeerderd urobiline. Sputum 100-150 cc per 24 uur, zag groengeel, was etterig, bevatte bij herhaald onderzoek geen tuberkelbacillen. Bloederig is het niet geweest. Leucocyten 19.400, waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. li % 17 % 65 % 13 % i % 3 % Verloop: temperatuur had een remitteerend tot intermitteerend verloop. Na herhaalde puncties rechts-achter-onder, werd eenmaal 2 cc. gelig-sereus vocht opgezogen, dat cultureel steriel was en waarin geen tuberkelbacillen werden gevonden. Na 5 weken werd een normaal temperatuur verloop verkregen, een enkele maal werd nog eens 38° bereikt, en na een intratracheale injectie van lipiodol zelfs 39.5°. Na 5 maanden verblijf volgde ontslag in redelijken toestand, maar patiënt gaf nog steeds 250 cc sputum op. De diagnose werd gesteld op pleuropneumonie bij chronische bronchitis. De mondvolle expectoratie, het later drielagig worden van het sputum, gaven ons den indruk dat ectasie vorming hier opgetreden zou zijn. Op een elders genomen lipiodol foto is dit ook aangetoond. Wat de therapie betreft: patiënt kreeg in deze 5 maanden yatreen 4 % subcutaan geïnjicieerd en wel: i—1—li—2—3 cc, waarna twee weken werd gewacht met injicieeren. Daarna: i—1—li—2—3 cc, weer twee weken pauze, waarop nog eenmaal werd gegeven achter-eenvolgens 2—3—4 cc. Zooals reeds vermeld, werd patiënt op eigen verzoek ontslagen, terwijl nog 250 cc sputum opgegeven werd. In aansluiting aan de tweede serie inspuitingen, werd stijging van de hoeveelheid sputum waargenomen, zie bijgaand schema. De hoeveelheid is sindsdien hooger ge- bleven dan vóór de inspuitingen. Indien dit de uitdrukking van een haardreactie geweest zou zijn, is het therapeutisch resultaat slecht te noemen. Maar gezien het feit, dat noch de serie inspuitingen die er aan vooraf ging, noch de serie die er op volgde een soortgelijke reactie gaf, is het nog zeer dubieus of de waargenomen reactie wel aan de yatreen-werking te wijten is. Het gunstige resultaat dat Schirokauer met yatreen bij bronchiectasen zou verkregen hebben, werd in dit geval niet bereikt. Resumé van de niet op tuberculose berustende longprocessen: Een duidelijk gunstige invloed van de yatreeninjecties kon niet met zekerheid worden aangetoond. Een algemeene reactie op den dag van injectie werd niet waargenomen. Wel werd bij enkele patiënten een vermeerdering van de dagelijksche hoeveelheid opgegeven sputum opgemerkt, ik wijs op de patiënten A3, X3, C2 en C3. Bij A3 tijdens yatreen-caseïne behandeling. C2 tijdens yatreen- en yatreen-caseïne-behandeling. X3 en C3 tijdens yatreen-behandeling. Bij A3 volgde verbetering vergeleken bij vroeger, hij gaf niets meer op, maar hield crepitteerende rhonchi. Bij X3 en C2 daalde de sputum hoeveelheid beneden de waarden van Vóór de injectie-periode. Bij C6 daarentegen kwam de hoeveelheid sputum op een hooger niveau. Het post, of propter, is niet uit te maken, hiervoor is het aantal observaties te gering. Toch meen ik op grond van de verkregen resultaten en de onschadelijkheid van het injectie-materiaal, de solutio yatreen 4 pCt. bij chronische aandoeningen van de ademhalingswegen (van niet tuberculeusen aard) te mogen aanbevelen. LONGTUBERCULOSE. Ik heb deze gevallen als volgt ingedeeld: A. die waarbij de yatreen-respect. lipatreen-therapie, het lethaal verloop niet kon voorkomen. B. die waarbij in aansluiting aan de behandeling een haemoptoe optrad, waardoor van verder injicieeren werd afgezien.. C. overige gevallen, meerendeels nog onder observatie. (De aard van het proces is in vele gevallen kortheidshalve slechts beschreven naar het Röntgenbeeld.) Ad. A. Patiënte Rj, vrouw, 19 jaar. Duur van de ziekte: volgens aangifte pas vier maanden. Reden voor opname: haemoptoe. Aard van het proces: diffuus exsudatief-haardvormig, met holtevorming in beide bovenkwabben. Temperatuur remitteerend tot 39° (rectaal), pols 100, regulair €n aequaal, sputum pos. voor tuberkelbacillen. Na vier maanden van toenemenden achteruitgang, wordt begonnen met lipatreen en wel in drie weken tijds wordt subcutaan-geïnjicieerd: 0,2—0,4—0,6 cc. De temperatuur, die voordien tot 39° kwam, komt nu tot 40°, reden waarom van verdere injecties wordt afgezien. Het bloedbeeld is dan Hgl (Saiili) 58, Erythrocyten 3.800.000 index 1, leucocyten 12.800 waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph, monoc. 5 % 39* % 39 % 12J % 0 % 4 % Sedimentatie snelheid *) na een uur 75, na twee uur 99 S: 63.**) Exitus volgt 2 maanden na laatste injectie. Complicatie larynx t.b.c. Patiënt R2, man, 32 jaar. Duur van de ziekte 5 jaar, met verschillende perioden van een half jaar werken. Reden voor opname: toenemende kortademigheid en benauwdheden met hoesten en opgeven. Aard van het proces: diffuus haardvormig met groote holten in beide bovenkwabben. Temperatuur eerste maand subfrebriel, hoogstens 37,6° (rectaal) een week later tot 38,5°. Pols rond 100 regulair aequaal, sputum 130 cc/24 uur. is positief voor tuberkelbacillen; drielagig. Bloed: Hgl (Sahli) 62, Erythrocyten 4.720.000, index 0,8, leucocyten 10.600 en hiervan: jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. basoph. 0 % 9J % 72J % 11 % i % 6 % i % enkele leucocyten vertoonen toxische granuleering. Sedimentatie snelheid na een uur 26, na twee uur 50 S: 25. Na drie weken begonnen met lipatreen en wel in een week tijds werd subcutaan toegevoerd: 0,1—0,2—0,3 cc. Op den dag der laatste injectie stijgt de temperatuur tot 39.5 °/0, hetgeen daarvóór nooit werd bereikt. De hoeveelheid sputum steeg tot 180 cc. Drie dagen na de injectie vertrekt patiënt naar huis. Den dag na aankomst succombeert hij. *) In deze en alle andere gevallen bepaald volgens Westergren. *') Berekening van S. s -—3— a = waarde na 1 uur in mM. b = waarde na 2 uur in mM. Patiënte R3, vrouw, 20 jaar. Eerste verschijnselen 5 jaar vóór opname in den vorm van snelle vermoeidheid en algemeene slapte. Zou toen nog niet hoesten. Drie weken vóór opname haemoptoe, die reden werd voor opname in het ziekenhuis. Aard van het proces: beiderzijds ensudatief haardvormig, waarin na een half jaar de verschijnselen van holtevorming in rechter top aanwezig waren. Temperatuur eerste maand tot 39°, geleidelijk dalend in 2J maand tot als hoogste een enkele maal 38°. Hoeveelheid sputum verminderde van 20 cc tot een enkele fluim; t.b.c. pos. Bij binnenkomst bloedbeeld: Hgl, (Sahli) 63, Erythroc 4.450.000, index 1, leucocyten 10.000 waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 2 % 16| % 47J% 274 % 3 % H % Na 5 maanden verbetering: bij physisch onderzoek werd gevonden: in beide toppen nog enkele vochtige rhonchi, het ademgeluid is overal scherp met hoorbaar expirium, maar nergens bronchiaal of amphorisch. Percutorisch alleen beide toppen verkort. Bloed: Hgl. (Sahli) 70, erythroc. 4.580.000, index 1, leucocyten 7300 waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 2 % 19 % 40 % 23 % 7 % 9 % Sedimentatie-snelheid na een uur 18, na twee uur 35 S : 18. Temperatuur 37,6°—37,7°. Sputum 5 cc/24 uur. Gewichtsvermeerdering 2 K.G. Van nu af wordt lipatreen subcutaan geïnjicieerd en wel: in 3 weken tijd: 0,2—0,2—0,4—0,8 cc. Een week na de laatste injectie wordt rood verkleurd sputum opgegeven, in totaal 20 cc, maar slechts gedurende een dag. Er wordt nu drie weken met de volgende injecties gewacht, patiënte krijgt dan nog in een week tijd 0,8 en 1 cc lipatreen. De temperatuur gaat dan oploopen en komt geregeld boven de 38°. Het lichaamsgewicht ging gelijkmatig achteruit, zelfs 6 ons per week. Na deze injectie-periode bedraagt het totaal aantal leucocyten 10.800 en wel: jong- myeloc. sj.aafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 4% «*% H% 45% 25i% 7% 5i% De toenemende hoeveelheid leucocyten werden, met de stijgende temperatuur en het dalende lichaamsgewicht, reden om met lipatreen-injecties op te houden. Ineen maand tijds volgde snelle achteruitgang, met febris hectica, positieve diazo reactie in de urine en na zes maanden volgde exitus met als complicaties keel- en darmtuberculose. Vatten we deze gevallen samen: Rx: toxisch-caverneuse aandoening; Reiztherapie met lipatreen kon den achteruitgang niet tegenhouden. R • sclerotisch-caverneus; een uitzaaiing, of ongunstige haardreactie in aansluiting aan de injecties, is niet uit te sluiten voor den achteruitgang. Rs: op een tijd van vooruitgang, is een van snellen achteruitgang gevolgd. De haemoptoe werd waargenomen na de vierde injectie. Post of propter ? Ik kreeg niet den indruk, dat een algemeene reactie bij deze drie patiënten op de dagen van injectie opgetreden was. Ad. B. Patiënte R4, vrouw, 24 jaar. Duur van de ziekte: 6 jaar, waarvan sinds 3 jaar bedrust. Reden voor opname in het ziekenhuis: haemoptoe. Aard van het proces: beiderzijds noduleus-cirrhotisch, met in beide bovenkwabben holte-vorming. Bij binnenkomst temperatuur subfebriel tot 37.8° (rectaal), pols 100, regulair en aequaal.; sputum pos. voor tuberkelbacillen. Goede algemeene voedingstoestand. Urine geen afwijkingen. Geen complicaties van den kant van larynx of abdomen. Verloop: in anderhalf jaar tijd 10 maal een haemoptoe. Anderhalve maand na de voorlaatste haemoptoe wordt begonnen met injecties van lipatreen. De hoeveelheid sputum bedraagt dan 110 cc/24 uur, bacillen nog steeds positief. Hgl. (Sahli) 50, Erythrocyten 4.290.000, index: 0.8, leucocyten 10.800, waarvan: myeloc. staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 1 % 2 % 16% 42 % 28* % 3 % 7£ % Enkele leucocyten vertoonen toxische granuleering. Temperatuur van 38° tot 38.5°. Urine geen albumen, geen reductie diazo neg. In 5 weken tijds krijgt patiënte subcutaan toegevoerd: 0,1—0,2—0,2—0,2—0,4—0,7—1—1 cc lipatreen. Tijdens deze behandeling voelt patiënte zich zeer opgewekt en heeft een redelijken eetlust. Den vierden dag na de laatste injectie voelt zij zich niet lekker en is angstig. Den volgenden dag wordt plotseling 300 cc helder rood schuimend bloed met hoesten opgegeven. De temperatuur is tijdens de behandeling over het algemeen gedaald, zoodat nu als hoogste 38° genoteerd wordt. De hoeveelheid sputum bleef dezelfde, er kwam geen vermeer- dering. Het lichaamsgewicht, dat voordien stationnair was, nam in deze 5 weken af met drie ons. Het 5 dagen na de laatste haemoptoe verrichtte bloedonderzoek gaf als resultaat: Hgl. (Sahli) 46. Erythroc. 4.560.000, kleurindex 0.7, leucocyten 10.100 waarvan: jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 2 % 16J % 40 % 34 % 4 % 3£ % Zwakke toxische granuleering in enkele leucocyten. In verband met deze laatste haemoptoe werd van verdere „Reiztherapie" afgezien. Een algemeene reactie werd niet waargenomen op de dagen van inspuiting. Patië n te Rg, vrouw, 20 jaar. Reden voor opname in het ziekenhuis: haemoptoe bij volledige gezondheid en volle werkkracht. Vroegere ziekten: 4 jaar geleden opgenomen in ziekenhuis gedurende 10 weken en in Sanatorium gedurende 16 weken. Dit zou voor pleuritis geweest zijn, toentertijd geen haemoptoe. Aard van het proces: pleuro-pneumonie links-achter-onder, met in beide longen verspreide oude haarden. Algemeene voedingstoestand goed. Temperatuur bij opname 38.5°, pols 110, regulair en aequaal. Sputum bij opname rood verkleurd, tuberkelbacillen pos. Sedimentatie-snelheid na een uur 35, na twee uur 64 S: 33. Bloedonderzoek: Hgl. (Sahli) 70, Erythrocyten 4.440.000, index 1, leucocyten 7500, waarvan: jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 1 % 15i % 45* % 31 % li % 54 % Geen toxische granuleering. In de urine geen afwijkingen, behoudens urobilinurie. Van den kant van den buik geen complicaties, Larynx is te rood, patiënte is evenwel niet heesch, aan de stembanden en aan de interarythaenoied streek geen afwijkingen. Verloop: lytische temperatuurdaling; in 14 dagen subfebriel, zoodat als hoogste waarde 37,6° gevonden wordt. Na 7 dagen is de roode verkleuring uit het sputum verdwenen, veertien dagen later wordt begonnen met lipatreen-behandeling en wel worden in 4£ week subcutaan geïnjicieerd: 0,1—0,2—0,3—0,5—0,7—1—1—1 cc. Den dag na de laatste injectie geeft patiënte drie flinke roode fluimen op, tot een echte mondvolle haemoptoe komt het niet, maar de lipatreenkuur wordt hiermee afgebroken. Dat het bloed van de larynx afkomstig geweest zou kunnen zijn, werd door den laryngoloog met beslistheid ontkend. In de hoeveelheid sputum kwam geen verandering. De temperatuur, die vóór de laatste injectie als hoogste 37°,5—37°,4 aanwees, kwam nu tot 37°,5 en 37°,6. Ben week na de laatste injectie werd het volgende bloedbeeld verkregen: Hgl. (Sahli) 70, Erythroc. 4.240.000, kleurindex 1.18. Leucoc. 8200, waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 1 % 12 % 34J % 44 % 4i % 4 % Sedimentatie-snelheid na 1 uur 30, na 2 uur 58 S: 30. Auscultatorisch werden nu in tegenstelling tot vorige onderzoekingen over de geheele linker achtervlakte rhonchi gehoord. In 2 maanden volgde een lichaamsgewichtsvermeerdering van 2 K.G. Patiënt Rg, man, 38 jaar. Duur van de ziekte: drie maanden, begonnen met hoesten. 6 weken vóór opname haemoptoe. Vroegere ziekten onbekend. Aard van het proces: beiderzijds haardvormig exsudatief. Pols 92 regulair, aequaal. Temperatuur tot 38,6°, sputum hoeveelheid tot 30 cc/24 uur, zonder bloed, tuberkelbacillen aanwezig. Bloedonderzoek: Hgl. (Sahli) 75, Erythrocyten 5.210.000, index 0,9 leucocyten 16.200, waarvan: jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. O % 7£ % 65 % 23 % 0 % ^ % Geen toxische granuleering. Sedimentatie-snelheid na een uur 74, na twee uur 108 S: 64. Urine behoudens urobiline en indican geen afwijkingen. Van den kant van abdomen en larynx geen afwijkingen. Verloop: Na drie maanden hoogste temperatuur 37.7°. Sputum vermeerderde tot 70 cc. Het lichaamsgewicht is in dien tijd met 8 K.G. toegenomen. Bloed: Hgl. (Sahli) 68, Erythrocyten 4.870.000, index 0,8, leucocyten 12.900, waarvan: jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 0 % 4i % 70 % 14i % 2 % 9 % Sedimentatie-snelheid bedroeg na een uur: 65 , na twee uur 86 S: 53. Van nu af zal worden begonnen met lipatreen-behandeling. Drie uur na de eerste injectie van 0,2 cc geeft patiënt 40 cc helder rood schuimend bloed op, met hoesten. Later verzet patiënt zich tegen verder injicieeren. Resumé: bij alle gevallen met recente haemoptoe, was het resultaat slecht. Een nieuwe haemoptoe maakte dat we van verder injicieeren afzagen. Een algemeene reactie op de dagen van inspuiting, werd niet waargenomen. Ad. C. Patiënt R7, man, oud 24 jaar. Duur van het ziekte-proces 5£ jaar, met in dien tijd herhaaldelijk perioden van werken op kantoor, afgewisseld met sanatorium en verpleging thuis. Reden voor opname in het ziekenhuis: toenemende zwakte, vermeerderd hoesten met veel opgeven en aanvallen van benauwdheid. Is heesch geworden. Aard van het proces: beiderzijds noduleus-cirrhotisch met in beide bovenkwabben cavernen. Complicatie: larynxtuberculose met ulcus op arythaenoid. Bij opname maakte patiënt een zieken indruk, met temperatuur van 39.4° (rectaal), pols 120, regulair en aequaal. Cor, abdomen en reflexen zonder afwijkingen. Urine kookproef zwak pos, reductie negatief, urobiline vermeerderd, indican positief. Microscopisch een enkele hyaliene cylinder en enkele leucocyten. Bloed: Hgl. (Sahli) 71, erythrocyten 4.670.000, kleurindex 0.95, leucocyten 9800, waarvan: jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 0 % 9 % 67 % 181 % % 3 % Sedimentatie-snelheid: na een uur 86, na twee uur 109 S: 70. Sputum: t.b.c. pos. Verloop: koorts remitteerend tot 38°.5, pols 100—120. Hoeveelheid sputum 15—20 cc. Dit alles gedurende 2 maanden met vermeerdering van lichaamsgewicht 1.6 K.G. Bij dezen stationnairen toestand zal geprobeerd worden met lipatreen verbetering te brengen. In 16 weken krijgt patiënt subcutaan toegevoerd: 0,2—0,3—0,5—0,8—1—1,2—1—1,5—1,5—2—2 cc. Een algemeene reactie trad niet op. De gewichtstoename die daarvóór in twee maanden tijd 1,6 K.G. bedragen had, bedroeg nu in 4 maanden 6 ons. De hoeveelheid sputum bleef schommelen om 20 cc. Een haard- of algemeene reactie werd niet waargenomen. Na de kuur volgde ontslag op eigen verzoek. De temperatuur schommelde toen nog steeds rond 38°.5 en 38°.7 Bij ontslag werden 10.600 leucocyten geteld waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 0 % 4 % 64J % 18* % 4 % 9 % Over het algemeen werd eenige verbetering bereikt. Patiënt R8, man, 54 jaar. Idem als patiënt A. Zie ulcus ventriculi. Duur van de ziekte: 16 jaar hoester, begonnen met haemoptoe. Reden voor opname ziekenhuis: ulcus ventriculi klachten. Aard van het longproces: oud fibreus proces, beiderzijds, zonder duidelijke cavernen, maar waarschijnlijk met bronchiectasen. Oude kalkhaarden zichtbaar op Röntgen-foto. Bij opname sterk vermagerde man. Temperatuur bij opname 38,3°, pols 100, regulair en aequaal. Sputum t.b.c. neg. Maag: ulcus ventriculi. Urine: kookproef spoor pos., sterke urobilinurie. Sediment geen afw. Bloed Hgl. (Sahli) 70, erythrocyten 4.130.000, index 1, leucocyten 11.200, waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 3 % 3 % 68 % 17.5 % è % 8 % Enkele toxische granula in de leucocyten. Verloop: na 17 dagen temperatuur subfebriel. Sputum hierbij 125—150 cc, stinkend, drielagig; t.b.c. herhaaldelijk negatief. Na veertien dagen werd begonnen met yatreen 4 % en wel in 2J maand subcutaan geïnjicieerd: 0,2—0,4—0,7—1—1,5—2—-2— 2^—3 1 5—5—7—7 cc. Geen enkele maal werd als uiting van een haard-reactie een vermeerderd opgeven van sputum gezien, daarentegen volgde een geleidelijke daling tot 50—75 cc per 24 uur. Het sputum verloor grootendeels zijn stinkend karakter, maar was nog steeds drielagig. Gewichtsvermeerdering 7 K.G. in 3 maanden. Er werd duidelijke verbetering bereikt, genezing allerminst, maar was ook onwaarschijnlijk te achten. De rol van de yatreen in deze verbetering is onzeker; misschien gunstig. Patiënte R9, vrouw, 17 jaar. Duur van het ziekte-proces: 4 weken voor opname. Aard van het proces: poliserositis (pleuritis, pericarditis en peritonitis exsudativa) en daarbij rechts infraclaviculair infiltraat in de bovenkwab, in de onderkwab enkele verspreide haarden. Verloop: na 6 maanden observatie wordt het eerste fluimpje opgegeven, waarin zeer veel tuberkelbacillen werden gevonden. De urine bevatte een vermeerderd urobiline-gehalte, reductie was negatief, kookproef zwak pos. Microscopisch geen afv\. Bloed bij binnenkomst: Hgl. (Sahli) 70, erythroc. 5.130.000, index 0.9, leucocyten: 10.700, waarvan: ^°ng~ staafk segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. staafk. 0 % 18 % 49 % 32 % 0 % 1 % Verloop: Gedurende 3£ maand hooge temperatuur tot 39°. Daarna geleidelijke daling, totdat als hoogste 38°,5 genoteerd wordt. Pols bleef hierbij nog steeds zeer frequent tot 120. V anaf dien tijd komt patiënte in een stadium dat ruim een jaar duurt en waarbij iederen avond de temperatuur tot 38° oploopt en slechts een enkele keer enkele tienden daarboven. De pols is iets lager geworden, maar kwam na ruim een jaar verblijf in de kliniek, nog steeds tot 110. Het lichaamsgewicht bleef constant schommelen rond 56 K.G. In dit uiterst chronische proces werd na 7 maanden getracht verbetering té brengen met yatreen 4 %. In 2 maanden tijd worden subcu- taan geïnjicieerd: 0,2—0,4—0,7—1—1—1|—2—2J—3 3£ 4 5 cc. Haard noch algemeene reactie worden waargenomen. De hoeveelheid sputum, die het eerste half jaar nihil was, bedroeg 2 tot 3 fluimen in het begin van de kuur en was aan het eind er van even groot. Gewichtsvermeerdering nihil. Na elf maanden: sputum 7 en temperatuur nog steeds dezelfde. Bij röntgenologisch en physisch onderzoek is caverne-vorming in het infraclaviculaire infiltraat opgemerkt. Een lipatreenkuur wordt begonnen en wel in 4 maanden tijds subcutaan: 0,2—0,2—0,2—0,4—0,6—0,6—0,8—1—IJ—IJ—IJ—2 cc. Het bloedbeeld vóór deze laatste kuur: leucocyten 13000, waarvan: jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 0 % 5£ % 62 % 26i % 2i % 3£ % Sedimentatie-snelheid: na een uur 28, na twee uur 55; S: 28. Na de lipatreen-kuur werd gevonden: Leucocyten: 12.100, waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 1 % 'Si % 71 % 19J % i % % Sedimentatie-snelheid: na een uur 19, na twee uur 41; S: 20. Na afloop van deze kuur worden gedurende veertien dagen met zekerheid over de geheele linker achtervlakte meer rhonchi gehoord dan daarvoor. De temperatuur is gemiddeld 0,2°hooger. Een algemeene reactie was het nauwlijks te noemen, een haardreactie daarentegen zeer waarschijnlijk. Het aantal rhonchi was na veertien dagen weer verminderd en de temperatuur terug op het oude niveau. Na deze reactie werd niet meer geïnjicieerd. Drie maanden later vertrok patiënte naar Zwitserland. Een evident gunstige werking van deze haard-reactie werd niet waargenomen. Patiënte R10, vrouw, 13 jaar. Duur van de ziekte: volgens aangifte 4 maanden. Reden voor opname in het ziekenhuis: hoesten met opgeven van fluimen zonder bloed; algemeene achteruitgang. Aard van het proces: beiderzijds noduleus-exsudatief, met waarschijnlijk in beide toppen holtevorming. Complicatie: nier-tuberculose. Bij binnenkomst maakte patiënte een zieken indruk, temperatuur 38,5°, pols 108 reg. en aequaal, slap. Cor, abdomen en reflexen zonder afwijkingen. Urine bevatte eiwit, in het sediment van de catheter urine werd pus gevonden, en waren zuurvaste staafjes aantoonbaar. In het sputum werden tuberkelbacillen gevonden. Bloed Hgl. (Sahli) 53, erythrocyten 4.000.000, index 0,9, leucocyten 10.600, waarvan: ^°n?, staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. staafk. 7 % 30 % 42 °/0 19 % 0 % 2 0/o Sedimentatie-snelheid na een uur 88, na twee uur 116; S: 73. Verloop: in een maand tijd algemeene verbetering met temperatuur hoogstens tot 38°,2. Hoeveelheid sputum van 0—5 cc per 24 uur. Ook in het bloedbeeld teekende zich een verbetering af: Hgl. (Sahli) 57, erythrocyten 4.410.000, index 0.9. leucocyten 10.000, waarvan: ^onf," staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. staafk. D 3 % 27J % 38 % 24 % i % 7 % De gewichtstoename bedroeg 3 K.G. Van nu af krijgt patiënte lipatreen en wel in een maand tijds: 0i 0,2 0,3—0,5—0,5—0,7—1 cc. Geen algemeene reactie waargenomen. Het resultaat is: algemeene achteruitgang. Temperatuur loopt op tot 38°,9. Gewichtsverlies van 1 ons, terwijl in het bloedbeeld de achteruitgang eveneens tot uitdrukking kwam: Hgl. (Sahli) 57, erythrocyten 4.680.000, index 0,85, leucocyten 10.900, waarvan: j°n?' staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. staafk. 2| % 30J % 401 % 19 % H % 6 % De hoeveelheid sputum bleef tot 5 cc. Een vermeerdering van het aantal rhonchi als uitdrukking van een haard-reactie was moeilijk vast te stellen, omdat patiënte er steeds veel had. Anderhalve maand na de laatste injectie kreeg patiënte, die sindsdien geleidelijk achteruitging, haar eerste haemoptoe. Blijkbaar een progressief proces, dat door de gewone therapie een weinig werd beïnvloed. Resultaat na prikkel-therapie eerder ongunstig dan gunstig. Patiënte Ru, vrouw, 34 jaar. Duur van de ziekte: 4 jaar. Aard van het proces: beiderzijds noduleus-cirrhotisch, met uitgebreide caverne-vorming in beide bovenkwabben. Complicatie: fistelende pyopneumothorax. Sputum en pleura-punctaat, bevatten veel tuberkelbacillen. Na een jaar verblijf in de kliniek is de toestand als volgt: Hoeveelheid sputum 35 cc/24 uur. Temperatuur tot 38°,3. Pols 100, regulair en aequaal. Gewichtsvermindering 6 K.G. Bloed: Hgl. (Sahli) 47, erythrocyten.4.170.000, index 0,8, leucocyten 13.200, waarvan: staaft staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 0 % 8i % 65 % 23 % i % 3 % Sedimentatie-snelheid na een uur 85, na twee uur 115; S: 71. Er zijn sterke schrompelingsverschijnselen gekomen, uit de fistel komt nog steeds een geringe hoeveelheid pus. Vanaf dien tijd volgt behandeling met lipatreen en wel in 2J maand totaal 12 injecties van 0,2—1,5 cc subcutaan. Na afloop van deze behandeling is het lichaamsgewicht gedaald met 2 K.G., de temperatuur is in totaal op een lager niveau gekomen, met als hoogste 38°. Bloed: Hgl. (Sahli) 52, erythrocyten 4.720.000, index 0,8, leucocyten 14.200, waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. \ % 11 % 48 % 32 % 0 % 8i % Sedimentatie-snelheid na een uur 44 na twee uur 78; S: 42. Haard- of algemeene reactie werd tijdens deze behandeling niet waargenomen. Indien het lichaamsgewicht niet sterk achteruitgegaan was, zouden we op grond van verbetering in temperatuur tot een verbetering (door de werking van het lipatreen?) kunnen besluiten. En mocht deze verbetering geweest zijn, dan is ze zeker niet bestendig geweest, want in het halve jaar dat op de behandeling gevolgd is, is patiënte langzamerhand achteruitgegaan, werd de diazo reactie positief in de urine; deden zich gedurende enkele dagen diarrhoëen voor met pijnlijkheid in de ileocoecaalstreek, zoodat de prognose als infaust gesteld moest worden. Patië nt R12, man, 22 jaar. Duur van de ziekte 4 jaar, met herhaaldelijk perioden van werken. Nu bedrust sinds 5 weken. Aard van het proces: beiderzijds noduleus-cirrhotisch met holtevorming in rechter bovenkwab. Bij binnenkomst maakte patiënt een matig zieken indruk. Temperatuur 38°.1. Pols 96, regulair en aequaal. Cor, abdomen en reflexen geen afwijkingen. Het sputum bevatte tuberkelbacillen. In de urine microscopisch nog al wat leucocyten, geen zuurvaste staafjes. Bloed: Hgl. (Sahli) 72, erythrocyten 5.410,000, index 0,8, leucocyten 9000, waarvan: staafk. staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 2 % 16 % 63i % 11* % O % 7 % Sedimentatie-snelheid na een uur 46 na twee uur 80; S: 43. Verloop: na een maand temperatuur subfebriel met als hoogste 37°.7, idem na twee maanden. Gewichtsvermeerdering in 2 maanden 5,8 K.G. Sputum-hoeveelheid in dien tijd gedaald van 30 cc tot 10 cc per 24 uur. Pols geregeld onder 100, Leucocyten 10.800, waarvan: staafk. staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 1 % 18 % 53 % 20 % 1 % 7 "/„ Sedimentatie-snelheid na een uur 19, na twee uur 34; S: 18. Vanaf nu wordt begonnen met lipatreen en wel: 0,1—0,2—0,3—0,5—0,7—1—1—1—1£—IJ cc in 5 weken. Verloop: geen waarneembare haard- of algemeene reactie, gewichtsvermeerdering 4,3 K.G. Hoeveelheid sputum gedaald tot 1 cc/24, leucocyten 10.500, waarvan: jong- staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. li % 15 7c 66| 7c 9 7c 3 7c 5 7c Bezinkingssnelheid na een uur 15 na twee uur 37 S: 16. Pols 80—90. Temperatuur tot 37.5°. Opvallend is, dat naar het bloedbeeld te oordeelen, de verbetering minder gunstig te noemen zou zijn, dan afgaande op lichaamsgewicht-vermeerdering, pols, temperatuur enz. In toto mogen we toch wel aannemen, dat de lipatreen de algemeene verbeteringstendenz die vóórdien reeds bestond, niet heeft tegengehouden. Patiënt R^, man 13 jaar. Duur van de ziekte: veertien dagen. Aard van het proces: pleuro-pneumonie linker onderkwab. (1 jaar geleden werd op Consultatie Bureau bij dezen patiënt, die hoewel geen verschijnselen van ziekte vertoonend, daarheen gestuurd was wegens familiaire t.b.c., een solitair haard in de linker onderkwab waargenomen). Bij binnenkomst maakte patiënt een weinig zieken indruk, hoestte niet en gaf geen sputum op. Temperatuur 38°. Pols 120, regulair en aequaal. In cor, abdomen, reflexen en urine werden geen afwijkingen gevonden. Bloed: Hgl. (Sahli) 74, erythrocyten 4.750.000, index 1, leucocyten 7600, waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 1 % 9 % 47 % 37J % 2J % 3 % Sedimentatie-snelheid na een uur 19, na twee uur 44 S: 21. Verloop: patiënt heeft in 5J maand geen enkel fluimpje opgegeven en hoestte alleen op verzoek tijdens het onderzoek. Crepitteerende rhonchi waren links-achter-onder steeds hoorbaar bij bronchiaal ademgeluid. Reactie's van Pirquet en op ectebine waren positief. Na een maand was het temperatuurverloop normaal geworden en is sindsdien ook normaal gebleven met als hoogste 37,4° (rectaal). Na vier maanden wordt ter hoogte van de linker onderkwab, waar eerst bronchiaal ademen gehoord werd, met vele crepitteerende rhonchi, nu gehoord: ademgeluid met aangeduid, nauwlijks verscherpt expirium en nog een enkele crepitteerende rhonchus. De eerst aanwezige manifeste demping heeft plaats gemaakt voor een matig sonoren longtoon. Ook röntgenologisch is een aanzienlijke opheldering van de linker onderkwab aantoonbaar en is een vlek van de primaire (?) haard te zien. Bloed: Hgl. (Sahli) 73, Erythroc 5.030.000, index 0,9, leucocyten 6700, waarvan: staafk. staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. O % 5£ % 41% 45 % li % 7 % Sedimentatie-snelheid na een uur 9, na twee uur 29; S: 12. Het lichaamsgewicht is in 5 maanden tijds met 6,3 K.G. toegenomen. Van af nu wordt begonnen met lipatreen en wel in een maand: 0,1—0,2—0,5—0,7—1—1—1|—IJ—2 cc. Geen haard- of algemeene reactie waargenomen. Na afloop van deze behandeling was nog een hoogst enkele rhonchus te hooren. De vermeerdering van het lichaamsgewicht bedroeg gedurende die maand 1,2 K.G. Bloed: Hgl. (Sahli) 75, erythroc. 4.970.000, index 0,9, leucocyten 6600, waarvan: staafk staafk. segmentk. lymphoc. eosinoph. monoc. 1% 12°/o 46 °/o 35i°/0 1% 4% Sedimentatie-snelheid: na een uur 10, na twee uur 25; S: 12. Van een bijzonder therapeutisch effect is hier mijns inziens geen sprake geweest, terwijl de toenemende verschuiving naar links met tegelijk vermindering van het aantal lymphocyten voor mij een reden werd om op te houden met verder injicieeren. Samenvatting longtuberculose. De patiënten, die lipatreen- en yatreen-injecties kregen, waren vrijwel zonder uitzondering lijdende aan (exsudatief-caverneus) progressieve longtuberculose. Gedurende de toediening van het gebruikte prikkelmiddel werd een enkele maal (Rg, R12) iets vooruitgang gezien. Het gunstige resultaat is evenwel zeer gering en kan evengoed aan de overige therapie worden toegeschreven. In de andere gevallen werd het progressieve verloop niet gestuit, eer werden ongunstige gevolgen gezien. Beschouwingen. Vragen wij ons af, of wij een reactie hebben gezien? Op yatreen-injecties volgde geen koorts, dus geen algemeene reactie. Volgens Weichardt's theorie komen er dus geen eiwitsplitsingsproducten in voldoende hoeveelheid in de circulatie. Vier maal kreeg ik den indruk een haardreactie opgewekt te hebben met yatreen. (Ag—-X3—C2—C3). Een uitscheiding van yatreen door de longhaarden was niet vast te stellen in het sputum. Op grond van de resultaten van het onderzoek van Del Baere en mede in overweging dat blijkbaar het yatreen te zwak was om eiwitsplitsingsproducten, die toch volgens Weichardt nuttig zouden kunnen zijn, op te wekken, nam ik lipatreen. Ook nu werd het yatreen in het sputum niet aangetoond, maar de hoeveelheden, die geïnjicieerd werden, waren veel geringer. Resultaat lipatreen: evenmin een algemeene reactie; maar met dit praeparaat meen ik wel haard-reacties te hebben veroorzaakt die ongunstig werkten. Is dit juist, dan zouden dus wel met lipatreen de zieke haarden bereikt zijn; doch in deze gevallen eer met nadeel, dan voordeel. Conclusie : Met yatreen en lipatreen zijn met de door mij gebruikte doseeringen, bij lijders aan progressieve longtuberculose geen algemeene reacties opgewekt. Haard-reacties komen nu en dan voor; zonder dat deze tot algemeene reacties voeren. Eenig nut dezer (dubieuze) reacties kon niet met eenige zekerheid worden vastgesteld, terwijl het optreden van haemoptoe of andere minder gunstige verschijnselen (toenemende verschuiving naar links in het witte bloedbeeld) wezen op een nadeeligen invloed der haardreactie, hetgeen ons tot stopzetten der injecties noopte. HOOFDSTUK IV. SLOTBESCHOUWINGEN. De niet-specifieke „prikkel-therapie" wordt veelal als één geheel samengevat en wordt bij de meest verschillende ziekte-toestanden beproefd. Het behoeft wel geen betoog, dat de resultaten, door mij verkregen, zeker niet er toe bijgedragen, om in de „prikkeltherapie" een middel te zien, waarvan onder alle omstandigheden veel verwacht mag worden. De tertiaire longtuberculose is, naar onze uitkomsten te oordeelen, wel een zeer ongunstig object. Deze resultaten staan wel in schrille tegenstelling tot de gunstige resultaten, die bij de febris typhoidea door verschillende onderzoekers met eiwit-praeparaten verkregen werden. Ik meen hiervoor de volgende reden gevonden te hebben. Bij het overzicht, dat ik gaf over de behandeling van de febris typhoidea met injecties van eiwitten, ja zelfs met intraveneusen toevoer van relatief groote hoeveelheden physiologische zoutoplossing, bleek, dat de onderzoekers bijna zonder uitzondering heftige algemeene reacties met flinke stijging der lichaamstemperatuur zagen optreden. In het tweede hoofdstuk werd besproken hoe volgens Weichardt en Sciiittenheim eiwitafbraakproducten pas dan tot „ziekmakende" verschijnselen aanleiding gaven, wanneer deze splitsingsproducten in abnorme hoeveelheid in de circulatie kwamen. Of deze afbraakproducten van soorteigen, dan wel van verval van soortvreemd eiwit afkomstig is, laat ik even buiten beschouwing, hoewel de reacties, dienaintraveneuse injectie van physiologisch zout werden waargenomen, een steun voor de eerst genoemde opvatting zouden zijn *). Opmerkelijk is nu, dat vrijwel alle onderzoekers het er over eens zijn, dat eiwit-therapie bij febris-typhoidea de meest gunstige resultaten geeft, wanneer zij in het beginstadium van de ziekte wordt toegepast **). En juist in het begin zijn de typhus-bacillen in de meeste gevallen makkelijk uit het bloed te kweeken, reden waarom de typhus abdominalis bij de septicaemieën kan worden ondergebracht. We zouden kunnen aannemen, dat onder invloed van de in de bloedbaan gekomen splitsingsproducten een verandering van het milieu, waar de bacillen zich bevinden, optreedt; waardoor de levenskans voor de typhus-bacillen aanmerkelijk verminderd wordt. Welke veranderingen hiervoor aansprakelijk gesteld moeten worden, is nog niet bekend (veranderingen in den zuurgraad van het bloed?). De verschei denheid van de middelen, waarmee gunstige resultaten bereikt werden bij typhus, maakt het onwaarschijnlijk, dat in het geïnjicieerde middel, de directe genezingsfactor te vinden is. Eerder komt hiervoor een factor in aanmerking die zij alle gemeen hebben en deze is: dat op hun injectie temperatuursverhooging volgt, welke temperatuursverhooging het gevolg zou zijn van de extracellulaire aanwezigheid van eiwit-splitsings-producten. (Wei- *) Zelf zag ik hoe een intraveneuze injectie van 100 cc steriele 20 % glucose-oplossing een uur na injectie bij een niet koortsenden patiënt gevolgd werd door koude rilling en stijging van de lichaamstemperatuur tot 39°. Z.g. isotonische oplossingen kunnen dus in voldoende hoeveelheid geïnjicieerd tot temperatuursverhooging aanleiding geven. *) Eveneens is opmerkelijk, dat we in den laatsten tijd (Typhusepidemie 1926 Hannover) zoo weinig gehoord hebben over gunstige resultaten met eiwit-therapie. chardt—Sciiitteniielm). Welke de specifieke werking van deze eiwit-splitsings-producten ook moge zijn, hun aanwezigheid in het bloed alleen al, zou voor veranderingen als boven vermeld, verondersteld kunnen worden. Stellen wij daartegenover de voorwaarden waaronder prikkel-therapie bij longtuberculose moet inwerken. In de eerste plaats is longtuberculose geen septicaemie. De bacillen zijn opgesloten en moeilijk te bereiken. Zoo men bij t. b. c. de reactie die met koorts gepaard gaat, opwekt, dan leert de ervaring, dat heftige haard-reacties ontstaan, die tot uitbreiding van het longproces voeren. Men denke aan den eisch der tuberculine-therapie, waarbij koorts vermeden moét worden, wil men kwaad voorkomen. Onze poging om met yatreen en lipatreen met vermijding van algemeene reacties, toch den haard te bereiken en zoo een „Heilentzündung" (Bier) op te wekken, is mislukt. Bij onze patiënten zagen wij geen voordeel, eerder nadeel. Bij de longpatiënten hebben wij een „SchwellenreizTherapie" toegepast. Dit begrip is ontleend aan Zimmer. Zimmer komt tot het resultaat, dat bij chronische gewrichtsen spieraandoeningen heftige reacties als sterke pijnlijkheid der gewrichten met zwelling en roodheid, temperatuursverhooging enz. allerminst gewenscht zijn. De drempel voor de doseering acht hij de daarna optredende reactie. Zoodra er heftige verschijnselen als bovengenoemd optreden, is de volgens Zimmer de doseering te hoog geweest. Bij de longlijders hebben wij eveneens „Schwellenreiz-Therapie" toegepast; toch was het resultaat slecht te noemen. Onze kennis van de werking der prikkelmiddelen is nog te gering om aan te kunnen geven, in welke ziekte-gevallen een speciaal praeparaat aangewezen is. Vatten wij alle resultaten te zamen, dan was de uitkomst gering te noemen. Bij ulcus ventriculi zagen wij niet die resultaten, die wij volgens Pribram mochten verwachten. Bij diabetici werd geen beïnvloeding van het verloop van de bloedsuiker-kromme waargenomen. Bij onze gevallen van gewrichtsaandoeningen werd een evident gunstige invloed niet waargenomen. Bij de niet-tuberculeuse longaandoeningen was in een paar gevallen een gunstige invloed misschien te erkennen. Bij longtuberculose (in progressief stadium) zagen wij eerder nadeel dan voordeel. Bij mijn onderzoekingen over den invloed der injecties op het bloedbeeld werden wel veranderingen waargenomen, doch ook deze waren niet constant en gaven daarom geen nader inzicht in de werking van den prikkel. Een verklaring voor deze vrijwel negatieve resultaten, terwijl anderen voordeel zagen, is bij den tegenwoordigen stand van onze kennis omtrent prikkel-therapie niet te geven. Men is het over de allereerste principes nog niet eens, hetgeen duidelijk blijkt als men de vele namen ziet, welke door de verschillende onderzoekers op grond hunner hypothesen aan de prikkel-therapie worden gegeven, b.v.: Weichardt: „Protoplasma-aktivierung und Leistungssteigerung". Starkenstein : „omnicellulaire therapie". Von Groer: ,,ergotrope Therapie". Zimmer: „Schwellenreiz-Therapie". Schmidt: „Proteinkörper Therapie". Luithlen: „Kolloid Therapie". Bier: „Heilentzündung und Heilfieber" enz. Evenmin hebben de talrijke onderzoekingen op morphologisch-chemisch en physisch bloedonderzoek; anti-lichamen vorming; vorming en vrij maken van fermenten; beïnvloeding van vegetatieve en centrale zenuwstelsel; vaatwerking; beïnvloeding van warmtereguleering en stofwisseling (vooral die van eiwit afbraak); werkzaamheid van klieren met interne secretie; beïnvloeding van reticulo- endotheliale systeem enz.; een bevredigende oplossing gegeven. Men is het er nog niet over eens, of de keuze van het prikkelmiddel onverschillig is, of dat bepaalde middelen voor bepaalde aandoeningen moeten worden gekozen. Evenmin bestaat er overeenstemming of bij bepaalde aandoeningen sterke algemeen reacties gewenscht zijn of niet. Wel weet men, dat bij longtuberculose in ieder geval koorts-reacties moeten worden vermeden. Maar terwijl Von den Velden e.a. meenen, dat somtijds flinke reacties noodig zijn, wil men een goed therapeutisch effect bereiken, b.v. bij typhus, zien anderen (Zimmer) meer heil in een doseering, die geheel beneden die dosis blijft, welke een algemeene reactie opwekt („Schwellenreiz-Therapie"). De overstelpende hoeveelheid der niet-specifieke prikkelmiddelen, die onder de meest verschillende namen als „Organ-unspezifisch", „das Mesenchym in seine Tatigkeit anregend", „neurotrop eingestelltes Praeparat" enz., wekken verwachtingen, die voorloopig een goeden grond missen. Geen enkel dezer praeparaten waarborgt een goed therapeutisch effect, met uitsluiting van mogelijk nadeelige gevolgen. De „prikkel-therapie" verkeert nog in het stadium der proefneming, en het lijkt mij daarom gewenscht, haar aanwending nog tot de kliniek te beperken. Want nauwkeurige observatie is noodig, wil men niet onverhoopt een nadeeligen invloed op het proces uitoefenen. Veranderingen in het leucocyten aantal na injecties van yatreen 4 pCt., lipatreen en novoprotine. Alle bepalingen geschiedden bij nuchtere patiënten. Er werd geteld vóór de injectie, en op ieder half uur daaraan volgend. Patiënt A^: zonder injectie: 4200, 3400, 4200, 4100, 4300, 4800. Met 1 cc novoprotine intraveneus: vóór injectie 5300, daarna: 4300, 4000, 3350, 3700, 4250, 7600, 9450, 9800. Met 3 cc yatreen 4 pCt. intraveneus: vóór injectie 6300, daarna 5150, 3750, 5500 5700, 5600, 5000, 5500. Met 0,1 cc lipatreen intraveneus: vóór injectie 3800, daarna 3700, 3500, 4050, 3800, 3800, 3500. Patiënt Cg: Na 3 cc yatreen 4 pCt. intramusculair: vóór injectie 9600, daarna 9050, 11.000, 10.200, 10.030, 9900, 10.050. Patiënt Ag, zonder injectie: 9100, 9700, 10.250, 9950, 9950, 10.550. Na 1 cc novoprotine intraveneus: vóór injectie 10.500, daarna 9650, 8550, 8450, 8400, 9500,9350. Patiënt C2: Na 5 cc yatreen 4 pCt. subcutaan: vóór injectie: 5900, daarna 5300, 4700, 4500, 4900, 5000, 5200. Na 4 cc yatreen 4 pCt. subcutaan: vóór injectie 5400, daarna 5400, 4300, 3900, 4600, 5000, 5300. Patiënt Rg: Na 1 cc yatreen 4 pCt. subcutaan: vóór injectie 12.000, daarna 12.400, 9400, 8100, 9500, 12.200, 12.100. Na 2 cc lipatreen subcutaan: vóór injectie 12.100, daarna 8700, 9100, 10.200, 12.600, 11.700. Patiënt R13: Zonder injectie 8550, 8950, 8300, 8200, 8800. Na 3 cc yatreen 4 pCt. intramusculair: vóór injectie 7600, daarna 6550, 7400, 9400, 11.300, 11.100, 10.200. We zien in het algemeen: kort na injectie leucopenie; die gevolgd kan worden door een matige leucocytose. 8 LIJST DEH GERAADPLEEGDE LITERATUUR 1 Deutsch Mediz. Wochenschr. 1893 S. 985. 2 Idem 1983 S. 987. 3 Idem 1902 S. 212. 4 Anales de 1'Institut Pasteur Tome 27, 1913, pag. 644. 5 Semaine Médicale 1912, pag. 525. 6 Zeitschrift für Imm. Forsch. und Exp. Therapie. Band 23 S. 32. Jahrg. 14—15. 7 Deutsch Mediz. Wochenschr. 1914. No. 40 S. 1556. 8 Wiener KI. W. Schr. 1915, No. 4. 9 Idem S. 125. 10 Idem 1919 S. 895. 11 Mitt. der Gesellsch. für Innere Med. und Kinderh.k. in Wien, Band 14, Beiblatt 4 S. 105, 1915. 12 Zeitschr. für Innere Med. 1908, Bd. 29, No. 40. 13 Zeitschr. für KI. Med. 1915, S. 462. 15 Berliner KI. W. Sch. 1915, No. 26, S. 671. 16 Mediz. Klinik. 1915, S. 629, No. 23. 17 Münch. Mediz. Wochenschr. 1915. 18 Idem 1915, S. 321. 19 Wiener KI. W. Schr. 1916, S. 1043. 20 Wiener KI. W. Schr. 1916, No. 3. 21 Idem 1915 S. 785. 22 Idem 1916. 23 Journal of the American Med. Ass. 1916, pag. 1321. 24 Zeitschr. für Exp., Path. und Therapie, 1920, No. 21, 2de deel. 25 Verhandlung der Deutsch. Ges. für Urologie. Band 4. S. 102, 1913/14. 26 Deutsch Mediz. W. Sch. 1893, S. 897. 27 Wiener KL W. Sch. 1915, S. 29. 28 Presse Med. Tom. 19, pag. 665 en 585, 1911. 29 Münchener Mediz. W. Schr. 1896, S. 841, S. 835. 30 Deutsch Arch. für Klin. Med., Band 54, S. 39, 1894. 31 Deutsch. Arch., idem, Band 125, S. 284, 1918. 32 Berl. KL W. Sch. 1920, S. 344. 33 Proteino-therapie und Unspezifische Leistungssteigerung. Petersen. 34 Zeitschr. für Exp. Path. und Therapie 1912, band 10—11. 35 Arch. of internal Med. Vol. 14, pag. 662, 1914. 36 Journal of Immunology, Vol. 1, pag. 159, 1916. 37 Münchener Mediz. W. Sch. 1921, S. 39. Idem 1920, S. 91. Ergebn. der Hyg. Bakteriologie, Immunit. Fsch. und Exp. Ther. S. 275, 1922. 38 Ned. Tijdschrift van Geneeskunde, 1905, 146. 39 Ned. Tijdschrift van Geneeskunde 1923, 2de helft, 255. 40 Vriesendorp academisch proefschrift. Leiden. 41 Zentral BI. für Bakt. 23, 1092. 42 Zeitschr. für Exp., Path. und Therapie 1912,10, 11,12. 43 Münchener Mediz. W. Sch. 1918, S. 581. 44 Idem 1920, S. 91. 45 Idem 1919, No. 49. 46 Idem 1921, S. 365. 47 Idem 1922, S. 106. 48 Idem 1904, No. 15. 49 Zeitschr. für die Ges. Neurol, und Psych. 1914, S. 586, Band 22. 50 Deutsch Med. Woch. Sch. 1920, No. 51. 51 Ergebn der Hygiëne, Bakt. Immunit. Forsch. und Exp. Ther., Band 5, S. 275, 1922. 52 Münch. Mediz. Wochenschr. 1921, S. 1473, 1521, 415, 163, 415. 53 Zeitschr. für Arztl. Fortb. 1924, S. 203. 54 Bioch. Zeitschr. 3 Band. 55 Idem 21 Band. 56 Deutsch Mediz. Wochenschrift, 23 Jan. 1925. 57 KL Wochenschrift 1925, 2492. 58 Mediz. Klinik 1924, No. 28. 59 Wiener KI. W. Sch., 1924, No. 9. 60 Idem 1925, No. 1. 61 Orale Reiztherapie. Berl. KI. Wochenschrift 1921, No. 43—44—45, S. 1261, 1308, 1332. Zeitschr. für Physik. und diat. Ther 1921, No. 11. S. 475. Ergebn. der Ges. Med. 1922, Band 4, Heft 3/4, S. 473—535. Zeitschr. für Arztl. Fortb. 1924, No. 7, S. 203. 1923, No. 23, S. 569. Münchener Mediz. W. Sch. 1924, No. 25, S. 818. 62 Wiener KI. W. Sch. 1917, No. 16. 63 Idem, 1917, No. 51. 64 Münchener Mediz. W. Sch. 1920, No. 12. 65 Journal of the American Med. Assoc. Vol. 66, pag. 1756, 1916. 67 Arch. of Int. Med. Vol. 20, pag. 951, 1917. 68 Idem, Vol. 25, pag. 351, 1920. 69 Journ. of the American Medic. Ass. Jan. 4, 1921. 70 Therapie der Gegenwart 1922, Noll, S. 437. 71 Münchener Mediz. Wochenschrift 1923, 1103. 72 Medizinische Klinik 1924, No. 23. 73 Münchener Mediz. Wochenschrift, 1923. 74 KI. W. Schr. 1922, No. 37, S. 1130. 75 Ned. Maandschr. van Geneesk., jaargang 13. Nieuwe reeks. Jaargang 5, No. 12. 8* 76 Proteino-therapie und unspezifische Leistungssteigerung (William Petersen—Springer) 1923. 77 Handbuch der Praktischen Therapie als Ergebnis Experimenteller Forschung 1926, deel 1, 309. 78 Kraus und Brugsch. Specielle Path. und Ther. Innerer krankheiten. II Band. I Theil. 80 Klinische Wochenschrift 1922, No. 37. STELLINGEN. STELLINGEN. I. Bij aanwezigheid van koorts behandele men longtuberculose niet met prikkelmiddelen. II. De oorzaak van het scotoma scintillans worde gezocht in voorbijgaande intermitteerende vaatspasmen der betreffende eind-uitbreidingen van de arteriacerebri 'posterior, die de occipitaal kwabben verzorgen. III. Het pricipieel meenemen van den sphincter ani bij het langs operatieven weg verwijderen van rectum carcinoom is te verwerpen. IV. De verkleining der amandelen door diathermie is, bij patiënten wier stollingstijd van het bloed verlengd is, te verkiezen boven de operatieve methoden. V. Bij prae-eclamptische toestanden verdient behandeling met insuline aanbeveling. VI. Tot het verkrijgen van een dieper psychologisch inzicht in de drijfveeren bij zelfmoordhandelingen en -neigingen dient men bijzondere aandacht te besteden aan het intro-jectie mechanisme. VII. Klinische ervaring pleit niet voor de parasitaire theorie der blastomen. VIII. De pathologisch-anatomische en histologische veranderingen, door Ranke aangegeven als gronden voor zijn indeeling van de tuberculose in primair, secundair en tertiair stadium, behoeven niet aan allergie t.e worden toegeschreven. IX. Het is niet bewezen dat de leeftijd een belangrijke oorzaak van het snelle verloop van tuberculose bij zuigelingen is. X. Voor onderzoek van maagsap op vrij zoutzuur voldoet iedere indicator, die een omslaggebied heeft waarin PH 3 ligt. : ±