OVER GEWENNING AAN VERGIFTEN REDE UITGESPROKEN OP DEN DIES NATALIS DER UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM 8 JANUARI 1926 DOOR DEN RECTOR MAGNIFICUS DR. P. RUITINGA OVER GEWENNING AAN VERGIFTEN REDE UITGESPROKEN OP DEN DIES NATALIS DER UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM 8 JANUARI 1926 DOOR DEN RECTOR MAGNIFICUS DR. P. RUITINGA Hooggeachte vertegenwoordigers van het bestuur van deze stad en van haar universiteit, en gij, dames en heeren, die deze plechtigheid met uwe tegenwoordigheid vereert, Zeer gewenschte Toehoor der essen en Toehoorders. Van Mithridates Eupator, den koning van Pontus, wordt verteld, dat hij zich, uit angst om vergeven te worden, aan alle in zijn tijd bekende vergiften had gewend. En toen de grijze vorst na de laatste nederlagen wilde ontkomen aan den smaad zich aan de Romeinen te moeten overgeven en ten pronk gesteld te worden in den triomphtocht, trachtte hij tevergeefs door het ledigen van den giftbeker een einde aan zijn leven te maken, en was hij genoodzaakt daarvoor zijn toevlucht tot het zwaard te nemen. Men vindt reeds in oude reisbeschrijvingen vermeld, dat de ontdekkingsreizigers op hun tochten enkele personen hebben gezien, die ongevoelig bleken voor den beet van vergiftige slangen, en de slangenbezweerders laten zich bij hun voorstellingen zonder eenig nadeelig gevolg bijten, terwijl toch de giftigheid derzelfde slangen is vastgesteld door de gevolgen, die andere dieren van haar beet ondervinden. Een dergelijke gewenning kent men in ons land b.v. aan het vergift der bijen. Sommige bijenhouders zijn van het begin af ongevoelig ; er zijn er ook, die ondanks jarenlange uitoefening van hun vak steeds even gevoelig blijven ; de meeste imkers hebben echter wel in den aanvang veel last van de hun toegebrachte steken, maar ondervinden na korten tijd hoe langer hoe minder de onaangename gevolgen, zoodat zij in den loop van den zomer tientallen keeren per dag zonder veel hinder kunnen worden gestoken. De gevoeligheid verdwijnt nooit geheel, en zij neemt weer toe, zoodra de imker in langeren tijd niet wordt gestoken, zoodat hij dan ook in het begin van het voorjaar weer duidelijk op den steek zijner bijen reageert. Het zou niet moeilijk vallen, deze voorbeelden met tal van andere te vermeerderen, waarvan sommige eenigszins komisch getint zijn, zooals b.v. het verhaal van het gastmaal in China, waarvan de spijzen in wonderolie waren gebakken, en dat den aanzittenden Europeanen minder goed bekwam dan den hieraan gewenden Chineezen. Een opvallend geringe gevoeligheid voor bepaalde vergiften, waaraan men den naam heeft gegeven van immuniteit (wat oorspronkelijk vrijdom van belasting beteekent), is een onderwerp van veel onderzoek en studie geweest, en zij heeft altijd zeer de aandacht der geneeskundigen getrokken en ook die der leeken, die zich door alle eeuwen heen levendig voor den vergiftigden mensch hebben geïnteresseerd. Soms is zij een aangeboren eigenschap van de soort, soms van het ras, soms slechts van enkele individuen van een soort. De grootste beteekenis bezit zij en de meeste belangstelling heeft zij gewekt als verkregen eigenschap ten gevolge van het gebruik van langzaam stijgende hoeveelheden. En in dezen vorm kent men haar bij tal van stoffen in geringe mate, in iets sterkere mate bij arsenicum, alcohol, nicotine, atropine, cannabis indica, morphine en opium en enkele andere, en bij sommige van deze heeft zij een groote maatschappelijke beteekenis gekregen. Als voorbeelden van aangeboren immuniteit van een diersoort noem ik, dat egels zonder schade hoeveelheden cantharidine (het werkzame bestanddeel der Spaansche vliegen, dat vooral de nieren ziek maakt) verdragen, die voor veel grootere dieren doodelijk zijn ; per K.G. lichaamsgewicht is het konijn 600 maal en de mensch zelfs 10.000 maal zoo gevoelig als de egel. Het onderzoek van Ellinger heeft ons geleerd, dat bijna alle cantharidine in de urine wordt teruggevonden en dus de nieren moet hebben gepasseerd zonder tot de hevige verschijnselen aanleiding te geven, die een veel kleinere hoeveelheid derzelfde stof bij dieren van een andere soort veroorzaakt. Waarop deze ongevoeligheid van de niercellen der egels berust is ons volkomen onbekend ; een algemeene eigenschap is zij niet, want door andere stoffen, waarvan bekend is, dat zij de nieren ziek maken, b.v. chroomzure zouten, worden de nieren der egels even gemakkelijk beschadigd als die van andere dieren. Konijnen eten zonder nadeelige gevolgen bladen van de wolfskers ; hunne spieren kunnen dan zóóveel atropine bevatten, dat het gebruik van het vleescli den mensch en den hond aan atropine-vergiftiging ziek maakt. Dit doet eenigszins denken aan het verhaal van den graaf de Monte-Christo aan Madame de Villefort, dat het mogelijk is om iemand met arsenicum te vergiftigen door hem snoek voor te zetten, die een roofvogel heeft opgevreten, die een kip heeft verorberd, welke kip de ingewanden heeft opgepeuzeld van een konijn, dat koolbladen heeft opgeknabbeld, die met rattenkruid zijn bestrooid : op welk verhaal de gebruikelijke onvriendelijkheid volgt aan het adres der dokters, die dit geval natuurlijk weer niet zouden hebben doorzien. Dat iets in dien geest werkelijk kan voorkomen, leert ons ook het uiterst heftig werkende vergift, dat de tetanusbacil maakt; vogels zijn hiervoor weinig gevoelig, zoodat men groote hoeveelheden b.v. bij een kip kan inbrengen, zonder het dier ziek te maken. Een kleine hoeveelheid bloed van zoo'n kip doodt echter een muis onder het typische beeld van den tetanus, zoodat dus het vergift onveranderd in het bloed van den vogel aanwezig moet zijn, zonder verschijnselen te veroorzaken. Om een inzicht te geven in de wijze, waarop de immuniteit moet worden verklaard, mag ik eerst kort vertellen, hoe wij ons het proces van de vergiftiging hebben voor te stellen. Daarvoor is noodig, dat de werkzame stof in het bloed wordt opgenomen, want wij zijn gewoon om de gevolgen van de inwerking van de stof op de plaats van aanwending niet onder de vergiftiging te zekenen, en met een enkele uitzondering (tetanustoxine) bereikt de schadelijke stof de organen langs de bloedbaan. Na de opneming in het bloed kan het vergift zijn schadelijke werking eerst ontvouwen, wanneer het de cellen van bepaalde organen heeft bereikt. Er zijn wel is waar eenige vergiften, die bestanddeelen van het bloed zelf in hunne functie belemmeren, zooals b.v. koolmonoxyde, dat een veel grootere verwantschap tot de bloedkleurstof heeft dan zuurstof en zich zoo vast aan de haemoglobine bindt, dat deze onvoldoende zuurstof kan opnemen, ten gevolge waarvan de weefsels te weinig van deze onontbeerlijke stof ontvangen. In den regel evenwel dient het bloed slechts als vervoermiddel van de vergiften naar de cellen der verschillende organen en weefsels, waar het eigenlijke aangrijpingspunt der werking ligt. Het is duidelijk, dat de hoeveelheid van een stof, die in een bepaalden tijd door een orgaan wordt opgenomen, voor een belangrijk deel moet afhangen van de hoeveelheid bloed, die erdoor stroomt, en wij begrijpen dus, dat een orgaan in functie, waarbij immers de bloedstroom aanzienlijk versneld is, sterker zal reageeren op een vergift dan hetzelfde orgaan in rust. Voor alcohol ten opzichte van het centrale zenuwstelsel is dit zeer makkelijk vast te stellen. Bij oppervlakkige beschouwing zal men den indruk krijgen, dat het hersenweefsel gevoeliger voor alcohol is, wanneer er een krachtiger functie van wordt gevergd ; in werkelijkheid laat zich dit verklaren, doordat de verdeeling van het bloed over onze verschillende organen, die telkens wisselt, zoo geschiedt, dat een orgaan, zoodra het hard moet werken, door verwijding der vaten veel meer bloed ontvangt dan wanneer het rust en daarmede dan tevens veel meer van het vergift. De cellen van onze organen zijn bij na nergens in onmiddellijke aanraking met het voorbij stroomende bloed, maar ervan gescheiden door de dunne cellen van de kleinste bloedvaatjes en het vergift moet dus eerst door den wand dezer haarvaten heen naar de fijne spleetvormige ruimten, die overal tusschen de cellen en weefselbestanddeelen in liggen en met het eigenlijke voedende vocht zijn gevuld. De eenvoudigste voorstelling is, dat het vergift in alle organen in dezelfde verdunning het bloedvaatstelsel verlaat, en dus aan alle cellen in dezelfde concentratie wordt aangeboden. Het is niet zeker, dat dit juist is ; misschien verschillen de cellen van de haarvaten der verschillende organen in eigenschappen en behooren zij geheel bij het orgaan, waarin zij liggen, zoodat zij bij den gezonde aan het voorbij stroomende bloed juist die stoffen onttrekken, die voor het orgaan noodig zijn, m.a.w. het voedingsvocht, dat uit het bloed uittreedt, is voor elk orgaan verschillend en voor een belangrijk deel aan zijn bijzondere behoeften aangepast. Ten opzichte van stoffen, die onder normale omstandigheden niet in het bloed voorkomen, kunnen de cellen der haarvaten eveneens een zekere keuze doen, zoodat vergiften niet in het weefselvocht van alle organen in dezelfde concentratie behoeven voor te komen. Op deze wijze kan een ongevoeligheid van sommige dieren ten opzichte van enkele alkaloïeden en toxinen begrepen worden : in groote hoeveelheid onder de huid of in het bloed gespoten, veroorzaken zij geen schade, terwijl een zeer geringe hoeveelheid, onmiddellijk in het centrale zenuwstelsel ingebracht, ernstige verschijnselen verwekt. Men moet dus aannemen, dat het uitblijven van de symptomen in het eerste geval niet berust op een ongevoeligheid der zenuwcellen, maar dat deze door het vergift niet worden bereikt, omdat het een of ander morphologisch substraat dit laatste van de zenuwcellen afweert, zich als het ware als een muur tusschen de cellen en het vergift in plaatst. Zoo is ook een oplossing van ferrocyaan-natrium, in het bloed of zelfs in de subdurale ruimte gespoten, onschadelijk ; wordt echter een kleine wond in de hersenschors aangebracht, dan volgen onmiddellijk heftige verschijnselen. Zoodra het vergift buiten de bloedvaten in het voedingsvocht is gekomen, is liet in directe aanraking met de cellen der weefsels en der organen, die nu op haar beurt een selectie uitoefenen en sommige vergiften weten af te weren, andere opnemen, en wel door adsorptie aan het celoppervlak, gevolgd door oplossing in het celvocht en chemische binding aan het protoplasma of aan de kern. Natuurlijk worden alleen die cellen ziek, die het vergift in zich opnemen, maar er is in het geheel geen parallelisme tusschen de hoeveelheid, die aanwezig is, en de mate van de ziekteverschijnselen. Men vindt b.v. bij morphine-intoxicatie weinig van het alkaloïed in de hersenen, terwijl de tetanus-toxine, die in tal van organen gemakkelijk teruggevonden kan worden, niet of nauwlijks in het centrale zenuwstelsel — het aangrijpingspunt van de werking — der vergiftigde dieren aantoonbaar is, öf omdat voor de werking zoo verbazend weinig noodig is, öf omdat juist bij de werking de stof wordt omgezet. Vooral de lever bezit de eigenschap om vreemde stoffen uit het bloed weg te nemen en soms zelfs zeer langen tijd — vast te houden zonder er eenig nadeel van te ondervinden. Langzamerhand laat zij de schadelijke stoffen weer los, die dan bij kleine beetjes in het bloed overgaan, zoodat zij, door tijdelijk het vergift op te bergen, het lichaam tegen een te hevige inwerking beschermt. De eigenaardige verdeeling der stoffen over de verschillende organen maakt ons duidelijk, dat van sommige slechts een klein deel van de gebruikte hoeveelheid tot werking komt, van andere onderdeelen van een milligram voldoende zijn om meer dan één orgaan ziek te maken. Zij is bovendien een van de leidende gedachten geworden bij het zoeken naar nieuwe geneesmiddelen voor bepaalde ziekten. Het weefselvocht, dat uit het bloed afkomstig is, verlaat de organen ten deele langs de afvoerende bloedvaatjes, ten deele langs de lymphe-vaten, die evenals de bloedcapillaria een eigen wand hebben van platte cellen. Hoe sneller de afvoer geschiedt en hoe beter de endotheel-cellen der lymphe-vaatjes de vergiften uit het voedingsvocht wegzuigen, des te geringer is de aanraking tusschen de vergiften en de eigenlijke cellen van het orgaan, en des te kleiner is de kans op ernstige beschadiging van deze laatste. Evenals de cellen der bloedhaarvaatjes het orgaan kunnen beschermen door schadelijke stoffen tegen te houden, kunnen die der lymphecapillaria de nadeelige werking beperken door voor een snelle verwijdering te zorgen. De eigenlijke aanraking van het vergift met de weefselcellen vindt dus plaats op den weg van het bloed uit naar de lymphvaatjes, en hier geschieden ook de verschillende omzettingen, die het vergift ondergaat en die bijna alle leiden tot het ontstaan van nieuwe stoffen, die minder giftig zijn dan de oorspronkelijke. Deze processen (oxydatie, reductie, splitsing onder opneming van water, desamideering, paring aan zwavelzuur enz.), hebben ten deele plaats in organen, die door het vergift ziek worden gemaakt, voor een deel ook in organen, die zelf geen schade van de aanwezigheid der vreemde stof ondervinden ; zij kunnen zoowel in de cellen als in het weefselvocht tot stand komen. Tal van omstandigheden zijn van invloed op de snelheid van deze ontgifting ; ik wijs in dit verband b.v. op de reactie der weefsels, die in den regel alkalisch is, maar in vermoeide spieren en in vermoeid hersenweefsel door overmatige zuurvorming kan veranderen. Wanneer de aanvoer van het vergift groot is of lang duurt, wordt de cel niet alleen ziek, maar kan zij zelfs sterven. Houdt echter de toevoer bijtijds op, dan keeren de normale bouw en functie terug, zoodat men zich de chemische binding — in den ruimen zin van het woord genomen — tusschen protoplasma en vergift als een omkeerbare reactie moet denken ; doorstroommg der organen met bloed, dat vrij of bijna vrij van vergift is, zal dit dan uit de cellen uitwasschen. Is de reactie niet omkeerbaar, b.v. door onoplosbaarheid der gevormde verbinding, zooals die van sommige metaalzouten met het eiwit der cel, dan moet dit deel van het protoplasma vernieuwd worden vóór de vergiftigde cel hersteld is. Als vanzelf komt men zoo tot een onderscheiding van het binnendringen van het vergift in de cel, de aanwezigheid en de uittreding ; Krawkow heeft door proeven op het geïsoleerde hart aangetoond, dat deze drie stadia zich niet alleen door intensiteit, maar ook door den aard van de verschijnselen kunnen onderscheiden. Door sommige stoffen wordt de functie het meest gestoord gedurende de eerste minuten der doorstroommg ; daarna herstelt zij zich ten deele en blijft dan op een bepaald niveau. Wordt nu de doorstrooming gestaakt en het vergift uitgewasschen, dan kan de intensiteit van de verschijnselen toenemen of wel er treden andere symptomen op ; hoe langer de duur der inwerking is geweest, des te duidelijker zijn de verschijnselen bij de uittreding. Straub had al vroeger den naam van potentiaal-vergiften gebruikt voor die stoffen, wier aanwezigheid in de cel in gelij blijvende hoeveelheid zonder reactie verloopt, terwijl alleen verandering in de concentratie verschijnselen te voorschijn roept. Tegelijk met de vergiftiging verloopen de processen, waardoor het lichaam zich van de schadelijke stof ontdoet, t.w. de uitscheiding langs verschillende organen (nieren, longen, huid enz.), de verbranding of andere omzettingen en de binding aan normale producten der stofwisseling, waarbij ongiftige of althans minder vergiftige stoffen ontstaan. Het ligt voor de hand, dat voor deze processen van vernietiging en verwijdering de toestand van het orgaan, waarin zij zich afspelen, van groot belang moet zijn, zoodat b.v. bij zieke nieren, waar de uitscheiding van het vergift te kort schiet, een zelfde dosis sterker en langduriger zal werken dan bij iemand met gezonde nieren. Verreweg de meeste vergiften hebben de eigenschap, dat zij niet de cellen van slechts één orgaan ziek maken, maar die van verschillende organen, waarbij in den regel een bepaalde volgorde aantoonbaar is. Heel weinig vergiften hebben maar een enkel aangrijpingspunt ; dit is bv. het geval met curare, het bekende pijlgift van Z.-Amerika, dat uitsluitend de uiteinden der motorische zenuwen verlamt, en dat dus niet een bepaalde cel in haar geheel ziek maakt, doch een klein onderdeel eener cel met een zeer bijzondere functie. Gewoonlijk gaat het anders en ziet men, dat bij een zekere concentratie van een vergift gedurende korten tijd slechts één celsoort aangetast wordt; stijgt de concentratie of wordt zij langeren tijd op een bepaald niveau gehouden, dan volgen op de symptomen van het eerst aangedane orgaan die van één of meer andere. Bij gebruik van Belladonna-praeparaten b.v. klagen de patiënten eerst over drogen mond, als gevolg van geringere speekselafscheiding, dan komen de verwijding deipupillen en de gezichtsstoornissen, waarbij de patiënt wel in de verte scherp kan zien, maar niet dicht bij, daarna volgen de verschijnselen van het hart en ten slotte die van het centrale zenuwstelsel. Hier blijft de vergiftiging dus niet beperkt tot één orgaan, maar breidt zij zich achtereenvolgens over verschillende organen uit. Bezien wij de voorbeelden nader, waarbij een voortgezet gebruik van bepaalde middelen den gebruiker langzamerhand minder gevoelig maakt voor de werking, dan blijkt deze gewenning zelden de eenige en evenmin de belangrijkste verandering te zijn, want naast haar komen bijna steeds andere afwijkingen voor, die maken, dat men met meer recht van een chronische vergiftiging dan van immuniteit kan spreken. De gewenning is bovendien altijd een betrekkelijke, want bij gebruik van een nog grootere hoeveelheid dan waarop de patiënt is ingesteld, treden de gewone verschijnselen der acute vergiftiging toch weer op. Het is niet gemakkelijk eenigszins nauwkeurig de mate dezer immuniteit in getallen aan te geven. Het best gelukt dat nog bij morphine, omdat men in tegenstelling met opium, alcoholische dranken, cannabis indica e.a. hier niet met een mengsel te doen heeft, maar met één stof, en wel met een stof, die wordt ingespoten, zoodat verschillen in resorptie niet in aanmerking genomen behoeven te worden. Men kan nu een oordeel krijgen over de kwantitatieve verhoudingen door de hoeveelheden te vergelijken, die in het begin met die, welke later bij chronisch gebruik noodig zijn om het eerste verschijnsel der werking te doen optreden, b.v. vermindering van pijn of van benauwdheid. Dit verschil blijkt vaak niet heel groot en vele zieken behoeven, wanneer de pijnen niet verergeren, niet of weinig grootere giften dan in den aanvang: m.a.w. niet ieder went aan morphine, evenmin trouwens als aan andere vergiften. Wanneer de morphine een onontbeerlijk middel is om zieken het leven dragelijk te maken, zal de arts er dikwijls toe komen om langzamerhand grootere hoeveelheden per dag te geven, maar de dosis noodig om de pijn te bestrijden, stijgt niet of weinig, b.v. tot niet meer dan het dubbele of het drievoud. Men moet hierbij bedenken, dat vaak een voorschrijdend ziekteproces oorzaak van de pijnen is, zoodat deze misschien werkelijk heviger worden en daardoor meer morphine noodig maken. Bovendien vragen vele zieken, als zij eens de werkzaamheid van het middel hebben ondervonden, er spoedig opnieuw om, uit angst, dat de pijn weer zal komen opzetten, en dan is het niet gemakkelijk noch voor den arts, noch voor den zieke zelf om uit te maken of de intensiteit der pijnen een herhaling wettigt. Wel krijgt men den indruk, dat de duur der pijnstillende werking afneemt, dat het middel spoediger is uitgewerkt. Aangenomen, dat de hevigheid der pijn onveranderd is gebleven — wat men nooit zeker weet — zou dit in overeenstemming zijn met de straks te noemen voorstelling van Faust, dat bij voortgezet gebruik morphine sneller wordt afgebroken, en dus korter werkt. Een andere methode voor de schatting van de mate der immuniteit bestaat in de vergelijking van de grootste hoeveelheid, die de morphinist verdraagt, met de zoogenaamde letale dosis, d.w.z. de hoeveelheid, waarvan men aanneemt, dat zij gemiddeld voldoende is om den mensch te dooden. Hieraan kleeft de fout, dat dit gemiddelde voor een bepaald individu weinig waarde heeft, en dat men natuurlijk nooit de hoeveelheid kent, die vóór de gewenning voor den patiënt doodelijk zou zijn geweest. De waarden der doses, die practisch gebleken zijn te kunnen dooden, loopen verbazend sterk uitéén ; in de allerongunstigste gevallen zijn enkele centigrammen voldoende geweest, in andere gevallen kon zelfs meer dan een gram worden ingenomen, zonder dat de dood volgde. Het experimenteel onderzoek schiet voor de oplossing van het vraagstuk, dat ons bezighoudt, in vele opzichten te kort, omdat dit loopt over processen van maanden en niet zelden van jaren, die voor proefondervindelijk onderzoek niet zeer toegankelijk zijn, en ook omdat de verschijnselen veelal van fijnen, subjectieven aard zijn, en zich in het experiment aan de waarneming geheel onttrekken. Proeven op dieren hebben in het algemeen de immuniteit tegen chemische stoffen van bekende samenstelling als gering leeren kennen, zoodat b.v. de letale dosis slechts 3 a 4 maal zoo groot wordt als de gemiddelde. Bij de toxinen, een geheel apart staande groep van vergiften, is dit anders, want de daaraan gewende dieren verdragen zonder schade een hoeveelheid, die tot honderd duizend malen de doodelijke dosis voor normale dieren overtreft. Maar zooals wij zullen zien, onderscheidt zich de immuniteit, tegenover toxinen ook in andere opzichten van die voor vergiften van betrekkelijk eenvoudige chemische samenstelling. Ik heb er reeds op gewezen, dat de meeste vergiften meer dan één aangrijpingspunt hebben en meer dan één ziekteverschijnsel veroorzaken. Bij het chronisch gebruik komt nu als tweede eigenaardigheid voor den dag, dat de verschillende symptomen bij voortgezet gebruik niet in gelijke mate zwakker worden, maar dat sommige spoedig en sterk afnemen, andere veel minder. Von Anrep zag na herhaalde toediening van kleine hoeveelheden atropine sommige verschijnselen (onrust, veranderingen in de gevoeligheid der huid, beven van de ledematen) niet meer optreden, terwijl de polsversnelling na iedere nieuwe dosis afnam en korter duurde, om ten slotte zeer gering te worden of geheel weg te blijven; de pupil verwijdde zich gedurende deze proeven regelmatig na elke inspuiting en de speekselsecretie verliep als na de eerste injectie. Bij chronisch gebruik van grootere hoeveelheden atropine namen de heftige algemeene verschijnselen langzamerhand af, en ontbraken zij soms zelfs geheel en al, zoodat de dieren even vroolijk en levendig bleven en even goeden eetlust behielden als normale honden, terwijl de verwijding der pupil en de vermindering der speekselafscheiding ook dan bleven bestaan. Een reeks van organen had zich dus zoo aan het vergift gewend, dat dit een deel van zijn oorspronkelijke werking verloor. Deze gewenning heeft echter haar grenzen : werden zeer groote hoeveelheden atropine toegevoerd, dan traden weer algemeene vergiftigingsverschijnselen op, maar van een eenigszins anderen aard dan bij de acute intoxicatie der niet gewende dieren. Ook voor morphine is door een proefondervindelijk onderzoek aangetoond, dat de verschillende organen er zich niet gelijkmatig aan wennen. Van Egmond heeft gevonden, dat bij den hond kleine giften morphine door remming van het vaguscentrum polsvertraging en hartblok veroorzaken. Wanneer hij nu den dieren geleidelijk grootere hoeveelheden gaf, bleven sommige verschijnselen weg, b.v. het braken en de slaperigheid, maar de vermindering van het aantal hartcontracties was nog met een even geringe kwantiteit als bij een normalen hond te bereiken. Van Dongen heeft dit in een uitgebreider onderzoek bevestigd en stelde vast, dat de invloed op de wijdte der pupil, op het braken, de ontlasting, het bewustzijn en de ademhaling verdween in de volgorde, waarin ik ze hier noem. Het vaguscentrum evenwel bleef onveranderd in zijn gevoeligheid en reageerde op een even kleine hoeveelheid als bij het begin der proef, op hetzelfde oogenblik, dat het ademhalingscentrum niet meer luisterde naar een 1800 maal zoo groote gift als de oorspronkelijk werkzame. Zonder twijfel is er een tegenspraak tusschen de uitkomsten dezer proeven en de waarneming, dat bij den mensch voor de bestrijding der benauwdheid een stijging van de oorspronkelijk werkzame dosis morphine niet of nauwelijks noodig is en dus de gewenning aan morphine slechts een geringe rol speelt. Het zou kunnen zijn, dat het ademhalingscentrum zich ten opzichte van morphine bij den mensch anders gedraagt dan dat van den hond; men mag immers nooit zonder nadere controle de uitkomsten van een onderzoek bij dieren van de eene soort op die van een andere soort noch op den mensch toepassen, en dat deze regel ook hier geldt, blijkt uit het feit, dat b.v. konijnen in het geheel niet aan morphine gewend kunnen worden. Wij moeten echter aannemen, dat het ademhalingscentrum van den mensch wèl aan morphine kan wennen, want de morphinomaan verdraagt soms zooveel morphine, dat zonder de gewenning van dit centrum de dood door stilstand der ademhaling zou intreden. De verklaring dezer tegenstrijdigheid moet m.i. gezocht worden in een factor, die tot nu toe niet is genoemd, maar die van groote beteekenis is voor de geneeskunde, dat n.1. zieken en zieke organen anders — althans kwantitatief anders — reageeren dan gezonde, hetzij doordien meer van een vreemde stof uit het bloed wordt opgenomen, hetzij door een andere gevoeligheid der cellen. Het is b.v. bekend, dat in een tuberculeus orgaan meer jodium wordt teruggevonden dan in het gelijknamige gezonde, en salicylzuur wordt bij met staphylococcen geïnfecteerde dieren in grootere hoeveelheid in de gewrichten opgehoopt dan bij gezonde dieren. In andere gevallen blijkt niet, dat in het orgaan meer van eenig geneesmiddel aanwezig is en zal men dus een verhoogde gevoeligheid moeten aannemen : zoo kan bij koortslijders een daling der lichaamstemperatuur van enkele graden worden bereikt met een dosis van koortswerende middelen, die bij den gezonde geen merkbaren invloed op de lichaamswarmte heeft. Zoo ook heeft bij den gezonde coffeïne geen invloed op de temperatuur, maar is deze abnormaal laag, b.v. in een door chloral veroorzaakte narcose, dan doet coffeïne haar stijgen. De spiervezels van de zwangere baarmoeder reageeren op electrische en chemische prikkels anders dan buiten de graviditeit. In het algemeen mag men zeggen, dat de cellen, wanneer zij uit haar functioneel evenwicht zijn geraakt, in haar reactie er als het ware naar streven naar dit evenwicht terug te keeren. Zoo kan men door betrekkelijk kleine doses morphine het in overprikkelden toestand verkeerende ademhalingscentrum telkens tot de normale frequentie terugvoeren. Ook bij alcohol en nicotine vermindert de uitwerking op verschillende verrichtingen niet gelijkmatig ; de eerste rookpogingen zijn veelal oorzaak van een geheele reeks van onaangename verschijnselen, als hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, diarrhee, beven enz., maar na eenige malen treden deze niet meer op en de rooker houdt alleen over een betere voortbeweging van den darminhoud, een onderdrukking van het hongergevoel, en de voorstelling van een gunstigen invloed op zijn werkkracht, zijn denkvermogen en zijn psychische rust. Het is duidelijk, dat de gevaarlijke vergiften, waaraan iemand het eerst verslaafd zal raken, die zijn, waarbij de onaangename werkingen op den achtergrond treden, de aangename blijven of althans weinig zwakker worden, zoodat zij door het gebruik van een grootere hoeveelheid altijd weer kunnen worden opgewekt, zonder vergezeld te zijn van de minder aangename gewaarwordingen. Hier moet een verschijnsel worden genoemd, dat van overwegende beteekenis is voor de vraag of iemand aan alcohol, en vooral ook of hij aan morphine verslaafd zal geraken. Het is den artsen wel bekend, dat sommige patiënten in dit opzicht veel grooter gevaar loopen dan andere. Naast de gewone werking der morphine — vermindering van pijn, van benauwdheid, van hoestprikkel —, die meestal het doel is van de eerste toediening, treedt namelijk bij sommige nog een ander verschijnsel op, dat de arts niet bedoelt: de zieke ondervindt naast het verdwijnen van zijn klachten een daarvan onafhankelijk positief gevoel van welbehagen, dat met zoo groote lustgevoelens gepaard kan gaan, dat hij onmiddellijk het verlangen heeft naar herhaling van het middel. Thomas de Quincey heeft nauwkeurig de verschijnselen, vooral ook de kwellingen van het gebruik van opium beschreven in de „Confessions of an English opium-eater", die men in Beaudelaire's „Paradis artificiels" vertaald vindt tezamen met de beschrijving van de werking van de haschisch. De Quincey nam den eersten keer op aanraden van een vriend het middel om een heftige aangezichtsneuralgie te bestrijden en de weldaad van het wegtrekken van de pijn — een genot op zichzelf — viel voor hem in het niet bij de nieuwe ongekende genietüigen, die het gebruik van het geneesmiddel hem openbaarde. Het behoeft wel geen betoog, dat voor deze personen een sterke wil noodig kan zijn om zich niet aan morphine te gewennen, wanneer een ongelukkig toeval maakt, dat zij het zich zonder groote moeite kunnen verschaffen, te meer, omdat volgens de proeven van Kraepelin morphine den wil verzwakt. Is iemand aan een vergift gewend, dan kan het gebeuren, dat plotselinge afbreking van het gebruik verschijnselen veroorzaakt, die b.v. bij morphine lichamelijk in hooge mate onaangenaam en pijnlijk, psychisch geweldig opwindend, soms zelfs levensgevaarlijk zijn en de onverwijlde toediening van morphine noodzakelijk kunnen maken. In geringe mate komen deze onthoudingsverschijnselen ook tijdens het chronisch gebruik voor, zoodra de laatst genomen dosis is uitgewerkt, en zijn zij sterk uitgesproken, dan komt onweerstaanbaar de zucht naar het vergift op, want de ervaring heeft den patiënt geleerd, dat alleen een vernieuwde toediening snel een einde maakt aan deze hoogst onaangename symptomen. Méér dan de omstandigheid, dat bij sommige mensclien gewenning optreedt, die maakt, dat telkens een grootere dosis noodig is om een bepaalde werking te krijgen, en méér dan het verlangen naar de euphorie, het gevoel van welbehagen met positieve lustgevoelens op verschillend gebied, zijn deze onthoudings- of abstinentieverschijnselen de oorzaak zoowel van de verslaving aan sommige vergiften, bepaaldelijk van morphine en alcohol, alsook van de groote moeilijkheid der genezing der morphine- en der drankzucht met al haar vreeselijke gevolgen. Vraagt men naar een verklaring van deze door de waarneming van eeuwen goed gestaafde feiten, dan moeten wij in vele opzichten het antwoord schuldig blijven. Liefst zouden wij in den bouw en in de samenstelling der minder gevoelig geworden cellen een afwijking van de norm vinden, die ons een inzicht in de gewijzigde eigenschap gaf. Het ontleedkundig onderzoek is echter op dit oogenblik niet in staat hier de oplossing te geven ; de morphologische afwijkingen, die bij de meeste der genoemde vergiften worden aangetroffen, zijn zeer gering, niet kenmerkend, en voor de herkenning onvoldoende, laat staan, dat zij een verklaring van de waargenomen symptomen bieden. Ook langs andere wegen gelukt het niet een bevredigend inzicht te krijgen in de gewenning van de hoogere organismen aan sommige vergiften, al zullen wij straks zien, dat wij in enkele opzichten wel eenige toelichting kunnen geven. Bij ééncellige organismen verkeeren wij in gunstiger conditie, omdat zij beter toegankelijk zijn voor het experiment, en de omstandigheden, waaronder de proeven worden genomen, beter te overzien zijn. Hier is het in enkele gevallen zelfs mogelijk om een inzicht te krijgen in het chemisme, dat aan de immuniteit ten grondslag ligt. Zoo is het aan Effront gelukt om gistcellen aan telkens grootere concentratie van fluorium-verbindingen te wennen ; de oorzaak hiervan vond hij in het feit, dat in het verloop dezer proeven het kalkgehalte der gistcellen steeg, zoodat de toenemende ongevoeligheid wordt verklaard door het groeiend vermogen om oplosbare en giftige fluorieden als onoplosbaar en daardoor onwerkzaam geworden fluoorcalcium vast te leggen. Na eenige overentingen kunnen zij zich vermenigvuldigen bij aanwezigheid van zesmaal zooveel fluoorwaterstofzuur als oorspronkelijk voldoende was om den groei te remmen. Evenals de aan vergiften gewende mensch zich behalve door de gewenning ook in andere opzichten van den gezonde onderscheidt, zoo blijken deze gistcellen behalve haar grooteren weerstand tegen fluorieden eveneens nog andere eigenschappen te hebben gekregen : zij vergisten druivensuiker veel sneller en blijkbaar op eenigszins andere wijze, want glycerine en barnsteenzuur ontstaan nauwelijks, zoodat de omzetting van glycose in koolzuur en aethylalcohol bijna kwantitatief geschiedt; bovendien zijn zij voor andere giften dan fluorieden juist gevoeliger geworden. Later slaagde Effront erin gistcellen aan formaldehyde te wennen, wat PÉRÉ reeds vroeger met sommige bacteriën gelukt was ; in beide gevallen gaat hiermede gepaard, dat formaldehyde door oxydatie uit den voedingsbodem verdwijnt, zoodat misschien de stof, die eerst als vergift werkte, later als voedsel kan dienen. Ook bij den mensch kan de grens tusschen vergift, geneesmiddel, voedsel en genotmiddel niet altijd scherp getrokken worden. Een andere groep van ééncellige wezens, die voor de geneeskunde van bijzonder belang zijn, die der bacteriën, levert eveneens voorbeelden, dat zij een langzame stijging van vergiften, b.v. sublimaat, in het omringende vocht verdragen zonder in hun groei belemmerd te worden. Voegt men in plaats van chemisch goed bekende vergiften zooals sublimaat, carbol, enz., bloedserum aan den voedingsbodem toe, dan gelukt het microben, b.v. den miltvuurbacil, ook hieraan te gewennen. Want terwijl zij zich na de eerste overenting slechts langzaam vermenigvuldigen, geschiedt hun groei bij de volgende kweeken telkens sneller en na eenige overentingen even snel als zonder serum-toevoeging. De onder deze ongunstige omstandigheden gegroeide bacteriën onderscheiden zich microscopisch zeer duidelijk van die der oorspronkelijke cultuur door een breed omhulsel van een slijmachtige stof, waarvan men zich kan voorstellen, dat het den bacil tegen de werking van het serum beschermt. Een dergelijke kapsel ziet men niet alleen bij kunstmatige kweeking in een ongunstig milieu, maar ook in het lichaam van besmette dieren, en wordt beschouwd als een teeken, dat het micro-organisme zich tracht te beschutten tegen de vochten en de cellen van het besmette dier; zoo beschreef Metchnikoef kapsels om den tuberkelbacil, Bordet om den streptococcus. Een eenvoudig en algemeen bekend voorbeeld van gewenning vindt men verder in sommige algen en protozoën, die kunnen leven in water met verschillend gehalte aan keukenzout, mits ervoor wordt gezorgd, dat de verandering in concentratie zeer geleidelijk geschiedt. Zoo vertelt Gritber, dat hij de zoutwater-variëteit van Heliozoön Actinophrys met een korrelig, compact protoplasma door voorzichtige onttrekking van zout kon gewennen aan zoet water, waarna de individuën zich van die der oorspronkelijke zoetwatervariëteit met een als schuim gebouwd protoplasma en talrijke vacuolen niet meer lieten onderscheiden. De onderzoekingen van Ehrlich en zijn medewerkers, op touw gezet met de bedoeling stoffen te vinden, die in staat zijn door protozoën veroorzaakte ziekten te genezen, hebben feiten leeren kennen, welke in nauw verband staan met de vraag, die ons hier bezig houdt. \\ anneer muizen worden besmet met trypanosomen, kan men door toediening van organische arsenicum-verbindingen uit het bloed deimuizen de protozoën verdrijven, maar deze keeren na ongeveer een week daarin terug. Een nieuwe toediening van hetzelfde geneesmiddel maakt het bloed wederom vrij van parasieten, die echter telkens sneller terugkomen, zoodat na eenige malen de toediening van het geneesmiddel zonder gevolg is. Het ligt voor de hand de verklaring van deze verschijnselen te zoeken in een verworven immuniteit der trypanosomen tegen het arsenicum. Maar er is toch ook een andere mogelijkheid, want bij deze proeven wordt het arsenicum ingebracht bij muizen en het feit, dat de werking op de trypanosomen langzamerhand vermindert, zou ook verklaard zijn, wanneer de muizen sneller dan in den beginne het arsenicum uitscheidden of op eenige andere wijze onwerkzaam maakten, zoodat er dus voor de protozoën telkens minder overbleef. Dat zulks echter niet het geval is, bewees Ehklich door gezonde muizen te besmetten met trypanosomen, afkomstig van dieren, die reeds eenige keeren met arsenicum waren behandeld en die door dit middel de protozoën niet meer uit het bloed kwijtraakten. Hij zag dan, dat behandeling van deze nieuwe proefdieren evenmin effect had, ofschoon zij nog nooit met arsenicum in aanraking waren geweest, zoodat dus de volle dosis van het middel op de protozoën kon inwerken. De gevolgtrekking, die men uit deze proeven kan maken, is dan ook inderdaad, dat de trypanosomen langzamerhand voor arsenicum ongevoelig (zoogenaamd arsenicum-vast) zijn geworden. Behalve aan arsenicum kan men trypanosomen wennen aan anilinekleurstoffen, waarbij de parasieten, die tegen arsenicum bestand zijn, tegen aniline-kleurstoffen geen verhoogden weerstand bezitten, wat in de medische taal zoo wordt uitgedrukt, dat een dergelijke arsenicum-vastheid specifiek is. Deze protozoën behouden hun weerstand tegen arsenicum maanden en maanden, al worden zij verder buiten aanraking met dit middel gehouden, evenals de ongevoeligheid van gist voor fluoor waterstof zuur blijft bestaan, wanneer zij verder wordt gekweekt in vloeistoffen zonder dit zuur. Hier mag niet verzwegen worden, dat het niet vaststaat, dat men in dit geval te doen heeft met gewenning. Immers alle waargenomen verschijnselen laten zich verklaren door aan te nemen, dat van den beginne af onder de trypanosomen enkele exemplaren zijn geweest, die als individueele eigenschap een ongevoeligheid voor arsenicum bezaten, zoodat zij zich ondanks de behandeling konden blijven vermenigvuldigen. Bij elke volgende inspuiting zal dan het aantal parasieten, dat niet naar dit middel luistert, grooter en het effect der behandeling geringer moeten zijn. Deze voorstelling maakt ons meteen begrijpelijk, dat de arsenicumvastheid in de opvolgende generaties blijft bestaan. Gaat men in de laatst vermelde gevallen de kwantitatieve verhoudingen na, dan blijkt de concentratie van het vergift slechts te kunnen worden opgevoerd tot enkele malen de oorspronkelijke, en soms, b.v. bij de onderzoekingen van Ehrlich, is de bepaling van de mate der arsenicum-vastheid onmogelijk door de inrichting der proeven, want als de hoeveelheid van het toegediende middel te groot wordt gemaakt, sterft de muis aan acute arsenicumvergiftiging. Resumeerende mogen wij dus zeggen, dat wij sommige gevallen van immuniteit bij ééncellige wezens begrijpen, dat wij in andere gevallen eenig inzicht hebben, terwijl in weer andere de verklaring ons geheel ontsnapt. Bij de hoogere organismen is het verschijnsel nog veel moeilijker te doorgronden, behalve bij de zoogenaamde toxinen, heftig werkende vergiften, waarvan sommige van bacteriën, andere van dieren (b.v. slangen) of planten afkomstig zijn, en die vooral daardoor zijn gekenmerkt, dat het bloedserum der gewende dieren de eigenschap bezit om het vergift onwerkzaam te maken. Mengt men n.1. een hoeveelheid toxine, die de doodelijke dosis voor een bepaald dier eenige malen overtreft, met het bloedserum van een immuun gemaakt dier, dan blijkt dit mengsel onwerkzaam, ongiftig. De eenvoudigste voorstelling ter verklaring van dit feit is, dat in het bloedserum der gewende dieren een stof aanwezig is, die zich met de toxine bindt tot een in physiologischen zin neutraal, onwerkzaam lichaam, en waaraan men daarom den naam van antitoxine heeft gegeven. De onvatbaarheid der immune dieren voor toxinen berust op deze eigenschap der bloedwei om toxine vast te leggen, zoodat deze geneutraliseerd is vóór zij de gevoelige cellen kan bereiken. Want wanneer bij de immune dieren het vergift onmiddellijk in aanraking wordt gebracht met de cellen, waarop het werkt, dus b.v. tetanustoxine wordt ingespoten in het centrale zenuwstelsel, dan breekt de tetanus even goed uit als bij een normaal dier ; de cellen, die het aangrijpingspunt van de werking der toxine zijn, zijn bij een immuun dier even vatbaar voor het vergift als die van een normaal dier, maar worden er tegen beschermd door de aanwezigheid der antitoxine. Ook bij de antitoxische immuniteit onderscheidt het immune dier zich van het normale niet alleen door zijn ongevoeligheid voor het bepaalde vergift, maar ook in andere opzichten. Oogenschijnlijk zijn dergelijke dieren wel gezond, en de paarden, die b.v. het serum leveren, dat als geneesmiddel wordt gebruikt, zien er goed uit, verrichten landwerk enz. De bloedwei van zoo'n dier is rijk aan antitoxinen, zooals blijkt uit de omstandigheid, dat zij een ander dier kan beschermen tegen het tetanus-vergift. En toch overkwam het Behring nu en dan, dat inspuiting van een zeer kleine hoeveelheid tetanus-gift, b.v. een honderdste gedeelte van wat een gezond paard nauwelijks ziek maakte, den dood ten gevolge had ; een anderen keer zag hij sterke, reacties bij 1/1000 tot Vi.ooo-ooo van een hoeveelheid vergift, die geheel onschadelijk was voor dieren, die nooit met tetanus-vergift in aanraking waren geweest. Soms waren de ziekteverschijnselen de typische symptomen van den tetanus, zoodat het dier, welks bloedserum een ander tegen tetanus beschermde, zelf in liooge mate overgevoelig was voor datzelfde vergift. In andere gevallen weken de verschijnselen, waaronder het dier ziek werd of zelfs stierf, geheel af van die, welke bij een eerste toediening van de betreffende stof werden gezien. De ontdekking der antitoxinen, die de immuniteit ten opzichte van toxinen zoo goed verklaart, is begrijpelijkerwijze de aanleiding geweest om te onderzoeken of wellicht ook voor stoffen van bekende samenstelling, zooals alcohol, morphine enz. dergelijke antilichamen konden worden aangetoond. Dit is echter niet het geval: het serum der gewende individuen bezit niet de eigenschap om een zekere hoeveelheid morphine, alcohol, enz., onwerkzaam te maken. Wèl kent men enkele andere omstandigheden, die een inzicht geven in het verschijnsel der gewenning aan laatstgenoemde stoffen, maar deze zijn voor de verschillende vergiften niet dezelfde, zoodat men eigenlijk elke stof apart moet behandelen, omdat de verminderde werking bij chronisch gebruik — voor zooverre zij door ons begrepen wordt — telkens op andere wijze en meestal door samenwerking van verschillende oorzaken ontstaat. Onmiddellijk na den overgang in het bloed begint de uitscheiding van het vergift en nu kan er tusschen de snelheid van deze twee processen een andere verhouding komen, waardoor de concentratie in het bloed lager wordt dan bij den normalen mensch. Een voorbeeld hiervan, dat groote hoeveelheden van een vergift worden verdragen en waarbij althans voor een deel de verschijnselen hun verklaring vinden in een mindere opneming, hebben wij bij de arsenicum-eters. In Stiermarken, in Tyrol en in enkele streken van de Yereenigde Staten bestaat de gewoonte onder bepaalde voorzorgen arsenicum te gebruiken, waarbij door sommige personen zoo groote hoeveelheden worden genomen, dat de juistheid der medegedeelde getallen werd gewantrouwd. Knapp heeft toen op een vergadering van de Deutsche Naturforscher und Aerzte in Graz in 1875 twee mannen meegebracht om de aanwezigen te overtuigen ; de eene nam in de vergadering 400 mgr. acidum arsenicosum, de andere 300 mgr. auripigment, en de leden van het congres konden zich den volgenden dag van den welstand der beide mannen overtuigen, ofschoon 100 tot 200 mgr. acidum arsenicosum als een zeker doodelijke dosis geldt. Zoowel mannen als vrouwen gebruiken het middel, hetzij als witte arsenicum (rattenkruid) hetzij als gele arsenicum (auripigment) ; zij beginnen er jong mee, als zij 17 a 18 jaar zijn, en houden het tot op hoogen leeftijd vol, maar zij willen het niet weten en spreken er liefst niet over, zoodat het voor de daar praktizeerende artsen niet gemakkelijk is achter de waarheid te komen. De Stiermarkers nemen enkele voorzorgen in acht, die ons slechts ten deele begrijpelijk zijn: zij gebruiken het middel droog, b.v. op brood, zonder erbij te drinken ; sommigen stijgen met de dosis met wassende, dalen bij donkere maan, anderen nemen ééns per week een zekere hoeveelheid, b.v. 300 a 400 mgr Er zijn er, die zich onbehagelijk voelen, wanneer zij met de gewoonte willen breken ; nemen zij te veel, dan volgt een acute vergiftiging. Zij roemen de werking van de groote dosis, omdat het hen er gezond en blozend doet uitzien en in staat stelt tot grootere spierinspanning, hen sterk maakt in den dienst van Venus, en tegen ziekten zou beschermen. Ook uit Amerika bereiken ons verhalen over het gebruik van zeer groote hoeveelheden : de zoogenaamde dippers beginnen met 5 mgr. acidum arsenicosum en stijgen langzaam tot 2 a 3 maal daags 200 mgr. en meer. Er wordt van hen verteld, dat zij tot het 50e jaar jong en frisch blijven van lichaam en geest; zij gelden als gevrijwaard tegen besmettelijke ziekten. Plotseling ophouden met het gebruik zou den dood veroorzaken onder de verschijnselen der acute arsenicumvergiftiging, maar er zouden ook plotselinge sterfgevallen voorkomen zonder bijzondere aanleiding. Men heeft getracht een beter inzicht te krijgen door dierproeven, maar deze hebben geen afdoend en eensluidend resultaat opgeleverd. Wèl komen de proeven in zooverre overeen, dat gewenning het best op de wijze der arsenicophagen, dus door gebruik van het vergift bij het voedsel, bereikt kan worden, en dat althans bij honden een mate van immuniteit verkregen kan worden, die die bij den mensch vèr overtreft. Een dergelijke hond reageerde op onder de huid gespoten arsenicum-verbindingen, van wier opneming in het bloed men dus zeker is, even sterk als normale dieren, zoodat van een immuniteit der gevoelige cellen niets bleek. In overeenstemming hiermee vond Cloëtta bij een aan arsenicum gewenden hond de hoeveelheid met de urine uitgescheiden arsenicum, die dus moest zijn geresorbeerd, hoe langer hoe kleiner worden, terwijl de hoeveelheid in de faeces toenam, zoodat hij tot de meening komt, dat bij de gewenning aan arsenicum een mindere opneming uit den darm de hoofdrol speelt. Men kan een analogon hiervan vinden in de immuniteit van sommige schimmels b.v. Penicillium glaucum, die nog groeien in sterke oplossingen van kopersulfaat (10°/0—20°/0), omdat hun celwand deze stof niet doorlaat, terwijl andere schimmels (Mucor mucedo) reeds bij een gehalte van 0.016°/0 kopersulfaat sterven. Al hebben latere onderzoekingen deze uitkomsten van Cloëtta niet in alle opzichten bevestigd, toch staat wel vast, dat de geringere resorptie een belangrijke rol speelt bij de arsenicumge wenning. Ter verklaring van de gewenning aan morphine heeft Faust ons in 1900 belangrijke gegevens verschaft, die eerst nogal kritiek hebben uitgelokt, maar in den laatsten tijd weer zijn bevestigd. Hij kon honden aan ongeveer driemaal de voor normale dieren doodelijke hoeveelheid gewennen, en zag in zeker opzicht ook de bij den mensch zoo welbekende morphine-zucht optreden: tegen den gewonen tijd der inspuiting werd het dier onrustig, om onmiddellijk na de toediening te kalmeeren. Bij chronisch gebruik was hoe langer hoe minder van het vergift in de uitscheidingen terug te vinden, want terwijl in den beginne bijna drie vierde gedeelte in de ontlasting was aan te toonen, nam dit meer en meer af en ten slotte was noch uit de faeces, noch uit de urine iets terug te krijgen, en slechts weinig uit de andere organen. Hieruit mag men afleiden, dat het dier leert morphine sneller af te breken of om te zetten in verbindingen, die zich op de gewone wijze als morphine niet laten aantoonen. Wanneer dit de eenige oorzaak van de gewenning was, zouden de verschillende hersencentra alle in gelijke mate minder sterk moeten gaan reageeren op de stijgende dosis. Dit is echter niet het geval; de prikkelbaarheid van sommige centra in de hersenen blijft even groot als bij het normale dier, die van andere centra daalt sterk. Dit dwingt ons om aan te nemen, dat behalve de door Faust gevonden snellere destructie ook een verandering van sommige deelen van het centrale zenuwstelsel onder den invloed van het chronisch gebruik tot stand gekomen is, zich uitende in een mindere gevoeligheid voor het vergift. Bovendien vond Rübsamen ongeveer een uur na de inspuiting van morphine in het bloed van gewende dieren een concentratie, die een niet gewend dier zeker ziek zou maken, wat ook weer bewijst, dat naast het vermeerderd vermogen om morphine onwerkzaam te maken een door het gebruik verkregen ongevoeligheid der hersencellen bestaat. Nadat ik uw aandacht heb gevraagd voor het verschijnsel deiverkregen immuniteit en heb gesproken over de processen, die daarbij een rol spelen, mag ik nog enkele oogenblikken stilstaan bij haar beteekenis voor den geneeskundige. Voor hem is zij van belang met het oog op de juiste keuze der geneesmiddelen — vooral wanneer deze langen tijd aaneen gebruikt zullen moeten worden —, voor de jidste doseering, voor de tijdige wisseling en voor het voorkomen der gewenning. Voor die artsenijen, waarbij de gewenning niet — althans niet uitsluitend — berust op een geringere opneming, op een spoediger uitscheiding, op een snellere verbranding of ontleding noch op eenig ander proces, waardoor de stof onwerkzaam wordt gemaakt, kunnen wij de voorstelling niet missen, dat bepaalde cellen langzamerhand zwakker gaan reageeren, zonder dat wij het chemisme kennen, dat aan deze mindere gevoeligheid ten grondslag ligt. Deze verandering ontwikkelt zich in de verschillende celgroepen, die het aangrijpingspunt der werking zijn, niet gelijkmatig. Een telkens stijgende dosis b.v. van alcohol of van morphine wordt door sommige centra goed verdragen, maar de centra, die hun oorspronkelijke gevoeligheid hebben behouden, worden door de grootere dosis ziek en verrichten hun functie niet naar behooren, zoodat naast de immuniteit verschijnselen van vergiftiging optreden. Ten slotte is het voor den arts van groot belang, dat bij sommige vergiften de cellen op den duur niet alleen een grootere hoeveelheid leeren verdragen, maar dat zij het vergift bepaald noodig hebben, zoodat de toevoer een noodzakelijke voorwaarde voor de functie is geworden. De verrichtingen zijn op de aanwezigheid der vreemde stof ingesteld, en het lichaam ondervindt ernstige stoornissen, wanneer dit nieuwe evenwicht plotseling wordt verbroken door weglating van een zoo weikzaam middel. Men heeft liier een voorbeeld van het algemeen biologische verschijnsel van aanpassing aan veranderde omstandigheden. Zoetwater-amoeben leeren langzamerhand stijgende concentraties van keukenzout verdragen, die oorspronkelijk voor hen vergiftig zijn, maar als zij er eenmaal aan gewend zijn, hebben zij het zout noodig, en kan plotselinge onttrekking hen doen sterven. Bij den mensch ontstaat bij sommige vergiften dezelfde toestand, die zich dus van de norm van de soort onderscheidt, wat voor het individu bijna altijd pathologisch is. En voor den arts is hierbij vooral van belang, dat naast deze gewenning en deze behoefte aan het vergift, de verschijnselen van de chronische intoxicatie optreden, die maakt, dat de patiënt, wanneer hij niet tijdig het gebruik staakt, ten slotte bezwijkt aan dezelfde stof, waaraan hij zich gewend heeft.