moest worden beschouwd, op een doeltreffende wijze te schematiseeren. Evenwel moet hier gewezen worden op het gevaar dat er in schuilt om door groepsgewijze indeelingen tot een betere waardeering van het bloedbeeld te komen. Op alle bestaande schema's is een behoorlijke critiek mogelijk. Immers, ondanks vele pogingen om de atypische cellen te definieeren, rijzen er zoo nu en dan onoverkomelijke moeilijkheden wat deze classificatie betreft. Zoo zien wij b.v. bij de celindeeling van D o w n e y, dat het type I een samenvoeging vertegenwoordigt van zoowel normale als pathologische kleine en middelgroote lymphocyten. Ook C h e v a 11 i e r heeft op deze moeilijkheid gewezen. Daar van alle typen der pathologische cellen tusschenvormen bestaan, kan zelfs een onderverdeeling van het schema voor de telling toch nog niet voorkómen, dat men telkens weer in verlegenheid zit bij de indeeling der cellen in de ééne of in de andere groep.
Met onze indeeling der éénkernigen hebben wij allereerst de belangrijke verschillen, die dikwijls in de grootte dezer cellen beschreven worden, tot uitdrukking doen komen door de splitsing der lymphocyten in kleine en groote. De middelgroote lymphocyten, met breedere plasmazoom, hebben wij bij de kleine geteld. Deze scheiding leek ons ook nog daarom wenschelijk, omdat er, primo, specifiek kleincellige verloopsvormen bij klierkoorts waren beschreven, en secundo, omdat sommige auteurs meenden (S c h w a r z) een tegenbeweging in het aantal groote en kleine lymphocyten te moeten aannemen gedurende het ziektebeloop. Tot deze groote en kleine lymphocyten werden dan steeds diè vormen gerekend, die, ofschoon veranderingen aan kern en protoplasma vertoonend, overigens typisch lymphocytair waren. Het leek ons onjuist om de pathologisch veranderde lymphocyten weer apart te rangschikken; immers, dat geschiedt ook nooit voor de pathologische neutrophiele cellen. Een verdere indeeling zou er slechts toe bijdragen om het geheel minder overzichtelijk te maken.
De pathologische veranderingen van de kleine lymphocyten betreffen afwijkingen aan kern en protoplasma. (Plaat fig. 2).
a. Kernveranderingen.
De kernvorm wijkt af van de normale lymphocytenkern,



(fig. 1.) die rond of ovaal is. Dikwijls namen we gedeukte kernen waar; soms is deze deuk zóó diep, dat de kern boonvormig wordt. Kerndeelingsfiguren worden in jonge gevallen van klierkoorts niet zelden aangetroffen. In een verder gevorderd stadium zien we deze mitosen niet meer.
b. Lokalisatie.
In tegenstelling tot de normale kernligging is bij de pathologische kleine lymphocyten de kern vaak excentrisch gelokaliseerd.
c. Kernstructuur.
De normale kleine lymphocytenkern is met de panoptische kleuring volgens Pappenheim vlekkig, zonder duidelijke structuur; de oudere kernen vertoonen op de knooppunten van het chromatinenet kleurstofverdikkingen. Bij de pathologische lymphocyten ziet men bij de jonge vormen een losmazige, reticulaire kernstructuur, vaak gebonden aan een ongedifferentieerde of licht gedeukte kernvorm. De oudere kernen vertoonen een soms wijzerplaatvormige chromatinerangschikking; soms zóó, dat er één centrale chromatineprop bestaat, met symmetrische randlokalisatie van kleurstofblokken, zooals bij een horloge. Soms zijn er ook wel zeer onregelmatig verloopende chromatinebalken, en soms spaakvormige verdeeling der kleurstof, waarbij de „spaken" bestaan uit driehoekige, prisma-achtige blokken, waarvan de basis evenwijdig verloopt met de kernrand.
d. Protoplasma.
Dit is bij de normale kleine lymphocyten relatief smal in verhouding tot de kerngrootte, vaak slechts éénzijdig aanwezig. Er bestaat een fijne azurophiele granuleering der lichttot donkerblauwe kleurstof. Bovendien is er een perinucleaire hof. Bij de kleine lymphocyten, die wij als pathologisch betitelen, zien wij, dat in sommige cellen het protoplasma geheel ontbreekt: dit zijn zoogenaamde naaktkernige lymphocyten. Ook is er wel eens een klein plasmaschijfje overgebleven, wat zich van normaal protoplasma onderscheidt door een sterker basopliilie. Deze grootere ontvankelijkheid voor de basische kleurstof is het voornaamste kenmerk der pathologische lymphocyten. Het protoplasma is dikwijls sterker



1 normale kl. Lymphocyt
2 pathoi■ kl. Lymphocyt
3 normaLe grr Lymphocyt
4 pathol.gr L ymphocyt
5 path. gr. Lymphocyt (Mito se)
6 lymphoblast. LymphocytoïcL 7plasmacell LymphocytoïcL 8Monocyt vergPok.4-, obj. Vfü
9 Plasmacellen,9- LymphobL vorm, 94 Lymphat. vorm
10 normale Erythroc/ten olie-immers. E. Leitz-lA/etzlar







basophiel, dieper blauw dan we dat in het normale bloed aantreffen. Naar de kernbocht toe neemt deze basophilie af en laat daar dan een spongieuse, hyaline ruimte vrij.
Bij de jonge vormen dezer pathologische kleine lymphocyten bestaat vaak een micro-vacuolisatie van het blauwe, homogene plasma, zoodat het geheel een sponsachtig karakter krijgt. Niet altijd is er een fijne granulatie aanwezig.
Bij de pathologische groote lymphocyten, (Plaat fig. 4) welke men vooral in de aanvang der ziekte in een hooger percentage kan aantreffen, vinden we in hoofdzaak dezelfde veranderingen aan kern en protoplasma, als hierboven voor de kleine lymphocyten werd aangegeven. De kern, die alle jeugdeigenschappen vertoont, soms mitotisch is (fig. 5), heeft een leptochromatische structuur, die bij de zéér jonge vormen sponsachtig kan zijn en bijzonder veel gelijkenis kan vertoonen met het losmazige reticulum der monocyten. Een verwarring zou dus denkbaar zijn, indien niet de specifieke plasma-eigenschappen der monocyten bij deze jonge lymphocytenvormen ten eenenmale ontbraken. Het breedlijvige plasma is hyaline, haast ongekleurd met óf fijnkorrelig gegranuleerd, öf een matig aantal grovere korrels, óf ongegranuleerd. Het vertoont vaak een gelijkmatige randvacuolisatie met ongelijke grootte der vacuolen. De azurophiele granula, indien aanwezig, bevinden zich dikwijls opgehoopt aan de zijde van de kernbocht. Ze zijn dus niet gelijkmatig door het protoplasma verspreid, doch vormen kleine conglomeraten op willekeurige plaatsen. Ook in de vacuolen zagen wij wel eens azurophiele granula, soms azurophiele staafjes; sommige auteurs (o.a. Chevallier) zagen hierin een aanleiding om deze vacuolen als kunstproducten, door fouten in de kleurtechniek ontstaan, te beschouwen.
Resumeerende kunnen wij dus zeggen dat, tengevolge van het binnendringen in het organisme van een lymphotroop virus een hyperplasie der lymphocytenvormende centra optreedt, waardoor vele lymphocyten van ongelijk karakter en ongelijke leeftijd in het periphere bloed worden waargenomen. Sommige dezer cellen gaven wij op grond van bovenstaande uiteenzetting het etiket „pathologisch". Bij deze pa-



centraal een meer losmazige chromatine-netfiguur bestaat. Bij de jongere vormen daarentegen vindt men een gelijkmatige reticulaire kernbouw. Bij deze laatste cellen is de bouw dus meer ongedifferentieerd. Mitosen komen somtijds voor.
Het is niet onze bedoeling om de lymphocytoiden B op één lijn te stellen met de pathologische lymphocyten. In de lymphocytoiden B willen wij slechts een uiting zien der plasmacellige metamorphose, terwijl pathologische lymphocyten gekenmerkt zijn door pathologische veranderingen aan kern en plasma (kerndeformiteiten, veranderingen in basophilie, vacuolisatie). Lymphocytoiden B, van afkomst lymphocytair, en door kern- en plasmabouw in het kader der lymphocyten te classificeeren, vormen slechts een atypische sub-groep. Hoewel in grootte en vorm somtijds op monocyten gelijkend, missen ze toch alle eigenschappen die typisch zijn voor de normale zoowel als voor de jonge pathologische monocyt. Het lijkt ons derhalve onjuist om, gelijk dat b.v. door Cheval1 i e r gedaan werd, van monocytoide lymphocyten te spreken. Stelt men zich a priori op het tegenwoordig ingenomen standpunt, dat bij klierkoorts het lymphatische apparaat door een onbekend lymphotroop virus in een hypertrophische reactie geraakt, en beziet men de veranderingen van het bloedbeeld dan ook vanuit dat gezichtspunt, dan is het voor den trialist van heden, die de monocyt als zelfstandig celtype van reticulo-endotheliale oorsprong beschouwt, iets gewrongens om het verwarring stichtende begrip: monocytoide cel, in zijn nomenclatuur in te voeren en toe te passen op cellen, waarvan de lymphoide afkomst zoo juist uitdrukkelijk is verdedigd.
De onderscheiding van deze beide groepen van lymphocyten met atypische eigenschappen was voornamelijk geschied met de bedoeling om een meer schematische indecling te verkrijgen in het zoowel relatief als absoluut groot aantal éénkernigen. Bij de indeeling dezer cellen mag evenwel niet worden ontkend, hoe groot dikwijls de moeilijkheden zijn die zulk een groepeering met zich meebrengt. Deze problemen doen zich echter veelvuldiger voor bij de groote gigantische vormen, dan bij de lymphocytoiden B.
In een zéér gering aantal gevallen werden door ons ook



cellen gezien, die met het type Downey III overeenkwamen. Lang niet bij al onze patienten kwamen deze jonge vormen voor. Vooral de kern bezit alle kenmerken der onrijpheid: een leptochromatische reticulaire bouw met nucleoli. Het indifferente protoplasma bevatte v/el eens één groote vacuole met Auerstaafjes. Wij beschouwden deze cellen als zeer jeugdige specimen der atypische lymphocyten, en noemden ze lymphocytoiden C. Deze vormen moet men waarschijnlijk ook met het zoogenaamde Type Myéloblastique uit de indeeling van C h e v a 11 i e r gelijkstellen. Daar ter plaatse (Hoofdstuk II) wezen wij reeds op de onjuistheid van deze benaming.
Monocyten. (fig. 8).
Monocyten hebben wij in geen van onze gevallen in het praeparaat gemist. Het verloop der monocytencurve was gelijk dat bij acute infecties bekend is: een aanvankelijke vermindering, gevolgd door een toename op het hoogtepunt der infectie („Ueberwindungsphase"), om daarna geleidelijk weer de normale waarden te benaderen en te behouden. Eventueele moeilijkheden ten aanzien eener differentieering tusschen lymphocytoiden B en monocyten behoeven niet voor te komen, indien men de klassieke celbeschrijving (N a e g e 1 i) maar voor oogen houdt.
1. Het beste kenmerk van de normale monocyt is en blijft altijd nog de fijne gelijkmatige, tot aan de kernrand rakende azurophiele bestuiving. Deze granulatie (micro-granulatie), op een ondergrond van een heel apart grijsachtig blauw, rookachtig als tabaksrook (gris du ciel d'orage), geeft een karakteristiek kleuraspect zooals men dat in geen ander celprotoplasma ontmoet. De granulatie kan armer, doch ook zeer overdadig zijn. Is het laatste het geval, dan neemt het rood haast de overhand over de blauwe ondertoon, en doet dan soms denken aan het neutrophiele gekorrelde plasma der polynucleaire leucocyten. In het protoplasma komen weieens vacuolen voor.
Naast de eigenschappen van het protoplasma staan ons nog andere, doch minder typische hoedanigheden der monocyten bij de differentiatie ten dienste:



2. De absolute grootte van het cellichaam.
3. De grootte van het protoplasma in verhouding tot die van de kern.
4. Macrophagocytose.
5. Netvormige kernteekening (zeer fijn chromatinenet), met soms (doch zelden) nucleoli.
6. Omtrent de oxydasereactie bij de monocyten heerschen diverse opvattingen. Volgens N a e g e 1 i bijna steeds positief, volgens Schilling negatief (bevestigd door Hirschfeld, Baader, Schittenhelm). Kwasniewsky en Henning vonden de oxydasereactie in ongeveer de helft der cellen positief, doch meestal zwak aangeduid. De oxydasereactie is dus geen gelukkig differentieeringsmiddel.
7. De kern is absoluut groot en de vorm varieert met de leeftijd. Jonge monocyten hebben een ronde, ovale of ellipsvormige kern; bij oudere cellen ziet men een excentrische lokalisatie van een vaak gelobde, hoefijzervormige of zelfs gesegmenteerde kern (Riedervorm).
Bij monocytose, dus b.v. in de hierboven reeds genoemde „Ueberwindungsphase" bij acute infecties, zien we vaak monocyten in de periphere circulatie optreden, die van de normale monocyten eenigszins kunnen verschillen. Ook bij klierkoorts werden we wel eens getroffen door deze vormen, die men wellicht door prikkeling en daaropvolgende proliferatie van het reticulo-endotheliale systeem zou kunnen verklaren. Bij deze cellen, die vaak pathologische monocyten worden genoemd, maar eerder als extreme jeugdvormen moeten worden beschouwd (Glanzmann spreekt hier van monocytoide cellen), is het protoplasma dikwijls basophieler. Ook de zoo typische azurophiele bestuiving ontbreekt, terwijl de kernpolymorphie (worstvormige of gelobde kern) niet bij deze vormen schijnt te behooren. Deze cellen geven vaak aanleiding tot verwarring met de lymphocytoiden B en ook met lymphoblasten, die bij klierkoorts in een gering percentage voorkomen. Niet steeds zal het mogelijk zijn, om hier een bevredigende benaming te vinden. Op de voornaamste monocyteneigenschap, de azurophiele bestuiving, zullen we ons thans niet meer kunnen beroepen. Een vóórkomende perinu-



cleaire opheldering, die bij de normale monocyt ontbreekt, zal de moeilijkheid der classificatie nog slechts doen toenemen. Slechts de netvormige kernstructuur met eventueele nucleoli kan ons een vingerwijzing zijn, doch de kans, dat deze atypische monocyten voor lymphoblasten zullen worden aangezien, is ook dan nog niet gering.
Plasmacellen, (fig. 9a en 9b).
Plasmacellen komen bij klierkoorts in een verhoogd percentage voor. Vooral in het glandulaire stadium der ziekte komt deze toename sterk tot uitdrukking. Wij namen zoowel lymphocytaire als lymphoblastische plasmacellen waar. De kleine radkernige plasmacel met excentrisch gelegen kern zagen wij echter zeer zelden. Het protoplasma is opvallend sterker basophiel dan bij de lymphocytoiden B. Men komt van de laatste groep cellen tegen, die het plasmacellig karakter haast volkomen hebben aangenomen. Inderdaad is de plasmacellige verandering zeer goed waarneembaar in een praeparaat, waarin vele atypische cellen voorkomen. Daar zien we de overgang zich duidelijk afspelen, en het zijn derhalve dikwijls persoonlijke overwegingen die er toe besluiten om een cel als plasmacel, dan wel als lymphocytoid B te qualificeeren.
c. Verloop der lymphomononucleose.
Het aantal éénkernige cellen is zoowel relatief als absoluut vermeerderd. Ook bij de door ons onderzochte patienten vonden wij geen uitzonderingen op deze regel. De gevallen waar een initiale polynucleose wordt beschreven, en de toename der éénkernigen dus op dat primaire stadium volgt, hebben wij nooit aangetroffen. De oorzaak ligt vermoedelijk in het tijdstip, waarop het eerste bloedonderzoek geschiedde. Dat moment hangt ten nauwste samen met de subjectieve klachten van de zieke, en de door deze zelf waargenomen objectieve afwijkingen. Bij verschillende patienten zagen wij inderdaad, dat geneeskundige hulp eerst werd ingeroepen nadat de ziekte reeds eenige tijd had bestaan. Indien echter zulk een initiale toename der neutrophiele leucocyten aan de lymphomononucleose voorafgaat, dan mogen wij toch uit onze waarnemingen concludeeren, dat het hoogtepunt van deze



laatste reeds in het beginstadium der ziekte wordt bereikt. Immers, steeds gaf het eerste bloedonderzoek tevens de top der lymphomononucleose. Deze top bereikt een variabele hoogte, die waarschijnlijk bij de uitgesproken glandulaire gevallen hooger reikt, dan bij die ziektegevallen, waar de klierzwelling niet het meest prominente symptoom is. Zoo zien wij in de gevallen 1, 4, 7 en 19 in de aanvang resp. 84, 92, 88j^ en 80 % éénkernigen. Maar toch ook weer niet altijd, want in geval 13 b.v. zien we juist het tegenovergestelde: bij overigens alle „positieve" klierkoortsverschijnselen is hier juist de lymphomononucleose het minst uitgesproken van alle symptomen. Maximaal aantal éénkernigen beteekende bijna steeds, dat ook het maximum aantal pathologische lymphocyten werd aangetroffen. Ook de top der plasmacellen bevindt zich in het eerste ziektestadium. In het zoo juist genoemde geval 13, waar de lymphomononucleose slechts middelmatige waarden bereikte, vonden wij gèèn pathologische lymphocyten, en een onbeteekenend percentage lymphocytoiden B. Omstreeks de 5de tot 9de ziektedag echter werden enkele pathologische lymphocyten aangetroffen, die op de 21ste ziektedag weer verdwenen waren. Het bloedbeeld was toen weer volkomen normaal. Hier krijgt men dus de indruk van een zeer gemitigeerd ziektebeloop, hetgeen zich ook uitstrekt tot het bloedbeeld. Doch dit is uitzondering. Vaker werden wij door het omgekeerde verrast, n.1. een betrekkelijk snelle clinische genezing, met echter nog lange tijd min of meer belangrijke veranderingen in het bloedbeeld. Een geretraheerd verloop in de haematologische genezing is dus bij klierkoorts de regel.
Duur der lymphomononucleose en verloopswijzen.
De duur der lymphomononucleose is zeer wisselend. Bij al onze patienten was het aantal éénkernige cellen nog belangrijk boven de normale relatieve waarde, nadat de clinische genezing bereikt was. Het bleek ons, dat geen vaste regels zijn aan te geven voor de duur der lymphomononucleose, en tevens dat er geen verband bestaat tusschen clinische en haematologische ziekteduur. Gevallen die zich oogenschijnlijk onschuldig laten aanzien, en waar de ziekteverschijnselen beperkt blijven tot hetzij een angina, hetzij een gelokaliseerde klierzwelling (gevallen 11 en 17), vertoonen daarentegen vaak



langere tijd daarna nog opmerkelijke veranderingen in het bloed, gekarakteriseerd door een duidelijke lymphocytose met het optreden van pathologisch veranderde cellen en soms ook atypische cellen.
In het algemeen zagen wij, dat de haematologische genezing bij kinderen sneller schijnt plaats te vinden dan bij volwassenen. Het maakt de indruk of het lymphotroop virus in het lvmphatisch apparaat der oudere lijders minder gemakkelijk te herstellen veranderingen nalaat dan bij het jeugdige individu, dat door de meerdere graad van ontwikkeling van zijn Ivmphoid systeem deze veranderingen sneller weet te overwinnen. Evenwel vindt ook deze hypothese niet in al onze gevallen een bevestiging, weshalve wij het ook slechts als een mogelijke verklaring voor onze bevindingen, doch niet als een conditio sine qua non zouden willen beschouwen.
Na genezing der lymphomononucleose, d.w.z. na het bereiken van de normale waarden der éénkernigen, is het somtijds toch nog mogelijk om veranderingen aan de lymphocyten vast te stellen, die op de vroeger doorgemaakte ziekte wijzen. Het voorkomen van pathologische cellen wordt dikwijls nog op een laat tijdstip na het tot stand komen der clinische genezing waargenomen. Evenzoo is het met de atypische cellen gesteld. Hoe lang blijven deze abnormale vormen in het bloed?
Volgens Longcope verminderen de atypische cellen parallel met de afname der mononucleose. Baldridge, Rohner en Hansmann meenen, dat deze atypische vormen in de eerste weken verdwijnen, maar dat het bloed langzaam tot de norm terugkeert. Er blijft dus een lymphocytose over met normale lymphocyten. Schmidheiny zag op de 12de ziektedag nog abnormale cellen; na vier weken waren er nog groote cellen, maar voornamelijk kleine lymphocyten met vermeerdering der plasmacellen.
Wij zagen in geval 11 dat op de 175ste ziektedag nog 60 % éénkernigen bestonden, waarvan Yi % lymphocytoiden A en 1 % lymphocytoiden B, terwijl op de 314de dag na het uitbreken der ziekte het totaal aantal éénkernigen ongeveer normaal was, maar nog enkele pathologische cellen, o.a. met basophiel plasma, werden aangetroffen. Rypperda Wierdsm a, wiens „Klierkoorts aan den lijve" hier wegens de serolo-



gische controle werd geciteerd, bericht op de 384ste ziektedag nog over 2x/2 % atypische lymphocyten. In het bloedbeeld van geval 18 bestaan omstreeks de 250ste ziektedag nog zeer sterke veranderingen, n.1. 56 % éénkernigen, waarvan 2 % lymphocytoiden B. In geval 1 vonden wij 4J/£ jaar na het uitbreken der ziekte y2 % lymphocytoiden B en \y2 % plasmacellen. Het moge ietwat gewaagd schijnen om dit nog te betrekken op de klierkoorts van destijds, evenals de aanzienlijke lymphocytose (39^ %) die wij \]/2 jaar na een doorgemaakte klierkoorts in geval 2 vonden; maar deze samenhang is zoo verleidelijk, dat we dit verband niet zonder meer zouden willen verwerpen. Glanzmann bericht over een blijvende lymphocytose met „sporadische plasmacellige eigenaardigheden", die hij bij kinderen na klierkoorts wel eens een enkele maal aantrof. Ook wij zagen twee maal (gevallen 4 en 5) iets dergelijks. Besp. na ruim 3 en ruim 4 jaar vonden wij bij beide kinderen (die toen 5 jaar oud waren) een relatieve lymphomonocytose van 58J/2 en 56 %.
Glanzmann heeft het bloedbeeld bij klierkoorts in drie verloopsvormen verdeeld, die wij vroeger reeds hebben genoemd. Het zeer groot aantal gevallen had hem daartoe de gelegenheid geboden, en zijn indeeling in drie typen is dan ook kennelijk op de studie van een groot aantal bloedpraeparaten gebaseerd. Zooals men weet vindt het monocytoide type, zooals men dat bij de overigens zeer zeldzame vormen van Schultz en Baader aantreft, in dit systeem ook een plaats. Glanzmann zelf nam slechts één geval waar, waarbij van een duidelijk overheerschen der monocytoide cellen sprake kon zijn. Gezien de blijkbaar groote zeldzaamheid van dit type, hebben we het hier buiten beschouwing gelaten.
In ons beperkt aantal gevallen werden we voornamelijk door twee soorten van bloedbeelden getroffen, en wel:
1. het kleincellig-lymphocytaire type;
2. het bonte, d.i. gecombineerd lymphocytair-Iymphocytoide bloedbeeld.
Het eerste, kleincellige type zagen wij maar twee maal duidelijk (gevallen 7 en 19). Het aantal groote lymphocyten was hier zeer gering, en in het praeparaat ontmoetten we bijna



Bruin, vonden gèèn linksverschuiving. De eerste mist zelfs de staafkernigen in het bloedpraeparaat, vindt echter wel eens myelocyten in gering percentage, waaraan door hem geen waarde wordt gehecht. Het niet vinden van een linksverschuiving door De Bruin moge misschien een verklaring vinden in het feit, dat deze patienten allen in een ziekenhuis werden geobserveerd. De mogelijkheid bestaat dus, dat, gezien de vaak korte duur der beenmergprikkeling, het aantal staafkernigen reeds weer normaal was, terwijl het lvmphatische apparaat nog in volle activiteit verkeerde.
Als regel vonden wij een geringe toxische verandering der neutrophiele cellen; deze is in overeenstemming met de gevonden kernverschuiving. Beide passen in het beeld van een matig-sterke infectie met gunstige prognose. De duur dezer linksverschuiving is wisselend: in één geval (10) was deze op de 169ste ziektedag nog aanwezig; in de meeste gevallen echter verdween dit verschijnsel in de loop der tweede ziekteweek. Er bestaat geen samenhang tusschen de genezing van het myeloiede en van het lymphatische apparaat. De afwijkingen aan de neutrophiele cellen waren altijd veel sneller weer tot de norm teruggekeerd. Volgens Baldridge, Roliner en H a 11 s m a n n is er in de aanvang der ziekte een gelijktijdige prikkeling der myeloiede, lymphatische en reticuloendotheliale vormingsplaatsen; de eerste en laatste herstellen zich vrij spoedig. De lange duur der lymphocytose is het bewijs dat het lymphatische apparaat door het ziekteverwekkend micro-organisme het sterkst wordt aangetast.
e. Erythrocyten.
De veranderingen in het bloedbeeld bij klierkoorts beperken zich tot de witte bloedlichaampjes. Opvallende afwijkingen aan het roode bloed zijn nooit beschreven geworden. Slechts van voorbijgaande lichte anaemieën zijn enkele gevallen bekend. Wij meenen, waar klierkoorts een ziekte is, die zich niet uitstrekt tot het erythropoëtische systeem, en bij de keeren dat wij ons onderzoek in deze richting hebben uitgestrekt geen opvallende veranderingen (hoogstens een zeer geringe verlaging van het liaemoglobinegehalte) aan de dag traden, dat het roode bloedbeeld dus verder buiten beschouwing mag worden gelaten.



4. Miltvergrooting.
In vijf uit veertien gevallen werd een palpabele miltvergrooting gevonden; dat is dus in ongeveer het één derde gedeelte. In de overige negen gevallen kon ook van een duidelijke percutorische vergrooting niet gesproken worden. Splenomegalie als eenig clinisch symptoom, zooals G1 a n zmann bij een zeventienjarigen jongen vaststelde, vonden wij niet. Steeds was de milttumor in onze gevallen door andere, meer objectief waarneembare verschijnselen, vergezeld. De miltvergrooting heeft de reputatie lang te blijven bestaan. In geval 7 vonden we deze nog na twee maanden. In de overige gevallen was de duur korter.
5. Icterus.
Klierkoortsgevallen, waarbij gedurende het ziektebeloop een compliceerende icterus optreedt, zijn in de literatuur bekend, alhoewel het aantal van die gevallen niet groot is. Dat leverzwelling tijdens de ziekte kon voorkomen was reeds door Pfeiffer beschreven. Icterus met „lymphatische reactie" behoort echter tot de zeldzame verloopsvormen van klierkoorts.
Gelijk wij in het eerste hoofdstuk reeds deden uitkomen zijn er verschillende mogelijkheden, waaronder een dergelijk verloop zich kan aankondigen. Allereerst bestaat de „forme ictérique a début ganglionnaire" (C h e v a 11 i e r), waarbij de klierzwelling primair is, en er gedurende het ziektebeloop een icterus ontstaat. Een voorbeeld hiervan vinden wij o.a. in het geval van Snapper, Rijkens en T e r w e n bij een patiente met een oorspronkelijke angineuse vorm van klierkoorts. Ook Spittuler en Terwen hebben dit onlangs nog eens bij een tweetal patienten vermeld. In de tweede plaats kennen wij gevallen, waar de icterus het eerste verschijnsel is, en eerst daarna geleidelijk andere clinische klierkoortssymptomen (klierzwellingen) optreden. Dergelijke gevallen zijn o.m. door Naegeli en Glanzmann beschreven. Ten slotte zijn er zeer zeldzame gevallen bekend, waar de icterus het uitsluitende symptoom is, gepaard met lichte subfebriele temperaturen, en waar op grond van het typisch bloedbeeld (lymphoinononucleose met atypische cellen) en de positieve reactie van Paul en Bunnell (zie verder) de



diagnose op klierkoorts kan worden gesteld. Deze „febris glandularis sine febre et sine glandulis" werd het eerst door Sch m i d h e i n y beschreven. Ook bij Glanzmann vinden we een dergelijke „forme ictérique pure" vermeld. Lehndorff aarzelt, bij gebrek aan voldoende objectieve gegevens, die het stellen van de diagnose wettigden, om dit bij klierkoorts te rangschikken. Chevallier acht de waarschijnlijkheid van deze vorm te verdedigen, maar meent dat een verder onderzoek in deze richting noodzakelijk is.
In de drie volgende gevallen, die wij konden observeeren, werd het ziekteverloop door icterus gecompliceerd.
Geval 9. Maurits L., 10 jaar.
Patiënt is 11-11-1935 ziek geworden met klachten over hoofdpijn en misselijkheid. Hij klaagde niet over de keel, had echter buikpijn zonder bepaalde lokalisatie. Er bestond geen diarrhee, geen obstipatie. Op 18-11 is hij weer naar school gegaan, maar moest op 19-11 reeds weer thuis blijven. Hij
ziektedag 11 14 16 18 24 30 47 68 110 161
datum 1935 22/11 25/11 27/11 29/11 5./12 11/12 28/12 18/1 36 29/2 20/4 _____
aantal leucoc. 2350 3220 1720 5780 3440 5160 5000 4600 3600 7200
bas. — i — * — * 1 — * 1
eos 2£ li — | 2i 2 3 1 * 1
myeloc. — £ — — * — — — — —
jeugdk. * * i _ _ — — — _ i
staafk. 17* 22 15* 9* 9* 8 9* 10 4* 5*
segm. 27 27* 28* 33 52 45* 49* 55* 59* 67
kl- ly. 35* 27* 42 44* 27 35 33* 23* 29 17*
9r- ly- 1* 4 5* 6 2 3 — 2 * 2
ly. cytoiden A. — 1 — — * — — 
ly. cytoiden B. 6 6 2* 2* 1* 1* — 1 — —
m°n°- 541233 3* 5* 55
plasmacellen 4* 5 4* I* 1* 1 — 1* _ j
lymphoblasten — — — — — £ i 
H.A.R. 1:64 1:128 1:128 1:64 1:128
zwak 4/1'36 1/2'36 20/4
H.A.R. op 29/9 '36 1 : 256 zwak.



klaagde toen weer over hoofdpijn en misselijkheid. Hij heeft echter niet gebraakt. Volgens de moeder zou hij koorts hebben gehad. De temperatuur was evenwel niet opgenomen. Geneeskundige hulp werd voor het eerst op 20-11 ingeroepen. Patiënt maakte geen zieke indruk. Er bestond een duidelijke icterus. In de keel waren geen afwijkingen te zien. Er bestonden geen klier zwelling en. Aan hart en longen geen afwijkingen. De buik is wat pijnlijk in de leverstreek. Bij percussie en palpatie is de lever vergroot, en ongeveer twee vingers onder de ribbenboog voelbaar. De milt is eveneens palpabel. De ruimte van Traube is afwezig. De urine bevat geen eiwit en suiker, veel galkleurstoffen en urobiline. De faeces zijn ontkleurd.
25-11-1936. De icterus is minder intensief. Patiënt voelt zich uitstekend. Geen klierzwelling. Hepar en lien palpabel.
27-11. De icterus is niet meer waarneembaar. Geen galkleurstoffen in de urine. Urobiline sterk positief. In de linker fossa supraclavicularis is een boongroote klier, bewegelijk en niet pijnlijk, voelbaar. Leverstreek nog pijnlijk. Subjectief welbevinden.
29-11. Patiënt is weer op.
11-12. Geen afwijkingen meer te vinden. Urine: urobiline —. Nog kleine submandibulaire kliertjes.
Geval 10, Greta L., 12 jaar.
Op 9 November 1935 heeft patiente over de keel geklaagd, doch heeft daarmee doorgeloopen. In die zelfde tijd klaagde zij over buikpijn, misselijkheid en pijn in de rechter zij. Zij zou koorts hebben gehad, doch deze is niet opgenomen. Op 19 Nov. is zij voor het eerst thuisgebleven met koorts, buikpijn rechts en misselijkheid. Daarbij werd ook gebraakt. Dien dag werd voor het eerst geneeskundige hulp ingeroepen.
Zij maakte geen ernstig zieke indruk. Het abdomen was wat drukpijnlijk in de appendixstreek, maar er was geen duidelijke défense en ook geen uitgesproken MacBurney. In de keel waren geen afwijkingen te zien. Er waren enkele kleine en onpijnlijke kliertjes achter de rechter M. sternocleidomastoideus te voelen.
20-11. De zieke ziet icterisch. De lever is vergroot en pijn-



lijk bij palpatie. De rand van de milt is juist te bereiken. De urine bevat galldeurstoffen en urobiline, een spoor eiwit, geen suiker. Het sediment vertoont niets bijzonders. De faeces zijn niet geheel ontkleurd.
25-11. Er is geen toename der klierzwellingen. Patiente is afebriel. Lever en milt beide palpabel. De icterus is iets verminderd. Er is geen huidjeuk. Verder geen subjectieve klachten.
27-11. Nog icterisch. De urine bevat nog galkleurstoffen en urobiline. Voelbare lever en milt. In de rechter fossa supraclavicularis is een erwtgroote klier te voelen. Ook in de rechter regio inguinalis.
29-11. Geen icterus meer. Milt en lever nog voelbaar. Klieren als boven. Urine: galkleurstoffen thans afwezig, urobiline positief.
5-12. Patiente was op spreekuur. Er bestaat een lichte anaemie. Haemoglobinegehalte gecorr. 70 %.
14-12. Geen klierzwellingen meer te voelen.
ziektedag 15 17 19 21 27 j 36 50 71 113 169
datum 1935 23/11 25/11 27/11 29/11 5/12 14/12 28/12 18/1'36 29/2 25/4
aantal leucoc. 2660 — 4700 5500 5800 5500 8440 — 4200 6600
bas. — — 1 — 2 ai i i —
eos. li i i — 1 1 1 1 i li
myeloc. — — i — — — — i — —
jeugdk. lil 1| — £ — i — 2 1
staafk. 12 25i 18i lli 13 9i 13i 11 8 13i
segm. 16 18 19 23 44 44 36i 47 42 45i
kl. ly. 35 40i 33 50i 35i 34 36i 33i 41i 34i
gr. ly. 14 6 13i 4 2 5i 2 3 2 2i
ly. cytoiden A. — 1 £ — — 1 — i — —
ly. cytoiden B. 9i 2 3 li i — i 1 — —
mono. 4 li 4i 2 1 4i 9 2 3i 1
piasmac. 6 4 3 7i i — — — — i
monocytoiden i — £ — — — — — — —
lymphoblasten — — 1 — — — — — — —
H.A.R. 1:128 1:64 1:16



Geval 12, Miep L., oud 4 jaar.
Op 7 December 1935 komt de moeder met urine op het spreekuur omdat deze er zoo „vreemd" uitziet. De dag daarvóór was het kind ziek geworden. Het had geen eetlust en zou koorts hebben, hoewel deze niet was opgenomen. De volgende morgen had de moeder opgemerkt, dat het kind geel zag en dat de urine donker gekleurd was. Het kind had niet gebraakt, en ook niet over pijn geklaagd.
Bij onderzoek op 7-12 maakt het kind geen zieke indruk. De sclerae zien subicterisch. Overigens is er geen geelkleuring van de huid. Het kind is zeer lastig: een behoorlijke palpatie der buikorganen is practisch onmogelijk. Het maakt de indruk dat de buik rechts pijnlijker is dan links. Er zijn gegeneraliseerde lympliklierzwellingen, klein en hard, ook in de okselholte en de inguinaalstreek. (Het kind was echter daarvóór reeds bekend „klierachtig"). In de keel geen afwijkingen. Hart en longen normaal. Urine bevat galkleurstoffen en urobiline.
10-12. Van een icterus is niets meer te zien. De urine is lichtgeel van kleur. Galkleurstoffen zijn afwezig. Urobiline positief. Het kind is afebriel.
14-12. Behoudens kleine klierzwellingen zijn er geen afwijkingen meer te vinden. Het kind ziet er slecht uit. Bij het tweelingbroertje is mazelen uitgebroken. Vermoedelijk is het kind thans in de incubatieperiode.
27-12. Op 26-12 is het mazelenexantheem te voorschijn gekomen.
10-l-'36. Voor controle op spreekuur. De mazelen zijn ongecompliceerd verloopen. Er zijn nog wat klieren in de rechter halsstreek.
Wegens adenitis cervicalis in genezing was op 3-9-'35 ook een haematologisch onderzoek gedaan met de volgende resultaten:
Aantal witte cellen 6720, bas. x/2, eos. A]/2, myeloc. ]/■_jeugdk. y2, staafk. 12, segm. 41, kl. ly. 25y2, gr. ly. l]/2, mono. 8 %. Er waren geen atypische vormen.
Bij deze icterus was het verloop nu als volgt:



literatuur wordt steeds de nadruk gelegd op het vaker voorkomen van de angineuse vorm. ^Vij zouden er op willen wijzen, dat dit slechts een relatieve heteekenis heeft. Sinds het hae'matologisch tijdperk der klierkoorts zijn intrede gedaan heeft, wordt er ongetwijfeld meer bloedonderzoek verricht bij keelafwijkingen met twijfelachtige beslagen en atypisch verloop. Vanzelfsprekend zal dus wel eens „bij verrassing" de diagnose worden gesteld. In het besef, dat er vormen zijn met vaag aangeduide clinische verschijnselen, waar eigenlijk alleen maar haematologisch de diagnose kan worden gesteld, meenen wij, dat het meerdere aantal angineuse vormen slechts aan het hoofdsymptoom, n.1. de angina, te danken is.
In onze gevallen bestond geen eenvormigheid in de wijze van voorkomen dezer keelafwijking. Soms was er een duidelijk voorstadium aanwezig met algemeene verschijnselen van gestoord welbevinden. In ziektegeval 2 duurde dit een week, waarin de patiënt grootendeels nog tot werken in staat bleek te zijn. Toen pas trad de angina op, vergezeld van temperatuursverhooging. De poly-microadenopathie (ook inguinaal en axillair) kwam tot uiting nadat de angina reeds vier dagen bestond. Het optreden van deze keelontsteking op de 7de ziektedag pleit vóór de opvatting, dat de angina slechts een symptoom is van een algemeene infectie. Daarop hebben wij in het eerste hoofdstuk reeds gewezen. Dit was ook het geval in ziektegeschiedenis 19, met dat verschil, dat nu de ziekte aanving met een groote klierzwelling achter de rechter M. sternocleidomastoideus. Een angina met koorts (tot 39°) compliceerde het ziektebeeld op de 3de dag. Hier beheersclite de klierzwelling het geheel; de zwelling der overige lymphoglandulae (occipitaal, submandibulair en inguinaal) stond in intensiteit sterk bij de eerstgenoemde achter.
De opvatting, zooals die o.a. door H a 1 i r nog eens is weergegeven, vindt in de feiten een duidelijke weerlegging. H a 1 i r is van meening, dat de angina de primaire ziekte is, waarbij pathogene kiemen „den ersten Schutzwall des Körpers", de tonsillen, hebben overwonnen; nu komen er alle mogelijke soorten reacties en ziektebeelden te voorschijn, speciaal van de kant van het haematopoëtische systeem.
Het omgekeerde, n.1. een angina als beginsymptoom, hebben wij evenwel ook waar kunnen nemen. Het geval 3 is er



een voorbeeld van, en in zooverre merkwaardig, dat de patiente wegens een pseudo-membraneus beslag op het spreekuur kwam, overigens niet ziek, zonder koorts en zonder klierzwellingen. Eerst in de volgende dagen ontwikkelde zich bij toeneming der keelverschijnselen een ernstig ziektebeeld, met klierzwellingen en koorts. Iets dergelijks zagen wij in ons geval 6, die met een necrotische angina, eveneens zonder koorts en klierzwellingen, aanvankelijk loopend patiënt was. Ook in dit geval zagen we de adenopathie pas na het ontstaan der angina optreden. Bij patiënt 17 vonden we alleen de rechter tonsil wat rood en gezwollen met een gering grijsvlekkig beslag. Er was geen koorts en weinig klierzwelling. Over de keel zou in dit geval slechts weinig geklaagd zijn. Deze éénzijdige tonsillitis van snel voorbijgaande aard doet eenigszins denken aan de zoogenaamde transitoire angina, die door Chevallier is beschreven, en die ook bekend is uit een observatie van Downey en McKinlav.
Uit bovenstaande voorbeelden valt dus af te leiden, dat het optreden van een angina bij klierkoorts aan geen enkele vaste regel gebonden is. Ditzelfde geldt voor de qualiteit en de intensiteit der keelafwijkingen. Op de diverse mogelijkheden, die het keelbeslag bieden kan is reeds eerder gewezen. In ons beperkt aantal gevallen troffen we deze qualitatieve verschillen óók aan. Twee maal zagen we daarbij het beeld van de angina necrotica, waarbij, na het verdwijnen van een pseudo-membraneus beslag een diep ulcus overbleef met een groenachtig-geel bodembeslag. De pseudomembraan ontwikkelde zich in geval 3 geleidelijk op beide tonsillen door confluentie van kleine grijze vlekjes. Bij deze patiente was juist dit vreemdsoortig beeld aanleiding om een haematologisch onderzoek te verrichten, omdat het geheel zoo'n atypisch beloop had. Een lacunaire angina vonden wij in twee gevallen. Beide keeren was het de reeds aanwezige klierzwelling, welke aan een klierkoorts deed denken. Die gevallen, waarbij slechts een pharyngitis of een coryza, gepaard met roodheid der tonsillen en afwezigheid van elk beslag, voorkomt, en die in de literatuur vermeld zijn, hebben we niet aangetroffen.
Van zéér groote beteekenis voor de praktijk zijn de vormen van angina waarbij de keelinspectie de gedachte wekt aan diphterie. In 1918 heeft Deussing bij zijn beschrijving der



diphterie-aelitige anginae hierop reeds de aandacht gevestigd. De publicatie van de bekende drie gevallen met lvmphomononucleose was toen een groote steun voor diegenen onder de pathologen, welke de constitutie voor deze abnormale haematologische reactie verantwoordelijk wilden stellen. Dat ook streptococcen en pneumococcen dergelijke beslagen of pseudomembranen konden te voorschijn roepen, was bekend. In de gevallen van Deussing waren, behoudens een groote gelijkenis van het beslag met dat van dipliterie, de typist he diphterische reacties niet aanwezig. Met name werden er geen veranderingen aan het myocard, nieren en periphere zenuwen gevonden. Dat in Deussings eerste geval zoowel in het keeluitstrijkje als in de cultuur dipliteriebacillen werden gevonden, en het beslag op de achterste pharynxwand overging en ook postrhinoscopisch zichtbaar was, maakt deze zaak nu des te gecompliceerder. Men kan zich nu deze vraag voorleggen: wat is de houding, welke men in de praktijk dient aan te nemen tegenover die gevallen van angina, waar de afwijkingen aan de tonsillen van dien aard zijn (beslag, reuk, uitbreiding), dat men vreest voor dipliterie? Heeft men bij deze patienten vóór of na gedaan bacteriologisch onderzoek antiserum in te spuiten? Moet men, gezien Deussings eerste geval, en een zelf opgedane dergelijke ervaring, een positief bacteriologisch resultaat met eenige reserve beschouwen? Of wel, is het gewenscht, zoo niet noodzakelijk, om in dergelijke gevallen de beslissing te laten afhangen van het haematologisch onderzoek, hetwelk dan desgewenscht met één der snelle oriëntatiemethodes kan geschieden?
Het consequente antwoord op deze vragen moet feitelijk gegeven worden aan de hand van in de cliniek opgedane ervaring der laatste jaren. Verreweg de meeste gevallen van klierkoorts, die in een ziekenhuis worden gediagnosticeerd, werden niet als zoodanig opgenomen, maar zijn met het etiket „dipliterie", of „observatie dipliterie" daarheen verwezen. De diagnose was dan gesteld naar aanleiding van een verdacht uitziend pseudomembraneus beslag. Bacteriologisch onderzoek werd niet steeds verricht, om door het afwachten van de uitslag daarvan een eventueele seruminspuiting niet te vertragen. Het ziekenhuisonderzoek stelde dan in dergelijke gevallen haast altijd de huisarts in het ongelijk: de oogenschijn-
■



lijk ernstige keelaandoening bleek na haematologisch onderzoek een klierkoorts te zijn, die in korte tijd volkomen genas. Dat bij een dergelijk beslag diphteriebacillen in het uitstrijkje worden aangetoond, en ook de cultuur vaak positief uitvalt, is van geen beteekenis, indien het bloed een lymphomononucleose aanwijst. Het is immers bekend dat diphteriebacillen in avirulente toestand in de mond-keelholte aanwezig kunnen zijn. In de klierkoortsliteratuur vinden we dat herhaaldelijk vermeld (L e h n d o r f f). De waarde van het bacteriologisch onderzoek wordt dus volkomen verdrongen door het haematologisch resultaat.
Er wordt derhalve pas tot een serumbehandeling overgegaan, welke de uitslag van het bacteriologisch onderzoek ook zijn moge, indien het bloedbeeld een klierkoorts uitsluit. In het licht onzer hedendaagsche kennis der klierkoorts is dus het bloedonderzoek (d.i. uitstrijkpraeparaat plus reactie van Paul en Bunnel 1) het doorslaggevende element voor de diagnose. Het optreden der lymphomononucleose met atypische cellen is verplichtend en tegelijk bewijzend. De serumreactie is een betrouwbare en bruikbare aanvulling. Bij deze stand van zaken is dus een serumtherapie gecontra-indiceerd. Eerstens blijft de patiënt voor de serumziekte, die toch dikwijls zeer ernstig kan zijn, gespaard. In de tweede plaats is het bekend, dat de werking van het paardenserum effectiever is dan die van schapenserum, dat gegeven zou moeten worden in het mogelijke geval dat de patiënt later nog een diphterie zou krijgen.
Samenvattende mag men dus zeggen, dat de arts, die bij zijn patiënt een pseudomembraneuse angina vindt, welke op diphterie lijkt, niet slechts een bacteriologisch, maar tevens een haematologisch onderzoek dient in te stellen. Van de uitslag van beide zal het dan afhangen, of serum moet worden ingespoten. Dit mag niet geschieden, indien het bloedbeeld op klierkoorts wijst.
Ook van een andere keelaandoening is de waarde van het bacteriologisch onderzoek door de haematologie aan het wankelen gebracht, n.1. de angina van P 1 a u t-V i n c e n t. De ulcero-membraneuse angina, veroorzaakt door de P 1 a u t-V i nc e n t sche fusospirillen, is echter een goedaardige ziekte,



waarbij de pseudomembranen door neosalvarsan inpenseeling zeer snel verdwijnen, terwijl het subjectieve ziektegevoel gering is. Het is evenwel gebleken, dat bij diverse keelaandoeningen, zooals banale coccenanginae en klierkoorts, de fusospirillen worden aangetroffen. In het laatste geval heeft dus deze bacteriologische ontdekking geen waarde; de fusospirillen zijn van geen beteekenis voor de aetiologie der eigenlijke ziekte. Het klierkoortsvirus fungeert volgens sommigen als „prae-infect" voor de fuso-spirillen.
Wij waren in de gelegenheid, dank zij de medewerking van den huisarts, om een dergelijk geval voor haematologisch en serologisch controle-onderzoek te zien, waarbij de diagnose op grond van het bacteriologisch onderzoek en het gunstig effect der therapie op angina P la u t-V i n c e n t i was gesteld (geval 11). Op de 175ste ziektedag bestond nog een duidelijke lymphomononucleose met atypische lymphocyten en plasmacellen. Op de 314de dag was de procentische verhouding weer normaal, hoewel nog enkele pathologische éénkernigen werden ontmoet. Beide keeren was de reactie van Paul en B u n n e 11 positief (1 : 128 zwak). Zoo was het dus ruim een half jaar na het uitbreken der ziekte nog mogelijk, om met behulp van haematologische en serologische methodes te constateeren, dat de vermeende P 1 a u t-V i n c e n t een klierkoorts was geweest met fusospirillen als een toevallige bacteriologische vondst. Ook hier blijkt dus weer ten overvloede, van hoe groot belang een dergelijk onderzoek moet worden geacht. Deze onderzoekingsmethodes dienen zich echter een plaats te verwerven in het diagnostisch arsenaal van den huisarts. Wanneer dat in ruimere mate het geval is, zal de epidemiologie der sporadische klierkoortsgevallen er ongetwijfeld bij winnen.
7. Andere verschijnselen.
Van de verschillende andere symptomen, welke bij klierkoorts beschreven worden, en die wij in het eerste hoofdstuk reeds hebben vermeld, vonden wij bij onze eigen patienten nog eenige terug, o.a.:
et. Stomatitis.
Deze trad niet geïsoleerd op, maar vergezelde de angina die het ziektebeeld beheerschte (geval 2). Merkwaardig is, dal



deze patiënt bij een andere ziekte met lymphotroop virus, n.1. rubeola, ongeveer 2x/2 jaar later eveneens een compliceerende stomatitis en gingivitis had. Het voorkomen van afzonderlijke ovale, z.g. lenticulaire, ulcera met geel beslag op de voorste of achterste verhemelteboog, zooals Glanzmann dit eenige malen als eenig symptoom aantrof en ook door S c h w a r z werd beschreven, hebben wij verschillende keeren gezien, zonder dat verdere clinische verschijnselen een haematologisch onderzoek wettigden. In enkele gevallen, waar wèl dergelijke aanknoopingspunten bestonden, bleek geen klierkoorts te zijn! Gezien deze mededeeling van Glanzmann verdient het echter aanbeveling om in dergelijke gevallen, alsmede bij aphteuse zweertjes, een bloedpraeparaat te maken en de H.A.R. te verrichten.
b. Huidaandoeningen.
In één geval (7) zijn anamnestisch huidaandoeningen bekend. Zij bestonden uit heftige jeuk aan de glans penis, later gevolgd door een eveneens sterk jeukende urticarieele eruptie over het geheele lichaam. Deze urticaria herhaalde zich twee maal achtereen. Brogsitter wees ook op een dergelijk urticarieel exantheem. Het schijnt vrij zeldzaam te zijn. Wij noemden reeds een rubeola-achtig exantheem, dat bij klierkoorts pleegt voor te komen. Gedurende de rubeolaepidemie in het voorjaar van 1936 hebben wij in die richting, echter zonder succes, nasporingen gedaan. Bij de differentieele diagnose zal hierop nog nader worden ingegaan.
c. Conjunctivitis.
In geval 8 bestond, eveneens anamnestisch, een zeer hinderlijke conjunctivitis. Dit geval verscheen uitvoerig, onder de titel „Klierkoorts aan den lijve" van de hand van Dr. Rypperda Wierdsma in het Ned. Tijdschrift voor Geneeskunde (1935, IV, blz. 5319). Dank zij de medewerking van den schrijver waren wij in de gelegenheid om dit geval nog eenige tijd serologisch te vervolgen.
d. Fluor albus.
De fluor albus werd door Glanzmann in zijn monographie gememoreerd. Wij vonden dit symptoom in geval 17. Er was een matige fluor vaginalis, waarin met de gramkleu-



ring geen gramnegatieve diplococcen werden gevonden. De afscheiding trad tijdens de ziekte op en was kort na de clinische genezing zonder een bepaalde behandeling weer geheel verdwenen.
C. SEROLOGIE DER KLIERKOORTS.
Klierkoorts wordt als ziekte sui generis wellicht thans door ieder als zoodanig erkend. Aanvankelijk werd dit etiket van zelfstandigheid verkregen door het optreden der ziekte in epidemieën. Behalve door infectiositeit was het ziektebeeld gekenmerkt door de bekende trias: koorts, lympliomononucleose en klierzwellingen. Daarna nam men waar, dat ook de sporadische vormen door deze trias waren gekenmerkt. Infectiositeit was daarbij niet duidelijk. Aan de oorspronkelijke conceptie van Pfeiffer werd later door de studies van Chevallier, Glanzmann en Schwarz weer een volledig eerherstel gebracht. Een volkomen rehabilitatie zien wij echter in de ontdekking van een voor klierkoorts welhaast specifieke agglutinatiereactie door Paul en Bunnell (1932).
Voor de ontstaansgeschiedenis van deze reactie dienen wij terug te gaan tot 1924. In dat jaar ontdekte Hanganatziu, en in 1926 onafhankelijk van hem ook D e i c h e r, dat het serum van patienten, die voor therapeutische doeleinden met paardenserum waren ingespoten, schapenerythrocyten opvallend sterk agglutineerden. Bij voortgezet onderzoek bleek nu verder, dat deze reactie optrad op de 7de en 8ste dag na de seruminjectie, en dat het hoogtepunt der agglutinatie plaats vond op de 12de a 13de dag. Weken tot maanden na de injectie was de agglutinatie nog aan te toonen. Deze reactie was slechts karakteristiek bij het gebruik van schapenerythrocyten. De agglutininen die zich na de paardenseruminjectie ontwikkelden, verschilden slechts door haar veel grootere hoeveelheid van de agglutininen van het normale menschenserum, zoodat na paardenseruminjecties de sera in groote verdunningen nog in staat waren om schapenerythrocyten te agglutineeren, terwijl dit bij de contrölesera onmogelijk bleek.
De Hanganatzi u-D e i c h e r sche reactie werd in 1929 bevestigd en verder uitgewerkt door Davidsohn. Hij berichtte het eerst dat, na inspuiting van paardenserum, in het serum van den patiënt agglutininen en haemolysinen voor



schapenerythrocyten ontstaan, terwijl deze zich niet ontwikkelen na inspuiten van runderserum. Deze toenemende titer van heterologe antilichamen kon door hem in het bloed van patienten met serumziekte worden aangetoond. De verklaring dezer reacties moet volgens de heden ten dage heerschende meening gezocht worden in het feit dat paardenserum het zoogenaamde Forssma n-antigeen bevat.
Het was Forssman n.1. gebleken (1911), dat sera van konijnen, die ingespoten waren met emulsies van kat-, paardof cavia-organen, in staat waren om schapenerythrocyten te haemolyseeren en te agglutineeren, en wel vaak tot even sterke verdunning als het serum van een konijn, dat met schapenerythrocyten zélf was geïmmuniseerd. In het konijnenserum worden aldus heterologe (heterophiele) antilichamen verwekt. De substanties die, ingespoten bij een konijn, aanleiding zijn voor de vorming in het serum der schapenbloedhaemolysinen of -agglutininen noemt men: Forssm a n-antigeen of: heterophiel antigeen. Heterophiele antilichamen zijn derhalve antilichamen, waarvan het ontstaan berust op de aanwezigheid van dit F o r s s m a n-antigeen. De Hanganatzi u-D e i c h e r sche reactie of heterophiele antilichamenreactie (H.A.R.) heeft ten doel om deze niet-specifieke (heterophiele) antilichamen in de vorm van haemolysinen of agglutininen tegenover schapenerythrocyten aan te toonen.
Chemisch is het heterophiele of Forssma n-antigeen gedefinieerd als een lipoid-proteïne complex. Voor de totstandkoming van de heterophiele antilichamen is dit geheele complex noodzakelijk, want, wordt de lipoidfractie in alkohol geëxtraheerd, dan is de productie der heterophiele antilichamen onmogelijk geworden.
Het voortgezet onderzoek naar deze heterophiele agglutinatiereactie werd voor de klierkoorts van zeer veel belang. In 1932 n.1. ontdekten P a u 1 en B u n n e 11 bij toeval, dat het serum van lijders aan infectieuse mononucleose in zeer sterke verdunning in staat was om schapenerythrocyten te agglutineeren. Zij vonden dit tijdens een onderzoek naar de aanwezigheid van heterophiele antilichamen bij patienten met allergische aandoeningen, die clinische beelden vertoonden gelijk dat bij de serumziekte het geval is (rheumatoide pa-



tienten, lyinphadenopathieën, exanthemen, e.d.). Bij drie patienten met klierkoorts viel de reactie positief uit. Had men dus hier te maken met een reactie, die voor de herkenning van klierkoorts een bruikbare zou blijken te zijn? De mededeelingen over de H.A.R. zijn op dit moment nog niet overtalrijk, doch reeds thans mag worden vastgesteld, dat wij hier een diagnostisch hulpmiddel hebben gekregen, waarvan de beteekenis, om met L e li n d o r f f te spreken, minstens even groot is als die der Wassermannsche reactie.
In hun eerste publicatie maken Paul en Bunnell melding van de aanwezigheid van liaemolysinen en agglutininen voor scliapenerythrocyten, welke in veronderstelde normale, sterk verdunde menschelijke sera nog waren aan te toonen. Een verklaring van het „in surprisingly high concentrations" optreden dezer heterophiele antilichamen in het serum van klierkoortspatienten, wordt niet gegeven. Door de schrijvers wordt verondersteld, dat de onbekende klierkoortsverwekker het heterophiele antigeen bevat. Het verdere onderzoek van Paul en Bunnell brengt ons niet nader tot het waarom van deze reactie, wèl echter tot de betrouwbaarheid der resultaten. Bunnell observeerde 15 gevallen van klierkoorts en zag bij de acute gevallen een sterker toename en hooger titer der agglutinatie, terwijl bij de subacute een agglutinatietiter van 1 : 128 en gewoonlijk slechts van 1 : 64 werd bereikt. De duur der acute phase was 14—21 dagen, die der subacute een maand of langer. Volgens hen zou de ontwikkeling der heterophiele agglutininen parallel gaan met de pathologische lymphocytose. Bij afname der pathologische cellen in het circuleerend bloed zou ook de titer afnemen. Voor de diagnose klierkoorts moet de verdunning op zijn minst 1 : 64 zijn. In dat geval zou diagnose zeker zijn, „and a favorable prognosis given".
Het onderzoek van Paul en Bunnell werd in 1933 door Rosenthal en Wenckebach herhaald en slechts ten deele bevestigd. Zij hebben de reactie bij vier groepen zieken verricht met de volgende resultaten:
Groep I: lijders aan infectieuse mononucleose; H.A.B. bij alle patienten positief.
Groep II: lijders waarvan het ziektebeeld lijkt op infectieuse



mononucleose, maar met negatieve reactie, zoodat op grond daarvan infectieuse mononucleose wordt uitgesloten.
Groep III: lijders aan monocytenangina; H.A.R. negatief. Groep IV: lijders aan leucaemie en Hodgkin; reactie negatief.
De schrijvers concludeeren nu, dat, aangezien bij infectieuse mononucleose de symptomen en karakteristieke bloedveranderingen kunnen ontbreken, de H.A.R. dus de eenige methode is, waardoor een juiste diagnose mogelijk wordt. In hun verdere conclusie gaan zij echter een groote schrede terug. Zij zeggen n.1. dat door de positieve H.A.R. aangetoond zou zijn, dat de infectieuse mononucleose een zelfstandige ziekte is, die niet identiek is met lymphocytenangina, monocytenangina of klierkoorts!!
Daarentegen vond R o v e r i bij 10 gevallen van lymphoidcellige aangina steeds een positieve H.A.R., welke ziekte daardoor volgens hem een aparte plaats inneemt tegenover de banale lacunaire coccenangina. Een titer boven 1 : 32 zou bewijzend zijn. R o v e r i kon geen verband leggen tusschen het percentage éénkernigen en de verdunning waarbij nog agglutinatie optrad, terwijl deze laatste ook tot de ernst van het geval in betrekking schijnt te staan.
Friedemann enReer deelen mede, dat in 19 gevallen van monocytenangina de agglutinatiereactie positief uitviel. Reeds op de 4de ziektedag werd een positieve reactie gevonden. Zij kregen echter de indruk dat deze niet zoo lang blijft bestaan als na seruminspuitingen het geval is. Ook zij zijn van meening dat de beteekenis der H.A.R. voor de differentieele diagnose der bloedziekten (monocytenangina en lymphatische leucaemie) groot is.
In de nederlandsche literatuur vinden wij over de reactie van Paul en Runnell publicaties van resp. M e y 1 e r en Siemelink, en van Minkenhof. De beide eersten hebben de reactie positief bevonden bij drie angineuse vormen van klierkoorts met typisch bloedbeeld, terwijl de uitkomst bij drie gevallen van het glandulaire type resp. 1 :16, 1 :32 en 1 : 64 was. Toch meenen de schrijvers hier op grond van deze resultaten de diagnose op klierkoorts te moeten stellen,



omdat Paul en B u 1111 e 11 bij hun controleproeven nooit agglutinatie van het serum zagen in een grootere verdunning dan 1 :16. Bij 360 contrólesera vonden zij de reactie geheel negatief. Slechts twee maal werd een positieve titer (1 : 32) gevonden bij patienten, die geen serum hadden gehad, en niet aan klierkoorts lijdende waren. Ondanks deze uitzondering meenen MeylerenSiemelink, dat de reactie van Paul en B u n n e 11 van belang is voor het stellen van de diagnose.
Minkenhof heeft in 1934 de resultaten der reactie gepubliceerd van de klierkoortsgevallen, die op de afbeelding Infectieziekten in het Wilhelminagasthuis te Amsterdam waren opgenomen. Tegelijkertijd deelde hij de uitkomsten mede, die hij met contrólesera had gekregen. Bij 10 Amsterdamsche patienten met „lymphatische angina" was de reactie sterk positief, terwijl bij een patiënt die vóór 6 jaar aan klierkoorts had geleden evenals bij een patiente die voor 6 weken de ziekte had doorgemaakt, de reactie nog steeds positief was in een verdunning 1 : 64. Na inspuiten van paardenserum vertoonde de titer bij de angineuse gevallen, die men het serum niet had durven onthouden, geen stijging meer. Bij 85 normale contrólepersonen vond Minkenhof een negatieve H.A.B. (hoogste titer 1 : 32 bij 19 personen), terwijl bij 8 normale menschen, deels met lymphocvtose, waarbij niets bekend was van een vroeger doorgemaakte klierkoorts, de titer hooger was (6 maal 1 : 64, 1 maal wisselend 1 : 32—128, en 1 maal 1 : 128). Voor deze positieve H.A.B. vindt Minkenhof geen verklaring. Aan het feit, dat er bij zes hunner een lymphocytose bestaat moge men niet een te groote beteekenis hechten. Van 10 patienten die met paardenserum waren ingespoten, hadden er acht een positieve reactie, met evenwel belangrijk lagere titers dan gewoonlijk bij klierkoorts wordt gezien. In één geval was de reactie ongeveer 70 dagen na de seruminspuiting nog positief (1 : 64) terwijl bij twee patienten resp. 1 en 6 dagen na de inspuiting nog geen positieve reactie werd gevonden. Ten slotte verrichtte Minkenhof de reactie nog bij 74 patienten met andere ziekten, waarbij in twee rubeolagevallen (er werden er 8 onderzocht) een positieve agglutinatie bleek te bestaan. Verder bleek bij drie andere patienten (die resp. longtuberculose, levercirrhose en filariasis hadden) dat de titer iets verhoogd was. Ook hiervoor werd geen ver-



klaring gegeven. Samenvattende kwam Minkenhof dus. evenals de amerikaansche onderzoekers, tot het resultaat, dat aan een positieve agglutinatiereactie, waarvoor 1 :64 als grens wordt aangegeven, waarschijnlijk een specifieke waarde mag worden toegekend.
Bij het uitvoeren der heterophiele antilichamenreactie hebben we de techniek gevolgd, zooals deze door Davidsohn is aangegeven. Daarbij hebben wij steeds met steriel materiaal gewerkt om storingen in het reactieverloop van buiten af tegen te kunnen gaan. Zoowel dus de serumgewinning van de patiënt, het maken der schapenbloedsuspensie als de behandeling van het glaswerk, geschiedde met inachtneming der steriliteit. Slechts het opvangen van het schapenbloed op het abattoir gebeurde niet steriel. (Inmiddels moet worden opgemerkt, dat het niet-steriel uitvoeren der reactie het beloop daarvan niet schijnt te storen. Terwille van een gelijkmatige wijze van uitvoering hebben we echter de steriele methode verkozen.) Van het schapenbloed wordt, na drie maal wasschen met physiologische zoutoplossing, een 2 pCt. suspensie gemaakt. Deze suspensie werd dikwijls reeds dezelfde dag gebruikt, en in de ijskast bewaard totdat haemolyse of bacteriëele verandering het verder gebruik onmogelijk maakte. Gewoonlijk vond dat na 5 tot 10 dagen plaats.
Het patientenserum wordt vóór het uitvoeren der reactie geïnactiveerd door het gedurende 15 minuten op 56 graden te verwarmen. Daar volgens Minkenhof de dag der inactivatie geen beteekenis heeft, hebben we dikwijls de sera bewaard, om op deze wijze meerdere sera gelijktijdig te kunnen onderzoeken. Voor het maken der serumverdunningen nemen we een rek met 12 (steriele) agglutinatiebuisjes, die met 0,5 cc physiologische zoutoplossing worden gevuld. In het eerste buisje doet men 0,5 cc serum; van dit mengsel (1 cc) wordt 0,5 cc afgepipetteerd en in het tweede buisje gespoten; uit het tweede buisje wordt 0,5 cc afgepipetteerd en in het derde buisje gespoten, enz. Uit het elfde buisje wordt tenslotte 0,5 cc afgepipetteerd en weggegooid. Het twaalfde buisje, dat uitsluitend voor de controle dient, bevat dus geen serum. Hierna wordt 1 cc zoutsolutie in alle twaalf buisjes gevoegd, en tenslotte nog 0,5 cc schapenbloedsuspensie. Alle buisjes



bevatten nu 2 cc vloeistof. In het eerste buisje is nog aanwezig 0,25 cc serum; de serumverdunning bedraagt dus 1 : 8; in het tweede buisje 1 :16, in het derde 1 :32, enz. Het rekje wordt daarna in de ijskast geplaatst gedurende 15 a 20 uur. De aflezing kan dan geschieden door elk buisje drie maal om te draaien, terwijl men de opening met de duim afsluit (niet schudden!), en dan te zien of de schapenerythrocyten zijn geagglutineerd, hetgeen kenbaar is door het optreden van grootere of kleinere vlokken of door korreling.
In zekere zin viel het toetsen der reactie van Paul en Bunnellop haar specificiteit nu ook binnen het kader van ons haematologisch onderzoek bij klierkoorts. Een gedeelte van ons materiaal, verzameld in de tijd vóór 1933, kon met de H.A.R. niet worden gecompleteerd. Wel was het in sommige van die gevallen nog mogelijk om een na-onderzoek in te stellen, en op deze wijze te kunnen nagaan of lange tijd na een doorgemaakte klierkoorts de reactie nog positief uitvalt, en zoo ja, hoe lang dan deze positieve agglutinatie blijft bestaan. Daarnaast moest het, vooral in de algemeene praktijk, van groot belang worden geacht om ook de differentieeldiagnostische waarde van de H.A.R. te kunnen aangeven, speciaal bij die ziektetoestanden waar het bloedbeeld min of meerdere gelijkenis met dat van klierkoorts vertoont (rubeola, agranulocytose, acute lymphatische leucaemie). Tenslotte hebben wij in enkele gevallen, waar paardenserum ingespoten was (dat, zooals bekend, F o r s s m a n-antigeen bevat) de H.A.R. verricht.
I. H.A.R., verricht bij 8 klierkoortsgevallen, waarbij de diagnose door clinisch en haematologisch onderzoek was gesteld.
In 8 van onze gevallen konden wij de clinische-haematologische diagnose door een positieve agglutinatiereactie bevestigd zien. Vier van deze patienten namen wij waar vanaf het uitbreken der ziekte; de overige vier zagen wij eerst veel later. Deze laatsten waren toen reeds clinisch, niet haematologisch, genezen. De positieve H.A.R. kon bij deze personen naderhand dus de juiste diagnose bevestigen.



De eerste groep gaf de volgende resultaten:
1. geval 9 (10 jaar) H.A.R. op 11de ziektedag 1:64, eenkernigen: 52'/2 %
„ 18de „ 1: 128 zw. „ 56'/2 %
.. 47ste 1:128 „ 37%
81ste „ 1:64 33'/2 %
„ 161ste .. 1 : 128 25 %
„ 324ste „ 1 :256 zw. „ ?
2. geval 10 (12 jaar). .. 15de 1:128 69 %
.. 21ste 1:64 „ 65'/2 °/o
„ 50ste „ 1:16 48 %
3. geval 13 (7 jaar). „ 9de .. 1 : 128 „ 39 %
„ 2lste „ 1 : 128 zw. „ 26 %
.. 59ste „ 1 : 16 38 %
4. geval 19 (22 jaar). „ 12de 1 :8192 „ 77 %
De tweede groep gaf de onderstaande resultaten:
1. geval 7 (24 jaar). H.A.R. op 40ste ziektedag 1 : 1024, eenkernigen: 88'/2 %
61ste „ 1 : 1024 „ 54%
.. 75ste ,. I : 1024 zw. .. 50'/2 % (patiënt is niet meer verschenen)
2. geval 8 (volw.) H.A.R. op 350ste ziektedag I : 128 „ onbekend
384ste „ 1:32 31 %
„ 439ste „ 1 :32 zw. „ onbekend
3. geval 11 (29 jaar). „ 175ste „ 1 : 128 zw. „ 60 %
314de .. 1 : 128 zw. .. 34'/2 %
4. geval 17 (volw.) „ 288ste „ 1:512 zw. „ 56 %
Uit bovenstaand overzicht blijkt dus in de eerste plaats, dat bij alle gevallen waar clinisch en haematologisch de diagnose op klierkoorts was gesteld, de H.A.R. eveneens positief was. Wanneer wij als positieve reactie een agglutinatietiter van 1 : 64 en hooger beschouwen, dan zien wij dat de ernst van het geval, het percentage der lymphomononucleose en de ziektedag waarop de reactie wordt verricht, geen verband met de hoogere of lagere agglutinatietiter schijnen te houden. Daling van het percentage éénkernigen beteekent dus niet tevens een daling der agglutinatietiter. Als het bloedbeeld reeds weer normaal is geworden en de patiënt clinisch genezen is, kan de H.A.R. nog positief zijn. Dat dit echter niet steeds het geval is, blijkt uit geval 10, waar op de 50ste dag bij een lymphomononucleose van 48 % de reactie reeds negatief is (1 :16). Wij zagen verder, dat bij de kinderen met lichte, niet-angineuse klierkoortsvormen, waarbij de reactie werd gedaan, de titer steeds aanzienlijk lager was dan bij de ern-



Nummer diagnose
11. rubeola
12.
13. scarlatina
14.
15 en 16. morbilli
17. parotitis
18. ac. lymph. Ieucaemie
19.
20. agranulocytose
21. icterus catarrhalis
22.
bloed H.A.R.
bont 1 : 16
1 : 32 zwak linksverscbuiving 1 : 16
„ 1:128 1 : 32
monocytose 1 : 64 zwak
typisch beeld 1 : 32 zwak
„ 1 : 32
lymphocytose 1 : 16
1 : 16
normaal 1 : 32
Bij diverse aandoeningen, die daarvoor hetzij door clinische, hetzij door haematologische gelijkenis in aanmerking kwamen, hebben wij de heterophiele antilichamenreactie verricht, waarvan de resultaten in bovenstaande tabel zijn weergegeven. In het overgroote deel der ziektegevallen was de negatieve reactie het overtuigend bewijs voor het groote belang als differentieeldiagnosticum. Zoowel uit het positief zijn bij klierkoorts, als het negatief zijn bij andere aandoeningen die met prikkeling der lymphatische centra gepaard gaan, blijkt het belang dezer laboratoriumreactie voor de diagnose. Slechts in drie gevallen (de nummers 3, 7 en 14) was de titer hooger dan de grenswaarde van 1 : 64, terwijl de patiënt toch aan een andere ziekte dan klierkoorts lijdende was.
In het geval 3, een angina lacunaris bij een jongen van 16 jaar, ontstond na een voorafgegane periode van vermoeidheid, anorexie en algemeen onprettig voelen, een éénzijdige amandelontsteking met wat peritonsillair oedeem en vrij sterke trismus, vergezeld van een matige temperatuursverhooging. Er waren links en rechts wat kleine kliertjes te voelen, vnl. vóór de M. Sternocleidomastoideus. De milt was niet gezwollen. Clinische genezing trad spoedig in. Op de 2de ziektedag bestond in het bloed een sterke linksverschuiving (81 Yi % neutrophiele cellen, 100 % toxische korreling). Op de 7de dag waren er 49^ % éénkernigen, waarvan y2 % plasmacellige lymphocytoiden en ^ % plasmacellen. Op de 10de dag, toen de patiënt genezen was, waren er 45 % éénkernigen met resp. 1 % en y2 % plasmacellige lymphocytoiden en plasmacellen. Op grond van dit bloedbeeld en daarbij gevoegd



een H.A.R. die feitelijk juist de grenswaarde vormt, meenen wij de lymphocytose als een postinfectieuse te moeten beschouwen.
Geval 7 betrof een patiente, die wij slechts éénmaal konden waarnemen. Kr bestond toen een ulcus op eén tonsil, met necrotisch bodembeslag. Zoowel klierzwelling als temperatuursverhooging ontbrak. Patiente deelde mede vaker keelontstekingen te hebben gehad. De laatste angina zou ongeveer een half jaar geleden zijn geweest. Het bloedbeeld was normaal; er bestond noch een linksverschuiving, noch een lymphocytose. Zou deze patiente vroeger klierkoorts hebben gehad, en dientengevolge nu nog een positieve agglutinatiereactie hebben? Deze hypothetische verklaring is niet tevens het antwoord op de hier gestelde vraag.
Geval 14 was een typische scarlatina met even typisch bloedbeeld (neutrophilie met lymphopenie, eosinophilie, aanwezigheid van Döhlesche lichaampjes in de neutrophiele cellen). Deze jongen had daarvóór dikwijls een angina gehad, waarbij echter nooit bloedonderzoek was gedaan. Ook hier kan een aannemelijke verklaring voor het positief zijn der reactie niet worden gegeven.
Samenvattende zien wij dus bij de door ons verrichte heterophiele agglutinatiereactie:
1°. dat deze bij klierkoorts steeds positief was en zeer lang
positief kan blijven;
2°. dat na paardenseruminspuitingen de reactie positief wordt;
3°. dat contrólesera van diverse patienten in het overgroote deel een negatieve reactie gaven. Speciaal moet gewezen worden op de negatieve reactie bij de acute lymphatische leucaemie, en bij rubeola: ziekten waarbij het bloedbeeld veel gelijkenis vertoonen kan met dat van Pfeiffersche klierkoorts.
Voor het positief zijn der reactie in 3 besproken gevallen kan geen aannemelijke verklaring worden gegeven. Welke biologische reactie komt echter in honderd procent der gevallen uit?
4°. aan een positieve H.A.R. moet derhalve voor de diagnose groote beteekenis worden toegekend.



HOOFDSTUK IV.
DIFFERENTIEELE DIAGNOSE.
Zooals uit de serologische beschouwingen is gebleken, is een positieve H.A.R. voor de diagnose klierkoorts een groote steun. Daarnaast zijn slechts na paardenseruminspuitingen positieve agglutinaties aangetroffen, zij het dan ook dat de gevonden titer gewoonlijk lager en de duur der reactie gewoonlijk korter was, dan dit bij klierkoorts als regel werd waargenomen. Over de H.A.R. is nog weinig gepubliceerd. Het waarom der reactie is op dit oogenblik nog onvoldoende verklaard. Toch mogen wij, op grond van datgene wat uit de literatuur bekend is en uit eigen onderzoek, de beteekenis der H.A.R. speciaal voor de differentieele diagnose zeer groot achten. De clinische differentieele diagnose heeft dit moderne onderscheidingskenmerk als een absoluut noodzakelijk attribuut voor zich opgeëischt, en de moeilijkheden van de diagnose aanzienlijk verkleind.
Het leek ons van belang om, naar aanleiding van in de dagelijksche praktijk gedane waarnemingen bij bepaalde ziektegevallen, die voor de differentiatie met klierkoorts in aanmerking kunnen komen, nog enkele clinische en haematologische verschilpunten naar voren te brengen, die als min of meer belangrijke onderscheidingsteekenen konden worden gebruikt.
Dat de trias: koorts, klierzwelling en lymphomononucleose bij klierkoorts in zijn volle omvang wordt waargenomen, vonden wij niet steeds bevestigd. Het ontbreken van koorts of van klierzwellingen, soms ook van beide, komt wellicht vaker voor dan men denkt. Een ander verschijnsel (b.v. angina of icterus) staat soms op het eerste plan en beheerscht het ziektebeeld. Het is dus de moeilijkheid om de „formes frustes" op te sporen en de oorspronkelijke ziekte te herkennen. Haematologisch onderzoek (aantal leucocyten, differentiaaltelling) zal — mits frequenter toegepast in bepaalde moeilijke



gevallen en consequent uitgevoerd bij alle mond- en keelaffecties — ongetwijfeld het aantal sporadische klierkoortsgevallen doen stijgen. Waarschijnlijk zal het rijke symptomencomplex der klierkoorts er aan uitgebreidheid nog bij winnen. De verscheidenheid van clinische verloopsvormen, die elk voor zich als geheel verschillende ziektebeelden weten te imponeeren en daardoor de aandacht van de werkelijke aandoening afleiden, is ten slotte toch terug te brengen tot een primaire aandoening van het lymphatisch apparaat. Deze aandoening openbaart zich, hetzij algemeen waarneembaar: door koorts en klierzwelling (beiden niet constant); hetzij haematologisch: door een lymphomononucleose met atypische cellen. De haematologische verandering is constant en derhalve als algemeen differentieeldiagnosticum te gebruiken. Deze constantheid namen wij in de geobserveerde gevallen waar, zij het dan dat er quantitatief groote schommelingen in het aantal éénkernigen kunnen bestaan. Qualitatief echter is het bloedbeeld bij klierkoorts, ondanks diverse verloopsmogelijkheden, zéér typisch. Daarom dienen wij dan ook bij de differentieele diagnose aan de haematologie een groote plaats in te ruimen.
Bij welke ziekten vinden wij nu een bloedbeeld, hetwelk tol verwarring met klierkoorts aanleiding kan geven?
a. Rubeola.
Het bloedbeeld bij rubeola lijkt het meest op dat van klierkoorts. Precies dezelfde elementen treft men er in aan. Bij rubeola zijn dus ook de plasmacellige veranderingen en de polymorphie de meest in het oog vallende verschijnselen. De atypische cellen, zooals we die bij klierkoorts hebben leeren kennen, vinden wij eveneens in het bloed van den rubcolapatient terug. Gedurende de laatste epidemie van roode hond te Amsterdam (voorjaar 1936) hebben wij herhaaldelijk gelegenheid gehad om vast te stellen hoe gering de qualitatieve verschillen zijn tusschen beide ziekten. De moeilijkheid bij de diagnose is hierin gelegen, dat, hetgeen een regel is bij rubeola, mogelijk kan zijn bij klierkoorts. Het bloedonderzoek bij rubeola, hetgeen wij tijdens genoemde epidemie regelmatig hebben kunnen verrichten, geeft tenslotte eenige verschilpunten, die bij de differentieele diagnose wel niet van



staafk. 13 %, segmentk. 39 %, kl. ly. 23 %, gr. ly. 8 %, plasmacellige lymphocytoiden (B) ]/2 %, mono. 14 %, plasmacellen 1 %, lymphoblasten x/2 %.
17-3-1936. Leucocyten 6000. Eos. 2 %, staafk. 2 %, segmentk. 65 %, kl. ly. 13 %, gr. ly. 8]/2 %, mono. 3 %, plasmacellen V/2 %.
Uit dit voorbeeld zien wij, dat de plasmacellige verandering reeds vóór het uitbreken van het exantheem bestond. Men ziet hier tevens, hoe snel het bloedbeeld weer een normaal karakter aanneemt. Dit pleit wel zeer sterk tegen klierkoorts en het is ons steeds weer opgevallen hoe bij de rubeola in korte tijd een zoogenaamd bont beeld met tallooze atypische vormen, pathologische lymphocyten en toxische veranderingen van de neutrophiele cellen, weer tot een volkomen normaal bloedbeeld kan veranderen. Het volgende voorbeeld moge dit verduidelijken.
Patiënt X., oud 12 jaar; clinische diagnose: rubeola.
ziektedag 2 5 10
Aantal leucoc. 2400 3500 7600
bas. — — i
eos. 2| 4 2i
staafk. 18 3i 3
segmentk. 20 38 644
kl. ly. 30 36 27
gr. ly. 15i 3| —
lymphocytoiden B 4| li —
mono. 3 7£ 2i
plasmacellen 5 6 —
lymphoblasten li — —
Eén onzer oude klierkoortspatienten kreeg rubeola, en vertoonde daarbij het typische bloedbeeld, hetwelk in heel korte tijd wederom normaal was geworden. Zeer merkwaardig was nu, dat deze patiënt destijds bij zijn klierkoorts een compliceerende stomatitis en gingivitis kreeg, die zich thans bij de rubeola weer herhaalde. Aandoeningen der mondholte worden bij klierkoorts dikwijls gezien. Dat deze nu ook bij een



mitosen (bij agranulocytose niet bekend) vormen een belangrijke steun bij de differentieering.
Bij twee gevallen van agranulocytose die wij konden waarnemen, bestond een dergelijk leuco-neutropenisch bloedbeeld. Beide keeren betrof het een z.g. pyramidonagranulocytose. Het is immers bekend, dat bij daarvoor gevoelige individuën door het gebruik van pyramidon of pyramidonbevattende geneesmiddelen een symptomatische agranulocytose kan worden opgewekt, in tegenstelling tot de „idiopathische" agranulocytose, door S c h u 11 z in 1922 als een ziekte sui generis beschreven, waarvan op dit oogenblik de oorzaak nog niet is vast komen te staan.
Bij onze eerste patiente had het gebruik van pyramidonhoudende medicamenten steeds een „aanval" van agranulocytose ten gevolge, die na een periode van korter of langer ziek zijn, weer tot genezing leidde. Opvallend was hier steeds het hooge percentage der monocyten, zóó hoog als het bij klierkoorts, zelfs in de gevallen van z.g. monocytenangina, nooit werd beschreven. De hoogste waarde die wij vonden bedroeg 91 %, terwijl ook later nog tot 60 % monocyten werden aangetroffen. De daarbij aanwezige jonge en pathologische vormen kunnen door dit abnormaal hoog percentage gemakkelijk worden verklaard.
Bij de tweede patiënt, een man van 62 jaar, maakte de neutropenie spoedig plaats voor een echt septisch beeld, met zeer sterke linksverschuiving en toxische veranderingen der neutrophiele cellen. Dit werd veroorzaakt door een bronchopneumonie, die het ziektebeeld compliceerde; de dood trad na drie dagen in. Bij deze laatste patiënt vonden wij in het praeparaat enkele atypische lymphocyten van het lymphocytoide type. Bovendien waren plasmacellen aanwezig; elementen dus, die bij klierkoorts ook worden gevonden. Deze cellen zijn echter niet specifiek voor éénige ziekte en spelen derhalve bij de differentieele diagnose geen rol van beteekenis. Bij de agranulocytose zijn dus het clinische beeld en de haematologische bevindingen in staat om de diagnose te stellen.
c. Angina.
Lichtverloopende angineuse klierkoortsgevallen kunnen bij



deld bewoog dit aantal zich echter tusschen 60 en 75 %. Een relatieve neutropenie werd nooit gevonden in de actieve ziekteperiode. In het stadium decrementi en tijdens de reconvalescentie werd wel eens, maar niet als regel, een dergelijke neutropenie, vergezeld door een post-infectieuse lymphocytose, gezien.
De linksverschuiving was meestal een matige. Myelocvten werden betrekkelijk zelden ontmoet. Wanneer ze er waren was dit meestal het teeken eener ernstiger algemeene infectie (tonsillair absces). Metamyelocyten werden bijna steeds in een klein percentage aangetroffen. Het viel ons op, dat dikwijls na clinische genezing en het verdwenen zijn der lokale afwijkingen, in het bloed nog een vermeerdering van het aantal staafkernigen blijft, en dat ook een toxische verandering der neutrophielen nog wel eens ver in de reconvalescentie wordt gevonden. Dat wil dus zeggen, dat clinische en haematologische genezing niet steeds parallel gaan, en dat de infectie, hoewel objectief niet meer waarneembaar, door middel van het bloedpraeparaat nog kon worden aangetoond. Den contröleerend-geneeskundigen zou dus in overweging gegeven moeten worden, om bij een beoordeeling der arbeidsgeschiktheid van anginapatienten, niet slechts het aspect der fauces als maatstaf aan te nemen.
3. Eosinophiele cellen. In het eerste ziektestadium kunnen de eosinophiele cellen geheel afwezig zijn. In betrekkelijk weinig gevallen vonden wij een volkomen aneosinopliilie. Meestal bestond er een eosinophilo-penie, die, met het stijgen der monocyten, weer voor normale waarden plaats maakte.
4. Lymphocyten. In de aanvang der ziekte bestaat meestal een lymphocytopenie, die in het begin der genezing door een zoowel absolute als relatieve lymphocytose vervangen wordt. Op deze regel werden geen uitzonderingen gevonden. Nooit was er van de aanvang af een lymphocytose. Evenmin ook bereikte de post-infectieuse lymphocytose waarden, die als abnormaal hoog dienen te worden vermeld. Het karakter der lymphocyten geeft echter aanleiding tot enkele opmerkingen.
Het schijnt regel te zijn, dat in de aanvang voornamelijk groote lymphocyten bestaan, terwijl tegen het einde der ziekte een overwegende kleincellige lymphocytose wordt aangetrof-



fen. De keeren dat wij een sterk overwicht der groote lymphocyten gedurende de geheele duur der haematologische controle vonden, betroffen, merkwaardig genoeg, twee broers. Zij kregen gelijktijdig een angina met roode hypertrophische tonsillen en weinig lacunair beslag. Tegelijkertijd viel ook het betrekkelijk groot aantal atypische lymphocyten op. Deze atypische cellen van het lymphoblastisch-lymphocytoide type bleven nog in het bloedbeeld na het tot stand komen der clinische genezing. Bij beide jongens was de heterophiele antilichamenreactie negatief. Ook het verdere haematologisch beeld (neutrophilie met sterke linksverschuiving) pleitte tegen elke mogelijkheid van klierkoorts. Gezien deze merkwaardige overeenkomst in het haematologische zoowel als in het clinische verloop, zouden wij geneigd zijn om de mogelijkheid te overwegen, dat bij beide patienten een zelfde virus voor de gevonden afwijkingen verantwoordelijk dient te worden gesteld. Het lijkt niet verantwoord om een schrede terug te gaan en een constitutioneele oorzaak voor dit gelijkvormig bloedbeeld aan te nemen. Juister is het wellicht, om bij de coccenangina bepaalde stammen aansprakelijk te stellen voor verschillende haematologische verloopsmogelijkheden. Het is van belang om in deze richting nog nadere onderzoekingen te doen, mede in verband met een nauwkeuriger afbakening van het begrip „angina" in het nosologisch systeem.
Het optreden van lymphocytoiden A en B is bij de banale angina volstrekt geen zeldzaamheid. Weliswaar wordt het bloedbeeld er niet dusdanig door beheerscht, als dat bij klierkoorts vaak het geval is. De lymphocytopenie verzet zich reeds bij voorbaat tegen elke „bonte" indruk van het praeparaat. Toch is het goed er op te wijzen, dat deze cellen niet specifiek zijn voor ziekten van het lymphatisch systeem, maar ook bij andere aandoeningen in het bloed kunnen worden ontmoet, zij het dan op bescheidener schaal. Vaker dan de plasmacellige lymphocytoiden vinden we hier de lymphoblastische soort, terwijl bij klierkoorts deze laatste vorm meestal in de minderheid is. Evenals men de initiale polynucleose bij klierkoorts wil verklaren als gevolg van een menginfectie, zou men ook kunnen denken, dat het optreden van jonge en atypische lymphocyten bij de banale coccenangina zijn oorzaak moet vinden in een verhoogde functie



der lympliatische organen, waaraan eveneens een menginfectie ten grondslag ligt.
Onder de lymphocyten zijn wij dikwijls pathologische cellen tegengekomen. Sterker basophiel protoplasma, vaak schuimig van aard, soms ook gevacuoliseerd, behoorde tot de niet zeldzame vondsten in het praeparaat. Dergelijke cellen werden steeds in den aanvang der ziekte gevonden, en hun optreden gaat parallel met het aanwezig zijn der pathologische veranderingen aan de neutrophiele cellen.
De plasmacellige verandering, essentieel kenmerk van het bloedbeeld bij klierkoorts, is dus bij coccenangina niet aanwezig. De lymphocytoide cellen, die wij bij deze laatste ziekte echter in beperkte mate aantreffen, zullen niet tot differentieeldiagnostische moeilijkheden aanleiding kunnen geven.
5. Monocyten. Deze gedroegen zich steeds volgens de regels die bij acute infecties gelden. Afwijkingen van dit normaal beloop werden niet waargenomen. In het stadium der monocytaire „Kampfphase" werden jonge (pathologische) monocyten aangetroffen.
6. Plasmacellen. Deze cellen zijn, indien aanwezig, in gering percentage vertegenwoordigd.
Samenvattende zien wij dus, dat het bloedbeeld bij de banale coccenangina diverse variaties op het normale haematologische beloop bij acute infecties laat zien. Deze betreffen zoowel de cellen van myelogenen als van lymphogenen afkomst. Het hoofdkarakter van het bloedbeeld: neutrophilie met linksverschuiving en lymphocytopenie, voorkomt verwarring met febris glandularis, ondanks de aanwezigheid van elementen die vaak, maar ten onrechte, als typisch voor klierkoorts zijn beschreven. Waar dikwijls clinisclie overeenkomsten tusschen beide ziekten bestaan, vormt dus de haematologie een belangrijk differentieeringskenmerk, waarbij zich thans de serologie, als hulpmiddel van groote importantie, heeft gevoegd.
d. Acute lymphatische leucaemie.
Op de moeilijkheid der differentieele diagnose tusschen klierkoorts en acute lymphatische leucaemie is het eerst door



T ü r k de aandacht gevestigd. De reeds eerder vermelde vergissing vormde de aanleiding tot het ontstaan der z.g. lymphatische reactie. Ook na T ii r k zijn vergissingen van dergelijke aard gemaakt, en verschillende gevallen, die beschreven zijn als genezen acute lymphatische leucaemie, en dus ook morphologisch een leucaemisch karakter droegen, moeten volgens de tegenwoordige stand van zaken als sporadische klierkoorts worden beschouwd. Er zijn dan ook inderdaad veel punten van overeenkomst tusschen beide ziekten, die niet uitsluitend in het haematologische, doch ook in het clinische beeld tot uitdrukking komen. Dit was zelfs een reden om een verband tusschen beide toestanden te veronderstellen. De door S c h w a r z vermelde hoofdcriteria van het leucaemisch proces: hyperplasie, anaplasie en metaplasie, vinden we bij klierkoorts zeldzamer en in geringere intensiteit terug. Ook bij klierkoorts zien wij productietoename door proliferatieve prikkeling der vormingsplaatsen. Remming van het rijpingsproces (anaplasie) komt tot uiting door het optreden van jonge, onrijpe vormen in het circuleerend bloed, terwijl bovendien de overproductie niet tot de oorspronkelijke vormingsplaatsen beperkt blijft, maar door omvorming (metaplasie) van indifferente mesenchymcellen elders in het lichaam nieuwe productieplaatsen worden gevormd. In tegenstelling tot de klierkoorts is bij acute lymphatische leucaemie het bloedvormende apparaat in toto aangedaan. Wij vinden een stoornis der erythropoiëse, gekenmerkt door een anaemie en een remming der normale celrijping, waardoor dus normoblasten en megaloblasten in het bloed aanwezig kunnen zijn. Verder zijn de haemorrhagieën een teeken van een ernstige stoornis der thrombopoiëse, die bij klierkoorts in deze omvang niet wordt ontmoet.
Bij de differentieele diagnose vormt de heterophiele antilichamenreactie een zeker onderscheidingsteeken. Er zijn geen gevallen van leucaemie bekend, waarbij de reactie positief was. Dit zou kunnen pleiten tegen de opvatting van de schrijvers welke in de leucaemie een overtreffende trap willen zien van de werking van het klierkoortsvirus. Werden beide ziekten door een zelfde virus veroorzaakt (in dat geval zou dus de leucaemie als een infectieziekte moeten worden beschouwd) dan zou ook bij beide ziekten de H.A.R. positief



ons bij deze differentiatie niet veel verder. Een betrouwbaar serologisch differentieeringskenmerk, dat wij in de H.A.R. blijken te bezitten, voorziet dus in de leemte die ontstaat door het ontbreken van zekere clinisclie en haematologische verschilpunten.
Waar wij ons ten doel stelden om slechts die ziektegevallen de revue te doen passeeren waarbij het bloedbeeld aanleiding tot verwarring zou kunnen geven met dat van klierkoorts, meenen wij met de hierboven vermelde differentieele diagnose te mogen volstaan. De talrijke toestanden die, hetzij doorloop end, hetzij gedurende een deel van het ziektebeloop, gekenmerkt zijn door een relatieve lymphocytose, behoeven hierbij niet met name te worden genoemd, aangezien het essentieele kenmerk: het lymphoblastisch-plasmacellig karakter, in het bloedbeeld ontbreekt. Bovendien meenen wij, dat de gevallen waar een clinische diagnose ook zonder de hulp van een bloedpraeparaat te stellen is (b.v. kinkhoest), van deze bespreking eveneens mogen worden uitgesloten. Herhaaldelijk zagen wij, dat bij alle mogelijke ziektegevallen die met klierkoorts niets uitstaande hadden, in het bloedpraeparaat cellen van lymphatische afkomst aanwezig waren, die afweken van het normale type. Ook zagen wij meermalen pathologische lymphocyten optreden bij gelijktijdige veranderingen van de neutrophiele cellen. Aan het in gering aantal voorkomen van atypische vormen (lymphocytoiden) behoeft op zich zelf beschouwd geen enkele beteekenis te worden gehecht, evenmin als men dat doet aan het voorkomen van plasmacellen in het normale bloedbeeld. Daardoor krijgt immers een dergelijk bloedbeeld nog niet het typische bonte cachet, zooals we dat bij klierkoorts zien. Bont is het beeld eerst dan, indien o.a. het aantal atypische cellen zoodanig is toegenomen, dat het oog bij het bekijken van het praeparaat door die toename ook werkelijk wordt getroffen. Bij griep, lymphogranuloom, latente tuberculose, febris typhoidea, parotitis epidemica, enz. enz. vonden wij, ondanks een relatieve lymphocytose met atypische cellen, geen enkele aanleiding om alleen op grond van het bloedbeeld aan klierkoorts te denken. Waar dus aan de eene kant op het belang van een haematologisch onderzoek wordt gewezen, over-



schatte men dit anderzijds niet. Men zou zoodoende in de zelfde fout vervallen als na de oorspronkelijke beschrijving van Pfeiffer gebeurde, toen elke regionale klierzwelling critiekloos als klierkoorts werd gediagnosticeerd. Men geve derhalve het bloedbeeld de plaats die het volgens de huidige stand van de wetenschap toekomt, en beoordeele de uitkomst van het haematologische onderzoek als een onderdeel van het geheele complex van verschijnselen, dat de ziekte tot clinische eenheid maakt.















BIJDRAGE TOT DE CLINISCHE EN HAEMATOLOGISCHE KENNIS DER KLIERKOORTS VAN PFEIFFER
S. I. DE VRIES J!







BIJDRAGE TOT DE CLINISCHE EN HAEMATOLOGISCHE KENNIS DER KLIERKOORTS VAN PFEIFFER.







BIJDRAGE TOT DE CLINISCHE EN HAEMATOLOGISCHE KENNIS DER KLIERKOORTS VAN PFEIFFER
ACADEMISCH PROEFSCHRIFT
TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM, OP GEZAG VAN DEN RECTOR MAGNIFICUS, Dr. E. LAQUEUR, HOOGLEERAAR IN DE FACULTEIT DER GENEESKUNDE, IN HET OPENBAAR TE VERDEDIGEN IN DE AULA DER UNIVERSITEIT, OP VRIJDAG 12 MAART 1937, DES NAM. 3.30 UUR PRECIES
DOOR
SIMON IZAK DE VRIES
GEBOREN TE HOORN
N.V. DRUKKERIJ JACOB VAN CAMPEN, AMSTERDAM . MCMXXXVII







Aan mijn Ouders. Aan mijn Vrouw.







Het verschijnen van dit proef schrift biedt mij de gelegenheid, om U, Hoogleeraren, Lectoren en Privaat-Docenten der Medische en Natuurphilosophische Faculteiten van de Amsterdamsche Universiteit dank te zeggen voor het van U genoten onderwijs. Met eerbied herdenk ik mijn overleden leermeesters Bolk, de Bruin, Lanz, van Rees, Sissingh, Sluiter en Verschaf feit.
Hooggeleerde Snapper, hooggeschatte Promotor. Dat Gij zoo dadelijk bereid waart om bij de bewerking van dit proefschrift de leiding op U te nemen, vervult mij met groote dankbaarheid. Uw belangstelling en raadgevingen waren een niet genoeg te waardeeren stimulans, wanneer door de beslommeringen van de dagelijksche praktijk de energie wel eens dreigde te verflauwen.
Zeergeleerde Schaap. De jaren, die ik onder Uw leiding in het Nederlandsch Israëlietisch Ziekenhuis heb gewerkt, zullen mij steeds in aangename herinnering blijven. Uw nauwgezette wijze van onderzoek, Uw logisch denken hebben veel bijgedragen tot mijn verdere vorming als arts. Daarvoor ben ik U zeer erkentelijk.
Zeergeleerde Minkenhof. Ik dank U voor de hulpvaardigheid, waarmede Gij mij door de serologische moeilijkheden hebt geholpen.
Verschillende collegae hebben mij door het ter beschikking stellen van materiaal voor haematologisch en serologisch onderzoek belangrijke diensten bewezen. Ik dank de doktoren Barends, Gompertz, Kroonenberg, Reinders Folmer, Rypperda Wierdsma en Welvaart voor de ondervonden medewerking.
Mevrouw Blume nt hal zeg ik niet slechts hartelijk dank voor de bereidwilligheid waarmede zij de illustratie voor haar rekening heeft willen nemen, maar tevens voor de wijze waarop zij zich van deze taak heeft gekweten.
En voorts dank ik allen, die op eenigerlei wijze tot het tot stand komen van dit proefschrift hebben bijgedragen.







INHOUD.
blz.
Inleiding 11
Hoofdstuk I
Historische ontwikkeling der clinische inzichten . 13 Hoofdstuk II
Historische ontwikkeling der haematologische inzichten 36
Hoofdstuk III
Eigen waarnemingen bij klierkoorts in de algemeene praktijk 57
A. Inleiding en gang van het onderzoek .... 57
B. Over het clinische ziektebeloop 60
1. Klierzwelling 75
2. Koorts 76
3. Bloedbeeld 77
a. Numerieke waarden 78
b. Indeeling der éénkernigen 79
c. Verloop der lympho-mononucleose . . 91
d. Granulocyten 96
e. Erytlirocyten 97
4. Miltvergrooting 98
5. Icterus 98
6. Angina 108
7. Andere verschijnselen 113
C. Serologie der klierkoorts 115
Hoofdstuk IV
Differentieele diagnose 126
Slotbeschouwing 141
Literatuur 143







INLEIDING.
Het feit, dat wij kort achtereen in de algemeene praktijk belangrijke haematologische afwijkingen vonden bij ziekten die zich aanvankelijk onder het beeld van een angina openbaarden (agranulocytose, acute myeloblastenleucaemie), was een reden om ook in het vervolg het bloedonderzoek bij keelaandoeningen niet te verwaarloozen. Daartoe bood de frequentie, waarin patienten wegens keelklachten tot hun huisarts gaan, volop de gelegenheid. Het zou ondoenlijk zijn, om elk die met keelpijn op het spreekuur komt aan een haematologisch onderzoek te onderwerpen. Maar in diè gevallen, waar een ernstig ziek-zijn, een atypisch verloop, een opmerkelijk gedrag van het beslag of compliceerende clinische verschijnselen het niet wenschelijk maakten om met de diagnose: angina, zonder meer, tevreden te zijn, leek het ons steeds gewenscht om een bloedpraeparaat te maken.
Het bleek nu, dat bij sommige patienten het bloed een sterke toename der éénkernigen vertoonde, en dat er cellen werden aangetroffen, die moeilijkheden gaven wat betreft de classificatie. Dergelijke gevallen, die zich dus als een angina openbaarden, en zonder verder onderzoek ook als zoodanig zouden zijn behandeld, behoorden als vormen van Pfeiffer sche klierkoorts te worden beschouwd. Deze angineuse vorm van klierkoorts is in het geheel niet zeldzaam, maar zonder haematologisch onderzoek is de diagnose niet, althans zéér moeilijk, te stellen.
Men mocht veilig aannemen, dat ook andere vormen van klierkoorts, zonder angina, onder de dagelijks voorbijtrekkende patientenreeks konden worden verwacht. Dit was voor ons een reden om een onderzoek in te stellen naar het voorkomen van klierkoorts in de algemeene praktijk, met het doel op deze wijze een bijdrage tot de clinische en haematologische kennis van deze ziekte te kunnen leveren.
De positie van den huisarts brengt met zich mede, dat regelmatige controle, ook na tot stand gekomen clinische genezing,



kan blijven plaatsvinden. Bij de geobserveerde patienten hebben wij ons dus ten doel gesteld om, waar dit mogelijk bleek, deze controle uit te strekken tot vèr in de reconvalescentie, en zoo mogelijk nog daarna.
Om uit te maken in hoeverre bij het bloedbeeld der ziekte van een specifiek beeld mocht worden gesproken, was het gewenscht om het met dat van andere ziekten te vergelijken, en karakteristieke verschilpunten naar voren te brengen. Bij deze differentieele diagnose werd tevens gelegenheid gevonden om het bloedbeeld bij keelaandoeningen in het algemeen aan een beschouwing te onderwerpen, en in zulke gevallen het belang van een haematologisch onderzoek te bepleiten.



HOOFDSTUK I.
HISTORISCHE ONTWIKKELING DER CLINISCHE INZICHTEN.
In 1889 hield Emil Pfeiffer voor de „NaturforscherVersammlung" in Keulen een voordracht, waarin hij de aandacht vestigde op een bij kinderen vaak voorkomende ziektetoestand, welke hij vóórdien in de literatuur en de leerboeken der kindergeneeskunde nog niet had ontmoet. Pfeiffer gaf een nauwkeurige beschrijving der verschijnselen, die hij bij deze ziekte waarnam. Hij aarzelde niet deze aandoening als een morbus sui generis te beschouwen, welke, wegens het optreden in huis- en familie-epidemieën, in de rij der infectieziekten behoorde te worden ingedeeld. De groote beteekenis van Pfeiffers ontdekking is ongetwijfeld hierin gelegen, dat hij met fijnen clinischen blik een rake en scherp omlijnde schildering der verschijnselen van een nieuwe ziekte-eenheid gaf, en die onmiddellijk de juiste plaats toemat in het nosologisch systeem. Deze klassieke beschrijving, welke na circa vijftig jaren aan oorspronkelijkheid en volledigheid nog niets heeft ingeboet, moge hier in het kort volgen.
„Sie werden zu einem Kinde gerufen, welches in der Nacht oder am Abende vorher mit heftigem Fieber, Schmerzen in allen Gliedern und groszer Unruhe erkrankt ist: vielleicht ist auch Erbrechen dagewesen und es besteht Appetitlosigkeit. Ihre anamnestische Forschung ergibt keinerlei Anhaltspunkte für eine besondere Schadlichkeit, welche vorher eingewirkt haben könnte. Das Fieber ist betrachtlich, zwischen 39 und 40° C.; die Zunge ist wenig belegt, Fauces leicht gerötet, jedoch ohne jeden Belag. Stuhl retardiert. Alle Organe normal, nur am Halse findet sich eine gröszere Schmerzhaftigkeit und zwar sowohl beim Schlucken als auch bei Bewegungen, und bei der Untersuchung findet man mehrere, bis zahlreiche Lymphdrüsen



im ganzen Umfange des Halses, besonders aber am hinteren Rande des Kopfnickers und im Nacken deutlich geschwollen und schmerzhaft. Am anderen Tage ist haufig das Fieber verschwunden und es ist nichts Abnormes mehr nachzuweisen, als die mehr oder weniger zahlreichen geschwollenen und schmerzhaften Lymphdrüsen am Halse; das Kind ist wieder munter und halt nur den Hals noch etwas steif oder klagt über geringe Schmerzen beim Schlingen. Nach einigen Tagen sind auch die Drüsen wieder abgeschwollen und alles zur Norm zurückgekehrt.
„Neben diesen leiclitesten Fallen gibt es aber eine ganze Reihe von Fallen, welche langer dauern, und die Krankheit kann sich in solchen Fallen durch Nachschübe 8 bis 10 Tage lang hinziehen. In diesen Fallen laszt das Fieber nicht am zweiten Tage nach, sondern halt sich mehrere Tage auf der zuerst erreichten Höhe, die Drüsen schwellen zuerst nur auf einer Seite des Halses an, um dann am folgenden Tage auch auf der anderen Seite schmerzhaft zu werden und sich zu vergröszern; es gesellen sich zu den zuerst erkrankten Drüsen am Nacken noch weitere, die Schleimhaut des Schlundes rötet sich etwas mehr und schmerzt ganz leicht beim Schlingen, auch kann leichter Hustenreiz bestehen und die Erscheinungen eines Schnupfens sich zeigen. Am dritten oder vierten Tage ist jedesmal, die Leber und die Milz deutlich vergröszert, beide palpabel, und in der Mehrzahl der Falie findet sich ein Schmerz am Unterleibe welcher jedesmal genau in die Mittelinie und genau in die Mitte zwischen Nabel und Symphyse verlegt wird. Derselbe wird mehr spontan als auf Druck empfunden. Neben diesen Erscheinungen in den Drüsen und dem Fieber bestehen keinerlei weitere Lokalerscheinungen: weder der Rachen, noch die Verdauungsorgane, noch die Lungen, noch die Haut zeigen irgend eine wesentliche Störung. Die leichte Angina zeigt keine Tendenz zu Belegen und ist nie so intensiv, um das hohe Fieber zu erklaren. Der Appetit ist nicht so vermindert, dasz an eine Magenstörung gedacht werden könnte. Der Stuhl ist retardirt, keine Durchfalle. Die Lungen sind völlig frei und Hautausschlage zeigen sich nirgends.
„Die Drüsen, welche bei diesen Fallen anschwellen, sind



auszer Leber und Milz nur die Drüsen des Halses, besonders des Nackens. Axillar- oder Inguinaldrüsen habe ich nie geschwellt gefunden. Der leichte Hustenreiz und der Schluckschmerz, sowie der Schmerz zwischen Nabel' und Symphyse deuten vielleicht darauf hin, dasz auch die retrooesophagealen, retrotrachealen und mesenterialen Lymphdrüsen geschwellt sind, doch laszt sich hierüber keine Gewissheit erlangen, da dieselben niemals palpabel werden.
„Der Verlauf der Erkrankung ist immer günstig: auch in diesen schweren Fallen tritt nach wenigen Tagen Genesung ein, obwohl die Kinder haufig langere Zeit blasz und anamisch bleiben. Niemals gehen die Drüsen in Eiterung über. Die klinische Beobachtung charakterisiert die in Frage stehende Erkrankung als Infektionskrankheit, denn sie tritt in Epidemien und zwar in Hausepidemien auf.
„Im einzelnen Falie musz man sich hüten, nur aus der Existenz von geschwellten Nackendrüsen auf den bescliriebenen Krankheitszustand zu schlieszen. Bei vielen Kindern, besonders jüngeren, sind die Nackendrüsen dauernd etwas vergröszert, aber vollstandig schmerzlos. Nur wenn bei bestehendem Fieber die Nackendrüsen so zu sagen unter den Augen des Beobachters anschwellen und besonders, wenn sie deutlich schmerzhaft werden, hat man die Berechtigung, an den beschriebenen Krankheitszustand, an „Drüsenfieber" zu denken. Sicher wird die Beobachtung erst, wenn die vorher stark geschwollenen, wie Bosenkranze hinter dem Kopfnicker liegenden Drüsen in den nachsten Tagen oder Wochen völlig zur Norm zurückkehren.
„Ob wir es nun hier mit einem besondern Krankheitszustande, einer Krankheit sui generis zu tun haben, oder ob das Drüsenfieber nur der Abortivzustand anderer Krankheitsprozesse ist, bleibt vorlaufig noch dahingestellf und weiterer Beobachtung überlassen."
In aansluiting aan de waarnemingen van Pfeiffer bevestigde Otto Heubner de juistheid van diens mededeelingen. Heubner had reeds vroeger, in 1879, dergelijke aandoeningen opgemerkt, doch ze steeds als klierontstekingen van secundaire aard beschouwd. Na de uiteenzettingen van Pfeiffer werd hij echter aanhanger van de nieuwe opvat-



tingen. Speciaal het optreden van de vergrooting van milt en lever, benevens het voorkomen van deze ziekte in familieepidemieën, pleitten er z.i. voor, dat we hier met de aanwezigheid van een zelfstandig ziektebeeld te doen hebben. Aan het syndroom van Pfeiffer werden door H e u b n e r nog eenige eigen gevallen toegevoegd, waarvan er twee door een haemorrhagische nephritis, en één door een urticarieel exantheem werden gecompliceerd.
Reeds vóór de mededeeling van Pfeiffer had de russische kinderarts N i 1 F i 1 a t o w de aandacht gevestigd op de z.g. idiopathische ontsteking van de achter het bovenste eind van de musculus sternocleidomastoideus (d.w.z. onder het oor en de processus mastoideus en achter de onderkaakshoek) gelegen lymphklieren. Deze ontsteking noemde F i 1 at o w een primaire. Hij bedoelt daarmee, dat zij noch met een otitis, noch met een eczema capitis, noch met een caries dentis in eenig verband staat. Zij komt als regel voor bij kinderen van twee tot vier jaar, soms bij zuigelingen, en ook bij oudere kinderen. De ziekte heeft de eerste zeven a tien dagen het verloop van een acute adenitis, d.w.z. klierzwelling met koorts. Na vijf a tien dagen treedt een afebriele periode op, terwijl de klierzwelling blijft bestaan. Na twee tot drie weken is ook de klierzwelling verdwenen. Verettering der ontstoken lymphklieren werd volgens F i 1 a t o w zelden waargenomen, evenmin als dubbelzijdigheid der aandoening. De ziekte, waarvan de aetiologie onbekend is, werd door hem met de naam „adenitis idiopathica" betiteld.
Zooals bij elke nieuwe leer dikwijls een strijd moet worden gevoerd tusschen aanhangers en tegenstanders, is dit ook met de door Pfeiffer verkondigde hypothese betreffende de zelfstandigheid van de klierkoorts het geval geweest. Reeds spoedig na de oorspronkelijke publicatie kon de juistheid van Pfeiff ers opvatting door veelvuldige mededeelingen in de literatuur bevestigd worden. Zelfs werd het ziektebeeld nog met eenige minder vaak voorkomende symptomen aangevuld. Von Stark vestigde als eerste de aandacht op hardnekkig hoesten, veroorzaakt door zwelling der bronchiale lymphklieren. Desplats beschreef in 1894 de vergrooting der axillaire en inguinale klieren. Ook P a r k W e s t vond deze klieren gezwollen, en gaf tevens een beschrijving



van de eerste amerikaansche epidemie van 96 gevallen. Zeer vele casuistische mededeelingen, overeenstemmend met de door Pfeiffer vermelde symptomatologie, bewezen voorts dat deze aandoening tot een veelvuldig voorkomende ziekte moet worden gerekend.
Daarnaast komen echter afwijkende beschrijvingen voor, o.a. van C o m b y. Deze spreekt over eenzijdige, in de streek van de onderkaakshoek gelokaliseerde, dikwijls veretterende lymphklierzwellingen. Deze lokale lymphadenitis, die zoo totaal naast het door Pfeiffer gegeven cliniscli beeld der algemeene infectie staat, wordt door Coinby ten onrechte als klierkoorts beschouwd. Het is slechts een secundaire adenitis, in aansluiting aan een vooral bij zuigelingen dikwijls voorkomende lichte en onmerkbaar verloopende rhino-pharyngitis. Dergelijke gevallen, die na C o m by ook door andere schrijvers in groot aantal werden vermeld, maakten nu, dat er stemmen opgingen, die aan de specificiteit van de Pfeiffer sclie klierkoorts wilden tornen. Niet slechts van fransche, maar ook van duitsche zijde werd tegen deze zelfstandigheid ten strijde getrokken. Allerlei regionaire klierzwellingen, na otitis, eczemen, rhino-pharyngitis, pediculosis, adenoidilis, angina, stomatitis, enz. enz. meende men, na afloop der primaire aandoening, voor idiopathische klierzwelling in de zin der Pfeiffer sche opvatting te mogen aanzien. Bij gebrek aan een behoorlijke verdediging van de oorspronkelijke gedachtengang, eindigde de strijd ten slotte met het in de vergetelheid raken van het ziektebeeld van Pfeiffer.
Toenemende kennis van de haematologie, en nauwer contact tussclien cliniek en laboratorium, hebben ongetwijfeld er toe bijgedragen om de terugkeer van deze vergeten en miskende ziekte mogelijk te maken, en een volledig eerherstel van Pfeiffers eerste mededeeling te bewerkstelligen. Zooals wij in een volgend hoofdstuk uitvoeriger zullen zien, doch nu reeds terloops moeten vermelden, zijn T i d y & M o r 1 e y in 1921 de eersten geweest, die een, in clinisch opzicht met de klassieke beschrijving overeenstemmend ziektegeval ook haematologisch hebben vervolgd, en daarbij werden getroffen door een zoowel absolute als relatieve toename van het aantal eenkernigen gedurende het ziektebeloop.



In zekere zin beteekende deze waarneming van Tidy & M o r 1 e y niets nieuws, want reeds vroeger had men dikwijls dergelijke hooge waarden der eenkernige cellen bij koortsige ziekten opgemerkt. Deze werden bij jongere individuën teruggebracht tot de physiologische lymphocytose, die men bij kinderen pleegt aan te treffen. Zij hadden derhalve geen aanleiding tot bijzondere opmerkingen gegeven. Wel is echter van belang om te weten, wat de conclusies zijn geweest, die uit de aanwezigheid van een dergelijke lymphocytose werden getrokken, en de hypothesen, die naar aanleiding daarvan werden opgebouwd.
Zoo is de wetenschap jarenlang beheerscht geworden door de leer der z.g. lymphatische reactie. Deze naam is afkomstig van W. T ü r k, en werd in 1909 op een vergadering van de „Wiener Gesellschaft für innere Medizin" voor het eerst geïntroduceerd. Aanleiding hiertoe was een in 1907 beschreven ziektegeval van een twintigjarigen man, ziek geworden met koorts, angina, lymphklierzwellingen en een milttumor. T ü r k stelde hier aanvankelijk, op clinisclie en liaematologische gronden, de diagnose op acute lymphatische leucaemie. Toen de patiënt evenwel na eenige weken volledig genezen bleek te zijn, was de diagnose niet langer te handhaven. Deze maakte geleidelijk plaats voor de hypothese der lymphatische reactie, door T ü r k gedefinieerd als: het onverwachte optreden van lymphocytose bij infectieziekten, in plaats van de te verwachten neutrophiele leucocytose. De oorzaak van deze reactie werd toegeschreven aan een verwoesting van de vormingsplaatsen der granulocyten. Het mechanisme zou bestaan in een soort compensatoire hypertrophie van het in de plaats tredende lymphoide weefsel. De lymphatische reactie werd door Türk eerst als uiting der dispositie van het zieke individu, dus als zuiver constitutioneel, opgevat. Later kwam hij op dit standpunt terug, en deelde mede, dat wellicht uitsluitend de specificiteit der infectie, en niet de dispositie voor het optreden der lymphatische reactie verantwoordelijk zou zijn. Deze hypothese vond in de literatuur zeer veel aanhang, waarbij de meeste auteurs (o.a. Deussing, Baar) zich op het oorspronkelijke standpunt der individueele dispositie plaatsten, anderen de verklaring der atypische reacties van het bloedvormend apparaat door hypothesen wilden



aannemelijk maken (Iv ö n i g s b e r g e r); daarnaast meenden derden (W e i s s, Schmidheiny) zich niet langer aan de abstractheden der constitutie-anomalieën aan banden te kunnen leggen. W e i s s meent dat de ontstaansmogelijkheden van dergelijke zeldzame bloedreacties, zooals de lymphatische reactie en ook de agranulocytose, afhankelijk zijn van de toestand van het bloedvormend apparaat; bovendien zou de oorzaak van zoo'n reactie zeer goed in de verwekker der ziekte kunnen worden gezocht. Schmidheiny gaat een stap verder, en vat het geheele clinische symptomencomplex als een aetiologisch specifieke ziekte op. Hier gaat dus feitelijk het meest elementaire uït de definitie van T ü r k verloren, en men kan zeggen, dat Schmidheiny de eerste is, die het begrip „reactie" laat vallen, en daarvoor de „morbus sui generis" in de plaats stelt. E. S c h w a r z, die de lymphatische reactie aan een critische beschouwing heeft onderworpen, en uit de literatuur de septische infecties met lymphocytose heeft verzameld, komt tenslotte tot de conclusie dat, alhoewel slechts enkele malen zulk een septische infectie met zekerheid als eenige ziekteoorzaak moet worden aangenomen, in verreweg de meeste gevallen de „lymphatische reactie bij sepsis" als specifiek dient te worden beschouwd. Yan de veelgenoemde constitutioneele minderwaardige aanleg van het granulocylenapparaat is derhalve weinig overgebleven. In ons land verklaart Haverschmidt in 1930 nog de vaak lange duur der lymphocytose bij kinderen, na een doorgemaakte lymphatische angina, uit een constitutioneele eigenaardigheid van het kinderlijk organisme. Het kind zou, uit hoofde van zijn constitutie, op de prikkel der infectie met een hem eigen reactie antwoorden. Ook prof. de Lange meent (1927) aan de pathologische constitutie de meeste waarde te moeten hechten. Het feit, dat dezelfde personen op een latere banale infectie (coccen-angina, otitis media) prompt met een toename der granulocyten reageerden, pleit tegen genoemde opvatting. Wanneer men leucocytose verwekkende stoffen, zooals collargol, of niet specifieke eiwitten inspuit, antwoordt het myeloide apparaat daarop volkomen volgens de regel met een neutrophilie. Deuss i n g heeft deze proeven het eerst gedaan, en concludeerde hieruit, dat de oorzaak van een lymphatische reactie niet in



zwakte van het beenmerg te zoeken is, maar dat het lymphatische systeem bij menschen met een dergelijke reactie bijzonder ontwikkeld is, en snel aanspreekt, „so, dasz seine Tatigkeit die des Granulocytensystems überdeckt". G i m p 1 i ng e r meent, dat vroegere toxische invloeden de oorzaak zijn van de onvoldoende functie van merg en milt. Hij verklaart zich een voorstander van de dispositioneele zwakte van het granulocytenapparaat. Het komt ons voor, dat een dergelijke toxische nawerking niet zonder meer mag worden van de hand gewezen. Wij. werden zelf bij een geval van recidiveerende agranulocytose na herhaald pyramidongebruik, sterk getroffen door de na de laatste overwonnen aanval nog gedurende twee jaren zich manifesteerende lymphocytose, die wij moeilijk anders dan op deze zelfde wijze wisten te verklaren.
In de ontwikkeling der clinische inzichten was men in Amerika eigenlijk reeds een stap verder. In 1920 werden door Sprunt & Evans vijf gevallen beschreven van „mononuclear leucocytosis in reaction to acute infections". Zij meenden, dat zoowel de clinische symptomen als de haematologische veranderingen het recht gaven, om van een specifieke ziektetoestand te spreken, die zij „Infectious mononucleosis" noemden. In één dier gevallen ontstond een jaar later een polynucleose bij een acute angina, zoodat men daaruit zou mogen besluiten tot „a peculiar action of the infecting organism, rather than to a constant peculiarity of reaction in the infected individual". Bloedorn & Houghton beschreven onder de naam „acute benigne lymphoblastose" soortgelijke toestanden, met gunstig verloop, en voorkomend bij jeugdige individuën.
Deze beschrijvingen trokken zeer de aandacht, en de bijzonder merkwaardige haematologische verhoudingen deden de vraag rijzen, of hier niet een nieuwe, zelfstandige infectieziekte moest worden aangenomen.
Aan Tidy & Morley komt de eer toe om het reeds vervaagde begrip „klierkoorts van P f e i f f e r", weer aan de vergetelheid te hebben ontrukt en tevens, om aan dit syndroom een relatieve en absolute lymphocytose als uiterst belangrijk kenmerk te hebben toegevoegd. Het is Morse geweest, die in het zelfde jaar twee gevallen van klierkoorts bij



STELLINGEN.
I.
De carotinaemie bij diabetes mellitus kan niet uitsluitend door het hooge carotinegehalte van het diabetesdiëet worden verklaard.
II.
Athetose is geen spontaan, doch een actieverschijnsel.
III.
De verkrijgbaarstelling van pyramidonbevattende medicamenten, anders dan op medisch voorschrift, is ontoelaatbaar.
IV.
Bij hardnekkige urticaria overwege men appendectomie.
V.
Bij zoogenaamde bloedende tepel is de partiëele resectie van de borstklier de beste behandelingsmethode.
VI.
De reticulocytencurve is van prognostische beteekenis bij de longtuberculose.
VII.
Bij de behandeling der tabetische opticusatrophie streve men er naar den bloeddruk te verhoogen en den intra-oculairen druk te verlagen.
VIII.
Antiserumtherapie bij diphterie-achtige anginae stelle men uitsluitend afhankelijk van het resultaat van het morphologisch bloedonderzoek.







IX.
Alvorens tot appendectomie over te gaan sluite men een z.g. abdominale vorm der klierkoorts van Pfeiffer uit.
X.
Het ontbreken van een definitie van het begrip „ziekte" is een leemte in de Ziektewet.







volwassenen beschreef, en voor het eerst de mogelijkheid opperde van een identiteit met de infectieuse mononucleose der amerikaansche auteurs, een overweging die, na kennisneming van tien door Longcope beschreven gevallen in 1922, door Tidy & Daniël het jaar daarop definitief werd bevestigd. Laatstgenoemden beschreven een schoolepidemie van 25 gevallen, uitgaande van een 23 jarigen leeraar. De clinische verschijnselen beantwoordden in groote trekken aan de door Pfeiffer gegeven symptomatologie. Slechts één keer was de milt palpabel. Bloedonderzoek geschiedde in 19 gevallen, maar niet gedurende het gehecle ziektebeloop. Toch concludeerden Tidy & D a n i e I tot het bestaan van een morbus sui generis, die met de hierboven vermelde sporadische vormen, welke tot dusverre nog geen constante nomenclatuur genoten, identiek was.
Downey & McKinlay, welke in 1923 negen gevallen onder de naam „acute lymphadenosis" beschreven, geven weliswaar een uiterst nauwkeurige studie der bloedmorphologie, maar zijn nog niet tot het inzicht van Tidy & Daniël gekomen, dat klierkoorts en de door hun beschreven gevallen één en de zelfde ziekte zijn. Toch was men omstreeks 1925 in de engelsch sprekende landen tot een volledige overeenstemming gekomen dat klierkoorts met infectieuse mononucleose gelijk te stellen is. Op het europeesche continent heerschte daarentegen nog de door T li r k verkondigde, en later door Deussing overgenomen meening, dal de lymphocytose bij acute infecties op een constitutioneele afwijking moest berusten. Het feit dat de merkwaardige bloedveranderingen dikwijls vergezeld gingen van ulcereuse of membraneuse anginae, had tot gevolg, dat sommige onderzoekers de angina als primaire aandoening, en het daarbij optredende bloedbeeld öf wel als uiting der constitutioneele minderwaardigheid van het granulocytenapparaat gingen beschouwen (Deussing), öf wel de angina met lymphatische reactie een zelfstandige ziekte noemden (Schuit z, B a a d e r, H o pm a n n, H a 1 i r, Landon, Kwasniewski en Henning). Hiervoor zou dan een specifieke verwekker moeten bestaan. De naam van deze ziekte, aanvankelijk monocytenangina (S c h u 11 z & B a a d e r) geheeten, veranderde later in lymphoidcellige angina (S c h u 11 z & M i r i s c h). In deze



opvatting, ondersteund door Hrabowski, Feer, Lenh a r t z e.a. moet men dus nog een vasthouden aan de oorspronkelijke lymphatische reactie zien, en tevens een doelbewuste differentiatie tusschen klierkoorts aan de eene, en lymphatische angina aan de andere kant. Königs berger was één der eersten die deze angina als een secundair verschijnsel bij een algemeene infectie met typisch bloedbeeld heeft beschouwd, steunende op de door Fein opgestelde theorie der „Anginosen". Hierbij worden zoowel morphologische als bacteriologische gezichtspunten op de achtergrond geschoven, en wordt de angina beschouwd als een symptoom van een infectieziekte, die het geheele organisme aantast en waarbij de bacteriën haematogeen, van binnen uit, het adenoide weefsel bereiken. Complicaties zooals septico-pvaemieën, tonsillaire en peri-tonsillaire veretteringsprocessen kunnen nu evengoed secundair ontstaan. In Schultz's agranulocytose en monocytenangina heeft Fein o.a. steun gevonden voor zijn opvatting, dat er anginae zijn, die verklaard moeten worden door een langs extra-tonsillaire weg ingedrongen virus. Het is hier niet de plaats om het pro en contra van F e i n s hypothese tegen elkaar af te wegen. Deze leer, die op liistologisch onjuiste praemissen schijnt te berusten, is ook niet in staat gebleken om de verloopseigenaardigheden der diverse vormen van angina afdoende te verklaren. Wel heeft de „Anginose" er toe bijgedragen om de opvatting ingang te doen vinden dat de keelaandoening bij de angina met lvmphatische reactie als een secundaire infectie moet worden beschouwd. Ook B r o g s i 11 e r, en later Schmidheiny propageeren de opvatting van een zelfstandig ziektebeeld, en verzetten zich tegen het denkbeeld van een abnormale constitutioneele reactie; het typische bloedbeeld, en het voorkomen van dezelfde bloedveranderingen, öök in gevallen met lichte keelafwijkingen, pleiten hiervóór! Deze compliceerende angina wordt nu bij klierkoorts vaak ontmoet. T i d y ziet in zijn epidemieën slechts lichte roodheid van de keel. B a 1 dridge, Rohner en Hansmann ontmoeten in 44 % der gevallen een angina. Zij aarzelen ook niet, evenmin als C h evallier, Glanzmann, Schwarz, Lehndorff, S t e p p en W e n d t om dergelijke gevallen van monocytenangina, of angina met lymphatische reactie als sporadische



klierkoorts te beschouwen. Deze radicale, maar waarschijnlijk toch eenig juiste oplossing van het klierkoortsprobleem, is door Schwarz en Glanzmann ongeveer gelijktijdig en met vuur verdedigd. Een constitutioneele minderwaardigheid van het granulocytenapparaat wordt door hen van de hand gewezen, omdat bij niet-specifieke aandoeningen dezelfde personen met een polynucleose reageeren. Ook de beenmergfunctieproef (inspuiten van collargol) geeft een neutropliilie. Voorts vindt men bij een banale coccenangina geen uitgebreide lymphklierzwellingen of groote milt. Deze coccen zijn dus niet de verwekkers der lymphatisclie angina. Ook het feit, dat deze angina meestal imponeert als symptoom van een algemeene ziekte, vaak zelfs eerst optreedt nadat de klierzwellingen reeds geruime tijd hebben bestaan, pleit voor het aannemen van een zelfstandig ziektebeeld. Het staat derhalve voor Schwarz vast, dat de lvmphatische angina, en andere aandoeningen met dezelfde bloedveranderingen, maar zonder angina, tóch een clinisch-aetiologische eenheid vormen. De bloedverandering moet dus als het meest typeerende element voor deze toestanden worden beschouwd. Hieruit wordt door Schwarz geconcludeerd, dat er ziekteverwekkers zijn met een electieve en proliferatieve werking op het lymphatisch apparaat. De klierkoorts moet dan in één groep worden ingedeeld bij de ziektebeelden waarvan de verwekker een lympliotroop virus is, dus bij pertussis, rubeola en Haberfeldtsche teekenkoorts.
Glanzmann komt langs een andere weg tot het zelfde resultaat. Naar aanleiding van clinische en haematologische studies bij een rubeola-epidemie in 1927—1928, was hij sterk getroffen door de vele punten van overeenkomst tusschen deze ziekte en klierkoorts. Het voorkomen der periphere lymphklierzwelling, de percutorische miltvergrooting, het plasmacellig bloedbeeld bij beide ziekten, maakten dat hij tot de overtuiging kwam, hier met twee goedaardige maar verschillende infectieuse aandoeningen van het lymphatische apparaat te doen te hebben.
Ook na de uiteenzettingen van Schwarz en Glanzmann meent S c li u 11 z in een scheiding tusschen lymphatische angina en klierkoorts te moeten blijven volharden. Hij waarschuwt er tegen aan het bloedbeeld een te groote rol als



verbindende factor toe te kennen en wijst bovendien op enkele punten die volgens hem deze splitsing afdoende zouden kunnen motiveeren. In de eerste plaats moet verschil worden gemaakt tusschen het niet-infectieuse karakter der lvmphatische angina, en het epidemisch voorkomen van de klierkoorts. Voorts de angina, die bij de eene ziektetoestand in het centrum van het symptomenbeeld staat, en bij de andere vaak ontbreekt. Ook het voorkomen van lymphatische angina vnl. tusschen 15 en 25 jaar, maakt tegenover de, op jeugdiger leeftijd optredende, epidemische klierkoorts de indruk, alsof men met een ander ziektebeeld te doen heeft. In deze opvattingen staat S c h u 11 z vrijwel alleen en wij meenen in bovenstaande ontwikkelingsgang van de klierkoorts voldoende te hebben aangetoond hoe, zoowel logisch als theoretisch, de volkomen gelijkstelling der lymphatische reactie en de epidemische vorm, de eenige juiste opvatting kan zijn. De welhaast specifieke heterophiele agglutinatiereactie van Paul en B u n n e 11, waar wij in het derde hoofdstuk op zullen terugkomen, moge hier reeds in dit verband genoemd worden. Deze reactie is niet alleen een factor van groote diagnostische beteekenis, zij is vooral een krachtig argument voor de juistheid van de opvattingen van Schwarz en Glanzmann.
SYMPTOMATOLOGIE.
Voor de kennis van het ziektebeloop zou men kunnen volstaan met een verwijzing naar de oorspronkelijke beschrijving van Pfeiffer. Men zou daaruit niet slechts een globale indruk van het ziektebeeld krijgen, doch zich ook door de nauwkeurige beschrijving een meening kunnen vormen omtrent de pathogenese, ware het niet, dat de bedoeling van dit proefschrift een meer schematische weergave van de symptomatologie wenschelijk maakt.
Glanzmann, wiens kennis van de klierkoorts, op grond \an het zeer groot aantal door hem waargenomen gevallen, hoog moet worden aangeslagen, heeft het heele verloop der' ziekte in vijf phasen ingedeeld.
I. De incubatietijd duurt ongeveer één week (Glan zm a n n), in sommige gevallen langer. C h e v a 11 i e r vermeldt één geval, waar elf dagen na contact de eerste ver-



schijnselen van de ziekte optraden; in een ander geval geschiedde dit op de zeventiende dag.
II. Prodromale verschijnselen worden dikwijls waargenomen. De zieke is hangerig, klaagt over moeheid, steken in de zij, pijn in de navelstreek. De eetlust is meestal slecht.
III. Koortsig stadium met initiale verschijnselen. Hierbij kunnen zes verschillende verloopsvormen worden onderscheiden:
a. septisch type: een acuut begin met hooge temperatuur, welke soms één dag, meestal twee tot vijf dagen, vaak ook acht dagen, doch minder dikwijls een langere duur heeft. Objectieve afwijkingen ontbreken aanvankelijk geheel. Eerst later treden de karakteristieke verschijnselen op;
b. angineus type: acuut begin met hooge temperatuur, en daarbij een zwelling der tonsillen met folliculair, lacunair of pseudo-membraneus beslag. Soms is ook elk teeken van een beslag afwezig. Klierzwellingen treden vroeg op;
c. pharyngeaal type: begint met een neusverkoudheid, en in de keel de verschijnselen van een pharyngitis granulosa met sterke zwelling der follikels;
d. thoracaal type: begint met tracheïtis of bronchitis catarrhalis. De hoest doet aan kinkhoest denken;
e. abdominale type: hier doet het begin sterk aan acute appendicitis of aan een acute buikkoliek denken. De verklaring berust op een vroegtijdige zwelling der mesenteriaalklieren, terwijl eerst daarna een vergrooting der periphere Ivmphklieren ontstaat;
f. sleepend type: de temperatuur is lange tijd subfebriel, of vaak afwezig. Het ziektegevoel is dan ook gewoonlijk gering, en slechts de optredende klierzwelling verraadt de aard der aandoening.
IV. Stadium der klierzwellingen. De zwelling der klieren is een gegeneraliseerde. Wel wordt een zekere voorkeur opgegeven voor de halsklieren aan de linkerzijde. Aanvankelijk zijn de gezwollen klieren pijnlijk, later indolent.
25



In een derde tot de helft der gevallen bestaat ook een volumentoename van milt en lever.
V. Reconvalescentie. Deze treedt in na het beëindigen der koortsperiode en der objectieve klachten. De klierzwelling kan lang aanwezig blijven. Koorts en klierzwelling zijn dus volkomen onafhankelijk van elkaar. De koorts is niet een „satellite des ganglions" (Chevallier). Met betrekking tot de duur der klierzwelling kan wederom deze auteur worden geciteerd met de woorden: „L'adénopathie est parfois le premier et toujours le dernier signe clinique de la maladie".
De symptomatologie van de klierkoorts wordt hoofdzakelijk beheerscht door de trias: koorts — lymphklierzwelling — lymphomononucleose. Deze drie hoofdkenmerken der ziekte zijn bij alle hierboven vermelde verloopsvormen weer terug te vinden. Hun gecombineerde aanwezigheid geeft als het ware het recht tot het stellen van de diagnose. Wij zouden aan deze klassieke trias, naar aanleiding van recente onderzoekingen, nog één willen toevoegen, n.1. het agglutineeren van schapenerythrocyten door sterk verdund patientenserum. Deze heterophiele antilichamenreactie (H.A.R.) is door Paul en B u n n e 11 in 1932 beschreven bij infectieuse mononucleose, en zal later uitvoeriger worden besproken.
Niet altijd zijn bovengenoemde hoofdkenmerken der ziekte de meest op de voorgrond tredende verschijnselen. Wij vernamen reeds uit de beschrijving van Pfeiffer, dat de koorts soms één dag kan duren. Gevallen waarin een uitgesproken koortsstadium ontbreekt, zijn bekend. Het algemeen welbevinden van de zieke is dan betrekkelijk weinig gestoord. Dikwijls ook ontmoet men gevallen van klierkoorts waar de klierzwelling den patiënt tot den arts doet gaan. Het koortsstadium is dan al weer voorbij, óf voor de zieke en zijn omgeving onopgemerkt verloopen. In het verloop der koortsige phase zijn vele variaties mogelijk, en men kan eigenlijk niet van een speciaal koortstype spreken. Polymorphie is het meest typische kenmerk van dit geheele ziektebeeld. Wij zullen daarom goed doen met een niet al te afwijzend standpunt in te nemen tegenover die vormen, waarbij koorts en klier-



zwellingen nagenoeg ontbreken: de z.g. febris glandularis sine febre et sine glandulis. Men heeft nog niet zoo lang geleden, op grond van onvoldoende ervaring der verloopsmogelijkheden, geaarzeld om deze gevallen als klierkoorts te aanvaarden. Het karakteristieke bloedbeeld en de positieve H.A.R. zullen hier uiteindelijk de beslissing moeten brengen. Het is waarschijnlijk dat dergelijke „formes frustes" veelvuldiger voorkomen dan tot nu toe werd aangenomen. Daarom moet het zwaartepunt der diagnostiek, zooals wij later aan de hand van onze eigen waarnemingen zullen trachten aan te toonen, naar de haematologie worden verlegd.
Bij de klierzwellingen treedt de vergrooting der cervicale klieren het meest op de voorgrond. Volgens B a 1 d r i d g e, Rohner en Hansman n zouden zij in 88 % der gevallen gezwollen zijn. Hierbij is reeds opgemerkt, dat de klieren van de linker kant meestal eerder vergroot zijn dan rechts. De afzonderlijk gezwollen klieren, achter de musculus sternocleidomastoideus gelegen, geven bij betasten de indruk van een kralensnoer. Deze zwelling der halsklieren, die der occipitale klieren en die der onderkaakshoekklieren wisselen vaak aanzienlijk in grootte. De meeste zijn pijnlijk bij druk, wisselend van consistentie, nooit veretterend. Zwelling der axillaire en inguinaalklieren als zelfstandige verloopsvormen zijn resp. door Glanzxnann en Chevallier beschreven. Deze vormen zijn zeldzaam en nog onvoldoende bestudeerd. Dat thoracale klieren en ook mesenteriale klieren mee kunnen doen, en aanleiding tot spastische hoestbuien en buikpijnen (gelokaliseerd tusschen navel en symphysis, berustend op zwelling der mesenteriale lymphklieren) kunnen geven, was reeds uit de publicatie van Pfeiffer bekend. Volgens Glanzmann zouden deze hoestaanvallen soms met kinkhoest kunnen worden verwisseld, en moeilijkheden bij de differentiaaldiagnose geven. De buikkolieken hebben meerdere malen den arts verleid wegens vermeende appendicitis te opereeren. Des te eerder is men geneigd om dit te doen, wanneer pijn in de appendixstreek het allereerste verschijnsel is. Door S c h w a r z wordt nu, als verklaring hiervan de mogelijkheid van een prikkelingstoestand van het lymphoide weefsel van de appendix overwogen, waarin dan door secundaire infectie een ontsteking ontstaat. Deze verklaring zou dus tevens als



antwoord kunnen dienen op de door Chevallier gestelde vraag, of niet een „appendicite a mononucléose" zou bestaan. Indien men derhalve de gegeneraliseerde hyperplasie van het lymphoide weefsel in het organisme beschouwt als het gevolg van een haematogene uitzaaiing van ontstekingverwekkers over het geheele lichaam, dan is daarmee tevens verklaard, dat genoemde inwendige kliergroepen aan de ziekte deelnemen.
De zelden afwezige miltzwelling, hard van consistentie, wijst op een weefselhyperplasie. Ook de milt doet derhalve in zijn kwaliteit van lymphatisch orgaan aan het ziekteproces mee. Glanzmann geeft aan, dat in de helft tot een derde der gevallen de milt palpabel is, maar dat in de overige gevallen steeds een percutorische vergrooting kon worden vastgesteld. Er zijn in de literatuur eenige gevallen bekend waar de splenomegalie het ziektebeeld beheerschte en die Chevallier van een „forme splénique" doen spreken. Dergelijke ziektegeschiedenissen worden o.a. door Glanzmann en Schmidheiny vermeld. In het geval van Schmidheiny werd de diagnose klierkoorts uitsluitend op grond van de milttumor, koorts en het optreden van een lymphomonocytose met plasmacellen gesteld, hetgeen S c h w a r z echter doet aarzelen om, bij gebrek aan meerdere objectieve afwijkingen, dit als klierkoorts te beschouwen.
Naast deze op de voorgrond tredende verschijnselen zijn er een groote reeks van meer of minder dikwijls waarneembare symptomen, die weliswaar niet tot het klassieke syndroom van Pfeiffer behooren, maar die toch tot de herkenning van de ziekte kunnen bijdragen.
1. Conjunctivitis kan, enkel- of dubbelzijdig voorkomend, een zeer hinderlijk verschijnsel bij klierkoorts zijn. In de literatuur zijn diverse gevallen beschreven, en ook in onze eigen gevallen werd het verschijnsel éénmaal aangetroffen.
2. Parotitis wordt soms als symptoom bij klierkoorts ontmoet. Aan den anderen kant kan door vergrooting der lymphklieren voor het oor en in de hals-onderkaakshoek echter een zwelling der oorspeekselklier worden nagebootst, vooral, indien deze zwellingen van een periglandulair oedeem vergezeld gaan.



3. Klierkoortsstomatitis werd o.a. door Glanzmann gedurende de Berner epidemie waargenomen. Ook Lehnd o r f f vermeldt een geval van aphteuse stomatitis met lymphatische bloedreactie, en bepleit de wenschelijkheid van zorgvuldig haematologisch onderzoek bij bet voorkomen van dergelijke quasi onschuldige aandoeningen van de mondholte. Door H i 11 m a i r werden opmerkelijke bloedveranderingen bij stomatitis aphtosa gevonden, welke op die van klierkoorts geleken. Naast het optreden van een lymphocytose werd ook de aanwezigheid van een groot aantal pathologische vormen en plasmacellen aangetroffen. Deze waarnemingen van H i 11m a i r kunnen door eigen onderzoek, weliswaar in een gering aantal gevallen, slechts ten deele worden bevestigd. Opmerkelijk is daarbij één geval van een dame van middelbare leeftijd, met sinds tientallen jaren recidiveerende, zeer hardnekkige stomatitis. Het op verschillende, ver uit elkaar liggende tijdstippen verrichte bloedonderzoek, leverde steeds als resultaat een aanzienlijke leucopenie met relatieve lymphocytose zonder optreden van pathologische eenkernigen. Klierzwellingen en koorts waren altijd afwezig. Medicamenten waarvan bekend is, dat, hetzij na langer, hetzij na korter gebruik een stoornis in de leucopoiese kan ontstaan (amidopyrine e.a.) waren niet toegediend. De reactie van Paul en B u n n e 11 was negatief. Op grond hiervan was het niet mogelijk dit als een geval van klierkoorts te beschouwen, hoewel men aan de gedachte blijft vasthouden, dat ook hier een specifieke lymphotrope ziekteverwekker aanwezig is. Het lijkt dus zeer gewenscht om bij dergelijke schijnbaar onschuldige zweertjes zonder bekende aetiologie te trachten, niet alleen door het maken van een leucocytencurve, maar ook aan de hand van een differentiaaltelling van de leucocyten en de resultaten der heterophiele antilichamenreactie, de nog duistere punten in deze materie te vereenvoudigen, c.q. op te lossen.
4. Catarrhale verschijnselen der bovenste luchtwegen worden bij klierkoorts, volgens de mededeelingen uit de literatuur, dikwijls waargenomen. Deze kunnen bestaan uit een pharyngitis granulosa, een korrelige, hyperplastische woekering der lvmphfollikels aan de achterste pharynxwand, al



dan niet gecombineerd met griepachtige verschijnselen (koorts, pijn in de ledematen, hoofdpijn, en daarbij rliinitis en hoesten).Een dergelijke vorm is o.a. door prof. C. de Lange beschreven als „lymphatische reactie bij griep", maar door Schwarz als een verloopsvorm van klierkoorts beschouwd.
5. Gastrointestinale verschijnselen werden door G 1 a n zmann bij zuigelingen gezien tijdens de Berner epidemie. Hierbij stonden de symptomen van de zijde van het maagdarmkanaal op de voorgrond en beheerschten het ziektebeeld. Er wordt zelfs gesproken van een „entéro-colite dysentériforme". Herkenning was mogelijk door de gegeneraliseerde klierzwelling, door bloedonderzoek en door epidemiologische gegevens.
6. Leverzwelling heeft men bij klierkoorts veelvuldig aangetroffen, en deze uit een parenchymateuse zwelling willen verklaren. Zeer merkwaardig is de buitengewoon sterke groottetoename van dit orgaan in het reeds hierboven geciteerde geval van C. d e L a n g e. Bij een meisje van 10 maanden puilde de geheele rechter bovenbuik uit ten gevolge van de levertumor. Ook Glanzmann beschrijft een dergelijke leververgrooting; het feit dat hier echter geen spoor van klierzwellingen, noch van koorts was te bespeuren, maakte het moeilijk om zonder meer van een „viscerale vorm van klierkoorts" te spreken, ware het niet dat het typische bloedbeeld (een lymphomonocytose met veel plasmacellen) en alweer het feit, dat dergelijke waarnemingen tijdens een epidemie werden gedaan, toch een dergelijke aarzeling weer ten deele logenstraffen. Lehndorff schrijft in 1932 nog: „Bei den gegenwartigen Stand unserer Kenntnisse ist es nicht angezeigt, ein febris glandularis sine glandulis et sine febre aufzustellen". Even sceptisch staat hij tegenover de gevallen van „icterus met lymphatische reactie", waar de klierzwellingen gedurende het geheele ziektebeloop ontbreken. Dergelijke gevallen zijn niet talrijk en zijn door Glanzmann waargenomen tijdens de epidemie (1 geval), en ook door Schmidh e i n y uit de cliniek van N a e g e 1 i beschreven (2 gevallen). Deze gevallen moet o.i. op één lijn geplaatst worden met de ziektegeschiedenissen van icterus met mononucleose, waarbij



in het verloop van een typische klierkoorts óók geelzucht optrad (de z.g. „formes adéno-ictériques a début ganglionnaire" van Chevallier), waartoe o.a. behoort het geval van Snapper, Rylcens enTerwen. Ook de gevallen, waarbij de icterus later door de klierzwellingen werd gevolgd behooren o.i. tot dezelfde groep. Op grond van drie eigen waarnemingen (zie later) meenen wij goede gronden te hebben, om het scepticisme van Lehndorff te kunnen bestrijden, en ook de icterische vorm van klierkoorts zonder duidelijke klierzwellingen tot een acceptabele variant van de ziekte van Pfeiffer te kunnen terugbrengen.
7. De acute haemorrhagische nephritis werd als complicatie van klierkoorts het eerst door Heubner beschreven. In tegenstelling tot de roodvonknephritis ziet men deze complicatie bij klierkoorts reeds vroegtijdig optreden, zelfs reeds 24 uur na het ontstaan der klierzwellingen. Deze nieraandoening heeft een goedaardig karakter; steeds werd volkomen genezing bereikt. Soms bleef de urine langere tijd nog eiwit bevatten. Oedemen en verhooging van de bloeddruk werden zeer zelden waargenomen. Slechts het urine-onderzoek wijst op de aanwezigheid van een nephritis, waarbij opmerkelijk is, dat vaak aan het einde van de mictie bijna helder bloed wordt geurineerd.
8. Fluor albus in opvallende graad werd soms door Glanzmann bij jonge meisjes van 4—8 jaar in de reconvalescentieperiode waargenomen. In de uitstrijkpraeparaten vond hij een niet-specifieke vaginaalflora, géén gonococcen of streptococcen. Wij vonden slechts één maal een sterke fluor albus bij een meisje van 4 jaar, evenwel niet in de herstelpliase, maar reeds daarvoor, in de febriele periode. In ons geval kon eveneens geen specifieke verwekker worden aangetoond; ook kon geen oordeel over de herkomst van deze afscheiding, die slechts korte tijd aanhield, worden gevormd.
9. Exanthemen in het verloop van klierkoorts zijn in de literatuur regelmatig beschreven geworden. Ze zijn polymorpli van aard, en hebben öf het vluchtig karakter van een rash, óf scarlatiniform, óf rubeoliform. Heubner beschreef als eerste in 1889 een recidiveerend, scarlatiniform exantlieem.



Daarnaast komen nog minder frequente waarnemingen voor, waarbij het exantheem lichenoid, roseola-achtig (Longc o p e) of morbilliform was. L o r e n t z bericht over een kleinvlekkig-maculeus exantheem, dat sterk aan een luetisch uitslag deed denken. Brogsitter en ook wij zelf namen heftig jeukende, urticarieele exanthemen waar. In de Londensche epidemie van 1930 werden huidaandoeningen zeer veelvuldig geobserveerd en gaven, wegens het roseolakarakter en het optreden vóór de klierzwellingen, in eerste instantie aanleiding de ziekte te verwarren met typhus exanthematicus.
10. De angina is bij klierkoorts geen verplicht symptoom. Het behoeft dan ook geen verbazing te wekken, dat tusschen de ernstige, diphterieachtige keelaandoeningen en het lymphatische bloedbeeld als „toevallige" bijkomstigheid, aanvankelijk een onjuist verband werd gelegd. Zoo hield o.a. Deuss i n g deze bloedreactie voor constitutioneel in den zin van T ü r k. Uit de voorafgegane beschouwing over de ontwikkeling van klierkoorts als zelfstandige ziekte met eigen verwekker, moet het duidelijk geworden zijn, dat de angina met lymphatisch bloedbeeld als een biologische variant van deze ziekte moet worden opgevat; een variant, die veelvuldig wordt gezien, en waarbij zoowel de intensiteit als de qualiteit sterk kunnen wisselen. Zoo is het dus mogelijk dat bij deze z.g. angineuse vorm van klierkoorts (tegenover de glandulaire vorm, waarbij de klierzwellingen het meest op den voorgrond tredend verschijnsel zijn), vier typen worden onderscheiden, n.1.:
a. angina catarrhalis;
b. angina lacunaris e follicularis;
c. angina pseudomembranosa;
d. angina ulcerosa.
Bij de catarrhale vorm zijn een diffuse roodheid en matige zwelling der tonsillen en omgevend weefsel dikwijls het eenige verschijnsel, waarbij slikpijn en moeilijk spreken de subjectieve klachten van den patiënt zijn. Van de lacunaire vorm is, volgens Schwarz, bekend, dat deze reeds vóór de pliase der klierzwellingen kan optreden. Dit namen wij ook waar bij



een pseudomembraneuse angina, waar de pseudomembraan zich ten slotte door confluentie van kleine „spatjes" op de tonsillen eerst eenige dagen na een koortsvrij voorstadium zonder klierzwelling ontwikkelde. In dit stadium zijn verwarringen met diphterie en Plaut-Vincentsche fuso-spirillose denkbaar. Zonder haematologisch onderzoek loopt men kans diagnostische fouten te maken, die wel geen vérstrekkende gevolgen met zich meebrengen, maar die weer eens te vaker het groote belang van het bloedonderzoek bij keelaandoeningen in het licht stellen. Daarbij speelt de uitslag van het bacteriologisch onderzoek ons ook wel eens een enkele maal parten. Het vinden van diphteriebacillen in de keeluitstrijkjes wordt door Glanzmannin zijn monographie vermeld. Ook Hrabowski vond drie keer diphteriebacillen. Schwarz verklaart deze bevinding, die hij een „Bedeutung zweiten Ranges im Geschehen" noemt, uit een „Nachinfekt des Mandelgewebes mit einem anderem Virus". Ook bij de angina van Plaut-Vincent wil men een z.g. prae-infectie aannemen, die voor de fusospirillen de weg vrijmaakt. Het is dus onjuist, zooals Zikowsky doet, om de oorzaak der lymphatische reactie in de fusospirillose zélf te zoeken. In 19 gevallen van lymphatische angina vond hij steeds fusospirillen. Ook Friedemann en Elkeles huldigen dezelfde opvatting.
Bij een onzer patienten, een jonge man met een pseudomembraneuse angina, werden in het keeluitstrijkpraeparaat diphteriebacillen gevonden. Klierzwellingen waren niet aanwezig. Na opname vertoonde patiënt een scarlatiniforme rash, die slechts enkele uren duurde. Ook in het ziekenhuis vond men één keer diphteriebacillen, daarna niet meer. Het aldaar gemaakte bloedbeeld vertoonde echter een typische lymphomononucleose. De reactie van Paul en Bunnell was in sterke verdunning positief. De diagnose werd dus op klierkoorts gesteld. De uitslag van het bacteriologisch onderzoek maakte in dit geval een spoedige evacuatie uit het milieu noodzakelijk. Het was niet gewenscht de zieke onder deze omstandigheden langer in een woning met eenige kinderen te laten blijven. Daarom werd patiënt ook niet onder onze eigen gevallen vermeld. Dit geval moge echter geciteerd worden om bovengenoemde moeilijkheid nog weer eens in het licht te stellen: zonder haematologisch onderzoek zou de diag-



nose op diphterie zijn gesteld en zou patiënt als zoodanig zijn behandeld.
Dat het vinden van fusospirillen en het spoedige verdwijnen der ulcero-membraneuse angina na inpenseeling met neosalvarsanoplossing niet steeds de angina van Plaut-Vincent rechtvaardigt, konden wij in één van onze eigen gevallen bevestigd vinden (zie aldaar). Ook hier eischt dus de haematologie haar belangrijk aandeel op bij het stellen van de diagnose.
NOMENCLATUUR.
Dank zij het gemis aan éénvormigheid in de opvattingen van deze ziekte was het mogelijk dat elke auteur dezelfde ziekte-eenheid onder een door hem zelf gekozen benaming — die dan vaak op het meest naar voren tredende symptoom betrekking had — introduceerde. Na de „Drüsenfieber" van Pfeiffer en de „Idiopathische adenitis" van F i 1 a t o w, sprak Türk, het begrip „morbus" negeerende, van een „Lymphatische reactie". Baar was de eerste, die de naam „Angina met lymphatische reactie" gebruikte. Zoo volgden in de loop der jaren:
Deussing: lymphocytaire reactie (1920).
A r n e t h: lymphoidcellige reactie.
Marchand: sterke lymphocytose in aansluiting aan acute infectieziekten.
Leendertz & Sanders: lymphocytose bij acute infecties.
Downey & McKinlay: lymphocytose in plaats van polynucleose.
Downey & McKinlay: acute benigne lymphadenose.
Hrabowski: atypische lymphocytaemie.
Krimbhaar: „leucaemoid bloodpicture".
Bloedorn & Houghton: acute benigne lymphoblastose.
Schultz & Baader: Monocytenangina.
Königsberger: Lymphatische angina.
P r e u s s: angina met acute lymphoblastose.



Schultz & Mirisch: Plasmacellige lymphoidcellige angina.
Hopmann: angina met acute infectieuse stamcelvermeerdering.
Cross: acute benigne leucaemie.
Türk: acute sublymphaemische lymphadenose.
In de fransche mededeelingen sprak men aanvankelijk van „Mononucléose", later van „Mononucléose transitoire".
Sprunt&Evans: „mononuclear leucocytosis in reaction to acute infections". Het ziektebeeld, door deze bijzondere reactie gekenmerkt, en als pathologische individualiteit beschouwd, wordt door Sprunt&Evans: „Infectious Mononucleosis" genoemd, waarvoor in de engelsch-amerikaansche literatuur de naam: „Glandular Fever" steeds meer terrein wint.
Glanzmann spreekt van: „Das lymphaemoide Drüsenfieber", en wil door de toevoeging „lymphaemoid" uiting geven aan het groote aandeel dat de liaematologie in de „tweede herkenning" van de klierkoorts heeft gehad.
Chevallier heeft de ziekte een „voorloopige naam" gegeven, in afwachting van de ontdekking van de specifieke verwekker. Hij spreekt van: „adénolymphoïdite aiguë bénigne avec hvperleucocytose modérée et forte mononucléose".
Er zijn evenwel weinig bezwaren aan te voeren tegen de door Pfeiffer aangegeven benaming der ziekte. Waar deze naam ook in de hollandsche literatuur de meeste ingang heeft gevonden, zullen wij deze in het vervolg blijven handhaven, en dus van „klierkoorts van Pfeiffer" spreken.



HOOFDSTUK II.
HISTORISCHE ONTWIKKELING DER HAEMATOLOGISCHE INZICHTEN.
Men mag aannemen, dat de haematologische phase in de ontwikkeling der klierkoorts als zelfstandige ziekte in 1921 haar intrede doet. In dat jaar nl. deelde Ti dy omtrent een in Engeland heerschende „mysterieuse" epidemie, die hij voor klierkoorts van Pfeiffer hield, mede, dat in het bloed leucocytenwaarden werden aangetroffen die tusschen 12 en 15000 schommelden. Daarbij bestond een uitgesproken relatieve en absolute lymphocytose. Over het karakter van deze lymphocytose wordt alleen vermeld, dat de groote lymphocyten sterk vertegenwoordigd schenen te zijn. Tidy & M o r1 e y deelen omtrent een ander geval mede dat de leucocytenwaarden varieerden van 10 tot 15000, waarvan 74—78 % lymphocyten. Pathologische cellen werden niet waargenomen. Daar niet gedurende het geheele ziektebeloop bloedonderzoek werd verricht, is het slechts mogelijk het volgende uit de tabellen van Tidy vast te stellen:
1°. bij de epidemische klierkoorts bestaat aanvankelijk een leucopenie;
2°. de monocytenwaarden zijn laag (onder 5 %); 3°. eosinophiele cellen ontbreken nooit geheel;
4°. bij de epidemische klierkoorts bestaat een neiging tot dikwijls hooge relatieve en absolute lymphocytose, zonder aantasting der granulopoiese.
Vóór T i d y's mededeelingen was er reeds een uitstekende beschrijving van het bloed bij klierkoorts door Deussing (1918) gegeven. Het belang van die beschrijving werd pas duidelijk, toen gebleken was, dat lymphatische reactie en klierkoorts moesten worden geïdentificeerd.
Tidy en Daniël zijn de eersten geweest die in 1923 bij



de beschrijving van een klierkoortsepidemie van 25 gevallen meer aandacht aan de celmorphologie hebben besteed, en daarbij getroffen werden door het voorkomen van pathologische cellen met dieper en breeder blauw protoplasma. Ook aan de celkernen werden veranderingen opgemerkt. Ze waren vaak minder regelmatig van vorm, vertoonden verschillende ui tbochtingen. Ook waren zij soms excentrisch gelokaliseerd, zonder nucleoli, en vertoonden gelijkenis met de kernen der plasmacellen. Zij beschouwden deze cellen als onrijpe lymphocyten, terwijl daarnaast steeds rijpe lymphocyten werden aangetroffen.
Uitvoerige beschrijvingen over het bloedbeeld, en speciaal over de atypische cellen die men daarin ontmoet, verschenen successievelijk in de wereldliteratuur. Bijna alle schrijvers leggen het zwaartepunt hunner beschrijving op de cel bouw, en vermijden een cel classificatie. De moeilijkheid van een doeltreffende indeeling werd door allen blijkbaar op dezelfde wijze aangevoeld. Wij zullen het voornaamste uit de literatuur in het kort memoreeren.
H o p m a n n gaf een uitvoerige beschrijving der cellen, zooals hij deze bij de studie van de bloedpraeparaten waarnam. Hij begeeft zich niet in de moeilijkheden van een celbenaming. H o p m a n n meent dat er overgangen moeten bestaan tusschen myeloblasten, monocyten en lymphoblasten.
Longcope liet in 1922 een uitvoerige studie het licht zien over tien gevallen van infectieuse mononucleose. Volgens hem is de toename der eenkernige cellen de haematologische signatuur van deze ziekte, terwijl de verschillende vormen waaronder deze cellen voorkomen slechts van secundaire beteekenis zijn. „Owing to the difficulty of distinguishing many of the abnormal mononuclear cells from the small lymphocytes, all of the small cells have been classed together as small mononuclear cells". Slechts in één geval, waar het aantal eenkernigen 96}/£ % van het totaal aantal witte cellen bedroeg, heeft Longcope drie verschillende soorten onderscheiden, n.1.:
a. cellen die niet te onderscheiden zijn van de normale kleine lymphocyt;
b. cellen die grooter zijn dan de normale kleine lymphocyt,



met ovale, niervormige, gelobde, excentrische kern zonder nncleoli en met basophiel protoplasma „of a general ground glass appearance";
c. cellen die niet te onderscheiden zijn van de monocyten.
Van de vijf gevallen van Infectious Mononucleosis, die Sprunt en Evans in 1920 beschreven, worden de voornaamste veranderingen in het bloedbeeld toegeschreven aan de aanwezigheid van pathologische groote lymphocyten. Hieronder verstaan zij alle eenkernige cellen die niet tot de kleine lymphocyten behooren, en die niet de kenmerken der echte monocyten hebben. Deze cellen worden aan een nadere beschouwing onderworpen. Sommige hebben een „finely reticulated purplish staining nucleus", terwijl anderen opvallen door een „abundant protoplasm which was stained either a deep dark blue, or a clear pale blue". Ten slotte werden groote cellen aangetroffen „with a deeply staining blue-black pyknotic nucleus". Azurophiele granulatie kwam bij uitzondering voor. De oxydasereactie was steeds negatief, en daardoor de lymphatische afkomst bewezen geacht.
Evenals Sprunt en Evans beschouwen ook Bloedorn enHoughton (1921) de atypische cellen, die ze bij gevallen van „acute benigne lymphoblastosis" vonden, als pathologisch. Zij weten deze cellen niet te onderscheiden van de bij acute lymphatische leucaemie in het bloed optredende jeugdvormen. Deze lymphoide cellen worden door W e i 1 „non granular myelocytes" genoemd, een zeer ongelukkige benaming overigens, die de verwarring slechts bevordert. Als verklaring dient dan, dat de cellen lijken op myelocyten, waarvan de granula opgelost zijn in een gladde homogene band van kleurstof rondom de spherische of ovoïde kern. Deze cellen met uitgesproken basophiel protoplasma zouden volgens Bloedorn en Houghton dezelfde zijn als de Reizungsform van T ü r k. Ten onrechte zeggen de schrijvers, dat de lymphoblast bij deze ziekte de op de voorgrond tredende cel is. Het is, zooals wij zien zullen, juist zoo opvallend, hoe weinig talrijk de lymphoblast in het bloedbeeld bij klierkoorts wordt aangetroffen. Het is derhalve waarschijnlijk, dat de schrijvers alles, wat onrijp en lymphoid is, lymphoblast hebben genoemd.



Dit laatste vinden we o.a. ook in een publicatie van Preuss, die in 1926 een geval van „angina met acute lymphoblastose" (lymphoblastenangina) vermeldt. Preuss vond dat deze cellen overeenstemden met de lymphoblastische plasmacellen.
Over Pfeiffer sche klierkoorts werd tot 1927 in de duitsche literatuur niet gesproken. Behalve een groote casuïstiek over lympliatische reacties bij verschillende onduidelijke infecties vond men er uitgebreide mededeelingen over de z.g. monocytenangina.
De naam monocytenangina werd in 1922 door Sc h u 11 z in de literatuur geïntroduceerd. In de „Berliner Verein für innere Medizin" deed hij mededeeling over een als „nieuwe ziekte" te beschouwen syndroom. Bij keelaandoeningen van diphterieachtige aard, voorkomend bij jonge personen van 12 tot 27 jaar, verloopend met koorts, gegeneraliseerde klierzwellingen en langdurige milt- en soms ook leververgrooting, werd naast een normaal of matig verhoogd aantal leucocyten een monocytose van maximaal 78 % vastgesteld. Ook de lymphocyten waren deels vermeerderd, waarbij opviel, dat de morphologische afgrenzing tusschen deze cellen en monocyten moeilijk was. S c h u 11 z beschrijft overgangen van kleine lymphocyten via middelgroote tot monocyten. „Bei den mittelgroszen lymphoiden Formen ist die Klassifizierung zwischen Lymphozyten und Monozyten nicht eindeutig. Unter den Lymphozyten befindet sich eine gröszere Anzahl mit breitem Protoplasmaleib und nicht ganz dichtem Kern". De oxydasereactie was soms positief, soms negatief. Was de reactie positief, dan waren de korrels fijner en geringer in aantal dan bij de positieve reactie der neutrophiele leucocyten.
Na S c h u 11 z, wiens ziektegeschiedenissen door B a a d e r nog uitvoerig elders werden gepubliceerd, is het artikel van Kwasniewski en Henning (1926) over deze zaak van veel belang. Zij beschreven acht typische gevallen, maar hadden een breeder opvatting omtrent de aard der ziekte dan S c h u 11 z en B a a d e r. Zij plaatsten zich reeds op het later juist gebleken standpunt, dat de angina als secundair moest worden beschouwd. Zij spreken dus van een vermoedelijke infectieziekte zonder duidelijke aetiologie, waarbij de indee-



ling der mononucleaire cellen vaak moeilijkheden bood. Dan weer waren de cellen meerendeels groot en atypisch, dan weer werden in het bloedbeeld grootendeels lymphocyten aangetroffen. Het maakte dus den indruk, of de gevallen, haematologisch beschouwd, niet tot één groep hoorden, alhoewel er ook gevallen waren, waar zij de monocytose in een lymphocytose zagen overgaan. Evenals Schultz en Baad e r komen zij daarom tot de overtuiging, dat het genetisch cellen van één stam zijn, aangezien men alle overgangen vindt. Men zou dus, volgens de schrijvers, op grond van zuiver morphologische studiën, moeten besluiten, dat monocyten in lymphocyten, en omgekeerd, kunnen overgaan.
Uit het feit, dat er naast de lymphatische reactie nu ook een monocytaire reactie blijkt te bestaan, kan men dus allereerst vaststellen, dat er twee celsoorten aan de bloedverandering meedoen, t.w. lymphocyten en monocyten. Terecht rijzen nu de volgende vragen:
1. of er één ziektebeeld is, waarbij een wisselwerking tusschen twee celsoorten bestaat;
2. of de twee reacties wellicht bij twee gedaanten der ziekte behooren;
3. of men met twee geheel verschillende ziektebeelden te doen heeft?
Bij de beantwoording dezer vragen moet men zich vóór alles bewust zijn, dat de cytologische diagnostiek vaak op groote moeilijkheden stuit. Bij de geciteerde auteurs hebben we gezien hoe deze diagnostiek als het ware telkens weer vastloopt. Ondanks nauwkeurige detailbeschrijvingen merkt men, dat de individualistische nomenclatuur en de daaruit volgende theoretische bespiegelingen een beletsel zijn voor het beschouwen dezer ziekte als een „entité morbide". Het duidelijkst neemt men dat bij dié schrijvers waar, welke de moeilijkheden uit den weg gaan, en in hun publicaties slechts over mononucleose berichten, of kortweg over lymphoide cellen (dat zijn lymphocyten en monocyten en alle jeugd- en pathologische vormen te samen) spreken (Clerq).
Ook L o r e n t z spreekt over lymphoidcellige angina, omdat volgens hem de afgrenzing van monocyten en lympho-



cyten volgens geen enkele methode mogelijk is. Hij vermoedt, dat onder pathologische omstandigheden monocyten in het bloed optreden, die met de normale monocyten niet identiek zijn. Hij ziet echter geen kans om, met welke vitale of supravitale kleurmethode dan ook, in deze bloedmorphologische chaos een uitweg te vinden.
In 1927 kwam S c h u 11 z van de leer der monocytenangina terug. Schultz en Mirisch spreken nu van een „overwegen van lymphoide cellen", waarbij dikwijls onregelmatige lymphocytaire vormen van plasmacelachtige aard werden opgemerkt, die op monocyten gelijken. De indeeling dezer cellen is verbazend moeilijk en scherpe scheidingen zijn niet mogelijk. Er bestaat een bont lymphoid bloedbeeld, zooals men dat bij geen andere ziekte ontmoet. Alle overgangen zijn aanwezig, zoodat uit de morphologische beschrijving niet kan worden geconcludeerd of deze cellen (die zij de verwarring stichtende naam monocytoide cellen geven) van reticulo-endotheliale of van myeloide afkomst zijn. In elk geval was de oxydase-reactie steeds negatief. Zij beschouwen het wisselende plasmacelachtige karakter dezer cellen als functioneel, en de toename in het periphere bloed als gevolg van abnormale woekeringsprocessen in het lymphatisch apparaat.
Schultz en Mirisch hebben „bei weitester Auslegung des Ausdruckes lymphoid" drie theoretisch mogelijke vormen van de lymphoidcellige angina opgesteld, n.1.:
1. plasmacellige, lymphoidcellige angina van lymphatische afkomst;
2. monocytenangina;
3. myeloblastenangina.
De monocytenangina wordt door hen als een biologische variant van de plasmacellige lymphoidcellige angina beschouwd.
Hrabowski meent, dat verwarringen in de nomenclatuur ontstaan, doordat diverse schrijvers onder den naam „monocyt" verschillende cellen beschrijven. Slechts weinigen houden zich aan het Naegelische standaardtype. Velen rekenen er o.a. groote, jonge lymphocyten toe. Dergelijke cellen bemoeilijken natuurlijk de differentieering. Noch oxy-



dasereactie, noch supravitale kleuring kunnen daarbij een onderscheidingsmiddel zijn. Bij vele gevallen, zooals o.a. bij Schultz en Baader, ontbreekt ook een nauwkeurige celbeschrijving.
Derhalve meent Schwarz, op grond van het bezichtigen van een afbeelding in het boek van Schultz: die akuten Erkrankungen der Gaumenmandeln, dat hij de benaming monocytenangina moet veroordeelen. Deze afbeeldingen zouden nl. de werkelijke monocytennatuur niet voldoende aannemelijk kunnen maken. Nu is het moeilijk om behoorlijke, in kleur en fijnere details gelijkende reproducties van bloedcellen te doen maken. De meeste haematologische boeken hebben steeds weer de negatieve qualiteit om minder goede platen te bezitten. Slechts zelden zien we hierop een gunstige uitzondering (Schleipp). Nog moeilijker is het evenwel om aan de hand van een slechte reproductie te zeggen, dat de afgebeelde cellen zeker géén monocyten zijn. Hier mist men elke bewijsgrond: men mag een dergelijk weinig serieus argument stellig niet gebruiken om de monocytennatuur der cellen in twijfel te trekken. Van meer belang kan een andere opmerking van Schwarz zijn, nl. de beschuldiging aan Schultz en Baader, dat zij ook de randen der objectglaspraeparaten voor de fijnere cytologische diagnose gebruikt hebben. Indien dit juist is, zullen dus de percentages der echte monocyten (die neiging tot ophooping aan de randen hebben), hooger zijn dan met de werkelijkheid overeenkomt. Doch deze fout zal nooit zóó groot zijn, dat daardoor het door Schultz opgegeven monocytenaantal belangrijk zou moeten worden verminderd. Deze vermindering door onjuiste telling zou dus feitelijk van geen belang zijn.
Schwarz meent tenslotte, dat de echte monocytenangina een groote uitzondering is, en slechts „eine einseitig ausgebildete Abart einer Erkrankung darstellt, deren gewöhnliche Erscheinungsform uns unter ausgesprochen lymphatischem Blutbild entgegentritt". Mono- en lymphocytaire reactie kunnen volgens hem dus met elkaar interfereeren, en het hangt van het optreden van onbekende omstandigheden af, welke van beide reacties de overhand neemt. Gezien de clinische en bacteriologische gelijkheid zijn er geen termen aanwezig om



twee aparte ziekte-eenheden aan te nemen. Men beschouwe dus de monocytenangina als biologische variant van de Pfeiffer sche klierkoorts. Deze vorm komt sporadisch voor, en werkt door haar zeldzaamheid verwarrend. Het is derhalve te begrijpen, dat er ook nu nog steeds auteurs bestaan, die aan de monocytenangina als ziekte sui generis niet getornd wenschen te zien. N a e g e 1 i handhaaft de monocytenangina als zelfstandige ziekte nog in den laatsten druk van zijn bekend leerboek. Ook Hartwich en Stepp en Wendt willen, zooals Schultz en Mirisch, de monocyt niet als zelfstandige celsoort prijsgeven; zij erkennen dus ook nog de monocytenangina.
De klassieke morphologische celanalyse is van D o w n e y, die de bij klierkoorts voorkomende atypische cellen in drie groepen verdeelde:
Type I: Het vaakst wordt het volgende celtype gevonden. De kernen bezitten de eigenschappen van de lymphocytenkern, want zij vertoonen een wijdmazig reticulum met grove verdeeling van de chromatinemassa. De kernbouw wijst op celrijpheid en ook de kerndifferentiatie (abnormaal gelobd) pleit hiervoor. Het protoplasma is sterk basophiel, sterker meestal dan men bij de normale lymphocyten pleegt te vinden. Bovendien heeft het plasma vaak een schuim- of sponsstructuur. Hierin vindt men talrijke vacuolen. Het lijkt dus op het protoplasma der plasmacellen. In de grootere cellen zijn azurophiele korrels aanwezig.
Type II: Groote atypische lymphocyten, waarvan de kern in bouw aan die van een plasmacel doet denken, wat de rangschikking der chromatine betreft. Het protoplasma is homogeen en minder basophiel; het is weinig gevacuoliseerd. In sommige cellen ziet men verscheidene basophiele strooken van den rand van het hyaloplasma naar de kern loopen. De kern is niet gelobd.
Type III: Dit type vertegenwoordigt circa 1 % der cellen. Het zijn zeer jonge vormen met jeugdige kernen. Het fijne chromatinereticulum met nucleoli lijkt op dat der lymphoblasten. In de kernbocht van het indifferente protoplasma bevindt zich dikwijls één groote vacuole met Auerstaafjes.



Baldridge, Rohner en Hansmann zijn op grond van histologisch onderzoek van geëxcideerde klieren tot de overtuiging gekomen, dat de abnormale cellen waarschijnlijk van lymphatische afkomst zijn. Uit het anatomisch onderzoek zagen zij:
a. vele cellen bezitten karakteristieke lymphocyteneigenschappen (kern, azurophiele korrels, kleuring van het protoplasma);
b. kleine lymphocyten komen zelden in de aanvang der ziekte voor;
c. de pathologische veranderingen zetelen ook in de kiemcentra en lymphoid weefsel;
d. men vindt dezelfde pathologische lymphocyten in de lymphoide centra der hyperplastische klieren.
Toch zouden er ook factoren pleiten voor een reticuloendotheliale afkomst, o.a.
a. het voorkomen van mitotische figuren in de endotheliën der lymphsinussen;
b. soms zijn hooge percentages eenkernigen morphologisch en in kleur welhaast identiek met endotheelcellen van McJunkin; in elk geval zijn de gebruikte kleurmethodes niet selectief genoeg om te bewijzen, dat deze cellen niet van reticulo-endotheliale afkomst zouden zijn (negatieve argumentatie);
c. de graad der mononucleose houdt geen gelijke tred met de graad der lymphklierhyperplasie.
Volgens Baldridge, Rohner en Hansmann leidt de celmorphologie tot onjuiste conclusies. De mononucleaire cellen zijn immers niet typisch voor klierkoorts. Bij alle ziektetoestanden waar lymphocytose of lymphoide hyperplasie voorkomt, ziet men steeds — onverschillig of de oorzaak daarvan een bekende specifieke verwekker (typhoid, tussis, diphterie), dan wel een regionaire adenitis (cervicaal, axillair, inguinaal), dan wel een onbekend specifiek lymphotroop virus (klierkoorts, rubeola, Haberfeld sche teekenkoorts) moge zijn, — abnormale mononucleairen in het bloed. Het



vinden van zulke cellen zou dus slechts wijzen op hyperplasie van lymplioid weefsel.
Deze eindconclusie van Baldridge, Rohner en Hansmann kunnen wij niet in zijn algemeenheid onderschrijven. Niet de numerieke, doch de qualitatieve verhoudingen der voorkomende cellen vormen het typeerende bij de klierkoorts. De atypische eenkernigen zijn soms maanden na de aanvang der ziekte nog in het bloed aan te toonen, en zijn de uitdrukking van een ernstige beschadiging der lymphoide organen door het onbekende virus. Of daarbij een hooger percentage van de eene of van de andere abnormale celsoort wordt aangetroffen, doet aan het hoofdkenmerk van het bloedbeeld „lymphoblastisch-plasmacellig", niets af. Een interferentie dezer cellen moet niet uitgesloten, en zelfs zeer waarschijnlijk worden geacht. Het feit, dat dezelfde abnormale cellen bij andere toestanden kunnen worden aangetroffen, moge geen afbreuk doen aan bepaalde zeer specifieke kenmerken van het bloedbeeld bij klierkoorts.
Schmidheiny legt eveneens de nadruk op de polymorphie van het witte bloedbeeld. Zonder zich daarbij aan een bepaald schema te onderwerpen, geeft zij een opsomming der voorkomende atypische cellen. Daarbij vond zij steeds een toename van het aantal echte plasmacellen. Het basophiele protoplasma der lymphocyten en de toename der plasmacellen zijn volgens Naegeli en Schmidheiny zóó constant, dat zij, gecombineerd met het ontbreken van veranderingen aan het roode bloedbeeld, een belangrijk differentiaaldiagnosticum vormen ten opzichte van de acute lymphatische leucaemie.
Uit het voorafgaande hebben wij gezien dat zich, behoudens een zeer individueele nomenclatuur, geen ernstige tegenstrijdigheden in de celbenaming voordeden, afgescheiden van de kwestie der monocytenangina, waarbij een foutieve celdiagnostiek aanleiding tot moeilijkheden had gegeven. Sommige schrijvers omzeilen die moeilijkheden en vereenigen alle eenkernigen, normaal of pathologisch, tot één groep. Anderen verdiepen zich meer in een speciale celstudie, zonder zich daarbij, uitgezonderd Downey, aan een bruikbare classificatie te wagen. De onmogelijkheid daartoe schijnt zich



bij een elk, die zich aan dit probleem gewijd heeft, sterk te hebben doen gevoelen. Zoo schrijft T i d y in 1934 in een samenvattend overzicht nog, dat zoowel over de aard als over de herkomst der cellen moeilijk een oordeel kan gevormd worden. Waarschijnlijk zijn de aanwezige cellen zoowel van lymphocytaire als van reticulo-endotheliale oorsprong en „certain atypical cells of the two groups are indistinguishable".
In de Nederlandsche casuïstiek over de klierkoorts werd over het bloedbeeld aanvankelijk weinig medegedeeld. De eerst verschenen gevallen zijn door resp. Bruining en Lankhout geobserveerd. In het geval van Lankhout vond men na een half jaar nog 68 % éénkernigen in het bloed. Omtrent de aard van deze cellen wordt niets gezegd.
Snapper, Rykens en Terwen beschreven in 1922 in het bloedpraeparaat opmerkelijk veel éénkernige cellen, die bijna alle als groote lymphocyten werden beschouwd. Het protoplasma was dikwijls basophiel, met schaarsche korreling. De kern was vaak gedeukt. Ook in dit geval ontbreekt dus feitelijk de waardeering voor het meest karakteristieke onderdeel der symptomatologie.
Wol tri ng en Hulk (1924) beschreven de éénkernigen als van uiterlijk jeugdige lymphocyten. De vrij breede protoplasmazoom was basophiel, ongegranuleerd, met nu en dan enkele korrels en vacuolen. Bij sommige cellen vertoonde het plasma een sterkere, aan plasmacellen herinnerende blauwkleuring. De oxydasereactie was negatief.
Joustra (1926) vermeldt het ontbreken van monocyten in een geval van lymphatische angina bij een jongen van 11 jaar. In het bloed waren 71 % lymphocyten, waaronder veel groote cellen met breede plasmazoom, en ook cellen met zeer donker gekleurd protoplasma. Zij noemde deze abnormale lymphocyten. Nog vier weken na afloop van het koortsstadium was de lymphocytose aantoonbaar.
Deze casuïstische mededeelingen waren meer speciaal vermeld vanwege de even onverwachte als onverklaarbare lymphocytose bij een acute infectie, in plaats van de te verwachten leucocytose. Verdere bespiegelingen omtrent het theoretische hoe en waarom van dit atypisch bloedbeeld werden



niet vermeld. Trouwens, het ontbreken van een systematisch volgen van het beloop der bloedveranderingen wijst er ook op, dat de bedoeling der schrijvers niet meer beoogde te zijn dan een casuïstische mededeeling. Opvallend is echter: a) de waardeering als jeugdige lymphocyten (Woltring en Hulk), waar immers vrij algemeen de atypische cellen als oudkernig werden betiteld; b) het geheel ontbreken der monocyten in het geval van Joustra, terwijl men bij nagenoeg alle auteurs vermeld vindt, dat deze cellen nooit geheel afwezig waren.
In 1928 verscheen de eerste groote monographie over klierkoorts van Paul Chevallier. Deze gaf de ziekte de ietwat omslachtige naam: adénolymphoïdite aiguë bénigne avec hyperleucocytose modérée et forte mononucléose. Chevallier is na Downey de eerste, die na een gedetailleerde beschrijving een indeeling laat volgen van de cellen, die hij op grond van een morphologische gelijkenis tot een zelfde type rangschikt. Tot de abnormale éénkernigen rekent hij:
1°. de plasmacellen, waarmee hij de Reizform van T ü r k gelijk stelt. Volgens hem heeft men hier te maken met een overgangsvorm van de lymphocyt, hetgeen bij chronische ontstekingsprocessen van het bindweefsel en van het lymphoide weefsel zeer gemakkelijk zou kunnen worden aangetoond;
2°. de embryonale cellen, waartoe Chevallier de myeloblasten, lymphoblasten en leucoblasten rekent. Deze worden door hem zonder eenige differentiatiepoging te samen tot de abnormale cellen gerekend; 3°. cellen, die dusdanig polymorph zijn, dat de moeilijkheden der interpretatie door een ieder worden erkend. „Suivant la tendance de son esprit worden ze door de één als lymphocyten, door de ander als monocyten geteld. De beschrijving van deze laatste celgroep wijkt niet noemenswaardig af, van hetgeen uit vroegere haematologische studiën reeds was komen vast te staan, en levert derhalve geen nieuwe gezichtspunten op.
Dit complex van abnormale cellen wordt nu door Chevallier in drie typen verdeeld, n.1.:
I. Type lymphocytoide. Deze groep bevat de meeste abnormale eenkernigen. De kern heeft het karakter van den



lymphocytenkern, behoudens veranderingen van vorm (gedeukt, gekarteld, gelobd) en chromatineverdeeling (minder kleurstofrijk); het protoplasma is sterker gekleurd aan de peripherie dan ter plaatse van de kerndeuk.
II. Type monocytoide. Dit zijn groote cellen met volumineuse, excentrische, ronde, niervormige of hoefijzervormige kern, met fijnere chromatineteekening. Het protoplasma is licht basophiel en bevat meestal azurophiele korrels, die in aantal en grootte sterk kunnen wisselen. Door de somtijds gedeformeerde kern is de gelijkenis dikwijls groot met de z.g. cellen van R i e d e r. d.w.z. met atypische lvmphocyten, waarvan de kern een polymorpli karakter heeft, en aan die der polynucleaire neutropliielen doet denken.
III. Type myéloblastique. Zeldzame vormen met jeugd kenmerken en negatieve oxydasereactie. Op grond hiervan wordt door Longcope de naam lymphoblast geprefereerd.
Chevallier vermeldt, gelijk de auteurs vóór hem deden, alle overgangen tusschen de diverse typen. Hij wijst daarbij op de moeilijkheid die elk schema biedt, omdat het bij herhaling voorkomt dat men met evenveel recht een cel in de ééne, dan wel in een andere groep zou kunnen indeelen. Dat de indeeling van Chevallier volkomen identiek is met het schema van Downey behoeft geen nader betoog. Dat van D o w n e y is echter te prefereeren, aangezien de nomenclatuur van Chevallier een bron van verwarring geeft. Immers, met de uitdrukking „monocytoid" wordt bedoeld: op monocyten gelijkend, doch van lymphocytaire afkomst. Dit zelfde geldt ook van het „type myéloblastique". Om begrijpelijke redenen kan men in het bloedbeeld van een ziekte, waarbij de sedes morbi het lymphoide apparaat is, en waarbij in den aanvang vele onrijpe lymphoide vormen worden waargenomen, bezwaarlijk de aanwezigheid van myeloblasten, doch eerder die van lymphoblasten verklaren.
Bij het „type myéloblastique" (Downey III) valt vóór alles de fijne kernteekening op, die door haar netvormige en ongedifferentiëerde hoedanigheid als bijzonder jong imponeert. Deze kernstructuur vertoont echter niet het nauwmazige netwerk der myeloblasten, en doet dus méér aan de



lymphoblastenkern denken. Derhalve zou de naam „type lvmphoblastique" een gelukkiger keus zijn geweest.
In tegenstelling met D o w 11 e y, die tusschen het voorkomen der atypische cellen en de clinische verloopsmogelijkheden van de klierkoorts geen enkel verband aanneemt, is C h e v a 11 i e r van oordeel, dat het „aspect monocytaire", d.i. het in overvloed aanwezig zijn van monocytoide cellen, voornamelijk gebonden is aan de angineuse, en speciaal de ulcereus-angineuse vorm. Het „aspect lymphocytoide" schijnt daarentegen meer te behooren bij de glandulaire vorm van de ziekte.
Bij zijn poging om dit abnormale bloedbeeld te verklaren staat Chevallier allereerst op het standpunt, dat veel van wat als abnormaal wordt betiteld (kernpycnose, kernvacuolisatie en plasmavacuolisatie) als een teeken van oudheid en celverval moet worden beschouwd. Ook zouden er door onvoorzichtigheid bij fixatie en kleuring der uitstrijkpraeparaten artefarcten kunnen ontstaan. Volgens Chevallier ontstaan de abnormale cellen niet door „monstruosité de Fhématopoièse", maar doordat het ziekteverwekkend virus deformiteiten doet ontstaan van oudere en jongere cellen, niet alleen in de bloedvormende centra, maar ook in het stroomend bloed. Aan de verandering der cellen ligt dus als oorzaak een systeemziekte der vormingscentra ten grondslag, en de vraag rijst thans of deze veranderingen in het lymphoide, dan wel in het reticulo-endotheliale weefsel zetelen. Chevallier neigt, evenals Baldridge, Rohner en H a n s m a n n, tot de opvatting, dat de lymphocytoide cellen grootendeels van lymphatische afkomst moeten zijn.
Het meest volledige clinische en haematologische onderzoek over de klierkoorts is afkomstig van Glanzmann: das lymphaemoide Drüsenfieber (1930). Daartoe beschikte hij dan ook over het uitgebreide materiaal der Berner epidemie van 1927—1929, n.1. 70 afzonderlijke gevallen en 45 gevallen in 16 familie-epidemieën. Dit stelde hem in staat om vele licht verloopende gevallen te herkennen, waarbij de typische trias: koorts, gegeneraliseerde klierzwelling en vergroote milt, niet duidelijk geaccentueerd was. De kennis van de klierkoorts is hierdoor natuurlijk zeer veel verrijkt. In al



deze „formes frustes" bleek nu het bloedbeeld zijn karakteristieke eigenschappen te hebben behouden. Zelfs meende Glanzmann dat het vaak besproken verschil in intensiteit der bloedveranderingen bij de epidemische en sporadische gevallen (infectieuse mononucleose) niet behoefde te bestaan. „Das einigende Band, welches alle diese mannigfachen Krankheitsbilder zusammenhalt, ist die Erkrankung des lymphatischen Systems und der pathognomonische Blutbefund".
Glanzmann gaat van het standpunt uit, dat de bij klierkoorts in het bloed voorkomende cellen in 3 groepen: een lymphatische, een monocytaire en een myeloide groep, moeten worden ingedeeld.
I. Lymphatische cellen. Deze zijn door een kleurstofrijke kern gekenmerkt, waarin de chromalineverdeeling onregelmatig, streperig is, met lichtere plekken daartusschen. Slechts de jongere cellen bezitten een minder grove tot netvormige kernstructuur, met één tot meerdere nucleoli, zoodat de beoordeeling van de jeugd uitsluitend op grond van kernteekening, en niet volgens meer of minder groote protoplasmarijkdom, mag plaatsvinden. Een bepaalde chromatinerangschikking door pycnose, of door bloksgewijze, vaak radiaire randlokalisatie, geeft dikwijls den indruk van een radkern. Bij de vormveranderingen van de kern ziet men in plaats van ronde of ovale vormen vaak gedeukte, getande of gelobde kernen (zg. R i e d e r vorm). Zij gelijken op monocyten, maar hebben een echte lymphocytenkern. De van Schultz enMiriscb afkomstige naam: monocytoide cel, gebruikt voor een atypische lymphocyt, leidt tot verwarring, te meer waar Glanzmann deze naam gebruikt voor met monocyten verwante vormen, de monoblasten. In de begrippen monocyt en monocytoid (ook C h e v a 11 i e r spreekt ten onrechte van een „type monocytair" wanneer hij het heeft over cellen, die ongetwijfeld tot D o w n e y II moeten worden gerekend) is dus een tegenspraak, waarop nog nader wordt ingegaan. De veranderingen van het protoplasma komen tot uiting door afwijkingen der basophilie, en wel op tweeërlei wijze: a) er zijn cellen, vnl. giganto-lymphocyten, waarbij het protoplasma bijna ongekleurd is, die soms (D o w n e v en McKinla y) een smalle basophiele randzóne bezitten, waarvan enkele fijne blauwe banden naar de kern loopen; b) er zijn cellen met een



sterk basophiel protoplasma, zoowel bij de kleine als bij de groote lympliocyten. Deze basophilie kan zich streepsgewijze voortzetten in de perinucleaire opheldering, waardoor pseudo-vacuolen (S c h u 11 z) ontstaan, als „lichte eilanden in de blauwe zee" (Glanzmann).Van plasmacellen is deze tweede groep te onderscheiden door de lymphocytenkern, de perinucleaire hof en het meestal lichter blauwe protoplasma. Daarnaast zijn ook echte plasmacellen — hetzij lymphatische plasmacellen, hetzij kleine vormen met duidelijke radkern, hetzij lymphoblastische plasmacellen — in het bloed bij klierkoorts aanwezig. Het protoplasma is intensief blauw, voorzien van vacuolen, met smalle of geheel ontbrekende perinucleaire hof.
II. Monocyten en monocytoide cellen (monoblasten). Glanzmann vond in zijn bloedpraeparaten steeds echte monocyten. Moeilijkheden bij de onderscheiding met pathologische lymphocyten kwamen nooit voor. Dit kwam wellicht, omdat hij zich steeds de klassieke celbeschrijving van N a eg e 1 i voor oogen hield. In dat geval is de typische monocyt ook met geen andere cel te verwarren. Vaker trof Glanzmann echter monocytoide cellen (monoblasten) aan, vooral bij kinderen. Deze onderscheiden zich van de monocyten door een veel fijner chromatinenet, zoodat de kern een homogene indruk maakt en bovendien nog zeer uitzonderlijke vormen kan bezitten. De azurophiele korreling is veel geringer dan bij de monocyten. Glanzmann vond de korreling vaak geheel afwezig. Het protoplasma is meestal niet rookachtig blauw, maar de basophilie is sterker. De cellen bevatten dikwijls talrijke vacuolen. Glanzmann is van meening, dat deze monocytoide cellen deels jeugdvormen, deels metaplastische monocyten zijn. M. de Bruin, die de bloedpraeparaten van de door hem zelf waargenomen gevallen met Glanzmann te samen bekeek, en daardoor ook diens indeeling en nomenclatuur volgde, vond deze cellen zelden. De abnormale cellen, die hij aantrof, behoorden bijna zonder uitzondering tot het lymphocytensysteem. Het aantal lymphoide cellen, dat door de Bruin werd gevonden, was over het algemeen lager dan door Glanzmann wordt opgegeven. Voornamelijk vond hij die vormen, waarbij de sterke basophilie van het protoplasma op de voorgrond staat.



III. Myeloide cellen, a) De basophiele cellen vertoonen geen opvallende veranderingen. Baldridge, Rohner en Hansman n meenen, dat ze bij klierkoorts bijzonder groot, talrijker en fijner gekorreld zijn.
b) De eosinophiele leucocyten worden door G1 a n zm a n n soms in een hoog percentage aangetroffen. Hij vond een postinfectieuse eosinophilie van 7—15%. Ook Bloedorn en Hou gli ton vinden hooge waarden (6—9%), evenals de Bruin. Men dient hier echter te bedenken, dat bij kinderen, door wormen of exsudatieve processen deze hooge waarden dikwijls veel van hun beteekenis verliezen.
c) De neutrophiele cellen zijn volgens Glanzmann normaal, met hoogstens af en toe toxische korreling. Hij vond in tegenstelling met andere onderzoekers (S c h w a r z, D o wn e y, Chevallier) in het geheel geen linksverschuiving, en zelfs een totaal afwezig zijn van staafkernigen. Dit laatste zou dan tevens ten sterkste pleiten tegen het voorkomen van myeloblasten, zooals Hopmann en ook H e r z vermelden. Ook de Bruin treft geen linksverschuiving aan. Glanzmann vindt zelden myelocyten, en hecht aan het voorkomen
hiervan, speciaal in het bloed bij kinderen, geen beteekenis.
Op grond van het groot aantal klierkoortsgevallen dat hem ter beschikking stond, was het Glanzmann niet slechts mogelijk om verschillende bloedbeeld-„typen" te herkennen, maar hij kon zich ook, evenals Chevallier, een oordeel vormen omtrent het verloop der mononucleose. Zoo zag hij: 1°. een z.g. kleincellig type, waarbij de mononucleose voornamelijk uit kleine en middelgroote lymphocyten was opgebouwd. Deze lymphocyten vertoonden afwijkingen van het normale celtype, door veranderingen aan kern en (of) protoplasma. Dit laatste kon ook geheel afwezig zijn; 2°. een z.g. grootcellig lymphoide type, samengesteld uit twee componenten, n.1. cellen zonder sterke basopliilie van het protoplasma, en cellen met opvallend sterk basophiel protoplasma. Deze laatste groep moet als tusschentrap tusschen groote lymphocyten en echte plasmacellen worden beschouwd. De beschrijving dezer cellen werd reeds vroeger gegeven; 3°. een grootcellig monocytoid type, waarbij overgangen tot het lymphocytoide type werden waargenomen. Hieronder vallen dus de gevallen van S c li u 11 z en Baader, die van S c h u 11 z en



M i r i s c h, alsook een geval van Glanzmann van een 7jarigen jongen met een mononucleose van 62 %, waarvan 44 % monocytoide vormen, welke snel verminderden tot 10— 12 % met verschuiving ten opzichte van het lymphocytoide type. Dit grootcellige type is zeldzaam.
Chevallier heeft het verloop der mononucleose in drie phasen verdeeld, en Glanzmann sluit zich hierbij aan. De eerste phase, de pseudo-leucaemische, is gekenmerkt door het optreden van jeugdige lymphocyten en lymphoblasten, en duurt gewoonlijk maar één tot twee dagen. Deze phase wordt dikwijls over het hoofd gezien en schijnt ook geheel te kunnen ontbreken. De tweede phase is die van het typische bonte bloedbeeld. Lymphocytoide cellen zijn overwegend gedurende ongeveer tien dagen. Dan verdwijnen geleidelijk deze atypische elementen en maken plaats voor een kleincellige lymphocytose: de lymphocytaire phase. De vervanging der jeugdige celvormen door kleine lymphocyten wordt door S c h w a r z beschouwd als een afname van de prikkelingstoestand in de lympliklieren. Schmidheiny bericht op de zes en twintigste ziektedag nog over 63 % grootendeels kleine lymphocyten, en een vermeerdering der plasmacellen. Rosenthal vond bij een jongen van 14 jaar na drie maanden nog 9200 leucocyten, waarvan 50 % lymphocyten, waaronder enkele cellen met diepblauw protoplasma. Glanzmann heeft bij kinderen een blijvende lymphocytose waargenomen met „sporadische plasmacelachtige eigenaardigheden". Longcope ziet de atypische cellen parallel met de afname der mononucleose verminderen. Rypperda Wierdsma kon na 13 maanden nog abnormale lymphocyten aantoonen.
Naast de uitvoerige en zeer gedocumenteerde monographieën van Chevallier en Glanzmann moet als aansluitende studie het werk van S c h w a r z worden genoemd, die met de beide genoemde onderzoekers de klierkoorts als zelfstandige infectieziekte beschouwt, en langer dan eenig ander auteur bij de haematologie stilstaat. Met Lehndorff te samen verscheen een interessante beschouwing, die als het ware de sluitsteen vormt van de hierboven gememoreerde haematologisclie verhandelingen. Volgens Schwarz druk-



ken de pathologische lymphocyten een stempel op het bloedbeeld van de klierkoorts. Deze veranderingen betreffen grootte, vorm, protoplasma en kernpolymorphie. Waar bij de normale, groote lymphocyt een netvormige teekening van het protoplasma nauwelijks aantoonbaar is, valt het Schwarz op, dat in de pathologische lymphocyt een naar de kern afnemende en losser wordende netfiguur zichtbaar is; deze dichte, draderige, fijn gekorrelde substantia reticulo-filamentosa kan dan öf naar de kern toe in een hyaline toestand overgaan, óf er kunnen ook een toenemend aantal vacuolen in optreden, niet slechts aan de celrand, maar ook in het midden. Volgens Lehndorff zou dit schijnbare hyalineplasma bij goede kleuring ook granulo-filamenteus, met protoplasmaleemten, blijken te zijn. Bepaalde celeigenaardigheden zouden dan ook vaak aan fouten in de kleurtechniek moeten worden toegeschreven. Het protoplasma neigt tot basophilie, en het merkwaardige is nu, dat deze basophiele cellen bij klierkoorts juist rijpere en oudere cellen zijn. De basophilie, steeds als een jeugdeigenschap bij uitstek beschouwd, is hier dus niet aan de jeugdvormen gebonden. Men moet derhalve, gelijk ook Downey en Stasney schrijven, bij klierkoorts geen verband aannemen tusschen de rijpheidgraad van de lymphocyt en de basophilie van het protoplasma. De conclusie van Tidy enMorley, evenals die van Stuart, Burg e s s etc., dat deze basophiele lymphocyten onrijp zijn, is onjuist. Schwarz neemt aan dat de basophilie ontstaat door de neiging tot plasmacellige verandering. Deze neiging is één van de meest essentiëele kenmerken van het bloedbeeld bij klierkoorts. Genoemde gedaanteverwisseling der lymphocyten kan op elk stadium der ontwikkeling beginnen, d.w.z. lymphoblasten veranderen in lymphoblastische plasmacellen, rijpe lymphocyten in lymphocytaire plasmacellen en de kleine lymphocyten in radkernige plasmacellen. Deze metamorphose vindt plaats in het stroomende bloed en in de lymphklieren. D o w n e y en ook Chevallier meenen, dat bij klierkoorts de totstandkoming der metamorphose niet alleen tot de vormingsplaatsen beperkt blijft, maar dat de zelfde omstandigheden die tot deze verandering aanleiding geven ook nog in het stroomend bloed blijven voortduren. Alle tusschenvormen („abortive plasmacells", Downey) zijn in het



praeparaat te vinden en de overgang van lymphocyt tot plasmacel is betrekkelijk gemakkelijk te volgen. Volgens Schwarz vindt deze plaats door vergrooting der perinucleaire zóne, verbreeding van de homogene randzóne, vermeerdering der basophilie en uitbreiding daarvan over het geheele protoplasma. De hyaline strook ter plaatse van de kernconcaviteit krijgt in den aanvang van de gedaanteverwisseling vaak een merkwaardige, acidophiele tint. De eindtoestand is dan een homogeen, diep donkerblauw cellichaam, onderbroken door kleinere of grootere vacuolen.
De celkern heeft een lymphocytair karakter, maar wijkt van de normale lymphocytenkern af door de neiging tot excentrische ligging, en hoofdzakelijk door zijn polymorphie. Zelden komen in het ziektebeloop jongkernige vormen met diffuse chromatineverdeeling en duidelijke nucleoli voor. Daarentegen worden in den aanvang der mononucleose wel typische lymphoblasten aangetroffen. Merkwaardig is echter het voorkomen van nucleoli in oudere cellen, die het lymphoblastenstadium reeds ver voorbij zijn. Dit wijst er volgens Schwarz op, dat bij klierkoorts de jeugdeigenschappen langer worden vastgehouden.
Resumeerende meent Schwarz nu, dat dit bonte bloedbeeld zijn ontstaan te danken heeft aan vijf karakteristieke eigenschappen, n.1.:
1. hypertrophie en hyperplasie, d.w.z. bijzondere groote cellen door zoowel kern- als protoplasmahypertrophie, en daarnaast vermeerderde celvorming met verhoogde deelingsenergie. Mitosen worden dan ook in het stroomend bloed gezien;
2. onrijpheid (anaplasie). In den aanvang worden talrijke jeugdvormen waargenomen;
3. plasmacellige veranderingen;
4. degeneratieverschijnselen en verouderingsprocessen. Naast pycnose meent Schwarz dat de vacuolisatie het belangrijkste degeneratieverschijnsel is (C h e v a 11 i e r vat de plasmavacuolen als kunstproducten op);
5. het optreden van monocytaire tusschenvormen. Schwarz neemt aan, dat op een bepaald tijdstip in



de celontwikkeling een differentiatie hetzij in lymphoide, hetzij in monocytaire richting plaatsvindt.
Tot dusverre werd in dit overzicht over de erythrocyten niet gesproken. Dit vindt zijn oorzaak in het feit, dat opvallende afwijkingen in de erythropoiese nooit werden aangetroffen. Chevallier vermeldt het aantal roode bloedlichaampjes niet in zijn protocollen en maakt terloops melding van geringe verminderingen in aantal en haemoglobinegehalte gedurende de reconvalescentie. Ook bij G1 a n zm a n n vindt men steeds in zijn ziektegeschiedenissen een volkomen intacte erythropoiese. Hij wijst op de tegenstelling hierin met de acute leucaemie. Opzettelijk is ook tot dusverre niet gesproken over de numerieke verhoudingen der leucocyten. Bij de beschrijving van onze eigen gevallen zullen deze nader worden besproken.



HOOFDSTUK III.
EIGEN WAARNEMINGEN BIJ KLIERKOORTS IN DE ALGEMEENE PRAKTIJK.
A. INLEIDING EN GANG VAN HET ONDERZOEK.
Bij de beschrijving der klierkoortsgevallen die door ons in de algemeene praktijk zijn waargenomen, hebben wij niet alleen willen pogen een bijdrage tot de cliniek dezer ziekte te leveren; daarnaast was het de bedoeling om het haematologische beeld te bestudeeren en te trachten om na te gaan hoe groot de rol is, die dit bloedbeeld speelt bij de herkenning der ziekte.
Daarbij waren wij uit den aard der zaak aangewezen op de sporadische gevallen. Over klierkoortsepidemieën, zooals deze ons uit andere landen bekend zijn, zijn in de Nederlandsche literatuur nooit mededeelingen gedaan. Wel verschenen in onze binnenlandsche periodieken van tijd tot tijd beschrijvingen over lymphatische reacties na infecties, doch epidemiologische gegevens werden daarbij nimmer vermeld. Of men uit het niet bekend zijn van epidemisch verloopende gevallen zou moeten concludeeren, dat deze hier nooit zijn voorgekomen, schijnt vooralsnog zeer onwaarschijnlijk. Het is eerder aannemelijk te achten, dat de diagnose op griep of angina werd gesteld, en dat de arts in het geringe ziek-zijn zijner patienten geen aanleiding zag om een uitvoeriger, c.q. haematologisch en serologisch onderzoek in te stellen, óók niet, wanneer meerdere personen in het zelfde gezin dezelfde verschijnselen vertoonden. Het is onze vaste overtuiging, dat daardoor bij vele klierkoortspatienten de ziekte niet als zoodanig is herkend. Klierkoorts is een goedaardige en meestal met gering ziek-zijn verloopende aandoening. Betrekkelijk klein is het aantal gevallen, waarbij de patienten zich zoo ziek gevoelen dat ziekenhuisverpleging noodzakelijk wordt geoordeeld. Meestal is dan een vermoeden op diphterie, of, wegens de omvang der klierzwellingen, de gedachte aan een



acute lymphatische leucaemie, het etiket, waarmee zoo'n patiënt naar een ziekenhuis wordt verwezen. Gebrek aan tijd voor een haematologisch onderzoek, en dientengevolge onvoldoende ervaring van het bloedpraeparaat, is voor den medicus practicus een reden om dit onderdeel van zijn diagnostisch kunnen te verwaarloozen. Dit specieele onderzoek is, zooals wij zagen, voor de diagnose het doorslaggevende element. Geen klierkoorts zonder lymphoblastisch-plasmacellig bloedbeeld, en derhalve: geen diagnose zonder bloedonderzoek. Hierdoor moge wellicht het gering aantal klierkoortsgevallen, wat in de algemeene praktijk als zoodanig wordt gediagnosticeerd, worden verklaard.
Gedurende de laatste vijf jaren waren wij in de gelegenheid om negentien gevallen van klierkoorts waar te nemen. Hiervan waren er twaalf, die afkomstig waren uit eigen praktijk, waarbij in het overgroote deel gedurende het ziektebeloop en ook nog na het tot stand komen der clinische genezing, een haematologische en soms ook serologische controle kon plaatsvinden. De overige zeven gevallen werden door welwillende medewerking van eenige collegae voor bloedonderzoek en serologische waarnemingen afgestaan. Tot deze laatste groep behooren ook patienten, die reeds geruime tijd geleden de ziekte hadden doorgemaakt, en bij wie het onderzoek dus uitsluitend een controle kon zijn. De beteekenis van het onderzoek van deze gevallen moet vnl. gezocht worden in een pogen om meerdere gegevens te verkrijgen omtrent de duur eener positieve reactie van Paul en Bunnel 1.
Bij het maken der bloedpraeparaten hebben wij van de methode gebruik gemaakt, zooals deze door N a e g e 1 i in zijn leerboek wordt aangegeven. Steeds werd bloed ontnomen aan een der vingertoppen, waarbij men de patiënt vooraf in warm water een tiental malen een vuist liet maken. De eerste druppel bloed, verkregen door insteken met de Francke'sche naald of een vaccinostyl, werd weggeveegd. Bij het maken der uitstrijkjes hebben wij de dekglasmethode toegepast. De glaasjes (22 X 26 m.M.) werden daartoe eerst in gedestilleerd water uitgekookt, afgedroogd en in gelijke deelen aether en alkohol 90 % bewaard. De gemaakte praeparaten



werden aan de lucht gedroogd, zonder daarbij met de glaasjes te zwaaien, teneinde liet spoediger drogen te bevorderen. Daardoor werd een bewuste vernieling van cellen vermeden. De kleuring van de droge uitstrijk vond plaats met de panoptische methode volgens Pappen hei m. Het ongefixeerde praeparaat wordt bedekt met 10 druppels M a y-G rünw a 1 d oplossing van G r ü b 1 e r gedurende 3 minuten. Daarna wordt gedurende één minuut met een gelijke hoeveelheid gedestilleerd water verdund. Vervolgens vindt de eigenlijke kleuring plaats met een verdunde G i e m s a oplossing (G r ü b 1 e r) en wel 7 druppels op 5 cc. aq. dest. gedurende 10 minuten. Vervolgens afspoelen onder een sproeikraan en luchtdroog laten worden in verticale houding. De volkomen droge praeparaten worden beide met Canadabalsem vastgehecht op een te voren nog nooit gebruikt, dus krasvrij, ontvet objectglas.
De bezwaren, die er tegen het gebruik van deze dekglasmethode bestaan, en die door Schiiffner destijds uitvoerig naar voren zijn gebracht, zijn o.i. voornamelijk op redenen van technische aard gebaseerd. Inderdaad is het maken van een mooi gelijkmatig dekglaspraeparaat, niet te dik en niet te dun, veel moeilijker dan het vervaardigen van het uittrekpraeparaat op voorwerpglazen. Het vereischt niet alleen een zorgvuldige voorbereiding van het materiaal, maar ook een behoorlijke routine en het kost ongetwijfeld meer tijd dan de zoo veel eenvoudiger en minder gecompliceerde techniek der voorwerpglasmethode. Beschikt men echter over deze meerdere routine, dan is het veel eleganter dekglaspraeparaat — verkregen door het niet drukken, maar zelfstandig laten uitvloeien van een kleine druppel tot bijna aan de rand en het daarna snel van elkaar trekken der beide glaasjes met een plat pincet — zeker niet minder waard dan de andere methode. Het is dringend noodzakelijk om beide praeparaten te kleuren en van elk minstens 100 cellen te tellen. Het gebruik van één enkel dekglas voor de differentieele telling is bepaald onvoldoende. Zeer dikwijls is ons n.1. een ongelijke verdeeling der verschillende celtypen in „bovenste" en „onderste" glaasje opgevallen, die nogal belangrijk was en die dus de kritiek van Schüffner tegen deze wijze van toepassen der dekglasmethode begrijpelijk en ten volle aan-



vaardbaar zou maken. Ook voor het verzamelen der praeparaten biedt het dekglaspraeparaat voordeelen, wanneer men de randen met paraffine luchtdicht afsluit.
B. OVER HET CLINISCHE ZIEKTEBELOOP.
In dertien gevallen, die wij hieronder zullen laten volgen, waren wij in staat om het geheele ziektebeloop te vervolgen, en om derhalve de diverse verloopsvormen van klierkoorts nader te bestudeeren.
Geval 1. Esther S., 15 jaar.
Patiente heeft omstreeks 15 Mei 1931 een dikte in de rechter halsstreek opgemerkt, die haar geen last veroorzaakte. Een half jaar daarvóór had zij aan de linker kant in de hals een dikte, die vanzelf weer verdwenen was. Deze zwelling was niet pijnlijk. Zij voelde zich er niet ziek bij. De eetlust zou wat verminderd zijn. Overigens geen bijzondere klachten.
datum: 6/6'31 9/6'31 17/6'31 24/6'31 10/5'32 13/5'33 9/11 '35
aantal leucoc. — 18000 5900 8600 — 2500 6400
bas. — i i — U { —
eos. 1 2 2 3 1 31 2
myeloc. — — £ — — — — '
jeugdk. | | — — 1 _
staafk. 6i 4£ 3* 3A 5 7 41.
segm. 8 9 41 49| 44* 48 59
kl. ly. 13 28i 46 22 27i 27
gr. ly. 62 40J 18 6* H
ly. cytoiden A 3 l| — — £ — —
ly. cytoiden B 2 4J — — i 1 }
mono 3 5i 6£ 5 7 4| 4
plasmac. $2 — — >1 li
lymphobl. sl — — — — —
toxisch id. Hb. 80% H.A.R.
E. 4.4 M 1:64 zw. oxyd. j
Bij onderzoek maakt zij geen zieke indruk; de voedingstoestand is goed. Er is geen icterus, geen anaemie. In de keel



geen bijzonders, tonsillen zijn niet vergroot. Beiderzijds submandibulair enkele niet pijnlijke kliertjes; ook kleine kliertjes langs beide M. Sternocleido-mast. Geen vergroote occipitale, bicipitale, supraclaviculaire, axillaire en inguinale klieren. Thorax en borstorganen niets bijzonders. Lever en milt niet palpabel. Temperatuur niet verhoogd. De thoraxdoorlichting levert geen bijzonders op. Pirquet: humaan -—, bovine —.
26-6-'31. De kliertjes zijn kleiner geworden. Pte. voelt zich goed.
2-7-'31. Zij wordt genezen uit de clinische observatie ontslagen.
Een controle-onderzoek vond plaats in 1932, 1933 en 1935.
Geval 2. Jonas B., 18 jaar.
Patiënt is 25 September 1933 ziek geworden met vage klachten. Hij klaagde niet over de keel. Temperatuur was niet opgenomen. Op 25 en 26 Sept. is hij thuis gebleven, doch op 27 Sept. weer uitgegaan, hoewel hij zich nog niet goed gevoelde.
ziektedag 11 13 17 26 lj jaar
datum 5/10 '33 7/10'33 H/10'33 20/10'33 20/3'35
aantal leucoc. 15300 10900 7000 7500 3450
bas. — J I s lj
eos. — — li 3 2j
myeloc. — — — — —
jeugdk. — — — — —
staafk. lij 12 7j 5j lj
segm. 13j 24 19j 42j 47j
kl. ly. 2 2j 17 9j 10
gr. ly. 43j 30j 35 27j 29j
ly. cytoiden A. 9 8j 6 3
ly. cytoiden B. 13 lij 6j lj
mono 7 j 8j 5 7 7j
plasmac. — 2 1 j — —
lymphobl. — — — J — —
H.A.R. 1 : 32.



Hij voelde zich lusteloos, had geen eetlust. Van 28-9 tot en met 1-10 heeft hij weer gewerkt, maar op 2 October bleef hij opnieuw thuis. Toen klaagde hij over keelpijn, had 37,5 oksel. Vroeger heeft hij ook wel over de keel geklaagd. Op zijn zesde jaar was tonsillotomie verricht.
Op 2 Oct. zag de keel egaal rood, zonder eenig beslag.
Op 4 Oct. bestond er een necrotische angina; de tonsillen waren matig gezwollen. Uitwendig, vnl. rechts, pijn bij druk. Temp. 38,8 oksel. Bovendien bestond er een gingivitis.
5-10. De angina is verbeterd, tonsillen zijn minder gezwollen. Temp. tot 38,5.
6-10. Er bestaat een poly-micro-adenopathie. Liesklieren, okselklieren en klieren vóór en achter de beide M. Sternocl. mast. zijn vergroot. De milt is even voelbaar onder de ribbeboog.
De gingivitis is iets verbeterd. Temp 36,8. Patiënt voelt zich subjectief goed.
11-10. Patiënt is thans clinisch geheel genezen. De stomatitis en gingivitis is verdwenen. Klierzwellingen zijn er niet meer.
Op 22-10 vond arbeidshervatting plaats.
Na-onderzoek vond plaats op 20-3-1935.
Geval 3. Clara V., 28 jaar.
Patiente was op 4 Juli 1933 met keelklachten op het spreekuur, die niet van dien aard waren, dat ze er voor thuis meende te moeten blijven. Zij heeft nooit een keelontsteking gehad.
Op beide tonsillen zijn enkele kleine witte stipjes en grijswitte vlekjes te zien. De tonsillen zijn matig vergroot. Er is niets uit te drukken. De temperatuur is normaal.
5 Juli. Patiente voelt zich niet prettig, is te bed gebleven. Temp. 37,3. Op beide tonsillen is een egaal grijs-wit beslag.
6 Juli. Temp. 38 (reet.). Het beslag breidt zich uit. Er bestaat een erge slikpijn. Patiente voelt zich zeer ziek. Keeluitstrijkpraeparaat: geen diphteriebacillen.
7 Juli. Temp. 38,5—38,3. Voelt zich ziek. Pols 108. Zij klaagt over slikpijn, hoofdpijn, gebrek aan eetlust. Zij is apathisch. De tong is beslagen. Op beide tonsillen een dik, wit beslag. Sterke foetor. De halsklieren, en die vóór en achter de



M. Sternocl. mast. zijn gezwollen. De milt is niet voelbaar. Urine geen afw.
8 Juli. Zij voelt zich iets beter. Temp. 37,8—38,1—38.
9 Juli. Temp. 36,8. De tonsillen zijn nog gezwollen, doch het beslag is grootendeels verdwenen, behoudens nog enkele gele detritusproppen. In de laterale halsdriehoek zijn nog klieren te voelen. Patiente voelt zich goed.
10 Juli. De linker tonsil is volkomen gereinigd; rechts nog drie gele proppen. Patiente voelt zich veel beter. Ongestoorde herstelphase.
Een na-onderzoek vond na vier maanden plaats.
- n - -
ziektedag 3 4 5 6 9 16 136
datum 6/7 '33 7/7'33 8/7'33 9/7 '33 12/7 33 19/7 33 16/11 '33
aantal leucoc. 4400 9000 8100 8100 4400 3100 4100
bas. — — — I I i I
eos. { — 4 i 2 24 34
myeloc. — — — — — — —
jeugdk. 4 — — — — —
staafk. 74 84 11 84 64 2 24
segm. 324 34 204 184 25 34 554
kl. ly. 21 84 3 104 Ui 21 64
gr. ly. 24 29 274 284 354 274 23
lymphocytoiden A. 5 74 17 10 5 3 24
lymphocytoiden B. 8 6 914 44 3 4
mono. 4 5 104 64 94 6 54
plasmac. — 4 — 14 — — —
monocytoide cellen 4 1 1 1 — 4 —
Geval 4. Mina M., oud 2 jaar.
De gegevens omtrent deze patiente zijn eenigszins onvolledig wat betreft de clinische gegevens. Bij navraag blijkt, dat het kind destijds (Maart 1932) acuut ziek is geworden, met eenige dagen zeer hooge temperatuur, welke lytisch is gedaald. Zij had geen angina, geen stomatitis. De urine bevatte geen afwijkingen. Het kind zou daarvóór reeds klierachtig zijn geweest. Wel zou zij bij deze ziekte hebben gehoest, evenwel zonder dat afwijkingen aan de longen zijn gevonden.



Wegens verhuizing buiten Amsterdam kon een controle niet vóór 1935 plaatsvinden.
datum 1/3'32 12/4'32 20/5'32 2/8'32 10/6 35
aantal leucoc. 14375 — — verhoogd 9400
bas. —
eos. — 1 2{ 3j 2k
myeloc. —
jeugdk. — —
staafk 3j 2 2j 3| 2
segm. j 26 40 37
kl. ly. 21i 9 23 27 37
gr. ly. 7s 61 36 13£ 17$
ly. cytoiden A lj — a
ly. cytoiden B 354 Ij 1
mono. — 44 6 6 4
plastnac. 25 3j 1 2
menocytoide c. I —- i
toxisch toxisch controle
Geval 5. Herman G., oud 1 jaar.
Wegens slecht uitzien en vele lymphomata colli werd op 14-8-31 een bloedonderzoek gedaan. Het resultaat daarvan was aanleiding om het kind naar de Universiteitspolicliniek Kinderziekten te verwijzen. Daar bleef hij tot October 1931 onder controle. Aangezien het bloed constant ongeveer 80 % eenkernigen bleef bevatten, werd het kind ter nadere observatie in de kindercliniek opgenomen, en bleef daar ongeveer 6 weken. Bij het ontslag deelde men mee, dat geen diagnose was gesteld, en dat er thans 50 % lvmphocyten aanwezig waren, wat niet abnormaal geoordeeld werd voor de leeftijd van de patiënt.
Een na-onderzoek is verricht op 9 Oct. 1935.



datum 14/8'31 Oct. '31 Nov. '31 9/10'35
aantal leucoc. 16.200 4700
bas. 4
cos. 1 myeloc.
jeugdk. —
staafk. 1 4 —
segm. 17| 34|
kl. ly. 334 80% éénk. 50% éénk. 47i
gr. ly. 34j 2
ly. cytoiden A — —
ly. cytoiden B 5 —
mono. 34 5
plasmac. 24 s
lymphoblasten j 1
Hb. 86 % policl. na ontslag controle
kinderz. kindercl.
N.B. Toen wij later het eerste praeparaat nog eens opnieuw bestudeerden, meenden wij, op grond van de sterke lymphomononucleose, de aanwezigheid van atypische cellen van lymphocytaire afkomst en de plasmacellige verandering dit geval a posteriori als een sporadische vorm van klierkoorts te moeten duiden. Er waren, ook na de clinische observatie, geen aanknoopingspunten voor eenige chronische ontstekingstoestand, die met lvmphocytose gepaard gaat. Ook de verdere (niet haematologische) observatie van het kind heeft daar tot op heden nimmer aanleiding toe gegeven.
Geval 6. Max M.. oud 21 jaar.
Patiënt komt op 4 November 1933 met keelklachten op het spreekuur. Hij gevoelt zich niet ziek. Bij onderzoek blijkt op de rechter amandel een groenachtig necrotisch beslag te zijn. De linker tonsil is wat rood, niet gezwollen, en vertoont geen beslag. Er is geen klierzwelling. Er bestaat geen temperatuursverhooging (37,3).
5-ll-'33. Er zijn thans kleine klierzwellingen vóór en achter beide M. Sternocl. mast. te voelen. Tonsillen als te voren.
6-ll-'33. Het beslag is na gorgelen verdwenen. Er is nu



op de rechter tonsil een ulcus te zien met gereinigde bodem.
Daar patiënt niet meer terug is gekomen, kon slechts één keer bloedonderzoek geschieden.
datum 4/11 '33
aantal leucoc. 8300
bas.
eos.
myeloc.
jeugdk.
staafk. 8i
segm. 17 j
kl. ly. 19
gr. ly. 47
ly. cytoiden A. j
ly. cytoiden B. IJ
mono. 3
plasmac. Ij lymphoblasten | lj
G e v a 1 7. J. V., man, 24 jaar.
(Deze patiënt werd voor haematologische controle en serumreactie gezonden door de policliniek van Prof. Snapper).
Sinds Augustus 1935 klaagt patiënt over vermoeidheid en sterk zweeten. Waarschijnlijk heeft hij daarbij ook koorts gehad, doch deze werd niet opgenomen. In dezelfde tijd heeft hij over heftige jeuk aan de glans penis geklaagd. Begin October ontdekte hij klierzwellingen achter de rechter M. Sternocl. mast., submandibulair, axillair en inguinaal. Eveneens heeft hij in deze tijd twee keer achtereen een urticaria-achtige, sterk jeukende eruptie over het geheele lichaam gehad, welke niet in verband met medicamenten heeft gestaan. Buikklachten zijn er niet geweest, ook geen keelontsteking. Bij onderzoek op 30-10-'35 blijkt het volgende:
Patiënt is een goed gebouwde, gezond uitziende jongeman. Er is geen anaemie. Er bestaan klierzwellingen, die niet pijnlijk zijn, achter de rechter sternocleido, links en rechts submandibulair, axillair (klein), inguinaal (klein). Borstorganen geen afwijkingen. Lever niet palpabel. Milt is even voelbaar.



Er bestaat een zeer sterke zweetsecretie. Patiënt heeft zich betrekkelijk spoedig aan het verder onderzoek onttrokken. Daardoor is èn de haematologische èn de serologische controle niet tot de volkomen genezing vervolgd.
datum 9/10'35 30/10'35 12/11 '35
aantal leucoc. 8000 5300 4000
bas. — i i
eos. — 2 1
myeloc. — — —
jeugdk. — — i
staafk. 5 8£ 4
segm. 6£ 35 43i
kl. ly. 71{ 43 421
gr. ly. 2\ l 2i
ly. cytoiden A. 2| f —
ly. cytoiden B. 6 4 1
mono. i 2i 4
plasmac. 5{ 3 I
lymphoblasten — i —
H.A.R. 1 : 1024 1 : 1024 1 : 1024 zwak.
Geval 13. Hettie W., 7 jaar.
Op 2 Januari 1936 werd bij dit patientje een dikte in het gezicht opgemerkt. Zij is koortsig en voelt zich ziek. Daar men bang is voor „bof" wordt geneeskundige hulp ingeroepen. Het kind is nooit ernstig ziek geweest. Voor 4 weken heeft het mazelen gehad, was echter daarna weer geheel goed, doch zag er nog slecht uit. Over de keel is niet geklaagd, evenmin zijn er andere gelokaliseerde klachten.
Bij onderzoek blijkt er een aanzienlijke zwelling onder de rechter onderkaak te bestaan, welke met de parotis niets uitstaande heeft. Bij palpatie blijkt er een hard klierpakket te zijn, pijnlijk bij aanraken, onderling niet vergroeid, verschuifbaar ten opzichte van het skelet. Deze afzonderlijk te palpeeren klieren zijn boongroot. Er bestaat geen icterus. Milt en lever zijn niet te voelen. Er zijn ook geen andere klierzwellingen. Op 4 Januari is het kind afebriel. Het klierpakket is niet kleiner geworden. Thans zijn er ook onder de linker



onderkaak duidelijk, doch belangrijk kleiner dan rechts, klierzwellingen te voelen. Ook in de linker okselholte zijn thans boongroote klieren aanwezig. Milt en lever niet palpabel. Op 6 Jan. voelt het kind zich goed. De klieren nemen in grootte af. Nieuwe klierzwellingen zijn er niet meer bijgekomen. Op 10 Januari zijn er nog slechts onder de r. onderkaak drie duidelijk voelbare, thans niet pijnlijke, klieren waarneembaar. Links zijn deze verdwenen. Op 13 Januari zijn ze erwtgroot; op 22 Januari niet meer waarneembaar. Het kind is nog eenige malen voor controle terug geweest.
ziektedag 1 3 5 9 21 59
datum 2/1 '36 4/1'36 6/1 '36 10/1'36 22/1 '36 29/2'36
aantal leucoc. 5600 5600 5900 5300 7400 6400
bas. i } — — i s
eos. 10} 8 9} 7 6 5}
myeloc. — — —
jeugdk. — }
staafk. 19} 15} 16 8 1} 6
segm. 25 32} 24} 46 66 50
kl. ly. 28} 24} 35 26} 20 30
gr. ly. 6 4} 4} 6} 2 2i ly. cytoiden A. —
ly. cytoiden B. I } } — — «
monoc. 6 12 8 5} 3} 5
plasmac. 3 I} 2 — }
lymphobl. — — — i
toxisch toxisch H.A.R. | ; 128 zw. ' : '6
géén path. 1 128 géén path
lymphoc. cellen.
E. 4,4 M.
Hb. 71 %
K. I. 0.83
Geval 17. Elly L., 5 jaar.
Op 14 Januari 1936 zou het kind zich niet prettig zijn gaan voelen. Het is wat koortsachtig geweest en heeft over de keel geklaagd. Verder heeft de moeder opgemerkt, dat het kind



wat afscheiding uit het vagina had; vroeger is die er nooit geweest. De afscheiding is gedurende het ziekzijn toegenomen.
Bij onderzoek op 16 Januari maakt het kind geen zieke indruk. De rechter tonsil is wat rood en gezwollen met een weinig grijs vlekkig beslag. Daarentegen is de linkel tonsil geheel vrij. Het kind is afebriel. Achter de r. sternocleido zijn wat kleine kliertjes „in rozenkrans" te voelen. Verdere klierzwelling ontbreekt. Milt en lever zijn niet vergroot.
Er is een matige fluor albus. Gramkleuring: gonococcen negatief.
18-l-'36. Er bestaat onder de r. onderkaaksrand een vrij stevig klierpakket, pijnlijk bij druk.
23-1. Wat oorpijn rechts gehad. Verbeterd na carbolglycerine.
25-1. De klierzwelling is verminderd.
Patiente is op 15 Febr. 1936 voor onderzoek teruggekomen.
Ze was toen clinisch genezen. De fluor vaginalis had opgehouden.
ziektedag 3 5 12 33
datum 16/1 '36 18/1 '36 25/1 36 15/2'36
aantal leucoc. 3900 6400 5200 7300
bas. ] — 4 s H
eos. 7 34 3 5
myeloc. — — — —
jeugdk. — —- — —
staafk. 84 24 34 2£
segm. 23 394 334 464
kl. ly. 44^ 40 48 35
gr. ly. 6 10 64 2
ly. cytoiden A. —■ — — —
ly cytoiden B. 1 — 4 '4
mono. 8 34 44 5
plasmac. 2 i — 1
veel path. id. nog veel
ly.; mitosen. path. kl. ly.



Geval 19. Cornelis A., 22 jaar.
Patiënt is op 8 Mei 1936 acuut ziek geworden met een kippenei-groote klierzwelling achter de r. sternocleido. Op de 3de ziektedag, dus op 10 Mei, trad eerst koorts op (39,7) en ontstond er een angina. Op de 8e ziektedag, 15 Mei, kwam patiënt voor controle voor de Ziektewet op het spreekuur. Er bestond rechts achter de sternocl. een groot lymphoom, hard en weinig pijnlijk. Rechts en links zwelling der occipitale, submandibulaire en kaakshoekklieren. Verder zijn ook de inguinale klieren r. en 1. vergroot. De milt is niet voelbaar. De r. tonsil vertoont nog resten van een beslag.
Op 20 Mei komt patiënt voor controle terug. Hij is afebriel. Er zijn nog enkele kleine klieren. De zwelling is sterk verminderd. Patiënt gaat weer aan het werk! Hij weigert verder onderzoek, omdat hij weer „genezen" is! !
ziektedag 8 13
datum 15/5'36 20/5'36
aantal leucoc. 5100 6300
bas. — 1 eos.
myeloc. — i
jeugdk. i
staafk. 4 4
segm. 16 17|
kl. ly. 71 69
gr. ly. 1 5
ly. cytoiden A.
ly. cytoiden B. 4
mono. 3 3
plasmac. i
lymphoblasten
H A.R.
| 1 8192
N.B. De gevallen 9, 10 en 12, welke allen met icterus verliepen, zijn op grond daarvan tot een aparte groep vereenigd,



en zullen bij de bespreking van de icterus als symptoom bij klierkoorts aldaar afzonderlijk worden vermeld.
De zes nu volgende gevallen kwamen alle voor na-onderzoek en waren op dat tijdstip clinisch volkomen genezen. Het doel van het onderzoek van deze patienten betrof dus uitsluitend een haematologische en serologische controle; zij blijven dus, wat de clinische verschijnselen betreft, buiten het kader van deze bespreking, maar worden vermeld ten behoeve der haematologische beschouwing.
Geval 11. Mevr. W.-P., geh., 29 jaar.
De ziektegeschiedenis van deze patiente is ontleend aan een artikel in het Nederl. Tijdschr. v. Geneeskunde, IV, 4629, van het jaar 1935 van Dr. Welvaart, die dit geval als een ulcero-membraneuse angina van Plau t-V i n c e n t beschreef.
datum 28/11'35 17/4 36
aantal leucoc. 4700 6100
I i
bas.
eos. 1 7
myeloc.
jeugdk.
staafk. 3J
segm. 35! 55 i
kl. ly. 45} 27
gr. ly. 8 2
ly. cytoiden A. i
ly cytoiden B. 1
mono. 4
plasmac. 1
H.A.R. H.A.R. 1 : 128 zw. 1 : 128 zw. (175ste d.) (314de d.)
nog enkele pathol. lymphocyten
Het verloop der haematologische en serologische controle leerde evenwel, dat hier een klierkoorts bestond. Door de wel-



p
willendheid van den huisarts werden wij eenige malen in de gelegenheid gesteld om haar haematologisch te contróleeren.
Patiente is op 6 Juni 1935 acuut ziek geworden. Zij had keelpijn met beiderzijds een geelwit beslag op de tonsillen. Er waren geringe slikstoornissen. Patiente voelde zich ziek. Temperatuur werd niet opgenomen. Op 7 Juni was op de linker tonsil een ongeveer 5 m.M. diep ulcus, grijsgeel van kleur, dat bij aanraken bloedde. Van opgezette klieren in de halsstreek is patiente niets bekend. Het bacteriologisch onderzoek van het uitstrijkpraeparaat had het volgende resultaat: diphterie negatief, Plaut-Vincent positief. Derhalve werd de diagnose op angina ulcero-membranacea (Plaut-Vincent) gesteld, en werd patiente dienovereenkomstig met penseelingen van neosalvarsaan behandeld, waarna het beslag snel verdween en de klachten verminderden. Patiente heeft twee weken op bed gelegen en is in totaal drie weken thuis geweest. In begin November 1935 zou zij wederom een lichte angina hebben doorgemaakt; zijzelve had geen gevoel van ziek zijn opgemerkt, doch de huisarts deelt mede, dat er een beslag is geweest.
Uit het bloedonderzoek op de 175ste dag blijkt dus dat er, behalve een sterke lymphocytose ook nog atypische cellen in het bloed aanwezig zijn. Op grond hiervan en de positieve agglutinatiereactie mogen wij besluiten, dat het vinden der Plaut-Vincentsche spirillen hier van geen beteekenis was ten opzichte van de aetiologie der angina.
Geval 8. A. R. W., volw. man.
Voor status en differentiaaltellingen zie: Dr. Rypperda Wierdsma, Klierkoorts aan den lijve, Ned. Tijdschr. v. Geneesk., 1935, IV, blz. 5319.
Er werd, dank zij de medewerking van den schrijver, drie maal serologisch onderzoek gedaan. De resultaten daarvan waren:
H.A.R. op 19-11-1935 (ong. 350ste dag) 1 :128.
„ 23-12-1935 ( „ 384ste „ ) 1 : 32.
„ „ 17- 2-1936 ( „ 439ste „ ) 1 : 32 zwak.
Geval 14. Dr. B. te A.
Patiënt heeft in Mei 1934 een „lymphatische angina" gehad.



Er wordt op 11 Januari 1936 bloedonderzoek en een agglutinatiereactie gedaan.
datum 11/1'36
aantal leucoc. normaal
bas. —
eos. i
staafk. 5
segm. 50£
kl. ly. 36
gr. ly. 4!
mono 3{
H.AJR.
1 : 64 zwak
Geval 15. Dr. M. te A.
Patiënt heeft in Maart 1931 klierkoorts gehad. Eén jaar daarna zou er nog een duidelijke lymphocytose zijn geweest. Er wordt een agglutinatiereactie verricht.
H.A.R. op 8 Januari 1936 1 : 32.
Geval 16. Patiënt X., man, 23 jaar.
Patiënt had klierkoorts in 1931. Het geval werd door Siegenbeek van Heukelom en Rypperda Wierdsma beschreven in het Ned. Tijdschr. v. Geneesk., 1933, II, blz. 1789. Door de welwillendheid van één der schrijvers waren wij in de gelegenheid om een agglutinatiereactie te verrichten op 15 Februari 1936.
H.A.R. op 15 Februari 1936 1 : 32.
Geval 18. Mej. de V., volw., te A.
Patiente heeft in de eerste helft van April 1935 klierkoorts gehad en is daarbij ernstig ziek geweest. Dank zij de medewerking van Dr. Reinders Folmer waren wij in de gelegenheid om een bloedpraeparaat, tijdens de ziekte gemaakt, te zien, en voorts om een haematologische en serologische controle te verrichten.
Ongeveer 9 maanden na het uitbreken der ziekte zijn er dus



nog, ondanks clinische genezing sinds geruime tijd, belangrijke afwijkingen in de procentische samenstelling, terwijl er verder nog atypische lymphocyten van het plasmacellig karakter in het bloed circuleeren. In overeenstemming met de onvolkomen haematologische genezing is ook de agglutinatie in sterke verdunning.
datum 15/4'35 28/1'36
aantal leucoc. ? 5700
bas. — 1
eos. 1 1
myeloc. — —
jeugdk. i 1
staafk. 7| 2
segm. 14 39
kl. ly. 59| 49
gr. ly. 8| 2
ly. cytoiden A. 1
iy. cytoiden B. 2 2
mono. 1 3
plasmac. 4i
lymphobl. i
E. 4,1 M Hb. 85% H.A.R.
1:512 zwak
Van de dertien patienten, die wij inderdaad gedurende de ziekte en daarna konden observeeren, trof dan in de eerste plaats, dat het allen jeugdige individuën waren. De oudste (geval 3) was een vrouwelijke patiente van 28 jaar; de jongste (geval 5) was een mannelijke zuigeling van ongeveer 1 jaar. Het is overigens bekend, dat klierkoorts bij oudere personen zeldzaam is. T i d y en M o r 1 e y hebben op 464 gevallen uit de literatuur slechts 3 gevallen boven 40 jaar kunnen vinden. In het gemakkelijker op prikkels aansprekende, rijkelijk aanwezige lymphoid weefsel, behoorend bij de jeugdige leeftijd, wil men een verklaring vinden van de grootere frequentie der ziekte bij jonge menschen. Op ons betrekkelijk



klein aantal patienten waren ongeveer evenveel lijders van het mannelijk als van het vrouwelijk geslacht.
1. Klier zwelling.
Van de reeds vermelde trias: lymphklierzwellingen, koorts, lymphomononucleose, bleek het eerste verschijnsel in al onze gevallen aanwezig te zijn. Het viel ons echter op, dat er slechts in vier gevallen van een echte gegeneraliseerde lymphklierzwelling kon worden gesproken. Bij de overige patienten droeg deze klierzwelling een uitgesproken lokaal karakter, en bepaalde zich voornamelijk tot een weinig pijnlijke volumentoename der achter de M. sternocleidomastoideus gelegen klieren, der submandibulaire en der occipitale klieren. Afzonderlijke zwelling der axillaire of inguinale lymphoglandulae, zooals die resp. door Glanzmann en door Chevallier zijn waargenomen, werden door ons nimmer gezien. Evenmin waren wij in de gelegenheid om de zuivere thoracale of abdominale vorm bij onze patienten te diagnosticeeren.
In de gevallen 1, 13 en 19 van onze casuïstiek was de aard en intensiteit der lymphklierzwelling de onmiddellijke aanleiding om aan klierkoorts te denken. Het zijn typische voorbeelden van de glandulaire vorm der ziekte. Daarbij bestond dan in geval 19 een algemeene poly-microadenopathie met evenwel één zeer groote klierzwelling achter de rechter M. sternocleidomastoideus. In de gevallen 1 en 13 droeg de zwelling een lokaal karakter, resp. cervicaal en angulair.
Bij de meeste patienten waren lymphklierzwellingen reeds in een vroeg stadium der ziekte te vinden. Het is bekend, en o.a. aangevoerd als argument vóór de specificiteit van de ziekteverwekker, dat de lymphklierzwelling bij de angineuse vorm dikwijls aan de angina voorafgaat, en dus niet als secundair moet worden opgevat. Het was dikwijls echter moeilijk, en vooral bij onze jeugdige patienten deed zich die moeilijkheid gelden, om uit te maken of kleine halskliertjes als reeds vroeger bestaande lymphomata colli, dan wel als behoorende bij het syndroom van Pfeiffer, dienden te worden beschouwd, vooral wanneer bekend was (geval 12) dat het kind „klierachtig" was. In een ander geval van onze casuïstiek (geval 9) werd, ondanks regelmatige en zorgvuldige controle pas op de 16dc ziektedag een boongroote klier in de linker



fossa supraclavicularis ontdekt. Deze was bewegelijk en onpijnlijk en werd in de dagen daarop gevolgd door eenige kleine submandibulaire kliertjes.
Wat de duur der lymphadenopathie betreft, wezen wij reeds vroeger (eerste hoofdstuk) op de uitspraak van C h ev a 11 i e r, dat de klierzwelling steeds het laatste waarneembare verschijnsel bij klierkoorts is. Duidelijk zien wij dit bij de zuivere glandulaire vormen, waar de kliervergrooting dikwijls de eenige objectieve afwijking vormt. Deze is vaak nog lange tijd na clinische genezing aanwezig (geval 13).
2. Koorts.
Koorts was in tien van onze dertien eigen waarnemingen gedurende een korter of langer deel van het ziektebeloop aanwezig, terwijl van drie gevallen die voor na-onderzoek kwamen, bekend was, dat de ziekte met temperatuursverhooging verliep. Slechts van drie gevallen (1, 6, 12), waarvan wij het verloop hebben kunnen volgen, weten wij, dat er geen koorts heeft bestaan. Dergelijke toestanden van „koortslooze klierkoorts" worden als zeldzaam beschreven. In 1930 nog aarzelde L e h n d o r f f, bij gebrek aan overtuigende argumenten, om deze vormen in hetzelfde aetiologisch verband onder te brengen. Glanzmann echter, op grond zijner epidemiologische bevindingen, meende dat dergelijke vormen met subfebriele of ontbrekende temperatuursverhooging, toch bij het syndroom van Pfeiffer behoorden te worden ingedeeld.
Van een constant koortstype was geen sprake. Sommige van onze gevallen vertoonden een acute stijging der lichaamstemperatuur, met daarna gedurende eenige dagen een koortslijn van remitteerend karakter, waarna betrekkelijk spoedig een lytische daling optrad. Bij anderen daarentegen duurde het enkele dagen, alvorens het hoogtepunt der temperatuurskromme was bereikt.
Wij merkten op dat het subjectieve ziektegevoel ten nauwste samenhangt met het verloop der temperatuur. Bij dalende koorts gevoelde de patiënt zich steeds subjectief beter. Bij de koortslooze patienten was een ziektegevoel niet of nauwelijks aanwezig. De lichaamstemperatuur is dan ook o.i. een slechte graadmeter bij de beoordeeling der intensiteit van de klierkoorts. Dit komt des te meer tot uiting bij de studie van



liet bloedbeeld. Er blijkt n.1., dat hoogtepunt der koortscurve (d.i. dus: maximaal subjectief ziektegevoel) en hoogtepunt der bloedafwijkingen (maximale lymphomononucleose) elkaar absoluut niet dekken. Meerdere malen zagen wij het maximum aantal éénkernigen in het bloed optreden, nadat de temperatuur nagenoeg volkomen of reeds geheel gedaald was (gevallen 2 en 3). In geval 19 gevoelde de patiënt zich op den 13den ziektedag, nadat hij reeds acht dagen koortsvrij was, volkomen gezond, ondanks de aanwezigheid van 77 % éénkernigen in het bloed. De vraag van Spittuler en Terwen, in hoeverre een dergelijke patiënt als genezen moet worden beschouwd, is, vooral in het licht van onze moderne sociale verzekeringswetten bezien, zeer zeker de moeite van het overdenken voor huisartsen en controleerend-geneeskundigen waard!
3. Bloedbeeld.
Het bloedbeeld bij klierkoorts heeft als hoofdkenmerk een meestal matige leucocytose met een zoowel relatieve als absolute vermeerdering der éénkernigen: een zoogenaamde lymphomononucleose. De toename van deze éénkernigen moet worden beschouwd als een uiting van verhoogde productie in de vormingsplaatsen der lymphoide cellen, onder invloed van een lymphotroop virus. Tevens komen door deze omstandigheden cellen in gedeeltelijk rijpen toestand, en ook pathologisch veranderde lymphocyten in het circuleerend bloed. Het bloedbeeld krijgt daardoor een ongewoon en interessant aspect. Het is een typische reactie der lymphoide organen op het binnendringen van een specifiek micro-organisme. Bij andere ziekten die door een lymphotroop virus worden veroorzaakt zal men dit zelfde bloedbeeld, zij het dan ook dikwijls met verschilpunten (zie later de differentieele diagnose, Hoofdstuk IV) weer aantreffen.
De vroeger veel gebruikte en ook thans nog wel gangbare naam: lymphatische reactie, geeft het infectieuse karakter der klierkoorts onjuist weer. Bovendien werd aan deze naam, zooals we gezien hebben, steeds een minderwaardige constitutie vastgeknoopt. Sedert wij evenwel weten, dat hier een ziekte sui generis bestaat, met een eigen, doch onbekende verwekker, en typisch svmptomenbeeld, doen wij beter om de



verwarring brengende naam „reactie" in het vervolg achterwege te laten.
a. Numerieke waarden.
In de eerste mededeelingen van klierkoorts wordt steeds melding gemaakt van een matige tot sterke leucocytose. Deussing zag hij alle patienten een toename van het aantal witte cellen tot 20.000. Tidy nam in de epidemie van 1921 leucocytenwaarden waar, die schommelden tusschen 12.000 en 15.000, Tidy enMorley van 10—15.000. Afwijkingen van deze schijnbare regel komen echter voor. In de mededeeling van Longcope, die 10 gevallen van „Glandular Fever" beschrijft, vindt men o.m. één geval, waar een aanvankelijke leucopenie eerst later (op de 6de en 7de dag) plaats maakt voor een matige leucocytose; in twee andere gevallen van Longcope was het aantal leucocyten gedurende het ziektebeloop normaal. De leucopenie schijnt dus bij klierkoorts zeldzaam te zijn, doch werd sedert Longcope nog wel eens enkele malen in de literatuur vermeld. Glanzm a n n vond 3000 cellen op de 3de ziektedag, D o w n e y 3000 op de 6de. Tidy meent dat deze zeldzame leucopenie slechts in het begin der ziekte, nooit gedurende het beloop, werd waargenomen. Hiermee is een geval van Schmidh e i n y in tegenspraak, welke bij klierkoorts met icterus op de 12de ziektedag 2000 witte cellen vond.
De vraag, of er gedurende het ziekteproces een regelmaat in het verloop der leucocytenwaarden valt waar te nemen, is o.a. door Glanzmann bestudeerd. Het résumé van zijn onderzoek is, dat er soms, maar niet altijd, een aanvankelijke leucopenische phase (3 a 4000) bestaat, die aan de matige leucocytose (10 a 20.000) vooraf gaat. Bij het optreden der koortsvrije periode zou wederom leucopenie ontstaan („critische leucopenie") en daarna een nieuwe stijging plaats vinden in de reconvalescentie. Of deze zelfde verhoudingen ook voor de sporadische gevallen van klierkoorts gelden, is uiteraard moeilijker na te gaan. Hier ontbreken dikwijls de juiste opgaven over het begin der ziekte, zoodat de preciese ziektedag lastig is vast te stellen. Het optreden der initiale leucopenie bij een sporadisch klierkoortsgeval vinden wij o.m. be-



vestigd in de beschrijving van een geval door Rypperda W ierdsma en Siegenbeek van Heukelo m.
In veertien gevallen, waarbij regelmatig bloedonderzoek werd verricht, vonden wij 10 maal een toename en 4 maal een vermindering van het aantal leucocyten. In de eerste groep was de leucocytose slechts een matige; de hoogste gevonden waarde bedroeg 18.000, terwijl meestal het aantal witte cellen tusschen 9 en 15.000 schommelde. Een initiale leucopenie, zooals Glanzmann die bij de epidemische vorm beschreef, werd slechts één maal duidelijk waargenomen (geval 3). Deze was reeds aanwezig op een tijdstip dat er temperatuursverliooging bestond en de patiënt zich subjectief ziek gevoelde. Pathologische bloedveranderingen waren op dat moment ook duidelijk aanwezig. In vele andere gevallen echter moet het bestaan van een dergelijke phase met stelligheid worden ontkend. Niettegenstaande de moeilijkheid om in het allereerste stadium van de ziekte reeds een bloedonderzoek te verrichten, meenen wij toch aan het regelmatige voorkomen van een leucopenisch beginstadium te mogen twijfelen. Vrij constant evenwel namen wij, in die gevallen met duidelijk febriel verloop, een daling van het aantal leucocyten waar bij het intreden der koortsvrije periode. Deze daling droeg echter nooit het karakter van een critische leucopenie, doch had eerder alle kenteekenen der tot de norm terugkeerende leucocvtenwaarden na een voorafgegane febriele leucocytose. Wel werden wij in het geval 3, waarin een initiale leucopenie bestond, getroffen door het optreden van een blijvende subnormale waarde der witte cellen tegelijk met het koortsvrij worden van de zieke. Op de 3de ziektedag bedroeg het aantal leucocyten 4400 (initiale leucopenie), op de 4de 9000, op de 5de 8100, de 6de 8100, de 9de (koortsvrij)
4400, de 16de 3100.
De conclusie, die men derhalve uit deze gegevens zou kunnen trekken is, dat in het zeer polymorphe ziektebeeld, hetwelk men bij klierkoorts aantreft, in het verloop der leucocytenwaarden deze eigenschap bij uitstek tot uitdrukking komt.
b. Indeeling der éénkernigen.
Bij de studie van het bloedbeeld springt de toename der



éénkernige cellen direct in het oog. Vooral in het eerste stadium der ziekte, waarin de lymphomononucleose tevens haar hoogtepunt bereikt, ziet men dikwijls bloedbeelden, die de herinnering wekken aan een agranulocytose, of een acute lymphatische leucaemie. De éénkernigen domineeren in het gezichtsveld en men moet somtijds geruime tijd zoeken alvorens cellen van myeloiede oorsprong te vinden. Deze éénkernigen wijken vaak af van de cellen, welke men in het normale bloedpraeparaat pleegt aan te treffen. Opvallend zijn in de eerste plaats afwijkingen in de celgrootte. Naast de normale kleine, middelgroote en groote lymphocyten zien wij vormen die wat bouw, kern- en plasmakleuring betreft daarop wel zeer veel lijken, maar door abnormale grootte of door zeer kleine afmetingen, zich van de normale lymphocyten onderscheiden. Daarnaast worden ook veranderingen aan het protoplasma waargenomen. Deze uiten zich voornamelijk door de plasmakleuring, en wel in dien zin, dat er vaak cellen worden gevonden waarbij de basophilie van het protoplasma een opvallend sterke is, zóó sterk, dat men de neiging heeft deze cellen eerder tot de plasmacellen dan tot de lymphocyten te rekenen. Doch ook komen er lymphocyten voor, waarbij weer juist het tegenovergestelde het geval is. In plaats van het normale basophiele protoplasma zien we hier een hyaline, bleek en haast ontkleurd plasma, waarbij een vaak intensief blauwe randzöne is overgebleven. Tenslotte vertoonen ook de kernen veranderingen. Naast de gewone, binnen het kader van het normale, voorkomende veranderingen in kleurbaarheid, en de diverse rijpheidsverschillen, zooals die in elk normaal bloedpraeparaat worden ontmoet, is het hier speciaal de kernvorm, die met onze opvattingen van het normale in tegenspraak is. De verschillende veranderingen, die van licht gedeukt, boon- of niervormig tenslotte tot de volkomen kernmitosen kunnen varieeren, plaatsen ons bij de studie van het bloedbeeld der klierkoorts dikwijls voor moeilijkheden.
Bij de beoordeeling van het bloedbeeld hebben wij allereerst trachten vast te stellen wat, bij deze groote verscheidenheid van éénkernigen, binnen de grenzen van het normale moest worden gerekend. Voorts hebben wij gepoogd om datgene wat daarbuiten viel, en dus consequent als pathologisch



thologische lymphocyten waren jongere en oudere cellen te onderscheiden; een onderscheid dat voor een betere waardeering van het bloedonderzoek wel van belang kan worden geacht. Wij geven derhalve hieronder nog eens in een schema samengevat de verschilpunten in leeftijd der pathologische lymphocyten weer:
Pathologische lymphocyten.
jonge oude
1. Ronde tot ellipsvormige 1. Toenemende kerndifferenkern. tiatie (gedeukt, boonvor-
mig).
2. Duidelijke reticulaire 2. Minder duidelijke reticukernstructuur (leptochro- laire bouw tot pyknotische matisch). kernfiguren (radkernig,
klaverblad, „clock-faced").
3. Soms kernmitosen aanwe- 3. Ontbreken van kerndeezig. lingsfiguren.
4. Soms nucleoli aanwezig. 4. Geen nucleoli.
5. Homogeen plasma met 5. Toenemende plasmadiffeniet duidelijk aangegeven rentiatie met duidelijke perinucleaire opklaring. perinucleaire zóne.
6. Micro-vacuolisatie van het 6. Grootere vacuolen. protoplasma.
7. Ontbrekende granulatie. 7. Azurophiele granula aan¬
wezig.
Het rijpheidsbegrip der lymphocyten geeft nog tot eenige opmerkingen aanleiding. In het algemeen heerscht er geen eenvormigheid in de inzichten omtrent de verschillen lusschen rijpe en jonge cellen. Dat zonder méér kleine lymphocyten oud en groote lymphocyten jong zouden zijn, is geleidelijk een legende geworden. Eveneens is het van alle grond ontbloot, en zeker in stellige tegenspraak met de resultaten van ons onderzoek, om aan te nemen (Stuart, Burgess) dat, hoe basophieler het protoplasma, hoe jonger de cellen zouden zijn. Integendeel, Naegeli, Pappenhei m, Verrat a zeggen, dat het basophiele plasma zeer variabel is bij de lymphocyten: de jonge cellen kunnen het al of niet hebben, maar bij de plasmacellen is het een integreerende eigenschap geworden. Er schijnt derhalve tusschen de rijpheids-
I



graad van de lymphocyt en de basophilie van het protoplasma geen enkel verband te bestaan. Eveneens meenen wij, na het doorkijken van de bloedpraeparaten van onze eigen gevallen, te moeten betwijfelen, of bij de pathologische lymphocyten de rijping van kern en protoplasma gelijkelijk verloopt. Meermalen troffen wij pathologische lymphocyten aan, die naast zekere rijpheidseigenschappen van kern of plasma toch nog jeugdeigenschappen hadden behouden. Hierin kan een aanleiding worden gevonden om bij deze pathologische lymphocyten een gedissocieerde rijping te veronderstellen.
Als uiting der zoogenaamde plasmacellige omvorming (Schwarz, Lenhartz) zien wij naast de normale en pathologische lymphocyten ook nog atypische cellen voorkomen in het bloed van klierkoortspatienten. Deze cellen, van lymphocytaire origine, worden lymphocytoide cellen genoemd. Zooals wij reeds in het vorig hoofdstuk uiteengezet hebben, moeten zij niet als typisch voor de ziekte van Pfeiffer worden beschouwd, maar als de uitdrukking van de vaak overhaaste celvorming bij ziekten van het lymphatische systeem. Bij het bestudeeren van het bloedbeeld bleek het aanbeveling te verdienen om deze lymphocytoide cellen in twee groepen te onderscheiden, n.1. cellen, die op groote lymphocyten gelijken, doch o.a. vaak door hun opmerkelijke grootte daarvan verschillen. Deze cellen werden lymphoblastische lymphocytoiden of lymphocytoiden A genoemd. In de tweede plaats vonden wij cellen, waarbij het atypische voornamelijk gelegen is in de hierboven reeds vermelde plasmacellige verandering. Dit zijn de plasmacellige lymphocytoiden of lymphocytoiden B. Beide celgroepen komen in min of meer groot aantal naast elkaar in hetzelfde bloedpraeparaat voor.
Lymphoblastische lymphocytoiden (A) (fig. 6).
Dit zijn atypische lymphocyten, waarvan in de allereerste plaats de kernstructuur onbetwistbaar lymphocytair is, terwijl voorts de hoedanigheid van het protoplasma zich verzet tegen een eventueele verwarring met b.v. monocyten, en ten slotte een mogelijke betiteling als myeloblast door een negatieve oxydasereactie en het gemis aan een volkomen ongedifferentieerde kern- en plasmabouw wordt te niet gedaan.



Deze cellen bezitten dikwijls een zeer groot cellichaam. Het zijn z.g. gigantische vormen die men in het bloedbeeld vindt, waarvan de grootte die der lymplioblasten nog aanzienlijk kan overtreffen. De vorm van het cellichaam varieert. Men ziet ronde of elliptische vormen naast polygonale en onregelmatige cellen, en daartusschen alle denkbare overgangen. Vaak neemt men b.v. cellichamen waar, die één of meerdere pseudopodiënachtige uitloopers bezitten. Het protoplasma is meestal gelijkmatig gekleurd. Deze kleuring is echter weinig intensief. Het maakt de indruk of de plasmamassa de kleurstof slecht opneemt. Vaak is derhalve het protoplasma ongeveer ongekleurd, soms zéér lichtblauw. Soms ook bestaat alleen een smalle basophiele strook aan de uiterste celrand, die weieens enkele blauwer gekleurde uitloopers, dunne strengetjes kleurstof, naar de kernrand toezendt. Het schijnt alsof in deze zeer lichte massa om de kern heen nog een perinucleaire opheldering is vrijgelaten. In de hyaline plasmamassa, en speciaal in het periphere gedeelte, vinden we dikwijls vacuolisatie. De vacuolen kunnen aanwezig zijn als groote solitaire, dan wel als kleinere vacuolenoplioopingen. Granulatie bestaat er nauwelijks; met moeite herkent men een sporadisch azurophiel „stofje". Azurophiele bestuiving, zooals dat bij de monocyt de regel is, moet hier met stelligheid worden ontkend.
De kern is groot in verhouding tot het, reeds groote, cellichaam. Deze kern is wisselend gelokaliseerd. Men geeft dikwijls, als typisch voor deze vormen, een excentrische ligging op. Niettemin zagen we ook vaak een centraal gelegen kern. De kernvorm is rijk aan variaties. We hebben ze in alle soorten waargenomen: rond, elliptisch gerekt, worstvormig, gedeukt, niervormig. Deze laatste vorm vertoont dus wel gelijkenis met die van de normale oudkernige monocyt. Toch behoeft een dergelijke vergissing niet gemaakt te worden, want lymphoblastische lymphocytoiden zijn jongkernige cellen. Weliswaar vindt men niet steeds een wazig, losmazig chromatinenet, maar het nu en dan voorkomen van nucleoli, het ontbreken van kernpyknose, het betrekkelijk arm zijn aan een „balkenchromatinenet", wijst alles op jeugd.
Deze celvorm hebben we steeds in een vroeg stadium der ziekte gezien. Speciaal in het febriele stadium, waarin de



klierzwellingen nog niet het hoogtepunt hadden bereikt. Het afnemen der mononucleose bracht dikwijls als eerste verschijnsel het verminderen, c.q. verdwijnen van deze lymphocytoiden A uit het bloed. We namen deze cellen zelden in een hoog percentage waar; slechts in de gevallen 2 en 3 werden hoogere waarden (resp. 9 en 17 %) bereikt. In andere gevallen (13, 17, 19) zagen wij deze atypische vormen in het geheel niet. Morphologisch is de gelijkenis met groote lymphocyten het grootst. Diverse afwijkingen in kern en protoplasma, alsmede de relatieve grootte van het cellichaam deden ons echter deze cellen in een aparte groep samenvatten. Specificiteit voor klierkoorts is niet aanwezig. Ook bij andere ziekten waar langere of kortere tijd een prikkeling der lymphatische centra bestaan heeft, werden dergelijke cellen door ons waargenomen (rubeola, banale coccenangina).
Plasmacellige lymphocytoiden (B) (fig. 7).
Deze cellen zijn het meest sprekende voorbeeld der plasmacellige verandering. Het zijn óf grootcellige, óf kleincellige atypische lymphocyten, waarbij het atypische gelegen is in veranderingen van het protoplasma en van de kern.
Het protoplasma is sterk basophiel, sterker dan bij de normale lymphocyten, doch steeds minder intens dan bij de echte plasmacellen. De basophilie is niet gelijkmatig; zij neemt af in de richting van de celwand naar de kern en laat altijd een duidelijke perinucleaire zóne vrij, welke breeder is ter plaatse van de kernconcaviteit, en vrijwel afwezig kan zijn bij de beide kernpolen. Vacuolisatie is somtijds in het protoplasma aanwezig. Voor dit celtype is de vacuolisatie echter geen regel. De aanwezigheid er van wil slechts zeggen, dat er een pathologische verandering van het celprotoplasma bestaat, en kan derhalve nooit adhaerent zijn aan een bepaald cel type. Granulatie is in het plasma niet, of zeer weinig aanwezig. In het laatste geval bestaat een microgranulatie.
De kernveranderingen hebben allereerst betrekking op de kernvorm. Ook bij dit celtype is deze weer wisselend, van rond of ellipsvormig tot boonvormig. Een bepaald type overheerscht hier niet. De chromatinemassa is willekeurig verdeeld. Bij de oudere cellen vindt men een neiging tot verdichting in de richting van de beide kernpolen, terwijl er



uitsluitend kleine éénkernigen van ongelijke grootte, microlymphocyten, naaktkernigen en andere pathologische vormen, die we reeds hebben besproken.
Het bonte bloedbeeld komt bij klierkoorts het meest voor. Naast de normale en pathologische lymphocytenvormen treffen we hier in ruimere mate ook de atypische cellen aan. Slechts in ons geval 3, waar een initiale leucopenie bleek te bestaan, zagen we het maximum aantal dezer lymphocytoiden nadat de ziekte het hoogtepunt reeds had bereikt. In alle overige gevallen lag de top dezer atypische cellen in den aanvang der ziekte, en zagen we, tegelijk met de daling der éénkernigen een vermindering, c.q. verdwijning der lymphocytoide cellen optreden.
Gelijk ook Glanzmann dat beschreef, werden in het bloedpraeparaat meestal meer lymphocytoiden B dan A gevonden. Het hoogste percentage vonden we in geval 4, waar niet minder dan 353^ % lymphocytoiden B bleek te bestaan. Ook in een ander opzicht vertoonde dat beeld iets ongewoons, want het aantal plasmacellen bedroeg hier het zeer hooge aantal van 25 %. Deze plasmacellen waren grootendeels van het kleincellige, lymphocytaire type.
Eén der resultaten van het onderzoek van Glanzmann was, dat hij een tegenbeweging tusschen kleine lymphocyten en groote vormen (lymphocyten en lymphocytoide cellen) kon vaststellen in dien zin, dat tegen het eind der ziekte een kleincellige lymphocytose optrad, die vaak vele weken in de reconvalescentie bleef bestaan, en die hij als naklank van de proliferatieve prikkel op het lymphatisch weefsel meende te moeten beschouwen. Zoowel bij de epidemische als bij de sporadische vormen werd dit verschijnsel waargenomen.
Wij zijn van de juistheid van deze bewering niet door de feiten overtuigd geworden. Afgescheiden dan van de reeds van huis uit kleincellige verloopsvormen, werd toch eenige malen gedurende het geheele ziektebeloop een lymphocytose van overwegend grootcellige elementen waargenomen. Zoo waren er b.v. in geval 2 op de 26ste ziektedag nog 27j^ % groote lymphocyten, 3 % lymphocytoiden A en \y2 % lymphocytoiden B, tegen slechts % kleine lymphocyten, aanwezig, terwijl bij een controle-onderzoek na anderhalf jaar



deze verhouding nagenoeg gehandhaafd bleek te zijn, n.1. 29j/2 % groote lvmphocyten tegen 10 % kleine. In geval 3 komt dit nog sterker tot uitdrukking. Op de 136ste ziektedag, toen het aantal neutrophiele cellen weer volkomen normaal was, bestonden er 23 % groote lymphocyten, 1]/2 % lymphocytoiden A en x/2 % lymphocytoiden B tegen &]/2 % kleine lymphocyten. Gedurende het geheele ziektebeloop was het percentage groote lymphocyten met atypische vormen belangrijk hooger dan het aantal kleincellige vormen.
Van meer belang dan deze tegenbeweging der klein- en grootcellige lymphocyten (wij konden zéér sprekende voorbeelden daarvan bij onze gevallen niet ontdekken), is de tegenstelling, die wij gedurende de ziekte in het bloed waar kunnen nemen tusschen oude en jonge vormen. In de aanvang is het bloedbeeld doorzaaid met alle mogelijke jeugdvormen; later maken deze plaats voor rijpere cellen. Reeds eerder wezen wij op deze „überstürzte" celvorming, gevolg van den proliferatieven prikkel, waardoor cellen in de circulatie komen die daar onder normale omstandigheden niet worden aangetroffen.
d. Granulocyten.
De eosinophiele cellen waren in de aanvang der ziekte meestal verminderd tot geheel afwezig. In het laatste geval kwamen ze echter reeds heel spoedig terug. Bij kinderen vonden we dikwijls vrij hooge waarden, hetgeen in de gevallen 12, 13, 17 duidelijk tot uiting komt. Aan deze eosinophilie willen wij echter in verband met oxyuren, huidaandoeningen
e.d. geen beteekenis hechten, c.q. deze in geen enkel verband betrekken met het overige typische bloedbeeld.
De basophiele cellen gaven geen aanleiding tot bijzondere opmerkingen.
De neutrophiele leucocyten daarentegen vertoonden eenige opvallende veranderingen. Van 14 patienten waarbij een regelmatige controle kon plaatsvinden, vonden wij in 12 gevallen een duidelijke kernverschuiving naar links; acht maal werden metamyelocyten, vier maal neutrophiele myelocyten in het praeparaat gevonden. De meeste auteurs deelen mede, dat zij dikwijls een sterke linksverschuiving met myelocyten hebben aangetroffen. Glanzmann echter, evenals D e



ziektedag 2 5 9 15 36 57
datum 1935 7/12 10/12 14/12 20/12 10/1 '36 31/1
aantal leucoc. 10500 11700 9400 7200 6100 7500
bas. a — 1 li 2 1
eos. 82 5 5a 4 3a 7
myeloc. — —
jeugdk. — — 2
staafk. 6i 4 6 4 9i 1
segmentk. 23 23 48 36£ 39 56i
kl. ly. 35* 46 30i 40* 35 28
gr. ly. 15 16 4 4* 3*
ly. cytoiden A. li 1 — —
ly. cytoiden B. 3£ £ li — 1
mono 4 3i 2 7 6
plasmac. 2 i i 1 1
lymphoblasten — i 1 — 2
Deze drie gevallen betroffen, zooals we zien, kinderen. In de beide eerste gevallen vond het optreden der ziekte gelijktijdig bij een broertje en een zusje van resp. 10 en 12 jaar plaats. Dit zij dan tevens ons eenig voorbeeld van klierkoorts in een „gezinsepidemie", waarbij het als zéér merkwaardig dient beschouwd te worden, dat beide kinderen op hetzelfde oogenblik ziek werden, dezelfde clinische symptomen vertoonden, en het bloedbeeld een volmaakte overeenstemming te zien gaf. Het derde geval betrof een meisje van 4 jaar, waar de icterus na een kort koortsig vóórstadium van één dag zich beperkte tot de slijmvliezen, en na twee dagen weer volkomen verdwenen was. Een zeer licht verloopend geval dus.
Gezien het hierboven reeds vermelde aarzelen van Lehnd o r f f, en ook van Chevallier, om deze soort verloopsvormen zonder duidelijke andere verschijnselen bij de klierkoorts onder te brengen, hebben we aan de hand van onze drie waarnemingen getracht om op deze vraag een antwoord te vinden.
In het eerste geval werd, klaarblijkelijk na een prodromaalstadium van ongeveer 10 dagen, icterus als eerste objectief waarneembare afwijking gevonden. Klierzwellingen waren



toen niet aanwezig, maar openbaarden zich pas nadat de icterus reeds weer verdwenen was. Deze klierzwelling was niet een gegeneraliseerde, maar beperkte zich tot een klier in de linker fossa supraclavicularis en de submandibulaire groepen. Gezien de aanvankelijke buikpijn is het misschien waarschijnlijk dat de klieren aan de porta hepatis reeds in het begin gezwollen waren. Wij hebben derhalve het optreden der icterus niet als eerste ziektedag beschouwd, maar wèl het moment waarop de patiënt over hoofdpijn en buikpijn had geklaagd, en hij zich subjectief zóó ziek voelde, dat bedrust noodzakelijk werd geacht. Op het moment van het eerste geneeskundig onderzoek, de 11de ziektedag, bestond er in het bloed een leucopenie met lymphomononucleose, terwijl tevens een belangrijke linksverschuiving werd gevonden. Deze linksverschuiving past in het beeld der acute infectie; het optreden van 6 % lymphocytoiden B en 4^ % plasmacellen echter missen wij bij het normale infectieuse bloedbeeld, indien er niet tegelijkertijd een proliferatieve prikkel op het lymphoid apparaat bestaat, m.a.w. indien deze infectie niet door een lymphotroop virus wordt veroorzaakt. De mededeelingen over het bloedbeeld bij benigne icterus s. catarrhalis loopen betrekkelijk uiteen. Schilling bericht over leucytose met neutrophilie, terwijl N a e g e 1 i een relatieve lymphocytose vaker zag optreden. Dit laatste werd door ons ook waargenomen in gevallen, waar overigens noch clinisch, noch haematologisch of serologisch eenige aanleiding bestond om aan klierkoorts te denken. Een dergelijke lymphocytose zonder pathologische en atypische cellen, en zonder de karakteristieke plasmacellige verandering pleit ondanks de hooge relatieve lymphocytenwaarde toch tégen klierkoorts. De reactie van Paul en Bunnell geeft een negatief resultaat!
Bij ons klierkoortsgeval met icterus was het bloed door het optreden van atypische vormen wel zeer bijzonder gekarakteriseerd, terwijl de uitslag der reactie van Paul en Bunnell (1 : 64) een bevestiging gaf der clinische en haematologische diagnose. Merkwaardig is in dit geval de leucopenie, die bij klierkoorts weinig wordt ontmoet. Gedurende de geheele ziekteduur bleef deze vermindering van het totaal aantal witte cellen bestaan. Was dus reeds het eerste haematologisch en serologisch onderzoek typisch voor klierkoorts,



ook het verdere verloop gaf geen reden om aan deze diagnose nog te twijfelen. Na het verdwijnen van de icterus (de 16de ziektedag zijn geen galklenrstoffen meer in de urine) zien wij geleidelijk de linksverschuiving verminderen, het aantal neutrophiele cellen toenemen, de lymphocytose afnemen en de atypische elementen verdwijnen. Dat de reactie van Paul en B u n n e 11 positief blijft, de titer zelfs oploopt tot 1 :128, past bij de verloopswijze van deze reactie. Mocht men aan de grenswaarde 1 :64 nog eenige twijfel ten aanzien van de diagnose willen hechten, zeker is deze bij 1 : 128 niet meer gemotiveerd. Concludeerende meenen wij dus, dat wij hier met één dier zeldzame vormen van klierkoorts te maken hebben, waar koorts en lymphklierzwelling in geringe mate het clinisch beeld beheerschen; een febris glandularis sine febre et sine glandulis dus, waar haematologie en serologie ons uiteindelijk op het juiste diagnostisch pad voeren.
In het tweede geval, bij het zusje, werd de icterus op dezelfde dag waargenomen als bij de eerste patiënt. Anamnestisch bleek ook hier een voorstadium van ongeveer 11 dagen te hebben bestaan, waarin een reeks van vage klachten, o.a. óók weer pijn in de rechter buikhelft waren opgetreden. Deze buikpijn was toen wel een reden om geneeskundige hulp in te roepen. Aangezien patiente zich echter overigens niet ziek gevoelde en afwijkingen niet werden geconstateerd, werd op de 12de ziektedag de icterus feitelijk het eerste duidelijk waarneembare symptoom. Deze icterus verliep afebriel, terwijl van een gegeneraliseerde klierzwelling geen sprake was. Het was zelfs de vraag, of de kleine voelbare lymplioglandulae achter de rechter M. sternocleidomastoideus als pathologisch moesten worden beschouwd.
Verrassend was nu in dit geval het bloedbeeld en de uitkomst van de reactie van Paul en B u n n e 11. Evenals bij het broertje bestond een uitgesproken leucopenie met duidelijke linksverschuiving, benevens een lymphomononucleose met 9j/2 % lymphocytoiden B en 6 % plasmacellen. De plasmacellige veranderingen waren hier dus nog sterker aanwezig dan in het eerste ziektegeval. Bovendien was de reactie van PaulenBunnelll : 128 positief. We hadden hier dus ook met een geval van klierkoorts te maken, waarbij van de klassieke trias slechts de lymphomononucleose over was ge-



bleven. De in beide gevallen zoo typische leucopenie, de polymorphie van het bloedbeeld met atypische cellen, de epidemiologische verhoudingen, de gelijke symptomatologie en het positief zijn der H.A.R. nemen hier o.i. elke twijfel weg. De verdere gang van zaken was als het ware identiek met die bij de vorige patiënt. In het nu volgende ziektebeloop ontwikkelde zich n.1., als gold het een proef op de som, een kleine klierzwelling in de rechter fossa supraclavicularis en de rechter regio inguinalis. Na het verdwijnen van de icterus zagen wij een, zij het dan ook iets trager, vermindering der linksverschuiving, maar bovenal een afname der atypische cellen en der plasmacellen in het bloed, terwijl het aantal neutrophiele cellen steeg. Op de 50ste ziektedag was de reactie van Paul en Bunnell weer negatief (1:16). Ook dit geval willen we beschouwen als een „forme ictérique pure", die zoowel haematologisch als serologisch als klierkoorts werd gediagnosticeerd.
Bij onze derde patiente was de zaak iets gecompliceerder. Het kind stond reeds te voren bekend als een klierachtig meisje; zij zag er altijd slecht uit, zoodat de mogelijkheid van een latent tuberculeus proces reeds vroeger was overwogen. De temperatuur was toen (Sept. 1935) echter normaal, de reactie van Pirquet negatief, terwijl ook bij een onderzoek op het Amsterdamsche Consultatiebureau physisch noch röntgenologisch afwijkingen werden gevonden (Mei 1936). In September 1935 kreeg dit kind een klierzwelling in de rechter halsstreek, die kastanjegroot en pijnlijk bij aanraking was. Het bloedonderzoek leverde een geringe toename van het totaal aantal witte cellen op (6720) met matige linksverschuiving en geringe eosinophilie en monocytose. In het bloed werden geen abnormale éénkernigen gevonden. De diagnose werd gesteld op een banale adenitis cervicalis. Spoedig trad dan ook volkomen genezing op. De ziekte, die wij in Dec. 1935 te behandelen kregen begon eigenlijk acuut. Na een voorstadium van één dag (de temperatuur was niet opgenomen, maar de volgende dag bestond er geen koorts) bleek de urine galkleurstoffen te bevatten: er was een subicterische verkleuring der sclerae, die na twee dagen volkomen verdwenen was. Het kind was er verder ook niet ziek bij. Ook hier gaf het bloedbeeld een aanwijzing, zoo niet de beslissing. Een leucocytose



van 10,500 wees op een infectieus proces, verloopend met geringe linksverschuiving, lymphomononucleose, optreden van lympliocytoiden B en het voorkomen van echte plasmacellen. Er bestond dus, gezien dit karakteristieke beeld, alle reden om dit geval voor een lichtverloopende vorm van klierkoorts te houden. Vóór, tijdens en na het ziektebeloop waren kleine kliertjes, hard en onpijnlijk, óók in beide okselholten en inguinaalstreek, te voelen. Van een vergrooting dezer lymphoglandulae, of uitbreiding der lokalisatie, was niets te bemerken. Aan deze klierzwellingen willen wij derhalve, gezien de voorgeschiedenis, geen waarde hechten. Wel was dus in dit geval het bloedbeeld, mede in verband met de procentisclie samenstelling drie maanden vóór het uitbreken der ziekte, een sterk argument voor onze opvatting, dat ook hier een „forme ictérique pure", een klierkoorts zonder koorts en klieren bestond. Jammer genoeg konden we in dit geval de haematologische diagnose niet door de serologische bevestigen. Bij dit nauwelijks te onderzoeken kind moest van een venapunctie worden afgezien. Het verder beloop gaf echter na eenige tijd weer een terugkeer tot de normale verhoudingen te zien, waarbij dit weer normaal worden misschien bevorderd werd door het uitbreken van mazelen. Het incubatiestadium mocht gerekend worden te beginnen omstreeks de 8ste ziektedag der klierkoorts. In het bloedpraeparaat zagen wij toen een tijdelijk vrij snelle toename der neutrophielen, met vermindering der absolute monocyten- en eosinophielenwaarden.
Besumeerende hebben we hier dus drie gevallen van klierkoorts, waarbij de clinische verschijnselen beperkt blijven tot een min of meer intensieve, doch goedaardig verloopende icterus, waarbij noch de koorts noch de lymphklierzwelling een dusdanige rol in het ziekteproces spelen, dat deze symptomen diagnostisch bruikbaar zijn. Al deze gevallen verliepen primair onder het beeld van een icterus infectiosus benignus s. catarrhalis. Dit is van veel belang; immers, goedaardige, kortdurende icterusgevallen komen in de algemeene praktijk veelvuldig voor. Zij worden meestal pathogenetisch verklaard door een infectie vanuit het maagdarmkanaal. Waar nu echter uit bovengenoemde gevallen blijkt, dat er lichtverloopende icterusvormen bestaan, welke zoowel haematologisch als



serologisch een verloopsvariant van Pfeiffer sche klierkoorts blijken te zijn, met op de achtergrond treden der clinische klierkoortsverschijnselen, is het o.i. wenschelijk om deze tot dusverre minder bekende aetiologie in de toekomst niet uit het oog te gaan verliezen. Het is dus wegens epidemiologische motieven geïndiceerd om bij elk voorkomend icterusgeval een nauwkeurig haematologisch onderzoek in te stellen en de reactie van Paul en Bunnell te verrichten. Bij dat onderzoek zal dan blijken, dat er ook goedaardige icterus met infectieus karakter bestaat, waarbij een leucopenie met kleincellige lymphocytose en een linksverschuiving aanwezig is, evenwel zonder het optreden van atypische elementen in het bloed, zonder pathologische veranderingen der lymphocyten, en met een negatieve agglutinatiereactie. Ook dergelijke icterusvormen werden door ons waargenomen, dewelke wij echter geenszins tot de klierkoorts zouden willen rekenen.
Het viel ons op, dat in de eerste twee gevallen gedurende het geheele ziektebeloop een zéér aanzienlijke leucopenie bestond. Zulk een leucopenie werd bij klierkoorts niet dikwijls waargenomen; in de literatuur kennen wij o.a. het geval van Schmidheiny die 2000 cellen vond op de 12de ziektedag. Ook daar betrof het een geval van klierkoorts met icterus. Onwillekeurig doet zich nu de vraag voor, of er wellicht een speciale icterische vorm van klierkoorts is, die met leucopenie verloopt, naast een andere icterische vorm met leucocytose (het derde geval). Het antwoord hierop zal gegeven kunnen worden, wanneer het veelvuldiger voorkomen van deze variant nader zal zijn bestudeerd.
6. Angina.
Van de negentien gevallen van klierkoorts waaruit wij onze gegevens konden betrekken, was negen maal een angina het domineerende symptoom. Vijf keer waren we in de gelegenheid om het verloop van deze ontsteking te vervolgen. De overige gevallen werden door de medewerking van collegae voor haematologisch en serologisch na-onderzoek gezonden. In de laatste groep heeft de angina dus slechts een anamnestische waarde. Deze getallen zeggen ons derhalve niets omtrent de frequentie der keelaandoening bij klierkoorts. In de



stiger zieke volwassenen. Dit was des te opvallender, daar het bloedbeeld bij deze twee groepen geen principieele verschillen vertoonde. Een onderzoek op grootere schaal uitgevoerd dan het onze, zal echter dienen uit te maken in hoeverre deze opmerking gegrond blijkt te zijn. Het leek ons niet verantwoord (op grond van het betrekkelijk geringe aantal gevallen uit de algemeene praktijk verzameld), om iets anders uit het verloop der reactie te concludeeren dan alleen haar betrouwbaarheid voor diagnose en differentieele diagnose.
II. H.A.R., verricht bij patienten die reeds langere tijd geleden aan klierkoorts hadden geleden.
1.geval 1, klierkoorts Mei 1931;H.A.R. 9-11 -'35 1 : 64 zw.. eenkernigen 34'/2°/o
1. „ 2, Oct. 1933; .. 20- 3-'35 I : 32 .. 47 %
3. 14, „ Mei 1934; „ 11- l-'36 1 :64 zw. .. 44 %
4. „ 15, „ Maart 1931; „ 8- 1 -*36 1 : 32
5. 16, ,, ? » 15- 2-'36 1 :32
Ondanks een nog bestaande lvmphocytose in de gevallen
2 en 14 moest de H.A.R. als negatief worden beschouwd.
III. H.A.R. na de inspuiting van paardenserum.
1. H.A.R. op de 21ste dag na seruminjectie: 1:256 zw. (puerperale sepsis)
2. ,. 42ste .. 1 : 128 zw. (diphterie)
3 1000ste „ „ 1:16 (agranulocytose)
In de beide eerste gevallen blijkt dus eenige tijd na de injectie van paardenserum nog, zij het in betrekkelijk lage titer, een positieve H.A.R. te bestaan.
IV. H.A.R. als differentieeldiagnosticum bij andere ziekten.
Nummer diagnose
1. stomatitis aphtosa
2. angina lacunaris
3.
4.
5.
6.
7. „ necrotica
8. „ PLAUT VINCENT
9. rubeola -(- angina 10.
bloed H.A.R.
lymphocytose 1 : 64 zwak
neutrophilie 1 : 32 zwak
1 :64 1 : 16 1 : 16 1 : 16
normaal 1 : 256 zwak
1:8
bont (20% plasmac.) 1 : 64 zwak
1 :32



doorslaggevende aard zijn, maar toch belangrijk genoeg mogen worden geacht om ze hier te vermelden.
Rubeola.
1. Er is een leucopenie.
2. Na het verdwijnen van het exantheem wordt het bloedbeeld spoedig normaal.
3. De plasmacellige metamorphose verloopt sneller dan bij klierkoorts; derhalve is het percentage echte plasmacellen grooter en het percentage plasmacellige lymphocytoiden geringer. (Wij hebben tot 20 % plasmacellen waargenomen).
4. Er is een matige lymphomononucleose.
Klierkoorts.
1. Als regel bestaat een leucocytose; het voorkomen van leucopenie is echter bekend.
2. Na het verdwijnen der clinische verschijnselen vertoont het bloedbeeld nog zeer lang een lymphomononucleose.
3. De plasmacellige verandering verloopt langzamer, waardoor het percentage plasmacellige lymphocytoiden grooter is dan bij rubeola, en het bloedbeeld een meer polymorph aspect vertoont.
4. De lymphomononucleose kan hooge waarden bereiken (80 a 90 %).
Het virus, dat de rubeola verwekt, is vermoedelijk met de onbekende klierkoortsverwekker na verwant. Ook de roode hond wordt veroorzaakt door een virus met een primaire neiging tot het lymphatisch weefsel: de klierzwelling gaat soms aan het optreden van het exantheem vooraf. De bloedveranderingen gedragen zich analoog, zooals blijkt uit het volgende voorbeeld.
Patiënt J.W., 1 6jaar, komt 9-3-1936 op het spreekuur wegens zwelling der klieren achter de beide musculi sternocleidomastoidei en der occipitale klieren. Er bestaat geen exantheem. Patiënt heeft geen angina, is echter wel verkouden en niest veel. Op 10-3-1936 ontwikkelt zich een typisch rubeolaexantheem. Bloedonderzoek gaf de volgende resultaten: 9-3-1936. Aantal leucocyten 3200. Bas. x/i %, eos. %■>



andere ziekte, door een lympliotroop virns verwekt, worden aangetroffen, stelt de verwantschap dezer beide aandoeningen nog weer eens in het licht. Een principieel verschil bestaat er evenwel t.a.v. de H.A.R. Deze vonden wij bij rubeola steeds negatief. In twijfelgevallen moge men derhalve de agglutinatiereactie als het betrouwbaarste onderscheidingsteeken beschouwen.
b. Agranulocytose.
Bij agranulocytose zijn de veranderingen der leucocvtenformule één der belangrijkste kenmerken der ziekte. Zij bestaan uit een vermindering van het totaal aantal witte cellen, neutropenie en lymphomonocytose. In sommige gevallen zijn de cellen van myeloiede oorsprong geheel afwezig; veelvuldiger is echter de z.g. granulocytopenie. Het percentage aanwezige neutrophiele cellen schijnt niet van prognostische beteekenis te zijn. De relatieve vermeerdering der lymphocyten en monocvten geeft meestal een sterker toename der eerste celsoort te zien. Hier schijnt men echter wel eenige prognostiche waarde te mogen toekennen aan een aanzienlijke monocytose. Differentieeldiagnostisch is nu van belang, dat men in het bloedbeeld jonge vormen ziet optreden, die, hetzij met de lymphocyten, hetzij met de monocyten verwant zijn. Ook worden plasmacellen en Riedervormen waargenomen, waardoor dus ook bij agranulocytose een eenigszins bont beeld kan worden aangetroffen.
Het ernstige clinische symptomencomplex dezer ziekte: hooge koorts, ulcereuse en necrotische processen aan tonsillen, tandvleesch, tong en genitaliën — verschilt reeds principieel van de febris glandularis. Ook worden geen klierzwellingen aangetroffen. Het typische bloedbeeld, waarbij geen veranderingen van de erythropoiëse en trombopoiëse bestaan, maakt echter, te zamen met deze clinische verschijnselen bezien, een diagnostisch weifelen onwaarschijnlijk. Slechts die gevallen van klierkoorts, welke met leucopenie verloopen, en waar de lymphomononucleose zeer uitgesproken is, zouden nog met een granulocytopenie verward kunnen worden. De indruk van het bloedbeeld bij klierkoorts is echter een geheel andere. De overwegend plasmacellige verandering, de pathologische basophilie der lymphocyten, het optreden van



objectief onderzoek nauwelijks van een banale coccenangina worden onderscheiden. Indien de klierzwellingen zich beperken tot een vergrooting der cervicale lvmphoglandulae, het beslag geen diphterische indruk maakt, de milt niet vergroot is, en de algemeene toestand zich niet ernstig laat aanzien, is het begrijpelijk dat men vooral in de dagelijksche praktijk geen termen aanwezig acht om de clinische diagnose aan een haematologische controle te onderwerpen. Ziet men dan eenige dagen later, na de ingestelde therapie van gorgelen en een koortsdalend middel, dat het beslag verdwijnt en de zieke zich subjectief beter gaat voelen, dan vervalt daarmede tevens elke aanleiding om nog aan de aanvankelijk gestelde diagnose te twijfelen. Het is begrijpelijk, dat daardoor een groot aantal sporadische gevallen van klierkoorts aan de aandacht moet ontsnappen. Zelfs is het volstrekt niet uit te sluiten, dat zoogenaamde familie-epidemieën van angina angineuse vormen van febris glandularis zijn. Clinisch ziet men in zulke gevallen geen verschil. Zoo was het dus mogelijk, dat wij bij het haematologisch onderzoek van een groot aantal anginalijders eenige malen verrast werden door het ontdekken van een lymphomononucleose, terwijl wij clinisch daarvoor geen belangrijke aanknoopingspunten hadden kunnen vinden. Daarentegen waren wij dikwijls teleurgesteld door het aantreffen van een neutrophiel bloedbeeld in gevallen, waar men te voren door lymphoglandulae en atypisch beslag reeds in de meening verkeerde een klierkoorts te hebben kunnen diagnosticeeren. Zoodoende is slechts haematologisch de differentieele diagnose mogelijk, waarbij ons in de laatste jaren de H.A.R. een waardevol hulpmiddel is gebleken.
Het bloedbeeld bij coccenangina heeft in de meeste gevallen een typisch drie-phasisch verloop, zooals we dat bij zoo vele infectieuse processen aantreffen, n.1.: a) leucocytose, aneosinophilie, linksverschuiving, neutrophilie (al of niet met toxische veranderingen aan de neutrophiele cellen), lymphocytopenie en monocytopenie; b) leucocytose, terugkeer der eosinophiele cellen, neutrophilie, lymphocytopenie en monocytenvermeerdering (Schilling sche „Ueberwindungsphase"); c) normaal aantal leucocyten, relatieve lymphocytose, somtijds geringe neutropenie met normale kernverhou-



ding, normaal aantal monocyten (post-infectieus bloedbeeld). In dit haematologisch ziektebeloop hebben wij echter aan de hand van onze waarnemingen verschillende veranderingen kunnen zien waarvan de belangrijkste hieronder zullen volgen.
1. Aantal leucocyten. Hier treden bij de diverse patienten groote schommelingen aan de dag. Als regel wordt bij de angina een matige leucocytose opgegeven. Wij vonden in verschillende gevallen, dat er een aanzienlijke leucopenie bestond. Deze leucopenie kon een initiale zijn, die na eenige dagen plaats maakte voor een leucocytose. Zoo zagen wij b.v. bij een patiënt op de 3de dag 4700 leucocyten, de 5de dag 10.000, de 10de dag 6100. Ook zagen wij wel het omgekeerde, dat een aanvankelijke leucocytose overging in een leucopenie, om later al of niet meer te stijgen. Bij één patiënt vonden wij op de 3de ziektedag 7000 witte cellen, de 6de dag 3600, de 8ste dag 2500 en de 16de dag weer 10.000. Bij een andere patiënt: de 2de dag 7500, de 7de dag 2800, de 10de dag 3300. Bij een derde patiënt: de 3de dag 11.700,, de 4de dag 6250, de 6de dag 2500, de 12de dag 2500. Het komt ook voor, dat ondanks hooge temperatuur, ernstig ziektegevoel, belangrijke lokale afwijkingen, de te verwachten leucytose gedurende het geheele ziektebeloop afwezig blijft. De spoedige terugkeer der eosinophiele cellen en de snelle gunstige wending der ziekte leeren dus, dat het ontbreken van een leucocytose bij een ziekte, waar deze als regel wordt gezien, van geen beteekenis behoeft te zijn voor de prognose.
2. Neutrophiele cellen. Steeds vonden wij een neutrophilie met linksverschuiving, waarbij bijna altijd een kleiner of grooter deel der leucocyten pathologisch was veranderd. Bij één patiënt trof ons een bijna 100-procentige sterke vacuolisatie der neutrophiele cellen, zonder dat er een toxische korreling bestond. Slechts éénmaal namen wij deze linksverschuiving in het geheel niet waar. Op de tweede ziektedag (angina necrotia, subfebriele temperatuur, veel subjectieve klachten) was de leucocytenformule aldus: aantal 4300, eos. 1 %, staafk. 2j/£ %, segmentk. 62%, kl. ly. 30j/£ %, monoc. 3 % en plasmacellen ]/2 %.
Wij vonden maximaal 86>^ % neutrophiele cellen. Gemid-



moeten zijn. Dit moge hoogstens van groot differentieeldiagnostisch belang, en ons in de aanvang der ziekte tot groote steun zijn. De reactie stelt ons immers in staat om de twijfel weg te nemen in die gevallen, waar aanvankelijk een septisch of pseudo-leucaemisch beeld gegronde reden tot bezorgdheid gaf. Pathogenetisch brengt de negatieve reactie ons ten opzichte van de leucaemie geen stap verder.
Een ander zeker onderscheidingsteeken vindt men in het verloop der ziekte. Is eenmaal de diagnose gesteld, dan weet men dat de prognose bij klierkoorts zonder uitzondering gunstig zal moeten luiden, terwijl bij de acute lymphatische leucaemie het omgekeerde met evenveel zekerheid kan worden gezegd.
Naast deze beide zekere verschilpunten zijn een reeks differentieeldiagnostische opmerkingen gelanceerd, speciaal met betrekking tot het bloedbeeld, die echter in de praktijk van weinig waarde blijken te zijn, en hoogstens van beteekenis zijn, nadat de diagnose reeds is gesteld. Daarbij staan de reeds genoemde verschilpunten in de gedragingen der roode bloedcellen en der thrombocyten aan de spits.
Bij het witte bloedbeeld tracht men aan de eene kant in het optreden der atypische cellen (lymphocytoiden) een onderscheidingsteeken te zien, terwijl door anderen (Downey) de rijpheidsgraad der cellen als differentiatieteeken wordt gebruikt. Lenhartz, Feer, Rosenthal e.a. meenden, dat het voorkomen der lymphocytoide cellen tegen een acute leucaemie en voor klierkoorts pleit. Naegeli enPappenh e i m wezen op het voorkomen van rijkelijke azurophiele granulatie der lymphocyten bij klierkoorts, en het ontbreken daarvan bij acute leucaemie. Het optreden van plasmacellen zou tegen leucaemie spreken (Downey, Naegeli, Schmidheiny); Lenhartz vond echter 7 % plasmacellen bij een acute lymphatische leucaemie, terwijl ook Lehndorff schrijft, dat hij in het bloed van de acute lymphadenose deze cellen nooit geheel zag ontbreken. Dat beide ziekten verwante trekken vertoonen in clinisch en haematologisch beloop, is uit het bovenstaande duidelijk geworden. Dat derhalve de onderscheiding moeilijkheden opleveren kan is hiervan het logisch gevolg. Het minder sterk aangeduid zijn der verschijnselen bij klierkoorts dan bij leucaemie, brengt



SLOTBESCHOUWING.
In het voorafgaande werd mededeeling gedaan over 19 gevallen van klierkoorts van Pfeiffer, waarvan er 13 in de algemeene praktijk gedurende het geheele beloop der ziekte konden worden waargenomen. De overige 6 gevallen betroffen patienten, waarbij het mogelijk was een controle-onderzoek in te stellen.
Het bleek dat de als hoofdkenmerken der ziekte beschreven trias: koorts, gegeneraliseerde klierzwelling en lymphomononucleose, niet verplichtend is bij het stellen der clinische diagnose. Klierkoorts zonder koorts en klierzwellingen komt, ofschoon niet dikwijls, voor.
Daar het symptomenbeeld der ziekte een rijke verscheidenheid vertoont, waardoor het mogelijk is, dat door het sterker naar voren treden van bepaalde verschijnselen zéér verschillende clinische beelden kunnen ontstaan, is het stellen van de diagnose soms moeilijk. Naast angineuse en glandulaire vormen werd speciaal gewezen op een tot dusverre minder bekende icterische verloopswijze, welke in drie gevallen kon worden waargenomen.
Niet slechts op het clinisch beeld drukt de polymorphie haar stempel. Ook de procentische samenstelling der witte bloedlichaampjes is niet aan vaste regels gebonden. Evenwel mag een relatieve vermeerdering der éénkernigen in alle gevallen worden verwacht; een absolute toename, die tot dusverre vrij algemeen werd aangenomen, werd in enkele gevallen gedurende het geheele ziektebeloop door ons gemist.
Het optreden van pathologische veranderingen van de lymphocyten en het voorkomen van atypische cellen van lymphocytaire afkomst (lymphocytoiden) werd steeds aangetroffen. Er werd een poging gedaan om deze laatsten door een beschrijving te verduidelijken. Tevens werd een indeeling van atypische cellen voorgesteld in lymphoblastische en plasmacellige lymphocytoiden, welke speciaal bij de studie van het haematologisch verloop van nut mag worden geacht.



Bij de klierkoortsgevallen die geobserveerd werden, nadat wij van de heterophiele antilichamenreactie (H.A.R.) van Paul en Bunnell kennis hadden genomen, werd zooveel mogelijk door middel van deze reactie gepoogd de clinischhaematologische diagnose te bevestigen. Overtuigd van de groote en welhaast specifieke waarde van deze reactie meenen wij, dat deze bij het stellen van de diagnose een onmisbaar hulpmiddel is geworden. Dit kwam des te meer tot uiting bij ziekten, waar het bloedbeeld een mogelijke verwarring met dat van klierkoorts zou toelaten, en waarvan wij de haematologische verschilpunten hebben aangegeven. In de overgroote meerderheid van die gevallen bleek de serumreactie een veilig kompas te zijn bij de differentieele diagnose.
Tenslotte dient de wenschelijkheid bepleit om door veelvuldiger haematologisch onderzoek bij keelaandoeningen, alsmede bij febriele toestanden waarbij klierzwellingen optreden, een nader inzicht te verkrijgen in de epidemiologie der ziekte.



LITERATUUR.
1. E. Raad er, Die Monocytenangina. Dtsch. Arch. klin. Med., bd.
140, blz. 227 (1922).
2. H. Raar, Zur Kenntnis der lymphatischen Reaktion. Wien. klin.
Wschr. 1922, blz. 973.
3. Baldridge, Rohner en Hansmann, Glandular fever (in-
fectious mononucleosis). Arch. int. Med., Rd. 38, nr. 4, blz. 413 (1926).
4. Bloedorn en Houghton, The occurence of abnormal leuco-
cytes in the blood in acute infections (acute benign lymphoblastosis). Arch. int. Med., bd. 3, blz. 315 (1921).
5. Bock en Wiede, Zur Frage der leukaemischen Reticulo-endo-
theliosen (monocytenleukaemien). Virch. Arch., bd. 276, blz. 553.
6. Roveri, Über das Vorkommen heterophiler Antikörper bei lym-
phoidzelligen Anginen. Klin. Wschr., 1933, blz. 666.
7. d e R r u i n, Over lymphatische reactie, klierkoorts en lympho-
trope vira. Ned. Tijdschr. v. Geneesk. 1930, IV, blz. 5828.
8. R u n n e 11, A diagnostic test for infectious mononucleosis. Am.
J. M. Sc., 1933, bd. 186, blz. 346.
9. Carrosse enRreuil, L'angine a monocytes. Presse médicale,
1933, III, blz. 1439.
10. Chevallier, L'adénolymphoïdite aiguë bénigne avec hyper-
leucocytose modérée et forte mononucléose. Edit. Rev. Path. comp. et Hyg. gén., Paris, 1928.
11. C 1 e r q, Lymphadénose aiguë bénigne. Nouv. Traité de Méd., bd.
9, blz. 417 (1927).
12. D e u s s i n g, Über diphterieahnliche Anginen mit lymphatischen
Reaktion. Dtsch. Med. Wschr., 1918, blz. 513 en 542.
13. Downey en M a c K i n 1 a y, Acute lymphadenosis compared
with acute lymphatic leukemia. Arch. int. Med. bd. 32, blz. 82 (1923).
14. Friedemann en Reer, Die Hanganatziu-Deichersche Reak¬
tion bei der Angina mit mononuklearer Reaktion (Monozytenangina). Dtsch. Med. Wschr., 1933, blz. 440.
15. Filatow, Semiotik und Diagnostik der Kinderkrankheiten.
Stuttgart, 1892.
16. Glanzmann, Reitrage zur Klinik und Hamatologie des Di'üsen-
fiebers. Jahrbuch f. Kinderheilk., 1929, bd. 124, blz. 250.
17. Glanzmann, Das lymphaemoide Drüsenfieber. Rerlijn, 1930
(S. Karger).



18. Haken, Monozytenangina mit letalem Ausgang. Dtsch. Med. W.-
schr., 1927, blz. 565.
19. Halir, Zur Kasuistik der unter schweren Symptomen verlaufen-
den Anginen. Wien. Arch. f. inn. Med., 1924, bd. 8 blz. 343.
20. Haverschmidt, Over lymphocytose bij kinderen. Nederl. T.-
schr. v. Geneesk., 1930, bd. II, blz. 3082.
21. Herderschee, Keelpijn. Nederl. Tijdschr. v. Geneesk., 1930,
bd. II, blz. 44.
22. Her z, Infektionen mit leukaemischen Blutbild. Wien. klin. W.-
schr., 1926, nr. 29.
23. H e u b n e r, Byvoegsel bij een artikel van E. Pfeiffer. Jahrb. f.
Kinderheilk., 1889, bd. 29, blz. 257.
24. Hopman n, Akute infektiöse Stammzellenvermehrung im Blute
mit Heilung. (Beitrag zur Monocytenangina). Dtsch. Arch. klin. Med. 1923, bd. 142, blz. 196.'
25. Hrabowski, Über Monozytenangina (Angina mit atypischer
Lymphozytaemie). Münch. Med. Wschr., 1929, blz. 283.
26. J o u s t r a, Angina met lymphatische reactie. Nederl. Tijdschr. v.
Geneesk., 1924, bd. I, blz. 2525.
27. Königsberger, Über Angina mit lymphatischer Reaktion. Ver-
ein für inn. Med. u. Kinderheilk., Berlin, 13-XII-1926.
28. Königsberger, Zur Klinik der Angina mit lymphatischer
Reaktion. Arch. f. Kinderheilk., bd. 80, blz. 16, 1927.
29. Königsberger, Die akuten Anginen im Kindesalter. KI. W.-
schr., 1929, blz. 1458.
30. Kwasniewsky en Henning, Die Monocytenangina. Dtsch.
Med. Wschr. 1926, blz. 277.
31. La n don, Conditions simulating acute lymphatic leukemia (in-
fectious mononucleosis, tuberculosis). Am. J. M. Sc., 1925, bd. 170, blz. 37.
32. de Lange, Lymphatische Reaktion bei Grippe. Mschr. Kinder¬
heilk., 1927, bd. 37, blz. 202.
33. Lehndorff, Klinik des Drüsenfiebers. KI. Wschr., 1932, blz.
1840.
34. Lehndorff en Schwarz, Das Drüsenfieber. Erg. der inn.
Med., bd. 42 en 43.
35. Lehndorff, Eine diagnostisch wertvolle Serumreaktion bei
Drüsenfieber. Münch. Med. Wschr., 1934, blz. 447.
36. Lindemann Lymphoidzellige Angina. KI. Wschr., 1930, blz.
1451.
37. Longcope, Infectious Mononucleosis (glandular fever) with a
report of ten cases. Am. J. M. Sc., 1922, bd. 164, blz. 781.
38. L o r e n t z, Variationen in klinischen Verlauf lymphoidzeliiger
Anginen. Med. Klinik, 1928, nr. 41.
39. L o r e n t z, Zur Blutmorphologie der lymphoidzelligen Angina
bei supravitaler Farbung. KI. Wschr., 1929, blz. 211.
40. MacKinlay, Downey en Stasney, Infectious mononucleo¬
sis. J. A. M. A„ 1935, bd. 105, blz. 761.



41. Merklen en Wolf, Monocytes, monocytose, leucaemie a mono-
cytes („trialisme leucocytaire"). Presse Médicale, 1927, blz. 145.
42. Meyler en Siemelink, Heterophiele antilichamen bij klier-
koorts. Nederl. Tydschr. v. Geneesk., 1934, II, blz. 1952.
43. Minkenhof, Klierkoorts, lymphatische angina en de reactie
van Paul en Bunnel 1. Nederl. Tijdschr. v. Geneesk., 1934, III, blz. 3656.
44. Naegeli, Blutkrankheiten und Blutdiagnostik (5e druk).
45. Paul en Bunnel 1, The presence of heterophile antibodies in
infectious mononucleosis. Am. J. M. Sc., 1932, bd. 183, blz. 90.
46. Pfeiffer, Drüsenfieber. Jahrb. f. Kinderheilk., 1889, bd. 29,
blz. 257.
47. Preuss, Über Angina mit akuter Lymphoblastose (Lympho-
blastenangina). KI. Wschr., 1926, blz. 993.
48. Bevers, Mononucleosis infectiosa. Nederl. Tschr. v. Geneesk.,
1934, II, blz. 2314.
49. Bos ent hal, Über lymphatische Beaktion (Türk). KI. Wschr.,
1922 blz. 298.
50. Rosenthal en W enkebach, Die Bedeutung der heterophilen
Antikörperreaktion für die Diagnose der infektiöse Mononukleose. KI. Wschr., 1933, blz. 499.
51. Bypperda Wierdsma, Klierkoorts aan den lijve. Nederl.
Tijdschr. v. Geneesk., 1935, IV, blz. 5319.
52. S a b r a z è s en S a r i c, Angines lymphomonocytaires, agranulo-
cytoses, leucémies leucopéniques. Paris, 1935, Masson & Cie.
53. Schilling, Das Blutbild und seine klinische Verwertung.
54. S c h 1 e i p p, Haematologische Atlas.
55. Schmidheiny, Zur Kenntnis der lymphatischen Beaktion.
Schweiz. Med. Wschr., 1927, blz. 241.
56. Schultz, Über eigenartige Halserkrankungen. Berlin, Verein f.
inn. Med. u. Kinderheilk., 3 Juli 1922.
57. Schultz, Die akuten Erkrankungen der Gaumenmandeln. Ber¬
lin, 1925.
58. Schultz, Seltene Anginaformen und ihre Behandlung. KI. W.-
schr., 1927, nr. 5.
59. Schultz, Sind Pfeiffersche Drüsenfieber und lymphoidzellige
Angina identische Krankheiten? KI. Wschr., 1930, blz. 2193.
60. Schultz en M i r i s c h, Zur Frage der Angina mit reaktiver
Vermehrung lymphoider Zeilen im Blut (Morphologie und Systematik). Virch. Arch., 1927, bd. 264.
61. Schwarz, Infektiöse Mononukleose, Drüsenfieber, Angina mit
lymphozytarer Beaktion als einheitliche Infektionskrankheit. Wien. KL Wschr., 1929, nr. 4.
62. Schwarz, Das Drüsenfieber und seine Bedeutung für Klinik und
Pathologie. KI. Wschr., 1930, blz. 2355 en 2403.
63. Schwarz, Die lymphatische Beaktion. Erg. der allgem. Patho¬
logie. 1932, bd. 26, blz. 87.



64. Siegenbeek van Heukelom en Rypperda Wierds-
m a, Geval van sporadische klierkoorts. Nederl. Tschr. v. Geneesk, 1933, II, blz. 1789.
65. Snapper, Rykens en Terwen, Lymphatisch bloedbeeld by
een acute infectie. Nederl. Tydschr. v. Geneesk., 1922, I, blz. 1168.
66. Spittuler en Terwen, Mononucleosis infectiosa. Nederl.
Tijdschr. v. Geneesk., 1936, III, blz. 3347.
67. S p r u n t en E v a n s, Infectious Mononucleosis. Johns Hopkins
Hosp. Buil, 1920, bd. 31, blz. 410.
68. S t e p p en Wendt, Lymphatische Reaktion und Drüsenfieber.
Dtsch. Med. Wschr., 1930, blz. 645.
69. Stuart, Burgess, Lawson, Wellman, Some cytologie and
serologic aspect of infectious mononucleosis. Arch. int. Med., 1934, bd. 54, blz. 199.
70. T i d y, Glandular Fever and infectious mononucleosis. The Lan¬
cet, 1934, II, blz. 180 en 236.
71. T i d y en D a n i e 1, Glandular Fever and infective mononucleosis.
The Lancet, 1923, II, nr. 1.
72. T ü r k, Septische Erkrankungen bei Verkümmerung des Granulo-
zytensystems. Wien. Klin. Wschr., 1907, blz. 157.
73. Weinstein en Thomas Fit z-H u g h, The heterophile anti¬
bodytest in leukaemia and leukemoid conditions. Am. J. M. Sc., 1935, bd. 190, blz. 106.
74. vanWestrienen, Lymphatische reactie na varicellen. Nederl.
Tydschr. v. Geneesk., 1928, III, blz. 4015.
75. W o 11 r i n g en H u 1 k, Lymphatische reactie bij een acute infec¬
tie. Nederl. Tüdschr. v. Geneesk., 1924, I, blz. 2344.