AANWINSTEN OP DIAGNOSTISCH EN THEEAPEUTISCH GEBIED VIII m7 2 - 3 6 1 8 AANWINSTEN OP DIAGNOSTISCH EN THERAPEUTISCH GEBIED ACHTSTE BUNDEL onder redactie van Prof. dr. e. laqueur TE AMSTERDAM H. E. STENFERT KROESE'S UITGEVERS-MAATSCHAPPIJ n.V. LEI DEN—AMSTERDAM 1935 DE ENDOCRINE ZIEKTEN EN HAAR ORGAAN- EN HORMOONTHERAPIE BEWERKT DOOR Prof. Dr. E. LAQUÉUR — Prof. Dr. S. E. DE JONGH — Dr. J. G. G. BORST — Prof. Dr. I. SNAPPER — Dr. I. A. WIJSENBEEK — Prof. Dr. E. GORTER — Dr. M. TAUSK — Dr. C. T. VAN VALKENBUBG — Prof. Dr. J. P. IIOET — Dr. A. BIEMOND — Dr. F. A. STEENSMA — Prof. Dr. P. RUITINGA — Dr. J. GROEN — Dr. F. WIBAUT — Prof. Dr. P. H. G. VAN GILSE — Prof. Dr. W. L. L. CAROL TWEEDE DEEL ii. e. stenfert kroese's uitgevers-maatschappij, n.v. leiden—amsterdam 1935 INHOUD Blz. 1 Prof. Dr. P. Ruitinga, De ziekte van Addison 8 2 Dr. I. A. Wijsenbeek, Endocrine stoornissen in de functies der vrouwelijke geslachtsorganen 21 3 Dr. I. A. Wijsenbeek, Endocrine stoornissen in verband met zwangerschap en baring ... 40 4 Dr. I. A. Wijsenbeek, Menopauze 55 5 Prof. Dr. S. E. de Jongh, Castratieverschijnselen bij mannen 64 6 Dr. M. Tausk, Over feminisatieverschijnselen bij mannen 74 7 Prof. Dr. P. Euitinga, Pubertas Praecox en Hirsutisme 83 8 Dr. J. Groen, Verband tusschen interne secretie en bloedbereidende organen 103 9 Dr. J. Groen, Orgaantherapie bij ziekten van het bloed en verwante toestanden 120 10 Dr. C. T. van Valkenburg en Dr. A. Biemond, Afwijkingen der psyche en endocrine stoornissen 135 11 Dr. J. G. G. Borst, Stoornissen in de interne secretie en hart- en vaatziekten 159 12 Dr. F. Wibaut, Oogziekten in verband met endocrine stoornissen 189 13 Prof. Dr. P. H. G. van Gilse, Oor-, neus- en keelziekten en endocrinologie 203 14 Prof. Dr. W. L. L. Carol, Iets over de beteekenis der endocrine klieren voor het ontstaan en de behandeling van dermatosen 224 15 Prof. Dr. E. Laqueur, Senium en endocrinon . 245 16 Prof. Dr. S. E. de Jongh en Dr. M. Tausk, Diagnostische methoden op endocrinen grondslag 293 17 Prof. Dr. E. Laqueur, Over orgaan- en hormoonpreparaten. (Met alfabetisch Register) .... 303 18 Prof. Dr. E. Laqueur, Slotwoord 356 Erratum deel I, blz. 359 mHOUD EEESTE DEEL Prof. Dr. E. Laqueur, Inleiding Prof. Dr. S. E. de Jongh, Verband tusschen endocrinon en (autonoom) zenuwstelsel Dr. J. G. G. Borst, Diabetes mellitus Dr. J. G. G. Borst, Spontane Hypoglycaemie Prof. Dr. I. Snapper, Endemisch en sporadisch struma (cretinisme) benevens algemeene gegevens over de schildklier Prof. Dr. 1. Snapper, Ziekte van Basedow Prof. Dr. 1. Snapper, Myxoedema Prof. Dr. I. Snapper, Tetanie Prof. Dr. I. Snapper, Beenziekte van von Recklinghausen Dr. I. A. Wijsenbeek, Infantilisme Dr. M. Tausk, Dwerggroei Dr. M. Tausk, Reuzengroei Dr. C. T. van Valkenburg, Acromegalie Prof. Dr. J. P. Hoet, Ziekte van Simmonds Dr. A. Biemond, Dystrophia Adiposo-genitalis Dr. A. Biemond, Diabetes insipidus Dr. F. A. Steensma, Vetzucht Dr. F. A. Steensma, Magerzucht In dezen bundel gaat aan ieder artikel een inhoudsopgave vooraf. DE ZIEKTE VAN ADDISON door Prof. Dr. P. RUITINGA, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. Symptomatologie 9 Spierstelsel 9 Maagdarmkanaal 9 Huid en slijmvliezen 10 Overige symptomen 11 Anatomisch substraat 12 Verloop 13 Pathogenese 14 Behandeling: Cortine: werking op vermoeidheid, eetlust, pigmen- tatie, bloeddruk, ontbreken van bijwerkingen . . 16 Benoodigde hoeveelheden 18 Regeling dieet: ascorbinezuur, beteekenis van KaCl- toediening 19 DE ZIEKTE VAN ADDISON De ziekte van Addison, die zoowel bij mannen als bij vrouwen voorkomt, begint langzaam, zonder duidelijke oorzaak, meestal tusschen het 30e en 40e jaar, met een reeks van weinig kenmerkende klachten (moeheid, lusteloosheid, slecht slapen, vergeetachtigheid, prikkelbaarheid, gedrukte gemoedsstemming), die de aandacht op geen enkel orgaan in het bijzonder vestigen. De meest opvallende symptomen zijn de moeheid en de spierzwakte, die geleidelijk plegen toe te nemen en in de latere stadia der ziekte zoo erg worden, dat elke inspanning (rechtop zitten in bed, praten, eten, drinken) den patiënt te veel is en hij vóór alles wenscht met rust gelaten te worden. Hierbij komen spoedig verschijnselen van het maagdarmkanaal : de patiënt gaat slecht eten, heeft last van het zuur en van oprispingen, is nu en dan misselijk en soms komt het tot braken. De ontlasting is verschillend, meestal is zij traag, soms afgewisseld met diarrhee. Echte pijn is er in den beginne zelden; in het verloop treedt deze gewoonlijk wel op, meestal als vage pijn in den bovenbuik, waarvoor men geen oorzaak weet te vinden. Tegen het einde der ziekte komen zelfs aanvallen voor van allerheftigste buikpijn, met braken, constipatie en collaps, die zoozeer den indruk maken van een acute peritonitis of van ileus, dat ten onrechte tot operatie wordt overgegaan. Bij functioneel maagonderzoek vindt men, althans in de latere stadia, hypochylie of achylie, wat te zamen met de bovengenoemde verschijnselen de gedachte aan maagcarcinoom doet opkomen. Bij deze twee groepen van symptomen (de algemeene zwakte en de verschijnselen van het maagdarmkanaal) komt als derde en verreweg meest karakteristieke afwijking — soms al vroeg, soms laat en pas kort voor den dood — de verkleuring van huid en slijmvliezen, die eerst in den vorm van gele en geelbruine vlekjes optreedt. Dit pigment is ijzervrij en ligt evenals het normale huidpigment in de diepe lagen van het epitheel. A an ouds staan als plaatsen van voorkeur van deze pigmentatie de onbedekt gedragen deelen van het lichaam bekend, verder die plaatsen, die normaal wat meer pigment bevatten (genitalia, mammae, anaalplooi, linea alba bij vrouwen, die gebaard hebben), plaatsen, die aan druk door de kleeren blootstaan, b.v. schouders, knieschijf, en de litteekens. Niet of slechts in geringe mate worden nagelbed, handpalm en voetzool getroffen; men heeft vaak den indruk, dat toch de plooien in de handpalm zelfs reeds in een vroeg stadium donkerder worden. De huid van het behaarde hoofd doet soms mee, soms blijft zij vrij; hetzelfde geldt voor het hoofdhaar. Op de huid ziet men eerst kleine, gele of geelbruine tot bruine vlekjes, die donkerder worden en langzaam in omvang toenemen, zoodat zij kunnen samenvloeien. De huid krijgt dan over een grootere uitgestrektheid een donkere kleur, die vaak niet geheel gelijkmatig is, maar waarin men enkele nog donkerder plekjes vindt. Naar gelang van de intensiteit der pigmentatie wordt de Meur vergeleken met die van brons, met die van den mulat of zelfs van den neger. Nog gewichtiger voor de diagnose dan de huidverkleuring zijn de vlekjes op het slijmvlies van lippen, tandvleesch, wangen, gehemelte, tong en conjunctiva; ook op het slijmvlies van het genitaalapparaat en van het rectum komen zij voor. Zij zijn soms geel tot bruin, vaak blauw tot blauw-zwart; voor zoover ik weet vloeien zij hier niet over grootere uitgestrektheid samen, maar plegen zij apart van elkaar te blijven staan. Een enlcele maal is een dergelijke verkleuring van de huid en zelfs ook van de slijmvliezen bij andere afwijkingen beschreven: ik noem als zoodanig ver voortgeschreden longtuberculose, pellagra, pernicieuze anaemie, maagcarcinoom, levercirrhose, diabete bronzé, m. Basedowii, langdurig gebruik van arsenicum en zilverzouten en volgens Qüincke ook zeer sterke onreinheid van de huid, vooral bij aanwezigheid van vele luizen. Men zal ook zonder chemisch onderzoek van een uitgesneden stukje huid meestal deze ziekten wel kunnen onderscheiden van den morbus Addisonii; het is echter zeer goed mogelijk, dat bij sommige dezer aandoeningen de bijnieren op eenigerlei wijze een rol spelen. Bij de patiënten, bij wie zich deze drie groepen van verschijnselen hebben ontwikkeld, zijn intusschen geleidelijk ook een reeks van andere afwijkingen tot stand gekomen, die ten deele tot subjectieve klachten aanleiding geven, ten deele symptoomloos verloopen en die öf bij het gewone klinische onderzoek worden gevonden, öf apart door meer of minder specialistisch onderzoek moeten worden opgespoord, omdat men ze noodig heeft om de diagnose zoo zeker mogelijk te maken. Yan belang is vooral de meestal duidelijk verlaagde bloeddruk, die bijna steeds tot onder 100 mm. kwik daalt; de pols is wat frequent. Verder pleegt een matige hypochrome anaemie te ontstaan; het aantal witte cellen is ongeveer normaal, soms met een lichte eosinophilie, een relatieve lymphocytose en monocytose, maar iets typisch heeft het bloedbeeld niet. De patiënten worden mager, wat bij de digestiestoornissen zeer begrijpelijk is. Bij vrouwen wordt de menstruatie onregelmatig of zij blijft geheel weg en het komt gemakkelijk tot abortus; bij mannen vermindert de libido sexualis. Sommige lijders klagen over rheumatoïede pijnen in de lendenen, in het kruis en in de beenen, waarvoor men geen verklaring vindt; de meesten hebben subjectief het gevoel van koude en hun lichaamstemperatuur is ge- woonlijk ook aan den lagen kant, tenzij het primaire proces, dat aan de ziekte ten grondslag ligt, koorts geeft. Bij het gewone klinische onderzoek zal men in den regel verder geen afwijkingen vinden. Het aantal onderzoekingen over de grondstofwisseling is niet groot; de uitkomsten worden verschillend opgegeven; de meeste onderzoekers vinden normale of iets te lage waarden (10 a 20 %). Het bloedsuikergehalte is meestal laag, althans aan den lagen kant, en stijgt na adrenaline-inspuiting weinig, zoodat na injectie van 1 a 2 mgr. vaak geen glycosurie volgt en ook na rijkelijk gebruik van suiker blijft de bloedsuikercurve laag en komt het niet gemakkelijk tot glycosurie. In de slechte perioden is het gehalte aan ureum en aan reststikstof in het bloed verhoogd en blijkt de nierfunctie gestoord, als men ze bepaalt met de concentratie- en "v erdunningsproef van \ olhard of met de urea-clearance methode van van Slijke. De chloorwaarde van het bloed, \ ooral van het plasma, is gedaald, zoo ook de alkalireserve. Beeds in zijn eerste beschrijving der ziekte in 1855 heeft Addison vermeld, dat bij de obductie haast altijd een dubbelzijdige aandoening van de bijnieren bleek te bestaan. In verreweg de meeste gevallen is dit een tuberculose der bijnieren, minder vaak een kwaadaardig gezwel, hetzij primair, hetzij metastatisch. Als andere oorzaken voor het te gronde gaan van het bijnierweefsel kent men de cirrhose, een eenvoudige atrophie, lues en als groote zeldzaamheid de amyloiede degeneratie. De gewone gang van zaken zal nu deze zijn, dat men tracht het bestaan van een dezer afwijkingen te bewijzen en dan begint men met de tuberculose als de meest voorkomende; de andere onttrekken zich trouwens aan de herkenning. De ervaring heeft geleerd, dat de tuberculose der bijnieren nooit de eenige localisatie van den tuberkelbacil is en bij obductie blijken ook in andere organen (vooral mediastinale en periaortale lymphklieren) tuberculeuze afwijkingen te bestaan, terwijl veelal ook in de longen enkele tuberkels te vinden zijn. Klinisch blijkt van deze tuberculose dikwijls niets en ook de anatomische verandering der bijnieren onttrekt zich gewoonlijk aan onze waarneming, omdat deze organen door haar ligging zoo slecht toegankelijk zijn voor plaatselijk onderzoek. Toch kan men erin slagen met groote waarschijnlijkheid de tuberculose der bijnieren vast te stellen, n.1. wanneer het zieke weefsel meer of minder sterk verkalkt is. Men vindt dan op de Röntgenfoto ondoorschijnende plekken boven de nieren, links iets meer mediaal dan rechts; begrijpelijkerwijze kunnen deze schaduwen vrij veel grooter zijn dan normale bijnieren. Gaan de bijnieren in zeer korten tijd te gronde, b.v. door bloeding of thrombose, dan sterft de patiënt in enkele dagen onder heftige verschijnselen van den kant van het centrale zenuwstelsel en van het maagdarmkanaal. Deze gevallen kan men eigenlijk niet rekenen bij den m. Addisonii, want dit is een chronische ziekte, die begint met spoedige vermoeidheid en met een gevoel van zwakte, die langzaam toenemen en in het beloop der aandoening de belangrijkste klachten blijven; objectief laat de spierzwakte zich met den dynamometer of met den ergograaph gemakkelijk vaststellen. De andere symptomen plegen eveneens geleidelijk te verergeren, zoodat ten slotte de patiënt onder toenemende verslapping en cachexie sterft. Er komen echter wel uitzonderingen op dezen regel voor. Soms treedt een zoo duidelijke verbetering op, dat men aan de juistheid der gestelde diagnose gaat twijfelen. Misschien is er dan naast de destructie een compensatoire regeneratie, zooals wij dat ook bij andere chronische atrophieën kennen. Daar verreweg de meest veelvuldige oorzaak de tuberculose is, is het zeer goed denkbaar, dat om den tuberculeuzen haard heen een collaterale ontsteking heeft bestaan, die tijdelijk een functio laesa van het ontstoken weefsel heeft veroorzaakt; gaat nu de collaterale ontsteking terug, dan komt met de anatomische genezing de normale functie terug; ook op deze wijze wordt een tijdelijke verbetering begrijpelijk. Ervaringen bij dieren doen ook denken, dat rudimentaire bijnierweefsels na verlies der bijnieren tot ontwikkeling komen. Een andere uitzondering op den geleidelijken achteruitgang ziet men soms aan het einde van het ziekteproces. Het kan zeer onverwachts komen tot allerheftigste aanvallen van pijn in den buik (meestal in den bovenbuik), met braken en constipatie en met collaps-verschijnselen, zoodat men het beeld krijgt van de acute peritonitis of van den acuten ileus; deze aanvallen eindigen bijna altijd met den dood. Andere patiënten sterven b.v. na een overmatige inspanning of ook zonder eenige aanleiding onder het beeld van den zwaren collaps of onder ernstige verschijnselen van het centrale zenuwstelsel (hevige hoofdpijn, deliria, krampen, epileptiforme convulsies en coma) in den tijd van enkele dagen, zonder dat bij de autopsie een anatomisch substraat voor deze symptomen wordt gevonden. Samenwerking van kliniek en pathologische anatomie heeft ons geleerd, dat de oorzaak van den m. Addisonii moet worden gezocht in te gronde gaan van het bijnierweefsel. De vraag of het te niet gaan van de schors dan wel dat van het merg of van beide noodig is, kan door het ontleedkundig onderzoek niet opgelost worden, omdat beide zijn verdwenen of aangetast. In den beginne heeft men de oorzaak voornameüjk in een aandoening van het merg gezocht, vooral omdat men enkele verschijnselen, n.1. den lagen bloeddruk en de lage bloedsuikerwaarden, en wellicht ook de pigmentatie in goede overeenstemming kon brengen met een te kort aan adrenaline. Adrenalineinspuitingen konden echter den levensduur van dieren, wier bijnieren waren weggenomen niet verlengen, en ondanks vele pogingen werd bij den mensch met adrenaline nooit blijvend gunstig gevolg verkregen. In de latere jaren is men grooter beteekenis gaan toe- kennen aan de schors, omdat het gelukte dieren na dubbelzijdige mergexstirpatie in leven te houden, terwijl dubbelzijdige schorsexstirpatie gevolgd werd door den dood der proefdieren onder verschijnselen, die in sommige opzichten met die van de ziekte van Addison overeenkomen (spierzwakte, slecht eten, braken, soms diarrhee). Deze voorstelling van de groote beteekenis van de schors heeft veel aan zekerheid gewonnen door de onderzoekingen van Swingle met Pfiffner en van Haktmann met Brownell. Onafhankelijk van elkander hebben deze vrijwel gelijktijdig gevonden, dat het leven van dieren, waarbij de bijnieren waren weggenomen, met extracten van schors dezer organen aanzienlijk kan worden verlengd en dat het in gunstige gevallen zelfs gelukt de dieren daarmee onbeperkten tijd in het leven te houden. Bovendien slaagden zij erin dieren, die door de exstirpatie der bijnieren reeds in zeer slechten toestand verkeerden, door toediening van het extract volledig te doen herstellen. Het spreekt van zelf, dat deze proeven aanleiding waren om het schorsextract, dat naar Hartmann den naam van cortine heeft gekregen, bij patiënten met m. Addisonii toe te passen. Zonder te veel op bijzonderheden in te gaan, mag men als hoofdindruk verklaren, dat in het algemeen de resultaten zeer goed zijn, en zonder twijfel bij juistere kennis van het middel en bij verbetering in de bereidingswijze nog gunstiger zullen worden. Niet alle verschijnselen plegen bij gebruik van cortine te verdwijnen; dit wordt begrijpelijk als men bedenkt, dat zoowel de primaire aandoening b.v. de tuberculose, alsook de verdwijning van het merg verantwoordelijk moeten worden gesteld voor sommige symptomen. Vóór de kennis van de cortine was de prognose voor den lijder aan m. Addisonii slecht, want hij stierf óf aan deze ziekte, öf aan de localisatie van het tuberculeuze proces in een ander orgaan, b.v. aan longtuberculose of aan de uitbreiding van den malignen tumor op andere organen ef wel aan een intercurrente infectie of intoxicatie, die misschien op zich zelf niet ernstig was, maar bij den lijder met zijn gering weerstandsvermogen doodelijk verliep. De gemiddelde duur der ziekte bedraagt 1 a 2 a 3 jaar; er zijn echter wel enkele gevallen bekend met veel langeren. duur, tot 8 en 10 jaar toe. Sedert de ontdekTcing der cortine is de prognose veel verbeterd. Het middel is te kort bekend om in alle opzichten een zeker oordeel te veroorloven, maar enkele feiten mag men toch nu reeds als vaststaand beschouwen. Ik heb reeds vermeld, dat in het verloop der ziekte, soms na een geringe aanleiding of zoo maar, inzinkingen voorkomen, gepaard gaande met verschijnselen van collaps. Alle clinici, die cortine hebben toegepast, zijn het er over eens, dat in deze toestanden cortine als een wondermiddel werkt en terwijl deze aanvallen vroeger bijna altijd doodelijk verliepen, lukt het nu dikwijls den patiënt te redden; vaak wordt de werking van cortine in deze gevallen vergeleken met die van insuline bij het coma diabeticum. De invloed op den langen duur is nog niet goed bekend, omdat het middel daarvoor te kort in gebruik is. Bén onzer patiënten wier bijnieren bij de obductie geheel verkaasd bleken en bij wie geen accessoire bijnieren werden gevonden, heeft 2| jaar op cortine geleefd. Zij is in enkele dagen aan een lichte infectie overleden. Misschien was zij deze met grootere doses cortine enz. te boven gekomen; de tijd zal ons nog de juiste therapie moeten leeren bij intoxicaties en infecties, die thans nog altijd een groot gevaar voor den lijder beteekenen. In de rustige perioden der ziekte kan zich de invloed van cortine gunstig doen kennen op de volgende wijze: 1. Het gevoel van vermoeidheid wordt veel geringer of verdwijnt zelfs geheel; de spierkracht wordt beter; de patiënt gaat beter slapen, wordt minder kouwelijk en minder prikkelbaar, kortom, hij voelt zich in allerlei opzichten opknappen en daarmede wordt natuurlijk zijn gemoedsstemming veel beter, zelfs euphorisch. De toeneming van de spierkracht kan men met ergograaph of dynamometer controleeren. 2. Verbetering van den eetlust en verdwijning van de maagklachten (zuur, misselijkheid, pijnen), terugkeer van geregelde ontlasting, toeneming van het gewicht. 3. De derde groep van verschijnselen (de pigmentaties) schijnt in den regel door cortine niet te worden beïnvloed; in dit opzicht komen echter niet alle waarnemers tot dezelfde conclusie. De intensiteit der bruine verkleuring is moeilijk nauwkeurig te beoordeelen en een objectieve maatstaf hebben wij er niet voor; bovendien zijn niet alle extracten volkomen aan elkaar gelijk, zoodat ook hierin misschien een verklaring voor het verschil in meening kan liggen. Groot zal echter de invloed op de huidverkleuring wel niet zijn. Ook op den bloeddruk werkt cortine weinig of niet; hier moet ik echter een restrictie maken voor den abnormaal lagen bloeddruk bij de collapstoestanden, die wel degelijk door cortine in de hoogte gaat. Dat bij de betere functie van het maag darmkanaal en den toegenomen eetlust, de verbetering van den slaap en de vermindering van de pijnen de algemeene toestand veel opknapt en het lichaamsgewicht stijgt, zal geen verwondering wekken. Volgens sommige schrijvers zou ook de weerstand bij infectie en operaties toenemen. Schadelijke gevolgen noch onaangename bijwerkingen heb ik van het door ons gebruikte praeparaat (fa. Organon) gezien. Het grootste bezwaar is de duurte; een ander bezwaar is hierin gelegen, dat het middel moet worden ingespoten, wat eenigszins pijn kan doen. Tijdens de slechte perioden moet de injectie intraveneus gebeuren, en dat is door den collapstoestand der aderen soms heel moeilijk, in het meer chronische stadium kan zij ook intramusculair geschieden. II 2 In de literatuur wordt vermeld, dat de extracten der bijniersehors ook per os werkzaam zijn, en op grond hiervan hebben wij een enkelen keer het middel per os toegediend, maar wij zijn hiervan teruggekomen, omdat de patiënt toen achteruitging. Wellicht is de door ons gegeven dosis te klein geweest; men schijnt per os ongeveer het viervoud noodig te hebben van de hoeveelheid, die bij injectie voldoende is, en bij den hoogen prijs van het middel zal men daartoe niet licht overgaan. Tastenderwijze moet men in een bepaald geval de noodzakelijke dosis bepalen. In de slechte perioden kan men beginnen met 40 a 50 cm3 per dag intraveneus, b.v. over 2 of 3 inspuitingen verdeeld; knapt de patiënt hierbij op, dan daalt men langzaam tot b.v. 5 a 10 cm3 per dag, die men dan ook intramusculair kan geven. Er wordt gewaarschuwd niet te snel en niet te vèr met de dosis te dalen, omdat dan een plotselinge verergering kan optreden, die den patiënt aan groot gevaar blootstelt en die groote hoeveelheden cortine voor het herstel eischt. Ook door de behandeling te beginnen met te kleine dosis kan men den patiënt schaden, omdat de verbetering te lang uitblijft of in het geheel niet komt. In lichte gevallen zal men met ongeveer 20 cm3, soms 10 cm3 per dag kunnen beginnen. De vraag komt natuurlijk op, welke teekenen men heeft, dat de doseering van het middel juist is, en op welke wijze men gewaarschuwd wordt, als de patiënt te weinig cortine krijgt. Dit geschiedt ten deele door subjectieve klachten: de zieke wordt kouwelijk, gaat liefst naar bed en kruipt onder de dekens, de eetlust zakt, hij wordt misselijk en gaat soms braken, krijgt vaak maagpijn, wordt kribbig, voelt zich moe en wil met rust gelaten worden en hij gaat minder wateren: kortom een reeks van verschijnselen, die den zieke zelf en zijn omgeving erop opmerkzaam maken, dat er iets niet in orde is. Als objectieve verschijnselen, dat hier werkelijk een tekort aan schorsextract de oorzaak is, vindt men nu een stijging van het ureumgehalte en een daling van de bloedsuiker en niet zelden daling van de temperatuur. Bij de aanvallen van collaps geeft men den lijders behalve de cortine groote hoeveelheden vocht met chloornatrium en glycose intraveneus of subcutaan of als druppelclysma, want in zulke tijden is het bloedsuikergehalte vaak abnormaal laag en nadert het zelfs dat der hypoglycaemische aanvallen, en door braken kunnen zij veel chloornatrium en vocht verliezen. In de rustige perioden wordt algemeen een dieet aangeraden, dat betrekkelijk arm aan eiwit en rijk aan koolhydraten is; sommigen geven bovendien eenige malen per dag 30 a 50 gr. suiker of glucose, om de bloedsuikerwaarde te doen stijgen, die meestal wat laag is. Bovendien weet men, dat bijnierlooze honden snel glycogeen uit de lever verhezen. In de slechte phasen krijgt de patiënt hooge waarden voor ureum in het bloed; misschien is het dus wel verstandig om weinig eiwit in het voedsel te geven. Behalve adrenaline of haar voorstadium en cortine bevat de bijnier nog een stof, hexuronzuur of ascorbinezuur, dat door von Szent Györgi is gevonden en identiek met vitamine C wordt geacht. Het komt in verschillende planten voor, en kan de oxydatie van phenolen tot gekleurde verbindingen belemmeren, en is dus misschien van belang voor de pigmentatie bij den m. Addisonii. Den eenigen keer, dat wij hebben getracht door ascorbinezuur per os invloed op de huidverkleuring uit te oefenen, is zulks niet gelukt; de proef is echter niet afdoende genomen, vooral door geringe medewerking van den patiënt. Den laatsten tijd wordt aanbevolen groote hoeveelheden IsaCl (30—40 gr. per dag) hetzij per os, hetzij als druppelclysma of zelfs intraveneus te geven. In den chronischen toestand lijkt mij een proef hiermede alleszins aan te raden op grond van enkele klinische waarnemingen, dat een patiënt minder cortine noodig heeft bij zoutrijk dan bij zoutarm of zoutloos dieet, en op grond van het feit, dat bijnierlooze honden met minder cortine toe kunnen, wanneer zij veel keukenzout gebruiken. Wij deden echter de ervaring op, dat natriumchloride per os gegeven reeds in veel geringere dosis dan 30—40 gr. zeer ongaarne wordt genomen en dat men spoedig bij den patiënt op grooten weerstand stuit. Men zal dus moeten probeeren dezen tegenzin te overwinnen door bepaalde voeding en voedselbereiding. In de acute toestanden moet men echter geen tijd laten voorbijgaan en dadelijk de behandeling met cortine beginnen, want zout kan een tekort aan bijnierschorshormon niet vervangen. De gezamenlijke beschouwingen over de ziekte van Addison kunnen wij op dit oogenblik dus anders beëindigen dan eenige jaren geleden, want in elk geval kan met nadruk gezegd worden, dat de ziekte van Addison, dank zij de cortine, niet meer de onbeïnvloedbare aandoening van vroeger is; de prognose is aanzienlijk verbeterd en een meer of minder volledige substitutie zal wellicht in de toekomst mogelijk blijken op dezelfde wijze als thans met behulp van insuline bij den diabetes reeds het geval is. Amsterdam Prof. Dr. P. Buitinga ENDOCRINE STOORNISSEN IN DE FUNCTIES DER VROUWELIJKE GESLACHTSORGANEN door Di\ I. A. WIJSENREEK, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. Hormonale verhoudingen bij het normale menstruatie- proces 23 Gonadotrope hormonen, follikelrijpings-, luteiniseeringshormoon; follikelhormoon (menformon) en corpus luteum-hormoon (progestine) 23 Menstruatiestoornissen 24 I. Arnenorrhoe, Oligomenorrhoe, Hypomenorrhoe . . 24 Verschillende oorzaken dezer stoornissen: ernstige ziekten, ziekten van endocrine klieren, verandering der levensomstandigheden ... 25 Invloed van het zenuwstelsel 26 Arnenorrhoe als symptoom bij andere ziekten. . 26 Primaire arnenorrhoe; secundaire arnenorrhoe . 26 Arnenorrhoe veroorzaakt door stoornissen in het groeiproces der follikels 27 a. gebrek aan follikelrijpingshormoon (follikel- atresie) 27 b. gebrekkigheid van het follikelapparaat ... 27 c. corpus luteum-cyste 27 Hyperhormonale arnenorrhoe; arrhenoblastomen 28 Stoornissen in de functie der schildklier als oorzaak van arnenorrhoe 29 Oligomenorrhoe 29 Hypomenorrhoe 30 Therapie Hormonale behandeling 30 Steriliteit door hormonale oorzaken en behandeling 33 Ontbreken van het corpus luteum 34 GYNAEC. ENDOCRINE STOORNISSEN, INHOUDSOPGAVE Blz. II. Functioneele uterusbloedingen 35 Metrorrhagie, hypermenorrhoe, polymenorrhoe . 35 Metropathia haemorrhagica (i.e. persisteerende follikel) 36 Granulosaceltumor als oorzaak van metrorrhagie 37 Behandeling der functioneele uterusbloedingen met sistomensine, orgaanpreparaten, hormonen. 38 ENDOCRINE STOORNISSEN IN DE FUNCTIES DER VROUWELIJKE GESLACHTSORGANEN Voor het verkrijgen van een juist inzicht in de hormonale veranderingen, die oorzaak zijn van het optreden van stoornissen in de menstruatie, is het noodzakelijk, dat een kort overzicht voorafga van onze tegenwoordige kennis omtrent de hormonale verhoudingen bij het normale menstruatie-proces, opdat hiernaar bij de behandeling der menstruatiestoornissen verwezen kan worden. De onderzoekingen der latere jaren hebben geleerd, dat de functie der eierstokken beheerscht wordt door de voorkwab der hypophyse, die, zooals Zondek het uitdrukt, de motor der sexueele functies genoemd kan worden. Door dit kliergedeelte worden meerdere hormonen gevormd, waarvan er waarschijnlijk twee, de gonadotrope hormonen, hun directen invloed op de eierstokken uitoefenen. Onder invloed van één dier beide gonadotrope hormonen, het follikelrijpingshormoon, rijpt tegen den leeftijd der puberteit bij het jonge meisje de eerste follikel in den eierstok volledig tot een blaasje van de Graaf. (fig. 1.) Dit blaasje vormt gedurende het rijpingsproces een stof, het follikelhormoon (menformon), die oorzaak is van veranderingen in de baarmoederspier en het baarmoederslijmvlies en -vaten, die wij kennen als de proliferatieve veranderingen in den menstrueelen cyclus: de spiervezels worden grooter; het slijmvlies neemt in dikte toe; de klieren gaan in lengte groeien en zijn bekleed door lage epitheelcellen, wier kernen in het midden der cellen liggen. Waarschijnlijk weer onder invloed van één der beide gonadotrope hormonen barst het rijpe blaasje van de Graaf : de ovulatie heeft plaats en onder invloed van het eveneens door de voorkwab der hypophyse afgescheiden luteiniseeringshormoon wordt het gele lichaam gevormd. Dit corpus luteum vormt, behalve het follikelhormoon, dat het tevens blijft produceeren, een hormoon, dat het door 't follikelhormoon tot proliferatie gebrachte baarmoederslij mvlies verandert tot zijn secretorische phase (fig. 2) en tegelijkertijd de rijping van nieuwe follikels in den eierstok belet. De klieren in het baarmoederslijmvlies gaan zich slingeren en de tekleedende cellen vertoonen de kenmerken van een gynaecologische endocrine stoornissen secemeerend epithelium, welker secreet de klieren doet uitzetten, (fig. 3). Het slijmvlies vertoont de bekende twee lagen: een bovenste compacte laag van groote cellen, de deciduacellen en een onderste laag, waarin de uitgezette klierbuizen, door weinig stroma gescheiden, verloopen, de functionalis. Wanneer het bij de ovulatie uitgestooten eitje niet bevrucht wordt ontbreken de nieuwe prikkels, die de hypophyse noodig heeft tot instandhouding van een functioneerend corpus luteum; de cellen van het corpus luteum gaan ontaarden en de vorming van het corpus luteum-hormoon houdt op. Onder invloed van dit ophouden van de vorming van het corpus luteum-hormoon en van het follikelhormoon wordt het veranderde baarmoederslijmvlies onder bloeding afgestooten: de menstruatie is begonnen. Nu de remmende invloed door het corpus luteum-hormoon uitgeoefend, is opgehouden, kan onder invloed van het follikelrijpingshormoon uit de voor kwab der hypophyse een nieuwe follikel zijn cyclischen loop weer beginnen. (fig. 4). De cyclische veranderingen in het baarmoederslijmvlies, die eindigen met het onder bloeding afstooten van dit slijmvlies, zijn dus afhankelijk van de vorming van twee hormonen in den eierstok, waarvan één het follikelhormoon (menformon), door het groeiende blaasje van de Graaf gevormd, in de eerste helft van den cyclus den groei van het slijmvlies veroorzaakt en het andere, het corpus luteumhormoon in de tweede helft de secretie-verschijnselen in het baarmoederslijmvlies beheerscht. De vorming van beide eierstokshormonen is op hun beurt weer afhankelijk van de afscheiding door de voorkwab van de hypophyse van twee gonadotrope hormonen, het follikelrijpings- en het luteiniseeringshormoon. MENSTRUATIESTOORNISSEN I. Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Hypomenorrhoe Wanneer bij een vrouw in den geslachtsrijpen leeftijd de menstrueele bloeding of in het geheel niet optreedt, öf, na eenigen tijd normaal verschenen te zijn, gedurende meerdere maanden of voor goed wegblijft, spreekt men van amenorrhoe. Amenorrhoe bestaat altijd gedurende de geheele zwangerschap en in vele gevallen tijdens de zoogperiode; over deze physiologische amenorrhoe zal hier verder niet gesproken worden. Diagram van de verschillende phasen van den menstrueelen cyclus. (Naar: Mazer and Goldstein, Clinical Endocrinology of the female. 1932). Baarmoederslijmvlies in het begin van de secretorische phase. (Naar: Mazer and Goldstein, etc.) Fig. 3. Sterke vergrooting van een gedeelte van een uitgezet klierbuisje op het einde van de secretorische phase. (Naar: Mazer and Goldstein, etc.) Fig. 4. Baarmoederslijmvlies uit het beginnende interval-stadium. (Naar: Mazer and Goldstein, etc.) Amenorrhoe als ziekte-symptoom treffen wij bij de meest verschillende toestanden aan. Het spreekt vanzelf, dat wanneer er ernstige stoornissen in de ontwikkeling der geslachtsorganen bestaan, zooals hypoplasie der eierstokken, waarbij men slechts enkele primordiaalfollikels aantreft, of hypo- of aplasie van de baarmoeder, een menstrueele bloeding niet optreedt en dit is natuurlijk evenzeer het geval, wanneer een dezer organen door een heelkundigen ingreep verwijderd, of de follikels in den eierstok door Eöntgen- of radiumstralen vernietigd zijn. Amenorrhoe treedt ook op, wanneer door een syphilitische of tuberculeuze aandoening der eierstokken het follikelapparaat vernietigd is of wanneer door een op onjuiste wijze toegepaste behandeling, zooals een te diepgaande cauterisatie of een te grondig uitgevoerde curettage, het baarmoederslijmvlies niet meer in staat is te reageeren op de normaal aanwezige hormonale prikkels van den eierstok. In het beloop van talrijke ernstige ziekten treedt dikwijls gedurende korteren of langeren tijd amenorrhoe op, b.v. bij acute en chronische infectieziekten (vooral bij tuberculosis pulmonum), bij organische ziekten in de laatste stadia van haar ontwikkeling (hart- en nierziekten, diabetes), bij intoxicaties (morfine, alcohol, nicotine). Amenorrhoe komt verder voor bij ziekten van andere endocrine klieren dan de eierstokken (schildklier: hypothyreoidie, morb. Basedowi; hypophyse: dystrophia adiposogenitalis, acromegalie; bijnieren: morbus Addisoni; pancreas: diabetes). Hiervoor verwijzen wij naar de betreffende hoofdstukken uit dit boek. Bij een aantal vrouwen en meisjes, die regelmatig menstrueerden, treedt bij een verandering der levensomstandigheden soms amenorrhoe op, zoo bij meisjes op een kostschool, die tijdens het schooljaar niet, doch in de vacanties wel menstrueeren; bij meisjes van het platte land, bij wie de menstruatie na het aanvaarden van een werkkring in de stad wegblijft; tot deze groep moeten ook de gevallen van „oorlogsamenorrhoe" gerekend wor- den, waar bij vrouwen tengevolge van de groote emoties gedurende den oorlog en een minder goede voeding amenorrhoe optrad. Ofschoon van den invloed van het zenuwstelsel op de menstruatie nog slechts weinig bekend is, is het zeker dat een aantal gevallen van amenorrhoe door nerveuzen invloed ontstaan kunnen. Zoo is het bekend, dat bij vrouwen, die op het punt staan te gaan menstrueeren of bij wie de bloeding zelfs reeds begonnen is, de bloeding tengevolge van een trauma of van een psychischen schok, weg kan blijven of op kan houden. Evenzeer is de amenorrhoe van vrouwen, die hopen zwanger te zijn, of van meisjes, die dit vreezen, een bekend verschijnsel. In al de opgesomde gevallen is amenorrhoe slechts een symptoom bij andere ziekten, dat zelf bijna nooit behandeld zal behoeven te worden. Er zijn echter een aantal vrouwen en meisjes, die overigens volkomen gezond zijn, doch die op een leeftijd, waarop dit reeds lang had behooren te geschieden, nog steeds niet menstrueeren — primaire amenorrhoe — of bij wie, zonder eenige bekende reden, de eerst min of meer normaal optredende menstruatie geheel wegblijft — secundaire amenorrhoe. Dit vooral zijn de gevallen van amenorrhoe, waarbij de vrouwen, gebukt onder een gevoel van vrouwebjke onvolwaardigheid, den arts komen raadplegen. En het zijn vooral deze gevallen, waarmee wij ons hier hebben bezig te houden, omdat zij zeer vaak een gevolg zijn van hormonale stoornissen. Yoor het optreden der normale menstruatie is het, zooals hier boven uiteen gezet is, noodzakebjk, dat onder invloed van het follikelrijpingshormoon uit de voorkwab van de hypophyse een follikel in den eierstok tot een blaasje van de Graaf uitgroeit, barst en dat onder invloed van het luteiniseeringshormoon uit de voorkwab een corpus luteum gevormd wordt. Indien het bij de ovulatie uitgestooten eitje niet bevrucht wordt ontaardt het gele lichaam en de vorming van het follikelhormoon houdt op, waarna het veranderde baarmoeder slijmvlies wordt afgestooten en de vronw „menstrueert". In de verschillende stadia van dit proces kunnen nu stoornissen optreden, die het tot stand komen van de menstruatie verhinderen. Zoo kan de amenorrhoe worden veroorzaakt door stoornissen in het groeiproces der follilcels. a. Wanneer de hoeveelheid follikelrijpingshormoon, die door de voorkwab der hypophyse gevormd wordt, te gering is om tot de vorming van het rijpe blaasje van de Graaf te leiden, groeien de follikels wel tot een bepaalden graad, maar dan houdt de verdere ontwikkeling op en gaan zij te gronde. Dit is het proces der follilcelatresie. Bij den onvolledigen groei dezer follikels wordt wel follikelhormoon gevormd, maar waarschijnlijk niet voldoende om het baarmoederslijmvlies op de normale wijze te doen prolifereeren. Doordat de vorming van het follikelhormoon niet plotseling, zooals in den normalen cyclus, ophoudt, wordt het, bovendien niet volledig geprolifereerde baarmoederslijmvlies, niet afgestooten; de bloeding blijft uit; de vrouw is amenorrhoisch. b. Het kan ook zijn, dat de werking der voorkwab van de hypophyse voldoende is, om tot een normaal beloop der follikelrijping te leiden, maar dat het follikelapparaat niet in staat is op de hormonale prikkels uit de hypophyse te reageeren, zooals dat het geval is, wanneer door een ontwikkelingsstoornis het follikelapparaat slecht of in het geheel niet tot ontwikkeling is gekomen, wanneer het eierstoksparenchym door ziekten geleden heeft, of wanneer de vorming van een blaasje van de Graaf door een sclerotische eierstokskapsel belet wordt. c. Ben andere oorzaak tot stoornis in de follikelrijping is de ontwikkeling van een corpus luteum-cyste. Zoolang het gele lichaam functioneert, wordt de rijping van een nieuwen follikel verhinderd. Pas wanneer het niet bevruchte eitje te gronde gaat, houdt de functie van het gele lichaam op en kan een nieuwe follikel gaan rijpen. Het gebeurt nu, dat het gele lichaam niet te gronde gaat, maar dat het in een cyste verandert, waarvan de wand uit luteinecellen bestaat, die het corpus luteumhormoon blijven vormen. Zoolang deze cyste bestaat en in den wand ervan functioneerende luteinecellen voorkomen, is de rijping van andere follikels onmogelijk, waardoor dus eveneens amenorrhoe optreedt. De dierenartsen kennen de corpusluteumcyste als oorzaak voor steriliteit bij de koe reeds lang, maar ook als oorzaak van amenorrhoe bij vrouwen zijn in den laatsten tijd meerdere gevallen van corpus luteumcyste beschreven. Een andere mogelijkheid voor het optreden van amenorrhoe is die, waarop Zondek heeft gewezen, nl. op het bestaan eenerz.g. Jiyperhormonale amenorrhoe. In deze gevallen zou, door het voorkomen van één of meer follikelcysten in den eierstok de vorming van het follikelhormoon zijn toegenomen, dat, niet geheel gebruikt, door het lichaam met de urine wordt uitgescheiden. Die vermeerderde productie van follikelhormoon zou een verdikking, een hyper-proliferatie van het baarmoederslijmvlies tengevolge hebben, dat echter niet afgestooten wordt, zoodat amenorrhoe optreedt. Dat een overmatige productie van follikelhormoon kan leiden tot het bestaan van een eenigszins langerdurende amenorrhoe^ wordt door andere onderzoekers ontkend. Meestal is deze amenorrhoe kortdurend en vormt zij een phase in het nog te beschrijven ziektebeeld der metropat.hia haemorrhagica. Yoor de volledigheid moet nog een zelden voorkomende vorm van eierstoksgezwel genoemd worden als endocrine oorzaak van amenorrhoe en wel de z.g. arrhenoblastomen. Zij hebben de eigenschap bij de vrouw, wier eierstok in een dergelijk gezwel veranderd is, heterosexueele geslachtskenmerken te doen ontstaan (sterken baardgroei, manneüjk type der beharing op het geheele lichaam, optreden van een mannelijke stem, sterke vergrooting van den clitoris, vermagering); steeds treedt als een der eerste symptomen amenorrhoe op, die weer verdwijnt, nadat het gezwel verwijderd is, terwijl men bij het optreden van een recidief weer amenorrhoe heeft zien ontstaan. Men moet dus wel aannemen, dat deze vermannelijking en de amenorrhoe veroorzaakt worden door de productie van het mannelijke geslachtshormoon, al is het nog niet gelukt in het bloed of de urine dezer zieken dit hormoon in abnormaal groote hoeveelheden aan te toonen. Wij hebben reeds gewezen op ziekten der andere endocrine organen als oorzaak van amenorrhoe; zij worden op andere plaatsen in dit boek nader besproken. Het is echter duidelijk, dat de overige klieren met interne secretie in zulk een innige wisselwerking met de eierstokken arbeiden, dat, zonder dat men van ziekten dier organen spreken kan, stoornissen in de hormonale junctie dezer Mieren hun invloed oefenen op de hormonale werkzaamheid der eierstokken en op deze wijze soms aanleiding kunnen zijn tot het ontstaan eener amenorrhoe. Ons ontbreekt nog een nauwkeurige kennis omtrent den onderlingen invloed der endocrine organen, maar hier moet, om het groote practische belang, de aandacht gevestigd worden op een verminderde functie der schildklier als dikwijls voorkomende oorzakelijke factor voor amenorrhoe. Of en op welke wijze het proces der eirijping door een verminderde productie van schildklierhormonen invloed ondervindt, of dat de verlaging der stofwisseling hierbij een meer directe rol speelt, zal nog nader moeten worden uitgemaakt. Wanneer een vrouw niet ongeveer iedere vier weken, maar met grootere tusschenpoozen van b.v. 2 a 3 maanden menstrueert, spreekt men van oligomenorrhoe. Deze zeldzamere bloeding uit den uterus wordt door dezelfde, maar minder intensief werkende afwijkingen veroorzaakt als de hiervoor besproken amenorrhoe en dezelfde overwegingen betreffende de aetiologie en de therapie gelden voor beide toestanden. Het spreekt vanzelf, dat de benaming oligomenorrhoe of tijdelijke amenorrhoe willekeurig voor denzelfden toestand gebruikt kan worden. De hoeveelheid bloed, die tijdens een menstruatie verloren wordt, is uitermate wisselend, en wat de eene vrouw weinig noemt, noemt de andere gewoon of misschien veel. Bij de verschillende vrouwen schommelt de grootte van het bloedverhes dan ook binnen wijde grenzen. Er zijn echter vrouwen, die wel regelmatig menstrueeren, maar bij wie de bloeding zoo kort duurt en zoo gering is, dat zij duidehjk afwijkt van wat „normaal" is. In zulke gevallen spreekt men van hypomenorrhoe, die, evenals de a- en oligomenorrhoe dikwijls de uitdrukking is van een onvoldoende eierstoksfunctie, hetzij dat deze primair is of secundair door een verminderde werking van de voorkwab der hypophyse veroorzaakt wordt. Het is begrijpelijk, dat bij amenorrhoe, oligo- en hypomenorrhoe de vrouwen vaak steriel zijn. Bij de echte, primaire amenorrhoe is de onvruchtbaarheid regel, en bij de andere vormen van verminderde eierstoksfunctie is steriliteit, zooals gemakkelijk in te zien is, een zeer dikwijls voorkomend begeleidend verschijnsel. Over de behandeling van deze toestanden zou veel te schrijven zijn, indien wij ons hier niet hadden te beperken tot de mogelijkheden van een hormonale therapie. Toch zij er ook hier nadrukkehjk op gewezen, dat geenerlei behandeling mag worden ingesteld, voordat met zekerheid het bestaan eener intra- of extrauterine zwangerschap is uitgesloten, en dat men ter ondersteuning van een eventueel in te stellen opotherapie natuurlijk tevens gebruik zal maken van de andere behandelingsmethoden, die in den loop der tijden in talrijke gevallen getoond hebben bij te kunnen dragen tot een verbetering van de hypofunctie der eierstokken. Als zulke behandelingsmethoden komen in aanmerking die met emmenagoga (ijzer, arsenicum, kaliumpermanganaat, aloë en andere plantensoorten); een behoorlijk doorgevoerde kuur in een der vele, van ouds bekende badplaatsen; eleetrotherapie (diathermie); bestraling van de eierstokken of van de hypophyse met uiterst geringe doses Röntgenstralen. Tot de hormoontherapie behoort reeds de behandeling van amenorrhoe met schildklierpraeparakn, die in vele gevallen een goed gevolg heeft, vooral bij wat pasteuze jonge meisjes, bij wie een verminderde grondstofwisseling bestaat. De eigenlijke hormonale behandeling der amenorrhoe met hypophyse- en ovariumpraeparaten belooft wellicht in de toekomst een der meest werkzame methoden van behandeling te worden; op dit oogenblik evenwel is onze kennis nog niet voldoende gevorderd om met eenige zekerheid van slagen de juiste hormoonbehandeling te kunnen toepassen. Hiervoor toch zou het noodig zijn, dat wij in ieder der in aanmerking komende gevallen van amenorrhoe konden weten, hoe het met de vorming en de uitscheiding der verschillende hormonen gesteld is (z. o. inleiding), om te kunnen bepalen of b.v. de vorming door de hypophyse van het follikelrijpingshormoon te gering, dan wel deze normaal, maar de vorming van het follikelhormoon door den eierstok niet voldoende is of dat wellicht zelfs het follikelhormoon in te groote hoeveelheden gevormd wordt. In het eene geval zou een behandeling met hypophysepraeparaten, in het andere geval een met follikelhormoon in aanmerking komen, terwijl bij de derde mogelijkheid de behandeling met deze beide praeparaten verkeerd zou zijn. De bepaling alleen al der in het bloed circuleerende en die der met urine en faeces uitgescheiden hoeveelheden hormoon is echter nog zoo omslachtig en nog aan zoovele fouten onderhevig, dat deze bepaling in de praktijk nog niet wel mogelijk is. De bedoeling der behandeling, de hypophyse of het ovarium of beide door de toediening van hormonen weer tot normale activiteit te prikkelen, is met onze tegenwoordige kennis nog niet met zekerheid te bereiken, al is het natuurlijk heel goed mogelijk dat in een bepaald geval, waar toevallig de follikelrijping rust door een gebrek aan hypophysehormoon, de toediening van dit hormoon den ovarieelen cyclus weer in gang brengt en in gang houdt. Al zijn wij echter tot het weer normaal doen functionneeren van den eierstok langs hormonalen weg nog niet met zekerheid in staat, toch kunnen wij met één der eierstokhormonen een symptomatische behandeling toepassen, die voor vele der patiënten van groot belang is. Hoewel vele der amenorrhoische meisjes of vrouwen over geen ziekteverschijnselen klagen, gaan zij toch zoo gebukt onder het ontbreken der maandelijksche bloeding, dat het psychisch van veel belang voor haar is, een bloeding uit de geslachtsorganen, die op een menstruatie lijkt, teweeg te brengen, ook al is deze bloeding geen echte menstrueele, zooals deze in den aanvang van dit hoofdstuk beschreven en gedefinieerd is. Met de toediening van groote hoeveelheden follikelhormoon zijn wij n.1. in staat, buiten de eierstokken om, een hypoplastischen uterus tot groei en het rustende baarmoederslij mvlies tot proliferatie te brengen. Wordt nu de toediening plotseling gestaakt, dan wordt na enkele dagen, gewoonlijk na 4 a 5 dagen, dit geprolifereerde shj mvlies — dat evenwel niet de secretie-phase vertoont, want het is niet onderhevig geweest aan de werking van het corpus luteumhormoon — afgestooten, welk proces onder bloeding geschiedt. Deze bloeding uit de geslachtsorganen, die dus geen gevolg is van een normalen ovarieelen cyclus en dus geen menstruatie genoemd mag worden, is zooals gezegd, psychisch zulk een weldaad voor de zich „onvolwaardige vrouw" voelende patiënten, dat deze hormoonbehandeling zeker als symptomatisch middel in de therapie van amenorrhoe behoort te worden toegepast en, daar de bloeding slechts éénmaal optreedt, eventueel kan worden herhaald. Men geeft hiervoor in 10 dagen een hoeveelheid van 100.000 a 150.000 I. E. {— internat, eenheden) menformon intramusculair en staakt daarna de behandeling. Enkele dagen later wordt het geprolifereerde shj mvlies dan onder bloeding afgestooten. Men kan ook het baarmoederslijmvlies door menformon tot groei en vervolgens door de inspuiting van corpus luteum hormoon in het praemenstrueele stadium der secretie brengen. Staakt men dan de behandeling, dan wordt dit slijmvlies afgestooten en zoo heeft men door de inspuiting der normaal gevormd wordende hormonen zelfs een „menstruatie" nagebootst. Het is zelfs gelukt deze typische slijmvhesveranderingen en de opvolgende menstrueele bloeding bij gecastreerde vrouwen teweeg te brengen. Zulk een behandeling kan men echter, zooals gezegd, als psychische weldaad voor de vrouw éénmaal, soms een tweede maal instellen; het is echter duidelijk, dat deze vervangingstherapie niet gedurende jaren kan worden toegepast en dus niet als een behandeling der amenorrhoe kan worden opgevat. In de gevallen, waar de amenorrhoe uitsluitend berust op een hypoplasie van de baarmoeder — maar deze gevallen zijn zeldzaam, daar deze hypoplasie meestal weer veroorzaakt is door een hypofunctie der eierstokken — kan een herhaalde behandeling met follikelhormoon, met de bedoeling den groei van de baarmoeder te bevorderen, een causale hormonale therapie der amenorrhoe genoemd worden. In aansluiting aan de bespreking der verschillende vormen van ovarieele hypofunctie moeten nog enkele opmerkingen gemaakt worden over een vorm van steriliteit, die eveneens hormonaal veroorzaakt wordt — over de andere bij man of vrouw bestaande talrijke oorzaken van de onvruchtbaarheid van een huwelijk kan hier niet gesproken worden — doch waaraan tot nu toe, waarschijnlijk ten onrechte, nog slechts weinig aandacht is geschonken. Reeds voor 30 jaren heeft Mej. van Herwerden bij haar onderzoek van de baarmoeders en eierstokken van apen aangetoond, dat men bij deze primaten twee soorten menstruatie heeft te onderscheiden. In sommige gevallen menstrueert het dier uit een baarmoeder, waarvan het slijmvlies de typische praemenstrueele of praegravide veranderingen vertoont, terwijl in de eierstokken dezer dieren de teekenen van een normalen ovarieelen cyclus duidelijk zijn. Deze histologische veranderingen bij de apenmenstruatie zijn dus geheel te vergelijken met de histologische veranderingen in den eierstok en de baarmoeder, zooals wij die bij de menstruatie der vrouw aantreffen. Daarnaast zijn er echter gevallen, waar tijdens de menstruatie het baarmoederslijmvlies het type vertoont van de rustende mucosa van het interval, terwijl in de eierstokken elk spoor van een plaats gehad hebbende ovulatie, iedere groei van follikels of de vorming van een corpus luteum ontbreekt. Clinisch zijn deze ,,menstruaties" niet te onderscheiden; het patholoog-anatomische substraat is echter geheel verschillend. II 3 Deze waarnemingen, die in de literatuur langen tijd onopgemerkt zijn gebleven, zijn voor enkele jaren geheel bevestigd door clinische waarnemingen van Corner en Hartman in apencolonies in Amerika. Zij konden aantoonen, dat deze „menstruaties" zonder voorafgaande ovulatie en zonder verandering van het baarmoederslijmvlies uitsluitend voorkomen in den zomer, het z.g. ,,non-breeding season", gedurende welken tijd de dieren door het ontbreken eener ovulatie dus steriel zijn, maar waarin zij wel en „clinisch" normaal menstrueeren. De vraag, waardoor in deze gevallen de bloeding veroorzaakt wordt, is nog niet beslist. Er zijn nu in de literatuur telkens weer waarnemingen meegedeeld van regelmatig menstrueerende vrouwen, bij wie geen corpus luteum gevonden kon worden (Leopold, Schickelé, Henry, Allen). Voor deze gevallen kon men geen verklaring vinden, zoodat sommigen zoo ver gingen, ieder verband tusschen ovulatie en menstruatie te loochenen. Het is echter zeer waarschijnlijk, dat ook bij de vrouw, die gewoonlijk menstrueert, zooals de apen in het „breeding season", soms menstruaties voorkomen, zooals zij bij apen in het „non-breeding season" regel zijn. Deze vrouwen zijn dan, hoewel zij regelmatig menstrueeren, door het hierbij ontbreken der ovulatie, steriel. Mazer en Goldstein beschrijven een aantal zulke gevallen en zij konden hierbij de steriliteit genezen, door een behandeling met gonadotroop hormoon, zooals bijv. pregnyl, oj met hypophyse-voorlcwabhormoon, waarbij een regelmatige cyclus in den eierstok tot stand werd gebracht. Voordat in deze gevallen evenwel tot een behandeling met voorkwabhormoon kan worden overgegaan, is het noodzakelijk door histologisch onderzoek van het enkele dagen voor de verwachte menstruatie met de curette uit de baarmoeder verwijderde slijmvlies aan te toonen, dat de normale cyclische verschijnselen in het slijmvlies ontbreken. Hieruit kan men dan de gevolgtrekking maken, dat de cyclische veranderingen in den eierstok eveneens ontbreken, zoodat een poging, den ovarieelen cyclus door de inspuiting van hormoon uit de voorkwab der hypophyse in gang te brengen, gerechtvaardigd is. tl. Functioneele uterusbloedingen Uterusbloedingen kunnen voorkomen onder het beeld der menorrhagie of dat der metrorrhagie. Bij de eerste is het type der menstrueele bloeding min of meer onveranderd bewaard gebleven; men spreekt van hypermenorrhoe, wanneer het type onveranderd, maar de hoeveelheid bloed, die verloren wordt, te groot geworden is en van polymenorrhoe, wanneer de cyclus verkort is, waarbij de hoeveelheid bloed dan dezelfde gebleven of vermeerderd kan zijn. Metrorrhagie noemt men de bloedingen, die onregelmatig optreden en waarbij dikwijls van een menstruatie-type niets meer te herkennen is. De oorzaken der uterusbloedingen zijn talrijk en het is niet mogelijk ze hier alle zelfs maar op te noemen: hiervoor moet naar de leer- en handboeken der gynaecologie worden verwezen. Wij willen ons te dezer plaatse beperken tot die abnormale bloedingen, die direct door incretorische stoornissen worden veroorzaakt. Bij de hypermenorrhoe is dit zelden het geval. Hier spelen veranderingen in het samentrekkingsvermogen der baarmoederspier (hypoplasie, myomen, endometriosis int.), van de bloedvoorziening (passieve hyperaemie bij hart- en andere ziekten, bij retroflexio uteri; actieve hyperaemie bij lang staan, b.v. van winkelmeisjes, machinenaaien, overmatige sexueele prikkeling); en van de stolbaarheid van het bloed (bloedziekten) voornamelijk een rol. Er zijn echter ook een aantal gevallen van hypermenorrhoe, waarbij geen der genoemde oorzaken voor het groote bloedverlies in aanmerking komt. In deze gevallen beschouwt men een „insufficientie" der ovaria als oorzaak, zonder dat men in staat is nader aan te geven, waarin deze insufficientie dan wel bestaat. Bij de polymenorrlioe is dit anders; hier is het menstruatietype veranderd en een veranderde menstrueele rhytmus lean alleen veroorzaakt worden door een veranderden ovarieelen cyclus. Dikwijls vindt men in de eierstokken een groot aantal rijpende en rijpe follikels (vroeger sprak men van kleincystische degeneratie der ovaria), en men heeft dezen toestand beschouwd als de oorzaak van het veranderde menstruatie-type. Waarschijnlijk berust deze afwijking weer op een stoornis in de corpus luteumwerking, waardoor de remmende invloed, die het gele lichaam op de eirijping uitoefent, veranderd is. Geheel duidelijk is alles bij de polymenorrhoe nog niet, al kan men met zekerheid zeggen, dat stoornissen in den ovarieelen cyclus er de oorzaak van moeten zijn. Met de metrorrhagieen, de onregelmatige uterusbloedingen, die optreden in verband met een zwangerschap (abortus, placentair-polyp, subinvolutio uteri, gebarsten buitenbaarmoederhjke zwangerschap), of met die, welke veroorzaakt worden door een erosio portionis of cervixpolyp of door ontstekingen (endometritis), kwaadaardige gezwellen (carcinoom, sarcoom, chorionepithelioom), of door veranderingen in het bloedvaatstelsel kunnen wij ons hier evenmin bezighouden. Er zijn echter een aantal meisjes en vrouwen, vooral kort na de menarche of Icort voor de menopauze, bij wie onregelmatige uterusbloedingen optreden, die direct afhankelijk zijn van stoornissen in de hormonale functie der eierstokken. Dit zijn de gevallen van metropathia haemorrhagica. Hierbij rijpt in den eierstok wel een follikel, maar deze follikel barst niet, de ovulatie blijft uit (persisteer ende follikel). Vaak gaat in zulk een follikel de eicel te gronde, terwijl jde follikel verder groeit door ophooping van het door de granulosa-cellen afgescheiden follikelvocht (follikelcyste). In zulke gevallen ontbreekt dus de vorming van een corpus luteum. Op het baar moeder slijmvlies werkt nu waarschijnlijk alleen het door den follikel afgescheiden proliferatiehormoon (menformon). Hierdoor neemt het slijmvlies in dikte toe, evenals de spierwand van de baarmoeder. De klieren worden onregelmatig van vorm en cysteus verwijd. Door den sterken groei van het slijmvlies in een baarmoeder, waarvan de holte niet verwijd is, oefenen de slijmvlieslagen een mechanischen druk op elkaar uit, zoodat circulatiestoornissen optreden (tlirombosen) en gedeelten van het slijmvlies necrotisch worden. Dit necrotische weefsel wordt onder bloeding uitgestooten, maar de dieper gelegen slijmvlieslagen groeien verder, zoolang de hormoonproductie uit den follikel aanhoudt. Hierin treden dan weer thrombosen en necrosen op, zoodat een echte circulus vitiosus tot stand gekomen is. De bloedingen, die bij deze glandulaircystische hyperplasie van het baarmoederslijmvlies optreden, duren dan ook vaak zeer lang. De diagnose is alleen te stellen door een microscopisch onderzoek van het met de curette verwijderde slijmvlies. De trias: cysteuze klieren, thrombosen en necrosen maakt het meestal gemakkelijk den juisten aard der aandoening te herkennen. Ten slotte moet als oorzaak van metrorrhagieen, die direct onder hormonalen invloed ontstaan, de granulosaceltumor van den eierstok genoemd worden. Gemeenlijk oefenen eierstoksgezwellen geenerlei invloed uit op den menstrueelen cyclus; de cellen, waaruit de granulosacelgezwellen bestaan, en die, zooals de meeste onderzoekers thans aannemen, ontstaan zijn uit de granulosacelstrengen, die van het kiemepitheel der eierstoksoppervlakte naar binnen groeien, hebben evenwel het vermogen follikelhormoon te vormen. Door deze vermeerderde hormoonproductie wordt de baarmoeder grooter en het slijmvlies vertoont het beeld van de bij de metropathia haemorrhagica beschreven glandulair-cystische hyperplasie en op dezelfdewijze als hier treden uit dit slijmvlies onregelmatige bloedingen op. Deze gezwellen kunnen op eiken leeftijd voorkomen; het meest zijn zij echter na de menopauze aangetroffen of bij zeer jonge meisjes. De behandeling der uterusbloedingen met hormonen kan uit den aard der zaak, gezien de verschillende aandoeningen, die oorzaak dezer bloedingen kunnen zijn, slechts bij een beperkt aantal der gevallen worden toegepast. Bij hypermenorrhoe wordt dikwijls een goed gevolg gezien van een behandeling met sistomensine. Dit is een uit ovaria bereid lipoid, waaraan Seitz, Wintz en Fingerhut, die het echter oorspronkelijk niet uit den geheelen eierstok, maar alleen uit corpora lutea bereid en clinisch onderzocht hebben, een specifieke werking op de bloeding toeschreven. Ofschoon in dit praeparaat corpus luteumhormoon met de gebruikelijke test-methoden niet is aan te toonen, — in 50 cc. sistomensine komt 1 K. E. corpus luteum hormoon voor — hebben talrijke ervaringen geleerd, dat het inderdaad in vele gevallen een uitstekend middel is tot vermindering van een te groot bloedverhes; of men de behandeling met dit middel echter als hormonale therapie mag beschouwen is op zijn minst genomen twijfelachtig. Een regeling van de menstruatie bij de polymenorrhoe door orgaan- en hormoonpraeparaten is, ofschoon de hormonale aard der stoornis vast staat, nog niet wel mogehjk. Evenals dit bij de amenorrhoe het geval is, zal wellicht ook hier een toenemen van onze kennis omtrent de quantitatieve hormonale verhoudingen tijdens den normalen cyclus ook voor de behandeling der polymenorrhoe grootere mogelijkheden brengen. Een geruimen tijd voortgezette behandeling met gedroogde eierstokspraeparaten, b.v. 3 d.d. 2 tabletten ovarnon, heeft empirisch bewezen hier soms van nut te kunnen zijn. Wat de behandeling der metropathia haemorrhagica betreft, hier wordt soms door de curettage al een zoodanig trauma uitgeoefend, dat de follikel in den eierstok barst en de normale cyclus weer in gang komt, zoodat de curettage, die voor diagnostische doeleinden verricht moest worden dan tevens therapeutisch van nut is geweest. Meestal echter is dit niet het geval, maar treedt er na korteren of langeren tijd een recidief op en in deze gevallen, waar de patienten meestal vrouwen zijn, bij wie spoedig de menopauze zal intreden, is castratie door middel van Röntgenstralen het veel gebruikte en afdoende middel, om een weer-optreden der bloedingen te voorkomen. Nu wij echter een juist inzicht gekregen hebben in de hormonale stoornissen, die oorzaak der shjmvlies- veranderingen zijn, welke de bloeding veroorzaken en wij over de verschillende hormonen voor therapeutische doeleinden de beschikking hebben, zijn er in den laatsten tijd verschillende vrouwenartsen, die aan een hormoonbehandeling boven castratie de voorkeur geven. Men kan öf het ontbrekende corpus luteumhomoon inspuiten, waardoor in het verdikte slijmvlies de ontbrekende secretie-phase optreedt en dit dus, evenals bij een gewone menstruatie geheel wordt afgestooten, öf men kan door een behandeling met hypophyse-voorTcwabhormoon resp. met gonadotroophormoon van andere herkomst de luteiniseering van den persisteerenden follikel tot stand brengen, waardoor hetzelfde effect in het slijmvlies van de baarmoeder verkregen wordt. Deze laatste behandeling is te verkiezen, omdat hierdoor de afwijking in den eierstok hersteld wordt, terwijl bij de behandeling met corpus luteumhormoon de niet geluteiniseerde follikel bestaan blijft. Men kan 3 dagen 100 eenheden van een gonadotroop hormoon, b.v. pregnyl inspuiten en bovendien 2 maal daags een dragée van 100 eenheden per os laten gebruiken. Van deze behandelingswijze zijn al herhaaldelijk goede uitkomsten meegedeeld. De behandeling der uterusbloeding, die door granulosaceltumoren optreedt, kan natuurlijk slechts bestaan in de chirurgische verwijdering van het gezwel. Amsterdam Dr. I. A. Wijsenbeek ENDOCRINE STOORNISSEN IN VERBAND MET ZWANGERSCHAP EN RARING door Dr. I. A. WIJSENREEK, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. Veranderingen in bouw en functie der endocrine organen in de zwangerschap 41 Noodzakelijkheid van beperking 42 Hormonale diagnostiek der jonge zwangerschap 43 Indicaties voor de reactie volgens Aschheim-Zondek 45 van mola en chorionepithelioom 46 Hormonale oorzaak van habitueele abortus en -vroeggeboorte 47 Behandeling hiervan met corpus luteum-hormoon en placentapoeders 49 Gebruik van hormoon uit de achterkwab der hypopliyse in de verloskunde 50 Opwekken van de baring door hormoon uit de achterkwab 51 Gebruik ervan tijdens het ontsluitingstijdperk verboden 52 Aanwijzingen voor het gebruik in het uitdrijvingstijdperk 53 Aanwijzingen voor het gebruik in het nageboortetijdperk 54 ENDOCRINE STOORNISSEN IN VERBAND MET ZWANGERSCHAP EN BARING Tijdens de zwangerschap treden er in het moederlijke organisme veranderingen van zeer ingrijpenden aard op, die bijna geen enkel orgaan onberoerd laten. Maar het zijn in hoofdzaak de organen met endocrine werkzaamheid, die deze veranderingen ondergaan, waardoor de reeds in het niet zwangere organisme zoo gecompliceerde verhoudingen in de samenwerking dezer organen nog meer samengesteld worden. Men denke slechts aan de anatomische veranderingen van de voorkwab der hypophyse en aan de in den laatsten tijd bekend geworden veranderingen in de hormoonproductie zoowel van voor- als achterkwab der hypophyse, aan de vergrooting en de vermeerderde functie der schildklier, aan de veranderingen in de bij schildklieren, in de epiphyse, in de bijnieren en aan den invloed van het in de eerste maanden der zwangerschap werkzame corpus luteum, om in te zien, welke belangrijke rol de endocrine organen reeds tijdens de normale zwangerschap spelen. In deze ingewikkelde verhoudingen komt nu nog een nieuw orgaan met machtige endocrine werking, de placenta, zijn invloed doen gelden. De belangrijkheid van de placenta als endocrien orgaan kan al blijken uit de enorme hoeveelheden gonadotroop hormoon, die in het begin der zwangerschap, en uit de niet minder groote hoeveelheden follikelhormoon, die vooral op het einde der graviditeit in het moederhjke bloed circuleeren en die beide in het moederhjke organisme door de placenta gevormd worden. Het is dan ook zonder meer duidelijk, dat tallooze stoornissen, die in de zwangerschap optreden, haar ontstaan danken aan stoornissen in de evenwichtige samenwerking der onderling zoo afhankelijke endocrine organen. Indien van dit gezichtspunt uit de pathologie der zwangerschap zou moeten behandeld worden, dan zouden vele der stoornissen, die tijdens de zwangerschap kunnen optreden en die men gewoonlijk in de leerboeken der verloskunde behandeld vindt, besproken dienen te worden. Om slechts enkele voorbeelden te noemen het geheele gebied van de z.g. zwangerschapsvergiftigingen, van de hyperemesis gravidarum af tot de eclampsie toe zou in een opstel over endocrine stoornissen in verband met zwangerschap en baring besproken moeten worden, evenzeer b.v. als de graviditeitsdermatosen en de psychosen, die in de zwangerschap en het puerperium bij voorkeur optreden. Zelfs zou bij het betrachten van eenige volledigheid een bespreking der varices niet mogen ontbreken, die dikwijls in het begin der zwangerschap al ontstaan en die vermoedelijk te wijten zijn aan plaatselijke, door hormonen veroorzaakte veranderingen van de vaatwanden, evenmin als een bespreking der pyelitis gravidarum, die voor een groot deel haar ontstaan te danken heeft aan de waarschijnlijk eveneens door hormonen veroorzaakte verslapping der spieren van nierbekken en ureteren. Het komt mij voor, dat een dergelijke opvatting, die leiden zou tot de behandeling van een groot deel van de pathologie der zwangerschap nu nog niet in het bestek van dit boek past en ik zal mij daarom hier beperken tot een bespreking van de diagnostische en therapeutische mogelijkheden, die de nieuwere inzichten in de rol der hormonen tijdens de zwangerschap en gedurende de baring ons geven. Vroegtijdige diagnostiek der zwangerschap Ofschoon men moeilijk de vroegtijdige vaststelling van het bestaan eener zwangerschap als een „endocrine ziekte" — zie den titel van dit boek — kan opvatten, is de mogelijk- heid die de tegenwoordige kennis der hormonale verhoudingen ons biedt, om met een aan zekerheid grenzende mate van waarschijnlijkheid te kunnen zeggen, of er een levende zwangerschap bestaat, ook voor den medicus practicus, voor wien dit boek geschreven is, van zoo overwegend belang, dat het mij gerechtvaardigd voorkomt te dezer plaatse dit onderwerp te behandelen. Het is niet slechts om aan de nieuwsgierigheid van vele vrouwen tegemoet te kunnen komen, dat het van belang is reeds enkele dagen, nadat de menstruatie is weggebleven, met zekerheid het bestaan eener zwangerschap te kunnen vaststellen, maar in de niet zoo zelden voorkomende gevallen, waarbij het gewone gynaecologische onderzoek ons in den steek laat kan het voor de gezondheid, ja voor het leven van de vrouw van groote beteekenis zijn, door oen onderzoek naar de uitgescheiden hormonen het bestaan van een levende zwangerschap te kunnen vaststellen of buitensluiten. Het is dan ook volkomen begrijpelijk, dat men al sinds oude tijden getracht heeft de beschikking te krijgen over een methode, die deze mogelijkheid biedt. In de monographie van Aschheim „Die Schwangerschaftsdiagnose aus dem Harne" vindt men van deze pogingen gewag gemaakt, van de oude Egyptenaren af, die den groei van planten nagingen, welke met de urine van zwangere vrouwen besproeid werden, via dergelijke pogingen in de middeleeuwen tot de moderne methoden toe. Zoo zijn er in de eerste decennia dezer eeuw verschillende methoden uitgewerkt, die gegrond waren op de theorie van Arderhalpen en die trachtten in het bloed der zwangere fermenten aan te toonen, die het placentaire eiwit ontleden; evenzoo methoden, die bepaalde eigenaardigheden van de stofwisseling der zwangere vrouw, b.v. de verminderde tolerantie voor koolhydraten voor de zwangerschapsdiagnose trachtten te benutten. De zekerheid, die met deze methoden verkregen werd, bleef echter zoover van 100 % verwijderd, dat zij voor de praktijk niet bruikbaar bleken. De onderzoekingen van Aschheim en Zondek hebben het pas mogelijk gemaakt, dat wij de beschikking hebben over een biologische methode voor de diagnose der zwangerschap, die niet alleen in handen van de ontdekkers der methode, maar ook bij het na-onderzoek, dat overal ter wereld op groote schaal verricht is een zekerheid van bijna 100 % blijkt te bezitten. Deze onderzoekingen hadden aangetoond, dat met de urine der zwangere vrouw reeds in het allereerste begin der graviditeit, een stof wordt uitgescheiden, die de eigenschap heeft, wanneer zij bij jonge, nog niet geslachtsrijpe muizen wordt ingespoten, dezelfde veranderingen in de eierstokken dezer dieren teweeg te brengen, als de inplanting van stukjes van de voorkwab der hypophyse of van inspuiting van extracten daaruit. In de ovaria dezer infantiele dieren vindt men follikels, die meestal nog in het stadium der primordiaalfollikels verkeeren; slechts enkele follikels zijn wat verder ontwikkeld, doch rijpe follikels, met een follikelholte en een goed gevormden cumulus oophorus zijn niet aanwezig. Door de implantatie nu van stukjes voorkwab van de hypophyse, of door inspuiting van het gonadotrope hormoon, dat met de urine van zwangere vrouwen wordt uitgescheiden, treden er in het ovarium der infantiele muis groote veranderingen op. Men vindt er een aantal rijpe follikels van de Graaf in; verder follikels, die met bloed gevuld zijn en een aantal follikels zijn veranderd in corpora lutea, waarin men het ei nog aantreft en die dus ontstaan zijn, zonder dat de rijpe follikel eerst gebarsten is (corpora lutea atretica). De onderzoekingen van Aschheim en Zondek hebben aangetoond, dat deze stof voorkomt in de voorkwab der hypophyse van dieren en menschen in alle tijdperken van het leven en dat zij dus niet een voor de zwangerschap karakteristieke stof is. Buiten de zwangerschap echter komt zij in zulk een geringe concentratie in het bloed en de urine voor, dat zij door de inspuiting van bloedserum of urine als zoodanig niet is aan te toonen. Uitsluitend in de zwangerschap, en wel reeds in het allereerste begin daarvan, wordt zij in zulke groote hoeveelheden gevormd en met de urine uitgescheiden, dat inspuiting van kleine hoeveelheden urine in staat is de beschreven veranderingen in de eierstokken van de proefdieren teweeg te brengen. Hiermede heeft men dus de mogelijkheid gekregen om het bestaan van een nog zeer jonge zwangerschap met groote zekerheid langs biologischen weg te kunnen aantoonen. (Over de grondslagen en de techniek dezer zwangerschapsreactie volgens Aschheim en Zondek wordt op een andere plaats in dit boek uitvoerig gesproken, evenals over de modificatie dezer reactie volgens Friedman, waarbij als proefdier in plaats van infantiele muizen een geslachtsrijp konijn gebruikt wordt.) De ontdekkers dezer zwangerschapsreactie vonden bij hun onderzoek van 925 urines, afkomstig van vrouwen met een ongestoorde zwangerschap slechts 17 maal (d.i. 2 %) de reactie negatief en bij het onderzoek van 1075 urines, afkomstig van niet-zwangere vrouwen 5 maal (d.i. 0,5%) de reactie positief. Op een totaal van 2000 onderzoekingen liet de reactie dus slechts 22 maal, dat is in 1,1% in de steek. Andere onderzoekers verkregen een dergelijke gunstige uitkomst. Aschheim bericht over een totaal van 8086 na-onderzoekingen met zijn methode, waarbij 160 of 2 % foutieve uitkomsten verkregen werden. De clinicus zal van deze methode herhaaldelijk gebruik kunnen maken bij diagnostische moeilijkheden, waarbij het zonder dit biologische onderzoek tot nu toe onmogelijk was om met zekerheid vast te stellen: a. of bij een vrouw, die al of niet regelmatig menstrueert, maar bij wie de verwachte menstruatie eenige dagen is uitgebleven, een zwangerschap bestaat. b. of bij een vrouw, bij wie het gynaecologische onderzoek het bestaan eener zwangerschap heeft doen aannemen, het ei nog leeft. c. of een baarmoeder groot en week is, omdat zij een ei herbergt, of omdat zich in haar wand een „week" myoom ontwikkeld heeft. d. of bij een vrouw, die wij als draagster van een myoom kennen, de baarmoeder bovendien nog een ei bevat. e. of een zwelling naast de baarmoeder door een adnextumor of door een nog levende buitenbaarmoederlijke zwangerschap veroorzaakt wordt. Behalve in deze gevallen heeft de hormonale urineanalyse voor den verloskundige nog meer en groote beteekenis. Het is n.1. gebleken, dat bij mola en chorionepithelioom met deze wijze van onderzoek gegevens te verkrijgen zijn van bijzonder belang voor de patiënten. In de eerste weken der zwangerschap wordt het gonadotrope hormoon, dat met de urine uitgescheiden wordt, wellicht door de voorkwab der hypophyse gevormd, maar later, wanneer de zwangerschap wat verder gevorderd is, neemt de placenta zeker het grootste aandeel in de vorming van dit hormoon. Het is nu gebleken, dat de chorionepithelia, die de vlokken van een mola bekleeden, en die, waaruit een chorionepithelioom bestaan, veel meer hormoon vormen, dan de trophoblastcellen van de normale placenta, welke grootere hoeveelheden eveneens met de urine worden uitgescheiden. Door een quantitatief onderzoek van de urine op de aanwezigheid van het gonadotrope hormoon is men dus in staat, wanneer er clinische symptomen zijn, die het bestaan van een molazwangerschap waarschijnlijk maken, voor deze diagnose grooten steun te verkrijgen. Een hormoongehalte van meer dan 50 M. E. per c.c. urine is al een waarschuwing om op zijn hoede te zijn. Blijkt bij herhaald onderzoek, in afstanden van b.v. een week, dat het hormoongehalte snel vermeerdert, dan wordt de diagnose des te waarschijnlijker. Bevat de urine meer dan 100 eenheden per c.c. dan is het zeer waarschijnlijk, dat men met de aanwezigheid van een mola te doen heeft. Na de uitstooting van een mola kan de zwangerschapsreactie nog langen tijd positief blijven, zoodat het noodzakelijk is, de urine ook daarna nog te blijven onderzoeken. Het is toch bekend, dat na de uitstooting van een mola relatief vaak een chorionepithelioom ontstaat. Een voortgezet onderzoek van de urine gedurende langeren tijd na de geboorte van een mola geeft dus de mogelijkheid zeer vroegtijdig gewaarschuwd te worden voor het optreden van deze gevaarlij ke complicatie. Is de reactie na het uitstooten van de mola negatief geworden en wordt zij daarna weer positief, dan moet men, tenminste wanneer een nieuwe zwangerschap kan worden uitgesloten, het bestaan van een chorionepithelioom met groote waarschijnlijkheid aannemen. Hetzelfde geldt voor de controle na operatie of bestraling van een chorionepithelioom ; bij een spoedig negatief worden van de reactie behoeft geen vrees te bestaan voor het optreden van recidieven. Volledigheidshalve zij hier vermeld, dat niet alleen bij chorionepithelioom, dat in aansluiting aan een zwangerschap bij de vrouw ontstaat, deze groote hoeveelheden gonadotroop hormoon in de urine worden aangetroffen, doch dat ditzelfde het geval is bij de chorionepitheliomen, die in den testikel en extra-genitaal bij een man kunnen voorkomen. Habitueele abortus en habitueele vroeggeboorte De tallooze oorzaken, die tot de ontijdige uitstooting van het jonge ei leiden, worden al van oudsher verdeeld in ziekten van het ei en in ziekten van de moeder. Onder deze laatste, die op haar beurt weer van zeer verschillenden aard zijn, zijn stoornissen in de junctie van het corpus luteum in den laatsten tijd meer en meer op den voorgrond getreden. Sedert de onderzoekingen, die L. Fraenkel in het begin dezer eeuw bij het konijn deed, weten wij, dat voor de instandhouding van een zwangerschap gedurende de eerste dagen na de innesteling van het bevruchte ei in de baarmoeder de aanwezigheid van een goed functioneerend corpus luteum noodig is. Worden bij een konijn de corpora lutea in den eersten tijd der zwangerschap verwijderd, dan treedt zonder uitzondering abortus op. Andere onderzoekers hebben dit ook voor andere diersoorten kunnen bevestigen en in de literatuur zijn talrijke waarnemingen meegedeeld, waaruit ook voor de vrouw meestal de geldigheid van deze wet blijkt. Door de hormoonstudies der latere jaren weten wij, dat het corpus luteum tweeërlei beschermende werking op de jonge zwangerschap heeft. In de tweede helft van den menstrueelen cyclus zorgt, zooals wij gezien hebben, het gele lichaam voor het overgaan van het geprolifereerde baarmoederslijmvlies in zijn secretorische phase, waarbij tevens de decidua menstruationis gevormd wordt. Wordt het eitje niet bevrucht, dan gaat door een nog onbekend mechanisme het corpus luteum te gronde. Treedt echter zwangerschap in, dan blijft door een eveneens nog niet geheel bekend mechanisme, het corpus luteum verder bestaan en blijft het op de decidua uterina een beschermenden invloed uitoefenen. Het corpus luteum hormoon zorgt voor de vorming en de in stand houding van een goede decidua en daarmee voor een goeden voedingsbodem voor het jonge ei, waaruit het voorloopig, voordat de trophoblast nog tot ontwikkeling is gekomen, door diffusie de benoodigde voedingsstoffen kan opnemen en waarin later een normaal functioneerende placenta zich ontwikkelen kan. Is dit geschied, dan is de protectieve werking van het corpus luteum niet meer noodig en kan de placenta diens functie overnemen; het corpus luteum graviditatis gaat te gronde. Een tweede beschermende werking van het gele lichaam op de jonge zwangerschap is in den laatsten tijd bekend geworden. Knaus heeft aangetoond, dat het corpus luteum, van het begin van zijn ontwikkeling af, een stof vormt, die de buiten de zwangerschap bestaande bewegingen van de baarmoeder remt, doordat het deze laatste ongevoelig maakt voor de inwerking van het hormoon uit de achterkwab der hypophyse. De placenta neemt later, zooals de Snoo aannemelijk heeft gemaakt, ook deze functie van het corpus luteum over. Het is nu zeer goed denkbaar, dat, wanneer door onvol- doende corpus luteum-werking een onvoldoende decidua gevormd is, waardoor het ei slechte voedingsvoorwaarden vindt, of wanneer op deze wijze het weeënopwekkende hormoon uit de achterkwab der hypophyse zijn invloed op de baarmoederspier kan doen gelden, of door een samenwerking van deze beide factoren, het jonge ei wordt uitgestooten. Op deze wijze zouden ook bepaalde gevallen van steriliteit te verklaren zijn, n.1. wanneer de bevruchting wel plaats vindt, maar door ontbrekende of onvoldoende corpus luteum-werking en dus onvoldoende deciduavorming, het in de baarmoeder aangekomen bevruchte eitje een onvoldoende voorbereid eibed vindt om zich in te graven, zoodat het bevruchte ei dan vóór de innesteling met het afgestooten baarmoederslijmvlies verwijderd wordt. Van een eigenlijke steriliteit is in deze gevallen wel niet te spreken, daar de bevruchting wel plaats vindt, maar het huwelijk blijft onder deze omstandigheden toch steriel. In de gevallen nu, dat de vrouw niet in staat blijkt een zwangerschap zoo lang uit te dragen tot een levensvatbaar kind geboren kan worden en waarbij andere ziekten van de moeder en van de vrucht uitgesloten kunnen worden, zoodat de mogelijkheid groot is, dat de oorzaak van het vroegtijdig uitstooten der vrucht gezocht moet worden in een slechte werking van het corpus luteum, is blijkens mededeelingen in de literatuur herhaaldelijk een gunstige uitkomst gezien van de toediening van liet corpus luteumhormoon (progestine). Men moet met de inspuitingen dan beginnen enkele weken, voordat, naar de ervaring in het bepaalde geval geleerd heeft, de abortus gewoonlijk optreedt en de injecties nog enkele weken daarna voortzetten. Over de in te spuiten hoeveelheden bestaat nog geen eenstemmigheid; de waarschijnlijkheid is echter groot, dat men met veel kleinere hoeveelheden (1—3 K. E. per keer) tot het doel kan geraken, dan de eerste mededeelingen (Clauberg e.a.) deden verwachten. Men spreekt van habitueele vroeggeboorte, wanneer het II. 4 zwangerschapsproduct niet, zooals bij den habitueelen abortus, geregeld in de eerste maanden der graviditeit wordt uitgestooten, maar wanneer dit later geschiedt, echter op een tijd, dat de vrucht nog niet buiten de baarmoeder kan blijven voortbestaan. Gewoonüjk wordt in die gevallen de zwangerschap omstreeks de 30ste week afgebroken. In dezen tijd heeft het corpus luteum graviditatis reeds opgehouden te functioneeren en heeft de placenta de functie van dit orgaan overgenomen. De Snoo heeft het waarschijnlijk gemaakt, dat de onvoldoende vorming door den trophoblast van een stof, die belet, dat het hormoon uit de achterkwab der hypophyse contracties der baarmoederspier opwekt, in vele gevallen de oorzaak is van het vroegtijdig uitstooten der vrucht. Hij is er in geslaagd — en deze ervaring hebben ook anderen opgedaan — door toediening van poeders, bereid uit gedroogde, liefst niet te oude placentae, die ook in gedroogden toestand deze, weliswaar nog niet afgezonderde, dus nog min of meer hypothetische stof bevatten, de zwangerschap tot het normale einde te laten voortbestaan. Ook hier begint men de poeders (8 dd. 1 gram) te geven enkele weken, voordat gewoonlijk de zwangerschap werd afgebroken. Of bij de hormonale behandeling der daarvoor in aanmerking komende gevallen van habitueele vroeggeboorte de chorionpoeders vervangen kunnen worden door inspuitingen van corpus luteum hormoon is nog niet uit mededeelingen in de literatuur gebleken. Met hormoon uit de achterkwab der hypophyse in de verloskunde Sedert de ontdekking van den pharmacoloog Dale in 1906, dat een extract uit de achterkwab der hypophyse een prikkelende werking op de gladde spieren, vooral op de baarmoederspier uitoefent, in 1912 gevolgd door de mededeeling van Hoebatjer over de werking van dit extract tijdens de baring bij de vrouw, zijn er in de pharmacologische en verloskundige literatuur ontelbare mededeelingen verschenen, die zich met dit onderwerp bezig houden. De strijd tusschen de voor- en tegenstanders van het gebruik van dit extract in de verloskunde is met een hevigheid gevoerd, zooals slechts zelden bij meeningsverschillen op wetenschappelijk gebied gebruikelijk is; absolute tegenstanders van het gebruik van dit door hen bij uitstek gevaarlijk geachte middel stonden tegenover enthousiaste voorstanders, die luidkeels verkondigden, dat nu de tang wel op den rommelzolder geborgen kon worden. Hoewel deze strijd nog niet geheel beslecht is, is hij toch aanmerkelijk geluwd en het hormoon uit de achterkwab der hypophyse is, dank zij de algemeene aanvaarding van zeer bepaalde aanwijzingen vóór en van niet minder scherp omschreven indicaties tegen zijn gebruik en dank zij de algemeen ingevoerde internationale standaardiseering der verschillende in den handel gebrachte praeparaten, een weeën-versterkend middel gebleken, dat weinig verloskundigen meer zouden willen missen. Voor een volledig overzicht van het nut en de gevaren van het gebruik van het achterkwab hormoon moet verwezen worden naar de leer- en handboeken der verloskunde (in het handboek van Halban-Seitz wijdt Guggisberg b.v. er een artikel van 25 bladzijden aan). Volledigheidshalve worden hier de aanwijzingen en tegenaanwijzingen voor het gebruik van dit hormoon vermeld. Tijdens de zwangerschap is het achterkwab-hormoon herhaaldelijk gebruikt om te pogen de baring in gang te brengen, echter meestal zonder succes. Het schijnt, dat de baarmoeder eerst gesensibiliseerd moet zijn voor de inwerking van dit hormoon — waarschijnlijk door het gaan ontbreken van een, de weeën remmend, hormoon bij het ouder worden der placenta; misschien is dit met het corpus luteum hormoon identiek of nauw verwant. Het lukt dan ook meestal niet op deze wijze een abortus of een partus praematurus op te wekken. Hoe verder de zwangerschap gevorderd is, hoe dichter het tijdstip genaderd is, waarop „spontaan'1 weeën zouden optreden, hoe grooter de kans wordt, dat de baarmoeder op de inspuiting van dit hormoon reageeren zal. Door Stein is een methode aanbevolen, om in deze gevallen de sensibiliteit van de baarmoeder kunstmatig teweeg te brengen. Hij geeft daartoe de zwangere een gewone hoeveelheid (b.v. 30 gr.) oleum ricini. Wanneer men dan op het hoogtepunt der ricinuswerking enkele uren achter elkaar telkens een kleine hoeveelheid achterkwabhormoon inspuit (b.v. elk uur 0,5 Voegtlin-eenheid, Y. E.), ziet men dikwijls regelmatige weeën optreden en de baring beginnen. De wijze waarop ricinus olie op de baarmoederspier werkt is nog geheel onbekend. Volgens in denlaatsten tijd opgedane ervaringen zou men hetzelfde kunnen bereiken met groote hoeveelheden follikelhormoon, in de loop van 3—4 dagen 200000—800000 I.E. menformon; de zekerheid ontbreekt echter nog dat deze behandeling geheel onschadelijk is voor de vrucht. Bij weeënzwakte tijdens het ontsluitingstijdperk mag het achterkwab hormoon niet worden toegediend. Afgezien nog van de gebiedende noodzakelijkheid de oorzaak der weeënzwakte op te sporen, alvorens tot een medicamenteuze behandeling ervan over te gaan, is het, zelfs als de weeënzwakte een gevolg mocht bhjken te zijn van een verminderde tonus of van vermoeidheid der baarmoederspier, verboden van de weeënversterkende werking van het achterIcwabhormoon gebruik te maken, omdat de individueele gevoeligheid van den uterus voor dit middel te voren niet beoordeeld kan worden. Treedt er in dit tijdperk van de baring een weeënstorm op of zelfs een tetanus uteri, dan is men niet in staat tijdig op ongevaarlijke wijze de baiing te beëindigen. Talrijke ongelukken, die tengevolge van het toedienen van achterkwabhormoon in de literatuur beschreven zijn (dood van het kind door verstikking, ruptura uteri), zijn een gevolg van dit ontijdige gebruik in het ontsluitingstijdperk geweest. In den laatsten tijd heeft Temeszvary een praeparaat aanbevolen, dat samengesteld is uit een extract van den thymus en van de achterkwab der hypophyse, thymophysine genaamd, dat nooit tetanus uteri of weeënstorm verwekken zou en dat dientengevolge ook in het ontsluitingstijdperk aangewend zou kunnen worden. Het is echter gebleken, dat de werking van thymophysine geen andere is, dan die van een verdund achterkwabhormoon, zoodat het even ongeschikt is als dit laatste om in de aanbevolen hoeveelheid tijdens het ontsluitingstijdperk gebruikt te worden. Wanneer de ontsluiting eenmaal volkomen geworden is, tijdens het uitdrijvingstijdperJc, kan het achterkwabhormoon zijn goede diensten bewijzen, indien de weeën te zwak zijn om den schedel geboren te doen worden. Doch ook dan moet aan de volgende voorwaarden voldaan zijn, wil men gevrijwaard zijn voor onaangename gevolgen: a. de ontsluiting moet zoover gevorderd zijn, dat een eventueel noodig geworden tangextractie zonder gevaar mogelijk is (dat is dus bij een eerstbarende volkomen en bij meerbarenden nagenoeg volkomen ontsluiting). b. de schedel moet geheel of grootendeels in het bekken zijn ingedaald. c. de spildraai moet volbracht zijn. d. de bekkenuitgang moet zoo wijd zijn, dat de spontane geboorte mogelijk is. e. de weeënzwakte mag niet veroorzaakt zijn door een verhoogden tonus van de baarmoederspier, die door het extract uit de achterkwab slechts vermeerderd zou worden. ƒ. de harttonen van het kind moeten goed zijn. Wanneer aan deze indicaties voldaan is, kan een intramusculaire inspuiting van 3 a 5 V. E. van het extract uit de achterkwab, welke inspuiting zoo noodig nog eens herhaald kan worden, menige tangverlossing voorkomen. Het extract, dat onder verschillende namen in den handel gebracht wordt (pituitrine, pituglandol, pituisan, piton) oefent niet alleen een werking op de gladde spieren uit, maar bovendien heeft het een den bloeddruk verhoogende en de diurese remmende werking. Men heeft in den laatsten tijd extracten bereid, die alleen de weeënversterkende werking hebben (b.v. orasthine) en die dus geen verandering van den bloeddruk en van de diurese veroorzaken. Ben dergelijk extract kan dus in gevallen van dreigende of reeds uitgebroken eclampsie, waarbij het den bloeddruk verhoogende volledige extract uit de achterkwab verboden is, gebruikt worden. In het nageboortetijdperlc wordt het achterkwabextract bij nabloedingen, die tengevolge van atonie optreden, met goed gevolg gebruikt. Vooral bij intraveneuze inspuiting vertoont het dan een krachtige werking. Amsterdam Dr. I. A. Wijsenbeek MENOPAUZE door Dr. I. A. WIJSENBEEK, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. A. De natuurlijke menopauze 56 Climacterium 56 Veranderingen in de endocrine organen en in de uitscheiding der hormonen 57 Symptomatologie Opvliegingen, zweeten 58 Pijnen langs de bloedvaten (aortalgie), veranderingen in den bloeddruk, aandoeningen der gewrichten 59 Eheumatische aandoeningen, vermeerderde haargroei, verhoogde vetafzetting 60 Behandeling: Bespreking der hormonale therapie (Ovarnon, Menformon) 60 B. De kunstmatige menopauze 62 Bezwaren en behandeling 63 MENOPAUZE A. De natuurlijke menopauze Zooals de menarche, de eerste menstrueele bloeding, de uiting is van het feit, dat bij het kind de sexueele functies tot ontwikkeling gaan komen, zoo is het ophouden der menstruatie de aanwijzing, dat bij de vrouw de sexueele activiteit ten einde loopt. In onze streken treedt de menopauze in het algemeen in omstreeks het 48ste jaar, al zijn er een niet onbelangrijk aantal vrouwen, bij wie de menstruatie al eenige jaren vroeger is opgehouden of bij wie dit pas in het begin van het 6de decennium geschiedt. Soms houdt de menstrueele bloeding, die steeds met regelmatig interval terugkeerde, plotseling op; meestal gaat echter aan het voor goed wegblijven der bloeding een tijd vooraf, waarin de menstruatie onregelmatig was en er korter of langerdurende perioden van amenorrhoe bestonden, dikwijls afgewisseld door perioden van polymenorrhoe. Sommige vrouwen ondervinden van deze verandering geenerlei stoornis in het algemeen welzijn, voor andere daarentegen is het climacterium, de „critische" tijd, een tijdperk van groot onbehagen. Ongetwijfeld worden de verschillende clinische verschijnselen, die gedurende dezen tijd optreden, veroorzaakt door veranderingen in de functie der eierstokken en der andere endocrine organen. De groote verscheidenheid dezer symptomen maakt het echter onmogelijk precies te zeggen, welke endocrine veranderingen verantwoordelijk zijn voor de verschillende verschijnselen. Zeker is het, dat de lichamelijke constitutie en de hiermee overeenkomende nerveuze gesteldheid van het individu van grooten invloed zijn op de wijze, waarop het climacterium zal verloopen. Het kan niet onze taak zijn in dit bestek de volledige cliniek van het climacterium te bespreken; ook hiervoor moet weer verwezen worden naar de leerboeken der interne geneeskunde en die der gynaecologie. Wij moeten hier volstaan met het geven van een korte beschouwing over de hormonale veranderingen in dezen tijd en over de meest voorkomende symptomen, om dan na te gaan in hoeverre orgaan- en hormoonpraeparaten in staat zijn invloed uit te oefenen op de bezwaren, die vele vrouwen in de menopauze ondervinden. De morphologische veranderingen, die in verschillende endocrine organen, vooral in eierstok en hypophyse tijdens het climacterium optreden, behoeven hier niet besproken te worden, daar men nog niet in staat is te zeggen, dat bepaalde morphologische veranderingen in verband staan met veranderingen in de afscheiding van bepaalde hormonen, en omdat het nog evenmin bekend is, welke hormonale veranderingen aansprakelijk zijn voor het optreden van verschillende climacterische verschijnselen. Zoo is het b.v. bekend, dat in het climacterium de eosinophile cellen in de voorkwab der hypophyse vermeerderd zijn en dat in de urine van climacterische vrouwen zeer dikwijls follikelrijpingshormoon in vergroote hoeveelheid is aan te toonen. In de zwangerschap evenwel is ook de uitscheiding van follikelrijpingshormoon toegenomen, doch dan vindt men in de hypophyse niet de eosinophiele cellen, maar juist de basophiele hoofdcellen vermeerderd. Uit dit eene voorbeeld blijkt wel duidelijk hoe ver wij nog verwijderd zijn van de mogelijkheid om uit het morphologische beeld der endocrine klieren de functioneele werkzaamheid te kunnen afleiden. Volgens Zondek wordt het begin van het climacterium gekenmerkt door een verhoogde uitscheiding van het jollikelhormoon, die enkele maanden aanhouden kan en die gevolgd wordt door een tijdperk, waarin noch eierstoks-, noch hypophysehormoon in de urine is aan te toonen. In dezen tijd zouden vooral de vasomotorische dervingsverschijnselen optreden, die bij de vrouwen, welke climacterische bezwaren hebben, haast nooit ontbreken. In een derde stadium, als de werkzaamheid van de eierstokken geheel is opgehouden, treedt in de urine een sterke vermeerdering van het door de hypophyse gevormde follikelrijpingshormoon op. Wanneer wij nu in het kort de symptomen nagaan, die in vele gevallen gedurende het climacterium optreden, dan moet er eerst nadrukkelijk op gewezen worden, dat alle klachten, die de vrouwen in dezen tijd hebben kunnen, niet uitsluitend in het climacterium voorkomen, maar dat zij ook bij allerlei andere toestanden worden aangetroffen. Specifieke climacterische klachten bestaan er dus niet. Het verschijnsel, dat voor het climacterium nog het meest karakteristiek is, en dat bij vele vrouwen in mindere of sterkere mate optreedt, zijn de opvliegingen (congesties, vapeurs). Plotseling, zonder voorafgaande aankondiging, worden uit het splanchnicusgebied door vasomotorische prikkeling, groote hoeveelheden bloed naar de peripherie gestuwd. De patiënten krijgen een rood hoofd, „het zweet breekt haar uit", soms krijgen zij hartkloppingen en een gevoel van onmacht of van angst. Na enkele minuten worden deze bloedmassa's door actieve vaatverwijding weer in de buikholte gezogen. Deze pathologische prikkeling van het vasomotorencentrum, die door hormonale stoornissen veroorzaakt wordt, zien wij niet uitsluitend in het climacterium optreden, doch ook in het begin der zwangerschap en bij allerlei andere toestanden, waar een hyperfunctie der schildklier bestaat. In het climacterium treden de congesties bij voorkeur op in dat stadium, waarin volgens Zondek na een verhoogde uitscheiding van follikelhormoon en nog voordat een vermeerdering van het follikelrijpingshormoon in de urine gevonden wordt, geen hormonen in de urine kunnen worden aangetoond, dus in het z.g. oligohormonale stadium van het climacterium. Deze „opvliegingen" gaan bijna steeds gepaard met sterk zweeten. Maar ook buiten deze congesties naar het hoofd wordt door vele vrouwen in het climacterium over aanvallen van zweeten geklaagd (lippen, voorhoofd, behaarde hoofd, handpalmen). Dikwijls klagen deze vrouwen bovendien over duizeligheid, oorsuizen, jeuk en paraesthesieën, terwijl hoofdpijn en slapeloosheid klachten zijn, die, evenmin als de andere bezwaren typisch voor het climacterium zijn, maar die toch in dezen tijd meer en sterker dan anders de vrouwen plagen. Een andere groep bezwaren wordt gevormd door fijnen in het beloop der bloedvaten, die eerst alleen bij druk, maar later ook spontaan ontstaan, b.v. aortalgie met angineuze bezwaren, die optreden zonder dat er arteriosclerose bestaat. Het climacterium is ook de tijd, waarin dikwijls een verhooging van den bloeddruk waargenomen wordt, of liever, waarin sterke wisselingen in de grootte van den bloeddruk worden waargenomen. Deze wisselingen in den bloeddruk, die zich binnen wijde grenzen bewegen, komen meestal samen voor met andere verschijnselen, die op een verhoogde prikkelbaarheid van het vasomotorencentrum wijzen. De aanvallen van hypertonie gelijken in vele opzichten op wat men ziet na de injectie van adrenaline en vooral die vrouwen, die aan angineuze bezwaren, dus aan locale, pijnlijke vaatkrampen lijden, worden er door getroffen. Het spreekt van zelf, dat een verhooging van den bloeddruk in het climacterium slechts dan aan dezen toestand mag worden toegeschreven, wanneer de andere oorzaken voor hypertonie door een volledig onderzoek buitengesloten zijn. Het zij nog eens herhaald, dat al deze subjectieve symptomen niet uitsluitend in het climacterium voorkomen, maar dat zij bij allerlei toestanden worden aangetroffen. Een aandoening echter, die meer direct met het ophouden der eierstokswerkzaamheid schijnt samen te hangen, is die, der gewrichten. Deze climacterische, altijd chronische arthritis sicca moet wel als een stofwisselingsziekte worden opgevat, die, hetzij direct door het ophouden der eierstoksfunctie, hetzij door den invloed ervan op de andere endocrine klieren ontstaat, want men treft haar ook dikwijls aan bij jongere vrouwen, wanneer zich een amenorrhoe ontwikkeld heeft. Deze arthritis, die röntgenologisch gekenmerkt is door beenvernietiging aan de gewrichtskop, komt hoofdzakelijk aan de metacarpaalgewrichten voor. De arthritis der articulatio sacro-iliaca, die niet uitsluitend in het climacterium en ook niet uitsluitend bij vrouwen voorkomt, is eveneens een aandoening, die men bij voorkeur in het climacterium aantreft. „Eheurnatische" aandoeningen der spieren zijn in dezen tijd eveneens frequent, evenals allerlei neuralgieën, die echter dikwijls ontstaan door prikkeling der zenuwwortels tengevolge van arthritische veranderingen der wervelkolom. Wanneer dan nog gewezen is op de neiging tot vermeerderde haargroei (vooral in het gelaat) en op stoornissen in de vetstofwisseling (neiging tot verhoogde vetafzetting), dan zijn hiermee wel de voornaamste verschijnselen, die bij voorkeur in het climacterium optreden, genoemd. Er zij echter nadrukkelijk op gewezen, dat deze opsomming geenerlei aanspraak op volledigheid maakt. Het spreekt vanzelf, dat bij de groote verscheidenheid der climacterische bezwaren de therapeutische maatregelen, die toegepast worden, een even groote verscheidenheid te zien geven, waarop hier niet nader kan worden ingegaan. Het is echter evenzeer duidelijk, dat, waar het begin der menopauze gekenmerkt wordt door het wegblijven der menstruatie, dit ophouden der eierstokswerkzaamheid al van ouds aanleiding is geweest om te trachten de vrouwen, die in het climacterium bezwaren hebben, door het toedienen van eierstokpraeparaten van die klachten te bevrijden. Bij de beoordeeling van de uitkomsten der hormonale therapie moet echter niet vergeten worden, dat climacterische bezwaren niet blijvend zijn, doch vanzelf weer verdwijnen, bij de eene vrouw na korten, bij de andere na langeren tijd, en dat van oudsher een gunstigen invloed op de subjectieve klachten is uitgeoefend door psychotherapeutische maatregelen en door de toediening van sedativa. Hierdoor wordt het ook verklaarbaar, dat de verkregen resultaten met de toediening van orgaan- en hormoonpraeparaten elkaar zoo tegen spreken. Bovendien is, zooals wij gezien hebben, het climacterium een toestand, waarbij niet aUeen de werkzaamheid van den eierstok is opgehouden, maar ook de functie der andere endocrine organen veranderingen ondergaan heeft, zoodat men eigenlijk van een polyglandulaire insufficientie spreken moet, en het te begrijpen is, dat in sommige gevallen eierstokspraeparaten niet in staat zijn invloed te oefenen op die endocrine organen, welker gestoorde werkzaamheid voor de bezwaren aansprakelijk zijn. Een andere moeilijkheid bij de behandeling van climacterische klachten met orgaan- en hormoonpraeparaten is de vraag der doseering. Wij weten tegenwoordig, dat om b.v. de physiologische proliferatie van het baarmoederslijmvlies bij rustende eierstoksfunctie door de inspuiting van follikelhormoon te voorschijn te roepen, hoeveelheden noodig zijn, die boven de 100.000 I. E. liggen. Wanneer wij nu aannemen, dat vele climacterische bezwaren ontstaan, doordat de menformonproductie door de follikels is opgehouden — en dit moet men wel, want voor de verklaring der klachten komt het corpus luteum hormoon niet in aanmerking, en andere, door den eierstok gevormde endocrine stoffen zijn ons nog niet bekend — dan is het niet zoo dadelijk te begrijpen, dat vele clinici met de inspuiting van hoeveelheden menformon, die enkele tientallen eenheden niet te boven gaan, goede uitkomsten zeggen verkregen te hebben bij de behandeling van climacterische klachten. Uit dit voorbeeld moge nog eens blijken, hoe voorzichtig men zijn moet bij de beoordeeling van de waarde van bepaalde therapeutische maatregelen bij de behandeling van subjectieve klachten, zooals die der climacterische vrouw grootendeels zijn. Yoor een juiste beoordeeling van de waarde der orgaan- en hormoonbehandeling in het pathologische climacterium zou het daarom van groot belang zijn, indien men de beschikking had over uitgebreide vergelijkende gegevens door critische clinici verzameld. Deze gegevens ontbreken echter nog geheel en voorloopig zijn wij aangewezen op de weliswaar talrijke, maar dikwijls elkaar tegensprekende mededeelingen, die in de literatuur verspreid zijn en welker uitkomsten wisselen van 0%—100% succes der behandeling. Het zou evenwel verkeerd zijn, op grond van de in de literatuur heerschende tegenspraak, nu bij de behandeling der climacterische bezwaren te volstaan met de middelen, die ons vroeger ten dienste stonden (algemeene hygienische maatregelen, dieetregeling, sedativa) en af te zien van de orgaan- en hormoonpraeparaten. Daarvoor zijn door goede clinici te vaak voortreffelijke resultaten dezer therapie bekend gemaakt. Vooral de congesties en de gewrichtsstoornissen kunnen, naar het oordeel van velen, een zeer gunstigen invloed van zulk een behandeling ondervinden. Het schijnt, dat men daarbij vooral gevolg ziet van het gedurende langeren tijd toedienen van orgaanpraeparaten en dat men met betrekkelijk geringe hoeveelheden kan volstaan (b.v. 3 dd. 1 a 2 tabletten ovarnon). Ook in de gevallen, dat men liever van de hormonen gebruik maakt, of waar men de behandeling met gedroogd eierstoksweefsel ondersteunen wil door het geven van een hormoonpraeparaat kan men een betrekkelijk geringe doseering toepassen (b.v. 3 dd. 100 I. E. menformon). Voor ernstige gewrichtsstoornissen, die zooals gezegd, dikwijls in het climacterium beginnen, hebben groote hoeveelheden menformon (10.000 en meer I. E.), blijkens mededeeling in de literatuur, soms goed gevolg, als andere middelen gefaald hadden. B. De kunstmatige menopauze Bij de operatieve behandeling van ziekten der vrouwelijke geslachtsorganen is men nu en dan genoodzaakt de eierstokken met of zonder de baarmoeder te verwijderen. In deze gevallen wordt plotseling de samenwerking der endocrine organen verstoord door het ophouden van de inwendig afscheidende werkzaamheid der eierstokken en het spreekt vanzelf, dat, evenals vele vrouwen bezwaren ondervinden van de natuurlijke menopauze, waarbij de hormonale invloeden van den eierstok geleidelijk ophouden, de plotselinge schok door de castratie in de hor- monale samenwerking teweeggebracht, voor vele vrouwen met nog ernstiger bezwaren gepaard gaat. Niet alle vrouwen, die in den geslachtsrijpen leeftijd gecastreerd moeten worden, ondervinden deze behandeling als een last. De toestand van talrijke patiënten wordt zoo verbeterd door het verdwijnen der ziekelijke verschijnselen na de operatie, dat het zelfs schijnen kan, of de verwijdering der eierstokken alleen maar goed gedaan heeft. In andere gevallen echter heeft castratie zulke ernstige gevolgen, dat de moderne \iouwenarts, geleerd door vele droeve ervaringen uit vroeger jaren, hoe langer hoe moeilijker overgaat tot het volledige verwijderen dezer voor het welbevinden der vrouw zoo gewichtige organen. Hetzelfde geldt voor de vernietiging van het follikelapparaat in den eierstok met behulp van Eöntgen- of radiumstralen; ook voor deze behandeling worden de vele tegenaan wij zingen zorgvuldiger overwogen dan tot voor eenigen tijd bij vele radiotherapeuten gebruikelijk was en in het algemeen worden slechts die vrouwen aan een castratie-bestraling onderworpen, bij wie de natuurlijke menopauze toch binnen korten tijd zou zijn ingetreden. De bezwaren, die de vrouwen na een chirurgische of röntgenologische castratie ondervinden, zijn dezelfde als die, welke in de natuurlijke menopauze optreden; alleen komen zij, door de plotselinge stoornis, die in de samenwerking der endocrine organen ontstaat, dikwijls in heviger mate tot uiting dan bij de geleidelijke aanpassing, die in het physiologische climacterium mogelijk is. "V oor de behandeling gelden eveneens dezelfde overwegingen, als voor de behandeling der normale menopauzeklachten; een eventueel in te stellen hormonale behandeling zal natuurlijk des te intensiever moeten zijn. Amsterdam dr> j ^ Wijsenbeek CASTRATIEVERSCHIJNSELEN RIJ MANNEN door Prof. Dr. S. E. DE JONGH, Leiden INHOUDSOPGAVE: Blz. Geschiedenis 65 Oudheid, Islam (eunuch), Muziek 65 Voorkomen. 65 (Accidenteel, door ziekte, religieus, eugenetisch, aangeboren) 65 Symptomen 66 a. Externe secretie. Voortplanting. Potentie ... 66 Libido (spadonen) 67 b. interne secretie. Beteekenis leeftijd 67 „Feminisatie"? Neutrale type! 68 Urogenitaalapparaat, beenderstelsel 69 Uiterlijk, endocrinon, vegetatief-psychisch .... 70 Problematische rol van de bijnier 71 Therapie 71 Implantaties; hormonen (mannelijk hormoon! men- formon?) 71 Eunuchoidisme 72 Castraat-achtige toestand; beschrijving en voorkomen 72 Therapie als boven + pregnyl 73 CASTRATIEVERSCHIJNSELEN BIJ MANNEN Gecastreerde mannen hebben, door de eeuwen heen weliswaar in wisselende frequentie, bestaan zoover onze kennis der geschiedenis van de menschheid reikt; en wel niet alleen mannen die door een ongeluk van hun testikels waren beroofd, doch een grooter aantal bij wie dit opzettelijk geschied was. Eeeds op de muren van het oude Ninive zijn desbetreffende afbeeldingen gevonden. In China, Egypte, en het oude Griekenland en Eome ontwikkelde zich de castratie tot een belangrijke cultuuruiting, die, met name in de Mohammedaansche landen, tot in de 20e eeuw heeft standgehouden: de eunuch was het prototype van den haremwachter geworden. Daarnaast vond hij, tot niet zeer lang geleden, een gewaardeerde plaats als zanger, waarbij hij zich van een alt of sopraan sui generis door een afzonderlijk „hemelsch" timbre zou onderscheiden: Memand minder dan Rossini schreef één zijner opera's met een voor een castraat bestemde hoofdrol. Sommige kerkelijke koren bestonden geheel uit castraten. Bedenkt men nu nog, dat het een verbreide gewoonte was krijgsgevangen vijanden te castreeren, dan beseft men welk een omvang het castratendom in bepaalde tijden moet hebben aangenomen. Voorkomen In den tegenwoordigen tijd beperkt het verschijnsel zich grootendeels tot 5 groepen: 1. Accidenteele castratie, die sporadisch geschiedt bij ongelukken van uiteenloopenden aard en in welk opzicht de oorlog de beteekenis van een massa-experiment heeft verworven. 2. Castratie door of naar aanleiding van ziekte: bepaalde "• 5 ziekelijke aandoeningen vernietigen de testikels of geven aanleiding tot hun operatieve verwijdering. 3. Castratie wegens religieuze redenen. Hiertoe behooren niet de resten van het eunuchendom in Mohammedaansche landen: de Islam verzet zich uitdrukkelijk tegen het castreeren. Wij hebben zeer speciaal een christelijke secte op 't oog, die, uit Rusland afkomstig, thans een toevlucht in Roemenië heeft gezocht: die der Slcopten of Hashólnihs. Van vrijwillige castratie, gelijk sommigen meenen, is hier wel geen sprake, althans niet in de meeste gevallen. Bij de vrouwen vindt in plaats van castratie amputatie plaats van clitoris, labia en mammae. 4. Eugenetische castratie. In sommige landen steekt de laatste jaren een oud denkbeeld met hardnekkigheid den kop op n.1. rasverbetering door ongewenschte elementen van de voortplantingsmogelijkheid uit te sluiten. Wij kunnen het pro en contra hiervan des te gevoegehjker in het midden laten, waar voor deze sterilisatie zeker niet het verwijderen der testikels (= castratie) noodzakelijk is. 5. De uiterst zeldzame, aangeboren volkomen testikelaplasie. Symptomatologie De gevolgen der castratie zijn in wezen tweeërlei, in overeenstemming met de tweevoudige functie der testikels. Deze klier heeft nl. een uitwendige afscheiding (indien men althans de productie van levende zaadcellen zoo noemen wil) en daarnaast een interne secretie, waarbij een hormoon, of liever een hormonenmengsel, wordt afgescheiden, dat verantwoordelijk is voor de z.g.n. mannelijke kenmerken van morphologischen, functioneelen, en waarschijnlijk met eenige restrictie, ook voor die van psychischen aard. Wat de uitwendige afscheiding betreft, daarover kunnen wij kort zijn: het lijdt geen twijfel dat de mogelijkheid van zich voort te planten met de zaadproductie verdwenen is, nadat de testikels werkelijk zijn "verwijderd. ■■I Uitzonderingsgevallen kunnen slechts in schijn bestaan, n.1. bij „castraten" bij wie de operatie op jeugdigen leeftijd werd voltrokken, toen één testikel zich nog in het cryptorche stadium bevond. Geenszins beduidt dit echter, dat na het verwijderen der testikels de coitus geheel is uitgesloten. Xatuurlijk is dit wel het geval, indien, gelijk bij de harem-eunuchen, de penis den weg der testikels is gegaan; daarentegen schijnen de spadonen, die slechts de testikels missen, eerder tot vermaak dan ter bewaking der Romeinsche dames te hebben gediend, waartoe het ontbreken van conceptiegevaar niet weinig zal hebben bijgedragen. Vooruitloopende op de gevolgen van het wegvallen der interne secretie, kunnen wij er ons over verbazen, dat bij castraten naast de mogelijkheid ook de blijkbare animo voor een coitus bestaat of bestaan kan. Eenerzijds vmdt dit zijn verklaring (bij laat-gecastreerden) in het reeds psychisch gefixeerd zijn van een aanvankelijk hormonaal ontwikkelde reactiemogelijkheid, zooals men dat ook bij vrouwen na het climacterium meent aan te treffen. Anderzijds hechten sommigen groote waarde aan de rol van de prostata, die, al of niet met behulp van een hypothetisch intern secreet, de libido zou aanwakkeren. Toch zal de castraat, die voorgaf zoodanig door de vrouwen zijns meesters geprikkeld te worden, dat hij zich gedrongen achtte éénmaal per maand een bordeel te bezoeken wel aan pseudologia geleden hebben en moet men ook overigens rekening houden met de begrijpelijke dissimilatiezucht van zich minderwaardig voelende lieden, temeer waar de meeste gegevens berusten op mondelinge mededeelingen "v an hen aan de desbetreffende schrijvers. Hiermede hebben wij als vanzelf het gebied betreden der dervingsverschijnselen: de gevolgen van het wegvallen der interne secretie. Daarbij is het van groot belang of de castratie vroeg of laat plaats vindt, met name vóór of na de puberteit. De testikel immers, hoe belangrijk ook voor volwassenen, heeft zijn morphologischen hoofdinvloed uit te oefenen tijdens de evolutie van jongen tot man. WÊOÊËm Heeft deze plaats gehad, dan is geen enkele ingreep in staat den man weer te doen terugkeeren tot den jongenstoestand. Doch ook die organen, welke een voortdurend licliaamspeil aan mannelijke hormonen vereischen om in goeden toestand te blijven (zaadblaas, prostata enz.) gaan nooit geheel tot het infantiele stadium terug bij vermindering of terugbrengen op nul van dit peil. Bij de vrouw weet men eveneens dat de baarmoeder onder geen omstandigheden zóó klein kan worden als zij vóór de eerste menstruatie was. Na implantatie (Lipschütz) en toediening van zuivere hormonen (eigen onderzoekingen) is een z.g.n. fixeerin" van geslachtsmerken bij jong gecastreerde dieren tot op bepaalde hoogte met zekerheid vastgesteld. Zij zal wel berusten op het gehalte aan onspecifiek bind- en steunweefsel dier organen. Zeker is in elk geval, dat de veranderingen des te ingrijpender zijn, naarmate de castratie op jeugdiger leeftijd geschiedt. Alvorens tot een beknopte beschrijving dier veranderingen over te gaan (een uitvoerige zou ontaarden in een verhandeling over de werking van mannelijke hormonen telkens in negatieven zin toegepast) zij nog stelling genomen tegen één veel verbreide doch onjuiste opvatting: de castratie veroorzaakt n.1. geen feminisatie. Sedert wij weten, dat mannelijke en vrouwelijke kenmerken in één individu naast elkaar ongestoord kunnen bestaan (natuurlijk of kunstmatig waar-gynandromorphisme) en sedert wij hebben leeren inzien, dat waarschijnlijk elk substraat slechts öf vrouwelijk öf mannelijk kan reageeren bestaat hierover nauwelijks meer twijfel. Voor een werkelijke feminisatie zou een behoorlijk gehalte aan vrouwelijk hormoon noodig zijn en vanwaar kan de castraat dit betrekken? Indien dus een castraat bepaalde „vrouwelijke" trekken vertoont (beharing! lichaamsbouw!) danbeteekent dit slechts dat het een uiting van mannelijkheid is om dat niet te doen, geen teeken van vrouwelijkheid echter om er wel zoo uit te zien. Zoo behoeft een hoen van bepaald ras, geen haan te zijn om een bijzondere kleurenvariatie in zijn veerenkleed te bezitten die hem van een kip onderscheidt; ook een kapoen en een poularde (gecastreerde haan en kip) zien er, afgezien van den kam, uit als een haan, kleine quantitatieve verschillen voorbehouden, die, voor den fokker of liefhebber van groot belang, voor onze beschouwing te verwaarloozen en door bijomstandigheden te verklaren zijn. Het veerenkleed is in deze gevallen een vrouwelijk, niet een mannelijk kenmerk; naast het vrouwelijke type, bestaat een neutraal type. Welnu de mannelijke menschelijke castraat streeft er naar zooveel mogelijk in alle opzichten het neutrale type te benaderen. Hoe later de castratie plaats vindt, hoe moeilijker hem dit valt. Doch ook bij den vroegst denkbaren ingreep beletten bepaalde reeds van de geboorte af bestaande organen, die de vrouw mist, hem in elk geval het uiterste te bereiken, dat verwezenlijkt is in den toestand van een embryo van een paar maanden. Beschouwt men den castratie-invloed op deze wijze, dan is veel duidelijk, wat anders verwarrend werkt. A. Urogenitaalapparaat. Het geslachtsapparaat van den castraat, voorzoover aanwezig, is klein, wat zich uit in den omvang van prostata, zaadblaas en penis. Vooral bij castraten die den penis missen is de mictie vaak bemoeilijkt. Yele bedienen zich van zilveren canules om te kunnen urineeren „als een man". Op den duur ontaardt dit dikwijls practisch in catheteriseeren. B. Beenderstelsel. De pijpbeenderen groeien bij jonggecastreerden lang door, wat behalve een groote lichaamslengte een sterk overwegen van arm- en been- tegenover romplengte veroorzaakt. Dit verschijnsel vindt zijn verklaring in den vermoedelijken bevorderenden invloed der geslachtshormonen op sluiting der epiphysen, waardoor de groei eindigt. Niet daardoor verklaard wordt, het feit, dat laat-geeastreerden bij nauwelijks veranderde lichaamslengte vaak een in vele opzichten acromegaal type bezitten, wat erop zou wijzen dat geslachtshormonen de productie van groeihormoon zouden remmen (zie hoofdstuk reuzengroei). Een nadere opsomming der acromegale teekenen heeft hier wel geen zin. Vermeld zij verder slechts dat het beenweefsel gedeeltelijk gerarificeerd pleegt te zijn en dat de meeste schedelholten aanmerkelijk vergroot kunnen zijn (Skopten!) O. Uiterlijk. Vele castraten hebben een neiging tot zwaarlijvigheid van het hypophysaire type. Ook waar dit niet het geval is valt een zekere afronding der lichaamsvormen gepaard aan slecht ontwikkelde musculatuur op, die quasi vrouwelijk aandoet. De mammac, vaak tamelijk ontwikkeld, bevatten waarschijnlijk nauwelijks vermeerderd klierweefsel. Van een adamsappel is weinig te zien, wat samenhangt met de niet uitgegroeide larynx (hooge stem! zie ook artikel over oor- neus- en keelaandoeningen). De huid is pigmentarm, vaak met rimpels. De beharing van het hoofd is meest overvloedig, ook op ouderen leeftijd, doch wordt vroeg grijs; die van oksels en schaamstreek is arm, de laatste van „vrouwelijke" begrenzing. Het lichaam is weinig behaard, terwijl een echte baardvorming, behalve wellicht op de kin, ontbreekt. V an al deze verschijnselen geldt, dat de toestand des te meer van die van een normalen man afwijkt, naarmate de castratie vroeger plaats vond. D. Endocrinon. De schildklier wordt gewoonlijk klein gevonden, somtijds echter zijn kroppen bij castraten beschreven. In beide gevallen is de, meestal voorbijgaande, myxoedeemachtige zwelling, vooral van het gezicht, kort na het castreeren begrijpelijk. Er zijn vage aanwijzingen voor een onderfunctie der epitheellichaampjes. Over bijnier en pancreas loopen de bevindingen en meeningen uiteen. De hypophyse wordt na de castratie grooter. E. Vegetatieve en psychische verschijnselen. De castraat geldt als geneigd tot vasomotorische stoornissen, hij heeft een sterke neiging tot blozen en verbleeken, tot plotseling transpireeren, congestie en sterke dermografie. Al of niet tengevolge hiervan bestaat een neiging tot duizeügheid en eventueel flauw vallen. Hij is lichamelijk en geestelijk gemakkelijk vermoeibaar. Zijn karakter wordt beschreven als weinig levendig, humeurig, egocentrisch resp. egoïstisch, met een neiging tot wreedheid, jaloezie en bij sommigen bigotterie. Zijn aard zou vaak lui zijn. Het zal wel nooit geheel uit te maken zijn hoever deze psychische veranderingen, die trouwens niet algemeen zijn, direct volgen uit het gemis der testikelsecretie, dan wel een geestelijke reactie uitmaken op de bewustheid van hun toestand.. Overzien we de genoemde verschijnselen, dan zijn ze wel alle zonder moeite op te vatten als een gevolg van het wegvallen der interne secretie van de testes, dus als een ontmanning, niet als een vervrouwelijking. Over enkele punten kan men twijfelen: de mammae-ontwikkeling, van sommigen, gepaard aan de „vrouwelijke" vetverdeeling en, in sommige gevallen, gelaatsuitdrukking, worden van bepaalde zijde als feminisatie beschouwd, waarvoor een veranderde bijnierfunctie aansprakelijk wordt gesteld. Hiertoe geven geïsoleerde waarnemingen bij bijnierschorstumoren (zie hoofdstuk hirsutisme) bij volwassen mannen aanleiding. Er zij echter op gewezen, dat noch in de kliniek, noch in het experiment aanwijzingen te vinden zijn voor een invloed van de bijnier op de geslachtsorganen buiten de gonade om. Therapie Uit den aard der zaak is van therapie alleen sprake geweest bij gevallen van castratie door een ongeluk of tengevolge van een ziekte. In de eerste plaats heeft men daarbij implantaties van testes uitgevoerd. Zelfs indien met mensehelijk materiaal werd gewerkt, schijnen de resultaten in de gunstigste gevallen voorbijgaande te zÜn geweest, en dan nog uitsluitend betrekking te hebben op een interne secretie van het implantaat. Het eerste mag verwondering baren, daar bij dieren een lang in leven blijven althans van het LETDiG'sche apparaat meer regel dan uitzondering bij eenmaal gelukte operaties pleegt te zijn. Slechts uit de school van Voronoff verneemt men optimistischer geluiden; deze legt echter den nadruk meer op het „verjongen" van oude mannen, dan op het behandelen van castraten. Moge bij de transplantatie de vage hoop van een herstel ook der externe testikelfunctie iemand voorzweven, deze is bij voorbaat uitgesloten bij de voor de hand liggende hormoonbehandeling. Het z.g.n. mannelijke hormoon, waarvan men met recht mag betwijfelen of het het eenige belangrijke testikel-increet is, heeft nog een te korte geschiedenis dan dat wij thans reeds een oordeel over de waarde van deze therapie mogen uitspreken. Toch volgt uit de fraaie substitutieresultaten die men bij dieren kan verkrijgen, dat een proef met hombreol, erugon of een dergelijk bona fide preparaat in elk geval, dat om behandeling vraagt, is aangewezen. Yan tijd tot tijd hoort men van een psychisch succes met menformon; de moderne opvattingen over de beteekenis van dit „vrouwelijke" hormoon of van na eraan verwante stoffen voor mannelijke individuen sluiten bepaalde gunstige invloeden op den algemeenen toestand en het welbevinden van mannelijke castraten geenszins uit. In alle gevallen zal, tenminste van hombreol e.d. de hoogste concentratie, die de industrie verstrekt en die de beurs toelaat, de beste kansen geven. Eunuchoidisme Als aanhangsel willen wij eenige woorden wijden aan het eunuchoidisme, d. i. de toestand van iemand van het mannelijk geslacht, die, hoewel in het bezit van zijn testikel(s), symptomen heeft die aan castratie herinneren. Een uitvoerige beschrijving is na het voorafgaande wel overbodig, daar grootendeels naar het reeds besprokene kan worden verwezen. Eunuchoid zijn in de eerste plaats lieden met, al of niet aangeboren, onvolledige testikelatrophie. Daarbij is in de lichtste gevallen alleen de productie van zaadcellen gestoord (azoöspermie), in zwaardere heeft ook de interne secretie geleden of is geheel opgeheven. Libido en potentie ontbreken. De houding der patiënten dientegenover schijnt geheel verschillend te zijn. Sommigen maken den indruk hun gemis niet te beseffen en slagen erin een harmonisch psychisch leven te leiden zonder eenigen erotischen inslag. Anderen mokken gedurig over hun tekort, zoodat er een heel complex uit ontstaat, dat hun psychisch leven volkomen beheerscht. Zij loopen van den eenen dokter naar den anderen, wat tot voor eenige jaren een geheel doellooze handelwijze moest zijn. Het is wel onnoodig te zeggen dat hiermede slechts de uiterste groepen zijn aangeduid. In de tweede plaats kunnen sommige kryptorche mannen tot de eunuchoiden gerekend worden. Meestal is bij hen echter de interne secretie van de verborgen testikels zoo weinig gestoord dat elk castraten-symptoom in de habitus ontbreekt. Niet tot de eunuchoiden rekent men patiënten waarbij een ontwikkelingsstoornis zich buiten de genitale sfeer heeft uitgebreid, en nog minder die, waarbij de genitale stoornis zelfs niet in het middelpunt der verschijnselen staat. Hiervoor zij naar de hoofdstukken over infantilisme resp. dwerggroei verwezen. 'W at betreft de therapie, hiervoor geldt wat zooeven van de behandeling der castraten is gezegd, met één uitbreiding. Daar de eunuchoiden n.1. in het bezit van, zij het ook slecht ontwikkelde, testikels zijn, kan men een poging wagen met gonadotroop hormoon, dat bij echte castraten niet werkt. Exacte klinische resultaten op dit gebied zijn mij echter nog nauwelijks bekend. Leiden Prof. Dr. S. E. de Jongh OVER FEMINISATIEVERSCHIJNSELEN BIJ MANNEN door Dr. M. TAUSK, Oss (N.-Br.) INHOUDSOPGAVE: Blz. Definitie feminisatie, tegenover (psendo) hermaphroditisme en intersexualiteit; hormonale en genetische factoren 75 Hoof dver schijnsel: gynaecomastie (eventueel éénzijdig), daarnaast veranderingen in vet verdeeling, gelaatsuitdrukking en karakter 75 Symptomatologie en verloop der gynaecomastie; causale factoren 76 Differentieele diagnose tegenover mastitis. Combinatie met testes-atrophie, hypophyse-afwijkingen of levercirrhose 77 Algemeene feminisatie door een bijnierschorsgezwel, met herstel na verwijdering 78 Endocrinologische gegevens over de mamma ... 78 Hormonale feminisatie bij chorionepithelioom, bij nierschorsgezwellen, enz 80 Gynaecomastie als beroepsziekte 81 Therapie: chirurgisch 82 OVER FEMIN1SATIEVERSCHIJNSELEN BIJ MANNEN Inleiding Met de uitdrukking feminisatie wordt bedoeld het ontstaan van voor het vrouwelijke geslacht kenmerkende lichamelijke eigenschappen bij mannelijke individuen. Volgens deze definitie blijven dus die gevallen buiten beschouwing waar reeds bij de geboorte naast mannelijke ook vrouwelijke geslachtskenmerken aanwezig zijn (hermaphrodieten, pseudohermaphrodieten, intersexen). Hoewel het zeer wel mogelijk is, dat ook bij de ontwikkeling van deze intrauterien verworven afwijkingen de hormonen een rol spelen, kan er hier niet op worden ingegaan, omdat onze kennis over de endocrine factoren, die aanleg en ontwikkeling der geslachtskenmerken bij het embryo bepalen nog te onvolledig is. Anderzijds kan echter in vele gevallen van feminisatie, zooals ze hier besproken worden, de late manifestatie van een genetische factor in het spel zijn. Uit den aard der zaak kan feminisatie altijd slechts onvolledig zijn. Het eenige „vrouwelijke" orgaan, dat bij den man slechts rudimentair aangelegd is, en onder bepaalde omstandigheden voor verdere ontwikkeling vatbaar blijkt te zijn, is de borstklier. Een soortgelijke neiging tot groeien zou men in gevallen van feminisatie ook kunnen verwachten bij de van de gangen van Müller afgeleide vormsels, voornamelijk den zoogenaamden utriculus masculinus die in de prostata ingebed is. Hieromtrent schijnt evenwel nog niets bekend te zijn. Naast de ontwikkeling der borsten, gynaecomastie, komen slechts weinig verschijnselen voor, die men als feminisatie kan beschouwen; hiertoe behooren een zekere mate van vetverdeeling volgens het vrouwelijke type, voornamelijk op de heupen, en misschien veranderingen van gelaatsuitdrukking en karakter. De regressie van mannelijke geslachtskenmerken, zooals atrophie van testes en penis, die hierbij voor kan komen, is op zichzelf natuurlijk geen vrouwelijke eigenschap; evenmin als de eunuch geen „gefeminiseerde" doch slechts een „ontmande" man is, (zie het betr. hoofdstuk). Typologie Onder mannen met verschijnselen van feminisatie kan men de volgende typen onderscheiden: 1. Gynaecomastie, die weer eenzijdig of dubbelzijdig kan zijn en met of zonder afscheiding van secreet kan verloopen. 2. Algemeene feminisatie: verandering van vetverdeeling, gynaecomastie, verandering van gelaatsuitdrukking en eventueel karaktertrekken. De Gynaecomastie De vergrooting van de borstklier bij mannen kan op iederen leeftijd voorkomen; betrekkelijk vaak wordt ze in en na de puberteitsjaren waargenomen. Meestal, doch niet altijd, klagen de patiënten eerst over gevoeligheid der borsten en een gespannen gevoel. In den loop van enkele maanden gaan deze dan opzetten, waarbij zij een zeer verschillende grootte kunnen bereiken, varieerende tusschen de nauwelijks zichtbare welving gelijk bij een meisje van 8 a 10 jaar en de volontwikkelde borst zooals van een multipara. Meermalen geven de patiënten op dat een trauma (heftige stoot) eenigen tijd aan de ontwikkeling der gynaecomastie vooraf is gegaan. De causale beteekenis daarvan wordt betwijfeld. Ook wordt opgegeven, dat de druk van schouder- en geweerriemen bij soldaten een aetiologische rol zou spelen. Soms is slechts één borst aangetast, soms beide, en dan in gelijke of in verschillende mate. Bij gynaecomastie van slechts matigen graad voelt men onder en om de tepel een glad begrensde bewegelijke resistentie, die met niets anders verwisseld kan worden. Bij druk op de opgezette mamma ziet men soms op den tepel een druppeltje vocht verschijnen. Soms kan echter de afscheiding zeer overvloedig zijn, vooral wanneer zij door regelmatig zuigen in gang wordt gehouden en de literatuur vermeld verscheidene gevallen van zoogende vaders. Bij de differentieele diagnose komt voornamehjk de mastitis in aanmerking, waarbij koorts en verschijnselen van acute ontsteking op den voorgrond staan. Vooral bij eenzijdige gynaecomastie moet men aan de mogelijkheid denken, dat een gezwel de oorzaak is; het schijnt evenwel niet of nauwelijks voor te komen, dat daardoor de typische vorm van de vrouwelijke wordt nagebootst. Het verdere onderzoek van den lijder aan gynaecomastie leidt in vele doch lang niet alle gevallen tot de ontdekking van atrophische of anderszins beschadigde testes. Volgens de statistiek van Bergonzi (452 gevallen) komt dit in meer dan de helft van de gevallen voor. De afwijking van de testes kan zijn een zuivere atrophie, of het gevolg van trauma of ontsteking, vooral door lues. Een hoogst enkelen keer wordt opgegeven dat de testes geheel ontbraken (oorlogsletsel of castratie) en in één geval ontstond de gynaecomastie eerst 30 jaar na de castratie. Van groote beteekenis is het, wanneer men bij het onderzoek een gezwel vindt, het zij in het scrotum het zij elders, of wanneer aanwijzingen worden gevonden voor een afwijking van de hypophyse. Meermalen werd gynaecomastie waargenomen bij levercirrhose. Bij histologisch onderzoek vertoont de mamma van den lijder aan gynaecomastie niets bijzonders. Men vindt er melkgangen en alveolen, ook de typische mantelstructuur van het bindweefsel. Dezelfde bouw kan ook in de normale mamma van den man voorkomen, die dus met onscherpe grenzen in de gynaecomastie kan overgaan. „Algemeene feminisatie" Gevallen die hierbij gerekend kunnen, worden, zijn veel en veel zeldzamer dan die van eenvoudige gynaecomastie. Het belangrijkste is dat van Holl, door de grondigheid waarmede de patiënt onderzocht werd en door het therapeutische resultaat. Het betrof een man, bij wien zich geleidelijk een dubbelzijdige gynaecomastie ontwikkelde. De borsten waren zoo pijnlijk, dat hij den druk van de bretels niet kon verdragen. Hij werd veel dikker, tegelijkertijd verdwenen libido en potentie, de testes en de penis werden atrophisch, de gelaatstrekken veranderden en kregen een zacht vrouwelijk karakter. De toestand bleek veroorzaakt te zijn door een gezwel van de bijnierschors, na welks verwijdering volledig herstel volgde. Ook de uitdrukking van het gezicht veranderde dermate, dat personen, die den patiënt tijdens de ontwikkeling van den tumor gekend hadden, hem niet meer herkenden. Een hiermede vergelijkbare feminisatie (zeer sterke gynaecomastie, vet op buik en heupen, horizontale begrenzing der crines pubis) wordt beschreven in een geval van chromophoob adenoom der hypophyse (Moehlig), waarbij helaas de bijnieren bij de sectie niet onderzocht werden. Theoretische beschouwingen; pathogenese Gelijk alle met de voortplanting verbandhoudende en dus functioneel aan de kiemklier ondergeschikte organen, is de mamma hormonaal afhankelijk van de gonade. Het follikel-hormoon (Menformon), dat in het vrouwelijke organisme in sterke mate de ontwikkeling van de geslachtsorganen bevordert, leidt, mits in voldoende hoeveelheid toegediend, bij alle onderzochte diersoorten tot een belangrijke vergrooting der melkklier en moet ongetwijfeld aansprakelijk worden geacht voor den normalen groei der borsten bij de vrouw tijdens de puberteit en gedurende de zwangerschap. Ditzelfde, althans een daarmee in chemisch en physiologisch opzicht ten nauwste verwant hormoon, is ook bij mannelijke dieren en bij den man aangetoond en wel in den testis en in de urine. Het is alleszins waarschijnlijk dat dit hormoon een rol speelt bij het ontstaan der gynaecomastie, vooral wanneer deze door haar wijze van ontwikkeling den puberteits-groei van de vrouwelijke borst nabootst. Het feit dat in gevallen van gynaecomastie zoo vaak een minderwaardige geslachtsklier gevonden wordt, doet eraan denken, dat in de beschadigde testes de spermiogenese en de productie van het zoogenaamde mannelijke hormoon het eerste ophoudt, waardoor een (wellicht slechts relatief) overschot aan follikelhormoon („vrouwelijk hormoon") zou kunnen ontstaan. Toch zal deze verklaring niet voor alle gevallen van toepassing zijn en zal men dikwijls een bijzondere gevoeligheid van de mamma voor hormonale (en ook andere) prikkels moeten aannemen. Dit zal vooral gelden voor unilaterale gynaecomastie en voor die gevallen waar verder geen afwijking van het endocrinon wordt gevonden. De gynaecomastie kan ook familiair voorkomen en dan is er zeker reden om aan een erfelijkheidsfactor te denken. Behalve ovarium en testis, werken op de mamma ook nog de hypophyse, de schildklier en de bijnier. In de hypophyse voorkwab wordt het prolactine gevormd, waarmede men de melkklieren van dieren, mits deze een zekeren graad van ontwikkeling hebben bereikt, tot melkafscheiding kan prikkelen. Dit hormoon zal dus naar alle waarschijnlijkheid betrokken zijn bij die gevallen van gynaecomastie, die een belangrijke melkafscheiding vertoonen. De voorwaarden, waaronder de werking van prolactine tot uiting komen, worden voor een groot deel bepaald door de voortplantingsorganen. O.m. is het bekend, dat de aanwezigheid van veel follikelhormoon de melksecretie remt, terwijl een plotselinge vermindering van dit hormoon de secretie op gang kan brengen. Deze wordt verder beïnvloed door mechanische prikkels op de tepels en door de aanwezigheid van den uterus. Het is nog niet met zekerheid bekend, inhoeverre de verschillende processen de afscheiding van prolactine door de hypophyse en inhoeverre zij de werking van dit hormoon beïnvloeden. Het is overigens niet uitgesloten dat prolactine niet alleen op de borstklieren doch ook daarbuiten op het voortplantingsapparaat werkt. Van de schildklier wordt opgegeven, dat zij de melksecretie remt en er zijn gevallen van overvloedige melkafscheiding bij vrouwen gepaard gaande met hypothyreoidie beschreven, terwijl men ook antithyreoidine heeft aanbevolen ter verhooging van de melksecretie. Een en ander staat evenwel nog niet met voldoende zekerheid vast. De bijnier eindehjk beïnvloedt het geslachtsapparaat langs een nog nauwelijks bekenden weg. De aanwezigheid der bijnier is noodzakelijk voor normale lactatie en voor dit effect wordt een bijzonder hormoon, het zoogenaamde cortilactine aansprakeüjk gesteld waaromtrent nog zeer weinig bekend is. Bijnierschors-gezwellen kunnen bij vrouwen tot vermannelijking leiden, (zie hoofdstuk hirsutisme) bij mannen zooals gezegd tot feminisatie met gynaecomastie. Onderzoek naar de endocrine genese in gevallen van feminisatie Een hormonale oorzaak van verschijnselen van feminisatie is zeer waarschijnlijk in gevallen van gezwellen. Onder deze speelt vooral het chorionepilhelioom een rol, hoewel ook dit veel vaker zonder, dan met gynaecomastie voorkomt. De diagnose is vooral dan van het grootste belang wanneer zich nog geen metastasen hebben gevormd. Zij wordt gesteund door hormonaal onderzoek der urine {positieve reactie volg. Aschheim en Zondek, eventueel verhoogde uitscheiding van Menformon). Behalve het chorionepithelioom dat bijna altijd van den zaadbal uitgaat, komen zooals gezegd, gezwellen van de bijnierschors in aanmerking. Wanneer geen tumor in den buik palpabel is, zal een proeflaparatomie gewettigd zijn, indien de verschijnselen van algemeene feminisatie op den \oorgrond staan, de ziekte voortschrijdend karakter vertoont en de geslachtsfuncties sterk beschadigd zijn. Over het hormoongehalte der urine bij mannen met deze afwijking, is nog niets bekend. Gezwellen der hypophyse kan men aan een reeks verschijnselen herkennen, die elders in dit boek besproken worden. Bij ontbreken van gezwellen zal men geneigd zijn, aan een endocrine genese te denken, wanneer men afwijkingen van de klieren met inwendige afscheiding, vooral van de testes vindt, zonder dat men in dergelijke gevallen vooralsnog in staat zal zijn, de pathogenese volkomen op te helderen. Ook bij de levercirrhose, die, zooals vermeld, met gynaecomastie gepaard kan gaan, worden dergelijke afwijkingen, met name degeneratie der testes en histologische veranderingen der hypophyse gevonden. Ook zou bij lijders aan deze ziekte vaak een feminine verdeeling der crines pubis voorkomen. Een rechtstreeksche hormonale oorzaak kan worden aangenomen bij 2 patiënten, die schrijver gezien heeft en die waarschijnlijk de modernste beroepsziekte representeeren. Het betrof 2 mannen van resp. 23 en 31 jaar, beiden belast met de bereiding van kristallijn Menformon op groote schaal. Zij hadden dagelijks grammen van deze stof in handen en het is waarschijnlijk dat ze door het onvermijdelijk verstuiven daarvan zekere hoeveelheden in zich hebben opgenomen (men bedenke dat een mgr. met 10.000 eenheden overeenkomt). Beiden klaagden, enkele maanden na het begin der bezigheden, over gevoeligheid en nu en dan stekende pijn in de borstklier. Bij een der beiden waren deze merkbaar opgezet en kwam er op druk een klein druppeltje vocht. Bij beiden verdwenen de verschijnselen eenigen tijd na het staken van het werk. II 6 Therapie Voor zoover een hormonaal actief gezwel aangetoond kan worden, spreekt het vanzelf dat dit onder alle omstandigheden verwijderd dient te worden. In andere gevallen is een hormonale therapie niet bekend en komt alleen de chirurgische verwijdering der borstklieren in aanmerking, wanneer deze storende afmetingen aannemen. Oss Dr. M. Tausk PUBERTAS PRAECOX EN HIRSUTISME door Prof. Dr. P. RUITINGA, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. Symptomatologie Echte pubertas praecox gg Pseudo-pubertas praecox gg Dentitie gg Ver beening gg Groei uitwendige genitalia gg Lage stem gg Groei van het haar g7 Intellect en psyche g-r Levensduur g^ Beloop 87 Aetiologie en beteekenis van endocrine organen... 88 1. Geslachtsorganen gg tumoren gg v ermannelij king gg overeenkomst met bijniertumoren gg woekering epitheel der kiemklieren 88 voorloopige onbekendheid der hormonenbalans. 89 2. Pijnappelklier ^ g9 3. Bijnier 90 schors g-. hypertrichosis 91 omkeer der geslachtskenmerken 91 voorkomen bij jongens, bij volwassen vrouwen (vermannelijking) 92 vetlijvigheid 93 adipositas dolorosa 92 Blz. 92 Symptomencomplex hirsutisme 92 voorkomen van hirsutisme bij zwangerschap en menopauze totstandkoming van striae diabète des femmes a barbe 94 virilisme bij dieren syndrome génito-surrénal 94 interrenaal syndroom verschil tusschen hirsutisme en hypertrichosis . 94 hypernepnroom operatie bijniertumoren groeiprikkel bijnierschorstumoren 96 moeilijkheden bij verklaring der verschijnselen o.a. ontbreken van symptomen bij tumoren . 96 vaker voorkomen van tumoren bij het vrouwelijke 97 geslacht ' ' ' moeilijkheden om te besluiten tot operatie over 98 te gaan 4. Hypophysis cerebri basophiel adenoom 98 QQ beenverweeking differentiaaldiagnose 99 andere verschijnselen van basophiel adenoom. . 100 rol van het adenoom bij pubertas praecox. . . 100 statistiek Cushing over basophiel adenoom . . 100 verband tusschen bijnierschors en hyp. voorkwab 101 veranderingen van bij schildklier, ovarium en testis 102 5. Thymus (thymomen) 10^ PUBERTAS PRAECOX EN H1RSUTISME Symptomatologie Zoowel bij jongens als bij meisjes komen gevallen voor van vroege, zelfs van zeer vroege puberteit. Men ziet dan het kinderlijke uiterlijk vervangen door min of meer volwassen vormen: er is een te snelle lichamelijke ontwikkeling, een voor den leeftijd te sterke groei van de uitwendige genitalia, een praematuur optreden van de secundaire geslachtskenmerken en een te krachtige haargroei. Bij meisjes is deze afwijking veelvuldiger dan bij jongens; bij haar kan zelfs al in het eerste of tweede levensjaar de menstruatie optreden en in de literatuur zijn voorbeelden te vinden van zwangerschap op ontstellend jeugdigen leeftijd (b.v. op het 8e jaar). Jongens krijgen abnorm vroeg een erectio penis met libido, gevolgd door pollutio, waarin spermatozoën aantoonbaar kunnen zijn, de testes zijn voor den leeftijd te groot. Lang niet altijd is het beeld zoo volledig: men neemt het te vroeg optreden van een aantal puberteitsverschijnselen waar, maar de te sterke ontwikkeling der geslachtsklieren met de te vroege spermatogenese, resp. ovulatie en menstruatie blijft achterwege. Men spreekt in deze gevallen ook wel van pubertas praecox; het zou juister zijn hier van pseudo-pubertas praecox te spreken. Zoowel bij de echte als bij de pseudo-pubertas praecox wordt van sommige kinderen vermeld, dat zij reeds bij de geboorte opvallend forsch waren; andere waren aanvankelijk normaal en pas in den loop van het eerste of tweede jaar of nog later begon de snelle groei. Soms is de stoornis opgemerkt na een of andere infectieziekte (b.v. mazelen, meningitis) of men meent een andere oorzaak te kunnen aangeven; dikwijls ontbreekt elke aanleiding. De mate der groeiversnelling is zeer verschillend; zoo kan een kind van 5 of 6 jaar er uit zien als iemand van 20 of 25; meestal is het verschil echter veel minder groot. De dentitie, de tandwisseling, het optreden der verbeeningsTcernen en de verbeening der epiphysaire kraakbeenschijven kunnen eveneens vervroegd zijn. Dit laatste maakt, dat de lichaamslengte, die ten slotte bereikt wordt, de normale niet altijd overtreft; men zou dan mogen spreken van een tijdelijken reuzengroei. Er bestaat hier geen parallelisme, zoodat het b.v. voorkomt, dat de dentitie bij den werkelijk en leeftijd past, terwijl de beenkernen ver vooruit zijn. Nu eens büjven de kinderlijke proporties bewaard, dan weer niet. De kinderen zijn gewoonlijk niet alleen te lang voor hun leeftijd, zij zijn ook forsch, ten deele een gevolg van een krachtig beender- en spierstelsel, ten deele van een dikken panniculus adiposus. Is vooral het spierstelsel sterk ontwikkeld, dan ontstaan het z.g. kinderlijke Heiculestype (Fig. 1); bij overmatige vetontwikkeling, voornamelijk op den romp en samengaande met dikke roode wangen, ontstaat het type van den kleinen bolleboos (Fig. 2). Tegelijk met deze snelle ontwikkeling (niet zelden iets eraan voorafgaande) komt het tot sterken groei van de uitwendige genitalia, zoodat bij jongens van drie of vier jaar de penis 7 a 8 cm en langer kan zijn; ook de prostaat begint te groeien. Bij meisjes worden de uterus, de labia majora en minora, de clitoris en de mammae veel te groot. De groei van de stembanden en van de larynxkraakbeenderen, die normaal bij de geslachtsrijpheid a an den man optreedt, komt bij deze patiënten dikwijls te vroeg en kan ook bij vrouwelijke patiënten worden waargenomen; zij krijgen dan een zware, lage stem. De groei van het haar gaat met bovengenoemde afwijkingen ongeveer parallel; op zeer jeugdigen leeftijd Fig. 1. Jongen van 5l/2 jaar, 138 c.M., maakt den indruk van 15 jaar te zijn; carcinoom van de 1. bijnier. (Naar: Brün's Beitrage, 1903, Bd. XXXVII.) Fig. 2. Jongen van 43/4 jaar; carcinoom van de 1. bijnier. (Naar: Transactions Clin. Soc London, 1907, Vol. XL.) (3e tot 6e jaar) kunnen reeds snor en baard aanwezig zijn en wenkbrauwen, oksels, regio pubica, armen en beenen vertoonen duidelijke meer of min borstelige beharing; in een deel der gevallen vindt men zelfs het geheele lichaam bedekt met lange, meestal zachte haren (hypertrichosis). Het hoofdhaar wordt soms bijzonder lang, soms valt het daarentegen uit. In het gelaat ziet men nu en dan een aantal comedonen, vaak met acne. Het type van den haargroei klopt in den regel met het geslacht van den patiënt; het kan echter ook de kenmerken van het andere geslacht vertoonen, wat uitsluitend bij vrouwen en meisjes nogal eens wordt waargenomen. De ontwikkeling van intellect en psyche komt bij de pubertas praecox ongeveer overeen met den werkelijken leeftijd; dit vormt een hoogst onaangename tegenstelling met de speciaal bij jongens soms sterk ontwikkelde libido sexualis. Deze regel is niet zonder uitzonderingen; in enkele ziektegeschiedenissen wordt uitdrukkelijk vermeld, dat de kinderen vroegrijp waren, andere patiënten worden loom en traag van begrip genoemd. Bij meisjes kan het karakter jongensachtige trekken krijgen. Vele van deze kinderen sterven vroeg, omdat een kwaadaardig gezwel ten grondslag ligt aan de afwijking, en van de anderen is slechts zelden de verdere levensloop vermeld. Er zijn enkele mededeelingen van patiënten, wier geheele leven als t ware in een versneld tempo werd doorloopen, b.v. van een meisje, dat op het 2e jaar de periode kreeg, in het 8e jaar zwanger werd en in het 25e jaar als een oude vrouw stierf. Soms houdt de versnelde groei na eenigen tijd op, zoodat de lichamelijke ontwikkeling weer met den leeftijd overeenkomt. Dit komt zoowel bij jongens als bij meisjes voor en in zulke gevallen vindt men vaak geen bepaalde orgaanafwijking als oorzaak. Bij deze zoogenaamd primaire of constitutioneele vroegrijpheid zijn de levenskansen vrijwel normaal. Aetiologie en beteekenis van endocrine organen 1. Geslachtsorganen Bij de echte pubertas praecox, waarbij de geslachtsklieren voor den leeftijd te sterk ontwikkeld zijn, waar eventueel te vroeg polluties met spermatozoën of menstruatie en ovulatie optreden en de secundaire geslachtskenmerken passen bij het werkelijke geslacht, moet in een deel der gevallen de oorzaak gezocht worden in een aandoening der geslachtsklieren. Meestal is het een tumor van bal of eierstok; den oorzakelijken samenhang mag men aannemen, omdat na exstirpatie van het gezwel de verschijnselen verdwijnen of minder sterk worden, zoodat dus erecties en polluties resp. de menstruatie ophouden, baard en snor uitvallen en uitwendige genitalia kleiner worden of tenminste ophouden te groeien. Een enkelen keer ontstaan bij gezwellen van het ovarium bij de volwassen vrouw naar het mannelijke type overhellende kenmerken: de menstruatie houdt op, uterus en mammae worden atrophisch, het vet vermindert op buik, heupen en nates, de stem wordt laag, pat. krijgt een snor en een baard. Voor een belangrijk deel verdwijnen deze veranderingen na wegneming van den tumor en de patiënt kan weer zwanger worden en kinderen krijgen; begrijpelijkerwijze blijft de lage stem. Wegens de groote overeenkomst van de klinische verschijnselen met de straks te bespreken gezwellen van de bijnierschors heeft men het vermoeden uitgesproken hier te doen te hebben met een tumor, uitgegaan van een in het ovarium verdwaalde bijnierkiem, en soms schijnt de overeenkomst in bouw deze opvatting te steunen. Er zijn echter ook gevallen bekend, waarvoor dit niet geldt en waarvan de tumor is beschreven als afkomstig van granulosacellen of van cellen van het corpus luteum, of van in den eierstok ingesloten mannelijk kiemklierweefsel. Aan de laatste groep heeft men den naam gegeven van arrhenoblastomen; zij lijken minder kwaadaardig dan de echte bij niergezwellen en voor zooverre het zich laat beoordeelen op het kleine aantal gevallen, zijn er ook enkele andere verschillen (hypertrichosis, striae, vetzucht, hooge bloeddruk en glycosurie zijn er niet bij beschreven). Als het gezwel is ontstaan door woekering van het specifieke epitheel der Memklieren, kan men in een krachtige functie der tumorcellen een verklaring vinden voor de snelle ontwikkeling van de accessoire geslachtsorganen, van de secundaire geslachtskenmerken en van den haargroei, omdat de invloed der gonaden hierop vaststaat. Minder zeker is de invloed op de lichamelijke ontwikkeling; wel weet men, dat bij den man castratie op jeugdigen leeftijd juist leidt tot eunuchoïeden reuzengroei. Voor de gevallen, waarin de tumor is beschreven als afkomstig van bindweefsel (sarcoom, myxosarcoom enz.) moet men zich behelpen met de weinig bevredigende voorstelling, dat hij als prikkel op de gonaden heeft gewerkt, "want men zal niet het recht hebben deze diagnosen alle als onjuist aan te merken. Wij gevoelen het bij den tegenwoordigen stand onzer kennis als een groot gemis, dat bij de pubertas praecox bijna steeds alle aandacht is geconcentreerd geweest op één orgaan, en dat weinig zorg is besteed aan beschrijving van de andere organen met interne secretie, wier beteekenis voor de vroegtijdige geslachtsrijpheid ons thans bekend is (hypophyse, bijnieren enz.). Bovendien mogen wij verwachten, dat in de toekomst het onderzoek op de aanwezigheid van bepaalde hormonen in de gezwellen en in de organen alsmede in bloed en urine, veel duidelijk zal maken, wat ons thans ontgaat. 2. Pijnappelklier Een tweede orgaan, dat onze aandacht vraagt, is de pijnappelklier (glandula pinealis of epiphysis cerebri). Tumoten, die hiervan uitgaan, geven een reeks van verschijnselen, deels als gevolg van den verhoogden hersendruk, deels als gevolg van de bijzondere localisatie, die onmiddellijk de schedelholte als sedes morbi aanwijzen. Ontstaat het gezwel bij een jong kind van het mannelijk geslacht, dan kan het tot vroegtijdige ontwikkeling komen van het lichaam, van de uitwendige genitalia en van de secundaire geslachtskenmerken, die passen bij het geslacht van den patiënt. De testes zijn meestal normaal van grootte; een enkelen keer zijn zij voor den leeftijd te groot en blijkt bij microscopisch onderzoek de spermatogenese veel verder dan met den leeftijd overeenkomt. De intellectueele en psychische ontwikkeling zijn soms den leeftijd ver vooruit, soms niet. Overeenkomstige verschijnselen zijn bij epiphysaire gezwellen bij meisjes niet met zekerheid bekend. De samenhang tusschen de groeistoornissen en de gezwellen der epiphyse is nog zeer onduidelijk. Bij volwassenen en bij kinderen leiden deze soms tot vetzucht, maar wellicht speelt hierbij een door den groeienden tumor op de hypophyse uitgeoefende druk een rol. Vóór de puberteit komt het slechts in een deel van de gevallen tot pubertas praecoxenwel uitsluitend bij jongens (vooral jonge jongens), en men krijgt den indruk, dat de kans te grooter is, naarmate minder van de epiphyse is overgebleven. De aard van den tumor is niet beslissend, want wel is waar zijn het vaak teratomen, maar ook andere nieuwvormingen kunnen de oorzaak zijn. Bovendien komen teratomen en andere gezwellen voor bij jongens zonder pubertas praecox; dan is steeds een deel van de epiphyse bewaard gebleven. Dit brengt ons tot de meening, dat met de vernietiging van het parenchym van het orgaan een zekere regeling van den groei van het lichaam en van de testes wegvalt. De uitslag van proeven, waarin na wegneming der pijnappelklier bij mannelijke dieren een echte pubertas praecox werd gezien, is hiermede in goede overeenstemming; andere proeven, waarin dit niet het geval was en die, waarin b.v. na langdurige toediening van het orgaan ditzelfde resultaat werd bereikt, zijn ermee in strijd. In het algemeen kan men zeggen, dat de gegevens der experimenteele physiologie onderling zoo sterk uiteenloopen, dat het moeilijk is er zekere gevolgtrekkingen uit te maken. Zij zullen trouwens wel mede beheerscht worden door den toestand en de functie van andere organen met interne secretie. De resultaten der therapie (operatie, bestraling, orgaanpraeparaten) zijn bedroevend. 3. Bijnier Een derde orgaan, dat genoemd moet worden, is de bijnier en wel de schors van de bijnier. Hiervan gaan gezwellen uit (beschreven als carcinoom, soms als adenoom of epithelioom), die behalve tot plaatselijke afwijkingen, aanleiding kunnen geven tot een vroegtijdige ontwikkeling; de echte praemature geslachtsrijpheid is, evenals bij de epiphysaire gezwellen, ook hier uitzondering. De vroegtijdige ontwikkeling bij tumoren van de bijnierschors vertoont de bijzonderheden, dat 1°. een echte hypertrichosis kan ontstaan, waarbij over een kleiner of grooter deel van het lichaam, soms over bijna het heele lichaam een bijzonder sterke haargroei bestaat, abnormaal lang of dik en borstelig of dicht, 2°. bij meisjes, bij wie men deze tumoren veel vaker aantreft dan bij jongens, zich naast vrouwelijke ook mannelijke (dus heterosexueele) secundaire geslachtskenmerken kunnen ontwikkelen. De labia majora en minora en voorral de clitoris worden op vallend groot, zoodat deze den indruk van een penis met hypospadie maakt; de haargroei en vaak ook de stem worden als bij een man. Bij jongens komen deze gezwellen zelden voor; bij hen passen de secundaire geslachtskenmerken bij het werkelijke geslacht. Bij volwassen vrouwen met gezwellen van de bijnierschors kan men analoge veranderingen waarnemen als bij meisjes: ook bij de eersten ontwikkelen zich soms mannelijke secundaire geslachtskenmerken. Er groeien dan een snor en een baard, de beharing van den romp neemt mannelijke vormen aan, zoodat b.v. de bovengrens van de schaamharen niet horizontaal loopt, maar in een driehoek opstijgt naar den navel; het hoofdhaar valt vaak uit. De stem krijgt een mannelijk karakter en ook de psyche kan mannelijke eigenschappen vertoonen (masculinisatie). Gewoonlijk treedt amenorrhoe op, met atrophie van uterus en mammae; de uitwendige genitalia kunnen juist hypertrophisch worden. De vrouwen worden forsch en een enkele zegt zich in den aanvang van haar lijden sterk en krachtig te hebben gevoeld; later treedt een abnorme vetlijvigheid op, die weer kan verdwijnen. De vetafzetting is in den regel het sterkst in het gelaat, op den bovenbuik (hier als twee dikke plooien, die zich naar de flanken uitstrekken), op de billen, bovenarmen en bovenbeenen; handen en voeten plegen vrij te blijven. Een enkele maal is deze adipositas, die in den regel gelijkmatig, zelden knobbelig is, pijnlijk, wat haar tezamen met de localisatie, groote overeenkomst met de ziekte van Dercum (adipositas dolorosa) geeft. Zoowel de vetafzetting als de oedemen, die men in een later stadium bij bijniertumoren vaak waarneemt, kunnen een uitgebreide vorming van striae veroorzaken. De talgklieren in het gelaat worden vaak opvallend groot. Het bovenstaande geldt voor volwassen vrouwen vóór de menopauze. Komt de tumor na de menopauze dan treden soms metrorrhagieën op; in den regel ontstaan alleen stoornissen door het gezwel ter plaatse, eventueel door metastasen. Dit geldt ook voor den volwassen man: slechts bij hooge uitzondering treedt bij dezen een duidelijke invloed aan den dag op de geslachtsorganen. Bij deze femininisatie worden de testes klein, de potentia virilis neemt af, de mammae worden groot en pijnlijk en kunnen zelfs zog afscheiden, de areola mammae wordt donker, de beharing kan toenemen, maar zij wordt niet van het vrouwelijke type; vetzucht en acne faciei kunnen erbij komen; de stem blijft laag. In bijna al deze gevallen vindt men een grootere of kleinere mate van hypertrichosis. De bovengenoemde verschijnselen zijn door Apert samengevat onder het syndroom Mrsutisme of hirsuties. Het is volgens hem met enkele uitzonderingen een verschijnsel van een aandoening der bijnierschors en het is gekenmerkt 1°. doordat bij een vrouw zich een haargroei vertoont met mannelijk type, terwijl het 2°. komt tot abnormale vetvorming en in meer of mindere mate zich mannelijke physische en psychische eigenschappen ontwikkelen (virilisme). Als verdere veranderingen ziet men 3°. soms groote uitwendige geslachtsorganen, een donkere huidkleur, vergrooting der talgklieren en duidelijke striae ontstaan. In geringe mate zien wij iets dergelijks nu en dan bij de zwangerschap en bij de menopauze-, er zijn vrouwen, die in de graviditeit en in het climacterium een aanduiding van snor en baard krijgen; de toeneming van het lichaamsgewicht is bij de menopauze een gewoon verschijnsel, en is in de eerste maanden der zwangerschap grooter dan verantwoord wordt door den groei der vrucht; het zwangerschapsmasker met de pigmentatie van de linea alba, van de mammae en andere deelen van het lichaam is algemeen bekend. Apert spreekt hier van een „hirsutisme physiologique atténué de la femme enceinte et de la ménopause". Hij vestigt er de aandacht op, dat de striae lividae in het bijzonder bij de zwangerschap worden aangetroffen, en reeds duidelijk zijn vóór de omvang van den buik sterk is toegenomen, terwijl zij minder vaak voorkomen en minder duidelijk zijn bij vergrooting van het abdomen door andere oorzaken. Dit maakt waarschijnlijk, dat behalve de mate der rekking en de snelheid, waarmee deze tot stand komt, nog andere factoren een rol bij het ontstaan der striae spelen. En in deze meening wordt men versterkt door de waarneming, dat zij bij snelle vermagering voorkomen en dat zij soms opvallend sterk zijn bij gevallen van hirsuties, ook zonder veel vetvorming en op plaatsen, waar zij door rekking niet kunnen worden verklaard. Behalve snor en baard komt als eigenschap van het mannelijk type een zware stem, terwijl terzelfder tijd het hoofdhaar vaak uitvalt. Intellect en psyche kunnen geheel normaal blijven; vaak gaan zij bij het hirsutisme achteruit; de uitdrukking van Apert, dat zich een „tendance au virilisme physique et psychique" ontwikkelt, klinkt in dit verband niet vriendelijk. Soms zou een melanodermie ontstaan, die in alle opzichten doet denken aan die bij den morbus Addisoniï; dit is zeker niet constant en in vele gevallen van bij niergezwel wordt uitdrukkebjk de afwezigheid vermeld. Niet steeds gaan de aanwezigheid van snor en baard bij de vrouw gepaard met andere afwijkingen: er zijn vrouwen, die al vroeg deze abnormaliteit vertoonen, maar in ieder ander opzicht (ook van menstruatie, graviditeit enz.) geheel normaal zijn, en ook in het climacterium kan zich deze „hirsutisme atténué" ontwikkelen zonder éénige verdere afwijking. En een anderen keer voegen zich daarbij een zware stem, uitval van het hoofdhaar, sterke ontwikkeling der talgklieren, hooge bloeddruk en diabetes: dit laatste komt zoo veelvuldig voor, dat de Franschen zelfs spreken van „diabete des femmes a barbe Deze is meestal van niet ernstigen aard, een enkele is zwaar. Er zijn ook voorbeelden, dat in twee of drie geslachten een duidelijke haargroei van mannelijk type zich voortplantte bij vrouwen, die niets of nauwelijks eenig ander verschijnsel van hirsutisme vertoonden. Naar aanleiding hiervan wees Apert erop, dat er rassen van huisdieren zijn, waarin manlijke kenmerken constant bij de wijfjes worden aangetroffen, b.v. een schapenras, waarvan zoowel de ooi als de ram hoorns draagt. Omgekeerd draagt in een ander ras het mannetje geen hoorns, en er bestaan hoenderrassen, waarvan de haan denzelfden veerendos heeft als de kip, dus geen mooien staart en halskraag bezit, die bij den kapoen van dit ras wel verschijnen. Men gebruikt tegenwoordig als synonym met hirsutisme vaak den term ,,syndrome génito-surrénaV'; deze is kort na Apert ingevoerd door Gallais, die er vier vormen van onderscheidde, waarvan er één (door hem le virilisme surrénal genoemd) vrijwel overeenkomt met het hirsutisme van Apert (Fig. 3). Gallais heeft er opmerkzaam op gemaakt, dat op het stadium van overmatigen groei vaak een kachektisch stadium volgt. Een andere naam, die in de Duitsche literatuur nog al eens gebruikt wordt, is het interrenaal-genitale of het interrenale syndroom; de term vindt zijn verklaring in het feit, dat de aanleg van de bijnierschors bij lagere gewervelde dieren tusschen de nieren in gelegen is. Onder hirsutisme wordt door sommigen alleen de abnormale beharing verstaan, onder virilisme alleen de manne- «■ Fig. 3. Meisje van 19 jaar; carcinoom van de 1. bijnier. (Naar: Gallais, These de Paris, 1912.) Fig. 4. Meisje van 15 jaar. (Naar: Deutsche Zschr. f. Chir. 1924.) lijke eigenschappen. Apert waarschuwt er in zijn eerste beschrijving voor, dat men hirsutisme niet moet verwarren met hypertrichosis (Fig. 4). De echte pubertas praecox, met den eventueel aantoonbaren tumor van testis of ovarium, wijst het genitaalapparaat als oorsprong der afwijking aan. De verschijnselen van den hersentumor, tezamen met de omstandigheid, dat de patiënt een jongetje is, zullen in een gegeven geval onze aandacht vestigen op de epiphysis als sedes morbi. Acht men de bijnierschors de oorzaak der aandoening, dan gelukt het soms steun voor deze opvatting te vinden doordien de tumor, die vaker links dan rechts zit, zoo groot kan worden, dat hij tijdens het leven door Röntgenonderzoek of palpatie als bijniergezwel herkenbaar wordt. Voor deze schorsgezwellen wordt nog al eens de naam hypernephroom gebezigd, maar dat dunkt mij niet .verstandig, omdat hiermee verschillende gezwellen worden aangeduid. Sommigen bedoelen n.1. met hypernephroom een van de bijnier uitgaanden tumor, waarbij de aard en de nauwkeurige plaats van uitgang (stroma, merg, schors) in het midden worden gelaten; anderen verstaan onder hypernephroom in de nier gelegen gezwellen, die ook wel Graw iTz-tumoren worden geheeten, en die den naam van hypernephroom dragen, omdat men dacht, dat zij ontstaan uit zoogenaamd verdwaalde, d.w.z. ten tijde der embryonale ontwikkeling van de nier door deze omsloten stukjes bijnierweefsel. Deze opvatting is thans voor een goed deel weer verlaten, en daar bovendien de ziekteverschijnselen van deze gezwellen geheel andere zijn dan die, welke door een echten bijniertumor worden veroorzaakt zij geven nooit de eigenaardige groei- en ontwikkelingsstoornissen — moet men liever den verwarring stichtenden naam hypernephroom niet meer gebruiken. Heeft men de diagnose bijniertumor gesteld, dan zal men, ondanks de slechte prognose, natuurlijk de operatie aanraden, tenzij deze gecontraindiceerd mocht zijn (b.v. door slechten algemeenen toestand of aanwezigheid van metastasen). De meeste patiënten overlijden kort, soms zelfs zeer kort na de operatie, wellicht omdat de bijnier van den gezonden kant vaak hypoplastisch is. Men kan trachten aan dit euvel tegemoet te komen door cortine in te spuiten, onder nauwkeurige controle van de klinische verschijnselen, van den bloeddruk en van de samenstelling van het bloed, wat ureum, glycose en chloornatrium betreft. Yan de patiënten, die de operatie doorstonden, stierf een deel na één of meer jaren aan metastasen, er zijn slechts enkelen definitief genezen. Wat ons in het bijzonder belang inboezemt, is het feit, dat de meeste afwijkingen teruggingen, zoodat men mag aannemen, dat de bijniertumor de oorzaak, direct of indirect, was geweest. De kliniek leert ons dus, dat er van de adenomen en carcinomen der bij nier schors een krachtige prikkel uitgaat op den groei van het lichaam, op het geslachtsapparaat en op den haargroei. Dit moet wel een gevolg zijn van door de tumorcellen afgescheiden stoffen, want bij andere bijniertumoren treft men overeenkomstige verschijnselen niet aan. Voor deze opvatting kan men steun vinden in de experimenteele physiologie: wegneming van de bijnieren wordt gevolgd door atrophie van de testes en de prostata met remming van de spermatogenese, en door atrophie van de ovaria en van den uterus met slechte rijping van de follikels; bij sommige dieren wordt de bronst zeldzamer of zij verdwijnt geheel, omgekeerd zou toevoeging van bijnier aan het voedsel en inspuiting van bijnierextracten groei en functie van testis en ovarium bevorderen. Of deze invloed een directe is of door tusschenkomst van de hypophyse tot stand komt, is niet zeker. Er blijven echter vele moeilijkheden en duistere punten over: zoo worden b.v. vaak hyperplasie en adenomen van de schors gevonden, die bij het leven nooit eenig symptoom hebben gegeven. Bij kinderen gaat een groot schorsgezwel steeds gepaard met pubertas of met pseudo-pubertas praecox; bestaat een adenoom reeds voor de geboorte, dan kan het kind met pseudohermaphroditisme ter wereld komen. Bij volwassen vrouwen kan hirsutisme optreden, maar vaak vertoonen zij geen andere verschijnselen dan die, welke een gevolg zijn van den primairen tumor ter plaatse of van zijn metastasen en blijkt van hormonenwerking niets. Dit geldt in nog veel sterkere mate van de vrouw na de menopauze en van den volwassen man, bij wien hormonale werking een zeer groote uitzondering is. De oorzaak van deze verschillen is ons onbekend. Ook ontgaat het ons, waarom deze gezwellen bij het vrouwelijk geslacht zooveel vaker worden aangetroffen dan bij het mannelijke en waarom bij sommige vrouwen en meisjes heterosexueele geslachtskenmerken optreden, bij andere niet, terwijl deze bij jongens nooit, bij mannen uiterst zelden worden gezien. Er zijn diersoorten, waarbij het wijfje iets grooter bijnieren heeft dan het mannetje. Bij jonge muizen is tusschen de zona fasciculata en het merg nog een laag aanwezig (X-zone genaamd), die bij het wijfje blijft bestaan en bij het volwassen mannetje verdwijnt, zoodat er een duidelijk morphologisch verschil bestaat tusschen de bijnieren van de beide geslachten. Deze laag kan men bij mannetjes behouden door castratie of door inspuiting van menformon en men kan haar bij de wijfjes doen verdwijnen o.a. door testishormon. Ik behoef niet te zeggen, dat in deze schaarsche feiten geen verklaring ligt voor de klinische waarnemingen, al wijzen zij op de mogelijkheid, dat ook bij den mensch verschillen tusschen mannelijke en vrouwelijke bijnieren bestaan. Voortaan zal men moeten trachten door nauwkeurige bepaling van in bloed en urine en bij operatie en obductie in de organen aanwezige hormonen dichter den juisten samenhang der verschijnselen te benaderen; voorloopig moeten wij ons nog met meer of min gegronde en vage opvattingen behelpen. Hiertoe behoort ook de voorstelling, dat door het bijnierhormon de in nuce altijd aanwezige, maar onderdrukte hetero-sexueele kenmerken voor 'den II. 7 dag komen hetzij door tegenwerking van het hormon van het werkelijke geslacht of op andere wijze. Wanneer de verschijnselen van de verhoogde functie der bijnierschors — meer of minder volledig — aanwezig zijn, zonder dat men een gezwel van het orgaan kan aantoonen, staat men voor de moeilijke beslissing of men een operatie zal aanraden op een bepaald oogenblik — uit vrees van anders te laat te zijn — of dat men het geval nog zal aanzien. De ervaring heeft n.1. geleerd, dat de symptomen niet altijd progrediënt zijn, dat zij integendeel belangrijk kunnen teruggaan, hetzij na een behandeling b.v. met orgaanpraeparaten, hetzij spontaan. Ook is het bij volwassenen meermalen gebeurd, dat de vermoede tumor bij operatie niet werd gevonden, en dat later bij obductie de bijnieren macroscopisch en microscopisch normaal bleken te zijn. 4. HypopJiysis eerebri Men heeft zich dan noodgedwongen neergelegd bij de voorstelling van een verhoogde functie zonder anatomisch substraat, totdat Cushing enkele jaren geleden aantoonde, dat in een deel dezer gevallen een basophiel adenoom van de voorlcwab der hypophyse bestond, dat hij als de primaire aandoening beschouwt. Het belangrijkste verschil met den bijniertumor lijkt mij, dat bij dit adenoom een beenverweeking voorkomt, waarop de aandacht wordt gevestigd door de pijnen in den rug en door een eventueele kyphose van de wervelkolom met kleiner worden van de lichaamslengte; zij kan Eöntgenologisch aantoonbaar zijn door geringer kalkgehalte en door geringere hoogte van een of meer wervels. In één geval, waarin een groot aantal steentjes in de nierkelken gevonden werd, waren Ca- en P-waarden in het bloed en de Ca-uitscheiding in de urine normaal geweest. Omdat de aandoening diffuus is, zal het beginstadium ook aan den Böntgenoloog ontsnappen; soms gaat zij echter zoover, dat het been met een mes kan Fig 5. Vrouw van 28 jaar, ] (Naar Quarterly Journal of medicine, Fig. 6. Dezelfde vrouw, 35 jaar, na ontwikkeling van carcinoom van de 1. bijnier. 1935, Vol. 14, No. 13.) worden gesneden en zij kan oorzaak zijn van spontane beenbreuken. Deze beenverweeking is tot nu toe bij tumoren van de bijnierschors slechts zelden gediagnosticeerd, wellicht omdat er niet met de noodige zorg naar gezocht is, of omdat spontane fracturen ten onrechte aan tumormetastasen zijn toegeschreven. Dit laatste is ons althans overkomen: een patiënt met een groot carcinoom van de rechter bijnier bleek bij Röntgenonderzoek een ribfractuur te hebben; wij beschouwden dit als gevolg van een metastase, zoodat van de operatie werd afgezien. Bij obductie werden twee ribfracturen gevonden, maar tumorweefsel was op die plaatsen niet aantoonbaar. Dit gebeurde in 1921 en op de hypophyse is niet gelet, maar de aard en de grootte van het bijniergezwel (23/i K.G.) maken het zeker overbodig aan een functioneelen samenhang met de hypophyse en aan het bestaan van een basophiel adenoom als primaire oorzaak te denken. Nu evenwel de aandacht op de beenafwijking is gevestigd, komen reeds enkele mededeelingen, dat zij ook bij bijniertumoren voorkomt; zoo beschrijft Graham Lbscher (Quarterly Journal of medicine, Jan. '35) (Fig. 5 en 6) een geval van een vrouw van 35 jaar met een carcinoom van de bijnier van 600 gram met een duidelijke osteoporose van wervels en ribben, terwijl de ledematen vrij gebleven waren. De andere bijnier, de schildklier en de bij schildklieren waren normaal. Anatomisch kwam de beenaandoening overeen met die, welke Jaffe heeft beschreven bij honden, die weinig Ca in het voedsel kregen en die licht acidotisch waren gemaakt door NH4C1. De hypophyse woog 600 mgr., was normaal van vorm; het aantal basophiele cellen was echter niet alleen grooter dan het gemiddelde maar ook grooter dan wat als maximum van normaal wordt opgegeven; een echt adenoom was het ook weer niet. Kleine adenomata komen trouwens ook in normale hypophysen niet zoo zelden voor bij menschen, die geen enkel verschijnsel van de ziekte van Cushing hebben vertoond. Vermoedelijk zal dit geval wel geen unicum blijken te zijn; het is echter moeilijk te begrijpen, dat het veelvuldig voorkomen van een ernstigen graad van beenverweeking bij bijniergezwellen zoowel aan de clinici als aan de patholoog-anatomen steeds zou zijn ontgaan. Nader onderzoek zal ons moeten leeren in hoeverre b.v. de verspreiding van de afwijking over het skelet (wervels, ribben, schedel, ledematen), het Röntgenbeeld, de chemische samenstelling van het bloed, de bouw van het zieke been enz., misschien overeenkomst of verschillen aantoonen naar gelang de primaire aandoening in de hypophyse of in de bijnier is gezeteld. Als andere verschijnselen van het basophiele adenoom worden plethora van gelaat en romp, niet van de ledematen, acrocyanosis, cutis marmorata en polyglobulie genoemd; deze symptomen worden evenwel bij bij niergezwellen ook wel aangetroffen, en zij zijn bij het basophiele adenoom lang niet altijd aanwezig. Alles saamgenomen moet men tot de conclusie komen de differentiëele diagnose tusschen het basophiele adenoom van de hypophyse en den bijniertumor veelal niet te kunnen stellen, tenzij men het gezwel van de bijnier ter plaatse kan aantoonen; de beenverweeking wijst meer op het basophiele adenoom. Of dit adenoom een rol speelt bij de pubertas praecox zal nader moeten blijken. De jongste leeftijd, waarop de eerste symptomen in Ctjshings gevallen optraden, was 15 jaar, de hoogste 34 jaar; de duur der ziekte wisselde van 2 tot 28 jaar, en bedroeg gemiddeld 11 jaar. Er komen spontane stilstanden en remissies voor, die de beoordeeling van de resultaten van een ingestelde behandeling zeer bemoeilijken; eenmaal trad na Röntgen bestraling van de hypophyse een aanzienlijke verbetering op, wat pleit voor de opvatting, dat dit orgaan de zetel der primaire aandoening is. Cushing kon in 1933 vijftien gevallen verzamelen (3 mannen, 12 vrouwen) van door obductie vastgesteld adenoom van de voorkwab der hypophyse, waarvan twaalf zeker basophiel waren. Het gezwel is in den regel klein, en kan zelfs zoo klein zijn, dat men de hypophyse in seriecoupes moet opsnijden om de aanwezigheid uit te sluiten. De basophiele cellen dringen soms een eindje in de achterkwab binnen, zoodat de woekering niet alleen door hormonen langs de bloedbaan kan werken, maar ook door mechanischen of chemischen invloed op de achterkwab en op de aangrenzende deelen van het centrale zenuwstelsel. In enkele gevallen was de schors der bijnieren normaal zoowel macro- als microscopisch; in één geval was er een klein adenoom in de schors, meestal bestond hypertrophie, die voornamelijk de zona fasciculata betrof. Omdat de tumor van de bijnierschors een ziektebeeld geeft, dat men toeschrijft aan een hyperfunctie van de schorscellen en dat sprekend gelijken kan op het ziektebeeld van het basophiele adenoom — verschillende van de patiënten van Cushing waren geopereerd met de diagnose van bijniertumor — ligt het voor de hand een groot deel van de verschijnselen van het basophiele adenoom terug te voeren op hierbij aanwezige hypertrophie der bijnierschors. Deze kan een gevolg zijn van een door de hypophyse geleverd hormon (zoog. corticotroop hormon), want verwijdering van de hypophyse wordt gevolgd door atrophie der bijnierschors, die kan worden opgeheven door inspuiting van een extract van de voorkwab. Het extract is nog werkzaam als de hormonen voor de geslachtsklieren, voor de schildklier, voor den groei en voor de zogafscheiding eruit zijn verwijderd; dit adrenoof corticotrope hormon veroorzaakt bij dieren met ongeschonden hypophyse een hypertrophie van de zona fasciculata. Voor de gevallen met normale bijnierschors moet men een vermeerderde functie aannemen zonder hypertrophie, zooals wij ook voorbeelden van m. Basedowi kennen zonder vergrooting van de schildklier. Deze vertoont dan microscopisch de kenmerkende veranderingen van de vermeerderde functie, die ons voor de bijnier onbekend zijn, zoodat wij ons hier niet zoo zeker van onze zaak voelen. Ook de mogelijkheid van den omgekeerden samenhang verdient overweging, dat dus het basophiele adenoom een gevolg is van de verhoogde bijnierfunctie. Hiertegen pleit het verschil in anatomische afwijking van de bijnieren (normaal, hyperplasie, adenoom) tegenover het constante van het adenoom der hypophyse en het feit, dat ons over veranderingen van de hypophyse bij bij nierschorsgezwellen zoo weinig bekend is, maakt het oordeel moeilijk. Cushing wijst erop, dat bij m. Addisonii de basophiele cellen zijn verminderd, zoodat het best mogelijk zou zijn, dat zij bij schorshyperplasie zijn vermeerderd; hij meent echter toch in zijn gevallen de hypophyse te mogen aannemen als zetel van de primaire aandoening. Men zou zich misschien de zaak zoo kunnen voorstellen, dat bij de gezwellen van de bijnier op den duur de hypophyse in haar functie gestoord wordt, dat er b.v. meer basophiele cellen komen en dat dan de beenverweeking begint op te treden. Dit zou begrijpelijk maken, dat deze aandoening tot nu toe zoo zelden bij bijniertumoren is opgemerkt en wel voornamelijk bij groote gezwellen. Een derde mogelijkheid, dat bijnierschors en hypophyse hetzelfde ziektebeeld zouden kunnen geven, onafhankelijk van elkaar, is a priori onwaarschijnlijk. Na de bijnieren gaat onze belangstelling, met het oog op de beenverweeking, natuurlijk vooral uit naar de bij schildklier en; deze worden eenmaal normaal genoemd, ofschoon de patiënt verschillende beenbreuken had gehad, driemaal waren zij vergroot, maar niet door toeneming van de kliercellen, doch door vet, en eenmaal werd een echt adenoom gevonden; in de andere gevallen was er niet op gelet. In alle gevallen had amenorrhoe (resp. impotentia virilis) bestaan; na den dood bleken steeds de ovaria atrophisch en den eenigen keer, dat de testes zijn onderzocht, ontbraken spermatozoën. 5. Thymus Ten slotte zij nog vermeld, dat er enkele voorbeelden bekend zijn van een ziektebeeld, dat aan dit van een bijniertumor herinnert, waarbij de obductie leerde, dat een maligne gezwel (z.g. thymoom) van den thymus bestond met metaetasen in de long, terwijl de bijnierschors hypertrophisch en de hypophyse (microscopisch in seriesneden onderzocht) normaal was (Fig. 7 en 8). Amsterdam Prof. Dr. P. Euitinga Fig. 7. Vermoedelijk basophiel adenoom van de hypophyse. Fig- 8 Carcinoom van den thymus. (Naar: Lancet, 9 Juni 1934.) VERBAND TUSSCHEN INTERNE SECRETIE EN BLOED BEREIDENDE ORGANEN door J. GBOEN, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. Endocrine apparaat, oorzaak van de harmonie . . . 105 bloed als voorbeeld van een gereguleerd systeem. 105 Afhankelijkheid van de bloedsamenstelling van het endoerine systeem Physiologische gegevens: bijnier (adrenaline) 106 miltcontractie 106 invloed van andere factoren: zuurstofgebrek 106 spierarbeid 106 digestie 106 acidose 107 verdeelings-leucocytoses 107 autonoom zenuwstelsel 107 koorts 107 Zelfregeling van het bloed: na bloedverlies, bloedtransfusie 107 na ondergang van witte bloedlichaampjes. . . . 108 Klinische gegevens: bij leucocytose 108 bij leucopenie 108 bij lymphocytose 108 eosinophilie 108 anaemie 109 Bloedveranderingen bij endocrine ziekten: hypothyreoidie 109 Blz. ziekte van Basedow 110 ziekten der bij schildklieren 111 ziekte van Addison 111 tumoren van de bijnierschors 111 acromegalie 111 dystrophia adiposo-genitalis 111 syndroom van Cusiiing 112 diabetes insipidus 112 hypophysaire cachexie 112 anaemie van Fanconi 112 ziekten van het genitaalapparaat 112 Hormonale invloed van de milt milt als remmer van het beenmerg 113 polyglobulie 115 ontremming beenmerg door uitvallen van de milt 115 vervanging van de milt door het reticulo-endotheliale apparaat 116 rol van de milt van proefdieren wat functie betreft 116 behandeling van polycythaemie 116 milthormonen, twijfel daaraan, proeven van Lauda ten bewijze hiervan 117 milt en weerstand tegen experiment, carcinoom. 118 Aandoening der bloedbereidende organen, een storing in liet endoerine systeem juvenile chlorose 118 chlorosis tarda als deficientieziekte 118 ijzertherapie 119 verlaagde stofwisseling bij chlorose 119 verhoogde stofwisseling bij leukaemie 119 VERBAND TUSSCHEN INTERNE SECRETIE EN BLOEDBEREIDENDE ORGANEN In het algemeen kan men zeggen, dat het endocrine apparaat één der middelen is, waarover het organisme beschikt om bepaalde functies te regelen. Mede door de werking van het endocrine apparaat bestaat in het normale lichaam die eigenaardige harmonie, die het kenmerk van het gezonde is. De groei, het bloedsuikerpeil, de diurese, de kalkspiegel van het bloed, de beharing en vele andere constanten van het organisme worden grootendeels door de verschillende klieren met interne secretie geregeld en binnen bepaalde grenzen gehouden. Eén der meest merkwaardige voorbeelden van een goed gereguleerd systeem vormt het bloed, zoowel in physisch en chemisch opzicht, als wat de morphologische samenstelling betreft. De normale man heeft 5.000.000 erythrocyten per mM3 (bij vrouwen 4.500.000) tezamen bevattende ongeveer 150 y haemoglobine; het normale aantal witte bloedlichaampjes wisselt tusschen 5 en 9000 per mM3, terwijl ook de procentueele samenstelling ervan opmerkelijk standvastig wordt gehouden. Eén der eerste problemen, welke men zich bij de beschouwing van de betrekkingen tusschen het endocrine systeem en de bloedbereidende organen kan voorleggen, is dan ook de vraag, in hoeverre deze constante samenstelling der gevormde elementen van het bloed door de klieren met inwendige secretie wordt in stand gehouden. Ter beantwoording van deze vraag kan men zich allereerst tot de physiologie wenden, welke in het dierexperiment heeft nagegaan, welken invloed het wegnemen van één der klieren met inwendige afscheiding of de inspuiting van één of ander hormon op de bloed- samenstelling heeft. In het algemeen verandert het bloedbeeld door de wegname van een dergelijke klier slechts weinig; mogen er al veranderingen intreden, (zoo is bij konijnen na schildTclierexstirpatie anaemie beschreven), dan zijn ze meestal van dien aard, dat zij waarschijnlijk thuis behooren bij de niet-specifieke verschijnselen van algemeene cachexie, welke zoo vaak na het wegnemen van één dezer gewichtige organen wordt waargenomen. Van de bekende increta heeft vooral adrenaline een duidelijken invloed op de samenstelling van het bloed. Na adrenaline-injectie ziet men namelijk een, meestal niet zeer sterke, polyglobulie en leucocytose in het perifere bloed optreden; (Frey). Ondertusschen weten wij door het werk van Barcroft, dat dit verschijnsel niet berust op een vermeerderde aanmaak, doch veeleer op een verandering in de verdeeling der bloedcellen in het lichaam. Het adrenaline brengt namelijk de milt tot contractie. Dit is zoowel waar te nemen in het dierexperiment, als bij den mensch door het röntgenonderzoek van de linker bovenbuik (Beniiamou), eventueel ook door directe palpatie, indien de milt althans door haar grootte voor de onderzoekende hand toegankelijk is. De milt vormt een voorraadschuur van roode en witte bloedlichaampjes en stort hiervan bij haar contractie door de adrenalineinjectie een hoeveelheid in het perifere bloed. Waarschijnlijk komen de leucocyten ook voor een belangrijk deel uit het beenmerg. Dit is dus een voorbeeld van een beïnvloeding van het aantal bloedcellen per mM3 door een product der inwendige afscheiding. Wij kennen nog andere factoren, welke op de samenstelling van het perifere bloed invloed uitoefenen. Zuurstofgebrek, door welke oorzaak ook, geeft aanleiding tot een polycythaemie (groote hoogte, hartgebreken, etc.). Na spierarbeid treedt een leucocytose op, die, indien de prestatie zeer intensief is geweest, zelfs tot zeer hooge waarden kan stijgen. Bekend is ook de, (overigens niet constante), digestie-leiicocjtone, al komt deze eigenlijk nooit boven de 11.000 uit. Verder is door de onderzoekingen van Hoef en in ons land van Polak Daniëls Jr. bekend geworden, dat bij acidose, op welke wijze dan ook ontstaan (bijvoorbeeld door coma diabeticum of experimenteel door het gebruik van ammoniumchloride etc.) een leucocytose wordt opgewekt, welke soms hooge waarden kan bereiken. Ook dit zijn waarschijnlijk verdeelings-leucocjtoses, waarbij uit de depots, waarover het lichaam beschikt, de witte bloedlichaampjes in de perifere circulatie worden gedreven. Hoe verleidelijk het ook zou zijn, het mechanisme van een dergelijke polycythaemie of leucocytose op een verstoring in het endocrine evenwicht terug te voeren, zoo ontbreken hiervoor vooralsnog de bewijzen. Het zou immers evenzeer een neurogeen proces kunnen zijn via het autonome zenuwstelsel. In deze richting wijzen bijvoorbeeld de leucocytoses, die bij laesies van den hersenstam kunnen worden waargenomen. Eveneens onbekend moet ons voorloopig de oorzaak der leucocytose blijven, welke bij vele koortsige toestanden wordt waargenomen. "Wel weten wij door het histologisch onderzoek van het beenmerg, dat hierbij niet alleen van een veranderde verdeeling der witte bloedlichaampjes sprake kan zijn, daar bij de infectie-leucocytose in het beenmerg een woekering der jonge elementen van het myeloide systeem wordt waargenomen; er bestaat dus in dat geval niet alleen een uitzaaiing van cellen, doch tevens een vermeerderde aanmaak. Hoe dit ook zij, de experimenteele physiologie geeft ons voorloopig nog weinig houvast voor de veronderstelling, dat de klieren met inwendige afscheiding een belangrijke functie zouden vervullen bij de reguleering van de morphologische samenstelling van het bloed, of van de werkzaamheid der bloedbereidende organen. Men heeft wel eens gedacht, dat het bloed zijn eigen evenwichtstoestand zou regelen. Hiervoor pleit bijvoorbeeld, dat na een bloedverlies bij normale dieren een zoo prompte regeneratie kan worden waargenomen. Omgekeerd kan men door herhaalde bloedtransfusies, (waardoor men dieren een zekere mate van polycythaemie bezorgt), het beenmerg tot inactiviteit brengen. Laat men namelijk een dergelijk dier vervolgens een bloedverlies ondergaan, dan verloopt de regeneratie opmerkelijk langzaam. Men zou hieruit kunnen afleiden, dat de anaemische toestand op zichzelf een prikkel vormt voor den aanmaak van nieuwe erythrocyten, terwijl, wanneer het normale aantal cellen eenmaal bereikt is, het beenmerg automatisch wordt geremd. Het juiste mechanisme van een dergelijk proces blijft bij ons echter voorloopig nog duister. Ben analogon vinden wij in de physiologie der witte bloedlichaampjes. De witte bloedlichaampjes zijn rijk aan kernen, dus ook aan kernsubstantie. Wanneer er veel witte bloedlichaampjes te gronde gaan, komt er dus in het lichaam veel nucleinezuur vrij. Nu zijn juist nucleinezuur en zijn afbraakproducten stoffen, welke sterk de leucocytose opwekken. Ook hierin zou men dus een voorbeeld van een zoogenaamde zelfregeling kunnen zien, al wil dit nog geenszins zeggen, dat hiermede een hormonaal proces aangetoond zou zijn. Zoo blijkt de physiologie betrekkelijk weinig aanknoopingspunten voor een beinvloeding van de samenstelling van het bloed door het endocrine stelsel te kunnen verschaffen. Is de klinische observatie hiertoe wellicht in staat ? Yoor zoover het de leucocytose betreft werd deze vraag hierboven reeds ontkennend beantwoord. Daarnaast kennen wij in de kliniek toestanden van leucoponie. In het algemeen kan men zeggen, dat verschillende aandoeningen der klieren met inwendige secretie nog al eens met leucopenie gepaard gaan. Leucopenie nemen wij vrij vaak waar bij patiënten, lijdende aan de ziekte van Basedow, aan myxoedeem en aan de ziekte van Addison. Meestal zijn de waarden daarbij niet bijzonder laag; zij komen zelden lager dan 3.000 witte bloedlichaampjes per ml3. Tevens bestaat er dan meestal een relatieve lymphocytose, sommige schrijvers maken gewag van een lichte eosinophilie. Er bestaat dus zonder twijfel eenige be- invloeding van het bloedbeeld door het endocrine stelsel. Of wij deze verschijnselen echter als een bewijs mogen beschouwen, dat de schildklier of de bijnier onder normale omstandigheden een rol speelt bij de handhaving van het leucocytenaantal, lijkt ons echter hierdoor nog niet bewezen. Een dergelijk bloedbeeld van lichte leucopenie met relatieve lymphocytose ontmoet men herhaaldelijk bij slappe, asthenische individuen, ook zonder dat van een duidelijke endocrine stoornis sprake is. Waarschijnlijk is dit bloedbeeld dan als een niet specifiek symptoom van een algemeen verminderde vitaliteit op te vatten. Evenmin kunnen wij aan de (meestal niet zeer sterke) anaemie, welke bij verschillende endocrine stoornissen wordt waargenomen, een specifieke beteekenis toekennen. Vaak bestaat daarbij tevens achylia gastrica. De anaemie reageert doorgaans goed op de toediening van flinke doses ijzer, liefst gecombineerd met zoutzuur. Een dergelijke anaemie kan ook bij allerlei andere chronische ziektetoestanden ontstaan, o. a. doordat de voedselopname lijdt, of doordat het ijzer uit het voedsel door de achylie onvoldoende wordt geresorbeerd. De bloedarmoede bij aandoening van een orgaan met inwendige afscheiding behoeft dus geenszins op het ontbreken van de werking van een specifiek hormon op het beenmerg te berusten! Laten wij thans na deze algemeene opmerkingen de verschillende ziekten der organen met inwendige afscheiding de revue passeeren, dan kunnen daarbij de volgende afwijkingen in het bloed voorkomen. Bij hypothyreoidie (cretinisme, myxoedeem, insufficiëntiestruma) is een matige hypochrome anaemie een gewoon verschijnsel. Volgens onze ervaring reageert deze anaemie vlot op de toediening van ferrum reductum met zoutzuur, ook al wordt géén schildklierpoeder gegeven. Bij behandeling van een dergelijken patiënt met schildklierpoeder, treedt met het herstel van den algemeenen toestand, ook een verbetering van de anaemie in, doch een volkomen normaal peil der erythrocyten wordt meestal niet bereikt, wanneer niet tevens ijzer wordt gegeven. Verder vonden wij vrij vaak een leucopenie met relatieve lymphocytose. Bij de ziekte van Basedow is het aantal witte bloedlichaampjes meestal verminderd en bestaat tevens een meer of minder sterke relatieve lymphocytose; eosinophilie kan voorkomen, doch is zeldzaam. Kocher, die dit bloedbeeld het eerst beschreef, meende hiermede een zeer standvastig symptoom der hyperthyreoidie gevonden te hebben. Dit is later gebleken niet zoo te zijn. Ook wij troffen onder 46 gevallen van hyperthyreoidie in 27 gevallen een leucopenie aan, van minder dan 5000 witte cellen per mM3 met een lymphocytose van meer dan 30 %. Daarbij bleek geen verband te bestaan tusschen den ernst der aandoening en het bloedbeeld. Soms verbetert het bloedbeeld na de strumectomie, doch niet in alle gevallen. Bij atoxisch struma kan een dergelijk bloedbeeld eveneens nu en dan worden waargenomen. Trouwens hierboven werd reeds een soortgelijke formule bij hypothyreoidie beschreven. Het aantal roode bloedlichaampjes is bij de ziekte van Basedow meestal normaal, of in geringe mate verminderd. Nu en dan komt een hypochrome anaemie voor, welke waarschijnlijk verband houdt met de bij de ziekte vrij regelmatig aangetroffen achylia gastrica (Vedder). IJzer en zoutzuur, mits in voldoende hoeveelheid toegediend, veroorzaken een prompte genezing van deze bloedarmoede. Het aantal vitaal gekleurde, jeugdige erythrocyten is bij de ziekte van Basedow vrij vaak verhoogd, ook al bestaat er geen of geringe anaemie. Dit zou volgens sommigen als teeken van een verhoogden bloedaanmaak mogen worden opgevat. Vermelding verdient verder de nu en dan waargenomen vergrooting van de doorsnede der roode bloedlichaampjes bij hyperthyreoidie. Het is hier ook de plaats om de proeven van H. Zondek en anderen te noemen, welke na toediening van thyreoidpraeparaten bij dieren en patiënten een vermeerdering van het aantal erythrocyten konden vaststellen. Ook zijn er clinici, welke meenen, dat bij de behandeling der „essentieele" liypochrome anaemie de toediening van ijzer met schildklierpoeder betere resultaten zou geven, dan ijzer alleen. Dit zijn dus enkele aanwijzingen voor de mogelijke beïnvloeding van het beenmerg door de schildklier, welke zonder twijfel onze aandacht verdienen. Dat hiermede echter nog niet bewezen is, dat het tot de specifieke functie van het schildklierhormon behoort, om de werkzaamheid der bloedbereidende organen aan te zetten, werd hierboven reeds besproken. De ziekten van de bij schildklieren gaan niet met bijzondere afwijkingen in de morphologische samenstelling van het bloed gepaard. Bij hevige tetanische krampen komt (evenals bij epilepsie) een voorbijgaande polycythaemie voor; waarschijnlijk berust deze op contractie van de milt, als reactie op het zuurstofgebrek tijdens de krampen. Bij de ziekte van Addison gelijkt het bloedbeeld op dat der schildklieraandoeningen. Anaemie (de gegevens omtrent den index loopen nogal uiteen) met leucopenie en relatieve lymphocytose zijn, hoewel niet standvastig, vrij vaak aanwezig. Bij tumoren van de bijnierschors (z.g. interrenalisme) wordt het congestieve uiterlijk van de meestal vrouwelijke patiënten, deels verklaard door de verwijding van de fijne huidvaatjes deels door de af en toe bij deze ziekte voorkomende polycythaemie. Meestal bestaat daarbij tevens een lichte leucopenie. In één geval vonden wij bovendien het bloedvolume matig verhoogd. Alweer moeten wij in suspenso laten, of door deze bevindingen een specifieke invloed van het bijnierschors-hormon op het bloed wordt bewezen. Bij acromegalie vonden wij één keer een anaemie van het hypochrome type, welke prompt op ijzer reageerde. Standvastige afwijkingen in het bloed schijnen overigens bij deze ziekte niet voor te komen, evenmin als bij de dystrophia adiposo-genitalis. Bij het syndroom van Cushing (waarschijnlijk veroorzaakt door een basophiel adenoom van de hypophyse voorkwab), dat in vele opzichten een treffende gelijkenis met het klinische beeld der bij nier schor stumoren vertoont, schijnt polycythaemie vaak voor te komen, al loopt het aantal erytlirocyten in de verschillende gevallen nogal uiteen. Het is de vraag, of deze polycythaemie via de bijnierschors veroorzaakt wordt. Bij diabetes insipidus kan, wanneer niet voor voldoenden vochttoevoer gezorgd wordt, een symptomatische polycythaemie met leucocytose door indikking ontstaan; een bepaald bloedbeeld hoort bij deze aandoening echter niet. Bij hypophysaire cachexie daarentegen bestaat gewoonlijk een anaemie met leucopenie. Wellicht mag op deze plaats vermelding vinden de zg. anaemie van Fanconi, al staat het geenszins vast, dat bij deze ziekte de hypophyse de eigenlijke sedes morbi vormt. De aandoening werd door Fanconi beschreven bij jongens en was gekenmerkt door de macrocytaire anaemie van het AüDisON-biermer'sche type, gepaard met sterke vermagering en atrophie van de testes. Het geheel doet eenigszins denken aan een combinatie van hypophysaire cachexie met pernicieuze anaemie en zou als pendant van het CusiiiNG'sche syndroom kunnen worden opgevat. Wij zelf namen eens een dergelijken toestand waar bij een man van middelbaren leeftijd, waarbij wij op grond van de complete haaruitval, het vetverlies op bepaalde plaatsen van het lichaam, de verdwenen libido en potentie en de testesatrophie de diagnose hypophysaire cachexie hadden overwogen. Een jaar later ontwikkelde zich bij hem een typische pernicieuze anaemie; toen bleek ook een achylia gastrica te bestaan. Toediening van leverpraeparaten bracht de anaemie tot prompte genezing, doch de hypophysaire verschijnselen bleven onbeïnvloed. Verdere waarnemingen zullen omtrent dit voorloopig nog onzekere ziektebeeld nadere opheldering dienen te verschaffen. Het verband tusschen de ziekten van Tiet genitaalapparaat en het bloedbeeld is het onderwerp geweest van veel studie; van een humoraal verband tusschen beide is tenslotte weinig gebleken. De hypochrome anaemie der gravidae, (in het bijzonder multiparae), van de vrouwen tijdens het climacterium en van een reeks van myoomlijderessen, berust, zooals wij thans weten, op een combinatie van deels bij vroegere gelegenheden geleden bloedverlies en onvoldoende regeneratie, waarbij nu eens de ééne factor, dan weer de andere overweegt. Meestal bestaat bij dergelijke patiënten achylia gastrica; ijzer vormt het souvereine geneesmiddel voor de anaemie. De veranderingen in het witte bloedbeeld zijn hierbij weinig specifiek; meestal bestaat wat leucopenie met relatieve lymphocytose, doch dit is geenszins constant. Tri het algemeen kan men zeggen, dat deze vormen van anaemie zoowel wat genese, als wat de verschijnselen en de therapie betreft, groote verwantschap hebben met wat wij tegenwoordig noemen de zg. essentieele of idiopathische hypochrome anaemie (chlorosis tarda volgens ïsolen), zelfs in zekeren zin geleidelijk daarin overgaan. SToch bij deze ziekte, noch bij andere aandoeningen van het (vrouwelijk en mannelijk) genitaalapparaat zijn aanwijzingen te vinden om een invloed der geslachtshormonen op het beenmerg aan te nemen. Dat de thans vrijwel verdwenen chlorose der jonge meisjes waarschijnlijk evenmin op endocrine stoornissen berust, zullen wij straks nader bespreken. In het gebied van deze beschouwingen ligt ook de vraag naar de mogelijkheid van een Jiormonalen invloed van de milt op de bloedbereidende organen. Ben opvallend verschijnsel in de kliniek vormt allereerst de leucopenie, welke men kan waarnemen bij tal van ziekten, welke met miltzwelling gepaard gaan (febris typhoidea, malaria, kalaazar, levercirrhose). Yaak komt bij deze ziekten tevens anaemie voor. Men kent zelfs als klinisch syndroom een toestand, welke weliswaar onder verschillende namen in de literatuur bekend is, doch desalniettemin zonder twijfel door een miltaandoening moet worden veroorzaakt. De één spreekt hier van anaemia splenica, de ander van hypersplenie, weer een ander van het „syndroom van BantiBij dergelijke patiënten bestaat een miltver- ii 8 grooting van vaste consistentie, gepaard met leucopenie en een soms aanzienlijken graad van anaemie. Meestal is de procentueele samenstelling der witte bloedlichaampjes vrijwel normaal, soms is een relatieve lymphocytose aanwezig. De anaemie is van hypochroom of isochroom karakter en reageert soms op de bekende therapie met ijzer, arsenicum, lever, en dergelijke, doch eigenlijk slechts in een minderheid der gevallen. Ook de bloedplaatjes zijn meestal verminderd; bloedingen uit het maagdarmkanaal, ascites en koorts kunnen er bij voorkomen, doch behooren niet tot het syndroom in den engeren zin. De oorzaak is verschillend. Soms neemt men dezen toestand waar bij lues der inwendige organen, soms bestaat een beginnende levercirrhose, soms een thrombose der vena lienalis of van de vena portae. In andere gevallen worden ophoopingen van kerasine (Gaucher) of sarcomen of tuberculose in de milt gevonden. Ook komen in dergelijke milten soms de zg. lichaampjes van Gamna voor; dit zijn conglomeraten van draden, welke uit kalk en ijzer bestaan, en door sommigen voor geïncrusteerde schimmeldraden worden gehouden, hetgeen door anderen echter wordt ontkend. Histologisch vertoont de milt meestal het beeld van een eenvoudige hyperplasie met bloedrijkdom. In sommige gevallen bestaat tevens een zg. fibro-adenie der follikels. Na exstirpatie van de milt volgt zoo goed als altijd binnen zeer korten tijd een genezing van de afwijkingen in het bloed. Het is merkwaardig, dat blijkbaar zoo verschillende ziekten, indien zij tot miltzwelling aanleiding geven, alle tot resultaat hebben, dat het aantal witte en roode bloedlichaampjes zich op een lager niveau instelt. Eppinger is de eerste geweest, die hieraan den moed heeft ontleend, een endocrine functie van de milt te postuleeren. TT ij meende, dat in al deze gevallen de milt een hyperfunctie vertoonde en dat de normale functie van de milt zou zijn, het beenmerg te remmen. Hyperfunctie zou zich dan in een anaemie en leucopenie door zeer sterke remming der bloedvorming uiten. Hij wees er op, dat men door exstirpatie van de milt, zoowel bij dergelijke patiënten als bij gezonden, een snelle ontremming van het beenmerg kan waarnemen, zich uitend in een leucocytose, toename van het aantal bloedplaatjes en van het aantal erythrocyten. Dit laatste doet soms een werkelijke polycythaemie ontstaan. Bovendien stijgt na een miltexstirpatie in het bloed het aantal jonge vitaal kleurbare erythrocyten en komen er in het bloed bij iederen patiënt, bij wien de milt om welke reden dan ook, is geëxstirpeerd, nog jaren lang erythrocyten met zg. Jolly''sche lichaampjes voor, welke ook algemeen als jeugdvormen der erythrocyten opgevat worden. Door Schilling, Goudsmit en anderen is naar analogie van deze ervaringen, in enkele ziektegevallen, waarbij in het bloed een zeer groot aantal Jollylichaampjes voorkwam, een atrophie van de milt gediagnostiseerd, welke inderdaad bij de sectie gevonden werd. Er zijn verder gevallen beschreven van polyglobulie gecombineerd met extreem hooge waarden voor het aantal bloedplaatjes en een zeer sterke leucocytose, waar bij de sectie een geheel geschrompelde milt van enkele grammen of een sterke arterio-sklerose met obliteratie van de arteria lienalis werd gevonden. Dit alles zou dus kloppen met een ontremming van het beenmerg door het uitvallen van een hormonale miltfunctie. Ondertusschen is het bewijs voor de endocrine functie van een bepaald orgaan, in dit geval dus de milt, niet op dergelijke gronden alléén te leveren. Tenslotte kan men de milt verwijderen, zonder dat het individu, hetzij mensch of dier, na de operatie ernstig in zijn gezondheid is geschaad, hetgeen toch van de meeste klieren met inwendige secretie niet gezegd kan worden. Ook is het weliswaar juist, dat men na miltexstirpatie een leucocytose, polyglobulie en een verhoogd aantal bloedplaatjes vindt, doch de mate van deze reacties wisselen sterk. Waarschijnlijk moet men zich dan ook voorstellen, dat zelfs indien de milt endocrine functies zou hebben, zij deze zou uitoefenen als onderdeel van het geheele reticulo-endotheliale apparaat en dat bij het ééne individu de milt een grooter rol speelt als onderdeel van dit stelsel dan bij het andere. Wordt de milt verwijderd, dan nemen de andere deelen van het systeem de functie na korter of langer tijd over. Zoo zou ook te verklaren zijn, waarom de literatuur over het effect der miltexstirpatie op allerlei gebieden (stofwisseling en dergelijke) tot de meest tegenstrijdige der geneeskunde behoort. Terwijl de ééne schrijver meent, bepaalde resultaten van zijn proeven te zien, worden deze door anderen ontkend; het lijkt mij waarschijnlijk, dat ook hier bij de ééne proef reeks de miltfunctie gemakkelijker werd overgenomen dan bij de andere, zoodat stoornissen welke men zocht, in het ééne geval niet, in het andere geval wel waarneembaar waren. Of bovendien de ouderdom der proefdieren een rol speelt, waar immers de milt in het algemeen bij oudere menschen kleiner is dan bij jongere, moge hier nog terloops opgemerkt worden. Door Lichtwitz en anderen is voor enkele jaren getracht op de endocrine functie van de milt een therapie te grondvesten van de polycythaemie (Vaquez-Osler). Hij meende, dat bij deze ziekte blijkbaar een verminderde miltfunctie bestond en dat de polycythaemie dus als uiting van ontremming van het beenmerg mocht worden opgevat. Toevoer van miltpoeder in groote hoeveelheden zou hier genezing kunnen brengen. Deze therapie heeft evenwel in het algemeen schipbreuk geleden. Ook wij hebben tevergeefs getracht bij onze patiënten hiermede verbetering te bereiken. Op zichzelf pleit dit nog niet tegen het denkbeeld, dat miltextracten therapeutisch werkzaam zouden kunnen zijn. Immers deze zijn inspuitbaar en verder moet men bedenken, dat het, bij het extraheeren van een orgaan, ten zeerste van de extractiewijze afhangt, of men actieve praeparaten verkrijgt. De geschiedenis van het insuline is in dit opzicht wel bijzonder leerzaam. Yoorloopig heeft de praktische therapie evenwel van de tallooze miltpraeparaten, met velerlei indicaties, (door sommige onderzoekers reeds eenigszins praematuur milthormonen genoemd), nog weinig profijt getrokken. Het zou te ver voeren hier nader in te gaan op het groot aantal dierexperimenten, dat in den loop der tijden is verricht, om uit te maken, of de milt als een orgaan met inwendige afscheiding zou mogen worden opgevat. Bovendien hebben deze onderzoekingen, zooals hierboven werd aangeduid, nog geenszins eensluidende resultaten opgeleverd. Op het oogenblik kan dan ook slechts de remmende invloed van de milt op het beenmerg op klinisehe gronden althans waarschijnlijk worden geacht; het staat echter geenszins vast, dat dit proces zich door middel van een specifiek milthormon voltrekt. Met een enkel woord mogen wij hier nog vermelden, op welk een ingenieuze wijze Lauda getracht heeft een bewijs voor een endocrine functie van de milt te geven. Wanneer men bij ratten de milt wegneemt, ontwikkelt zich een snelle, progressieve anaemie, waaraan de dieren zoo goed als altijd overlijden. In de erythrocyten vindt men bij deze dieren eigenaardige vormsels, zg. bartonella's, waarschijnlijk een soort micro-organismen, al heeft men ze tot nu toe nog niet in cultuur kunnen brengen. Het blijkt evenwel, dat in de meeste laboratoria vrijwel alle ratten in meerdere of mindere mate met deze bartonella's zijn geïnfecteerd. Zoolang deze ratten nog in het bezit zijn van een milt, zijn ze blijkbaar resistent tegen de bartonella-infectie en vervullen deze vormsels de rol van eenvoudige saprophyten. Eerst de miltexstirpatie doet den weerstand zooveel verminderen, dat deze wezens zich kunnen vermeerderen en tot een doodelijke ziekte aanleiding geven. Lauda heeft nu twee ratten op dusdanige wijze met elkaar verbonden, dat zij een gemeenschappelijke buikholte hadden. Werd nu bij een dergelijken parabiose-tweeling, waarbij de beide partners dus slechts op humorale wijze met elkaar in verbinding stonden, de milt van één der dieren verwijderd, dan ontwikkelde zich bij dit dier geen bartonella-anaemie. Blijkbaar oefende dus een stof uit het tweede dier ook in het lichaam van het eerste zijn beschuttende functie. Terecht meende Lauda hierin een aanwijzing voor het bestaan van een humorale afscheiding door de milt te mogen zien. Zijn medewerker Flaum heeft later op dergelijke wijze bewezen, dat bij wegnemen van de milt van één der parabiose ratten, het verschijnen der Jolly sche lichaampjes uitblijft; deze worden pas waarneembaar, nadat ook bij de tweede rat de milt is geëxstirpeerd. Pfeifer en Bruda hebben gevonden, dat na milt- exstirpatie ook de weerstand van de rat tegen inoculatie met experimenteel carcinoom sterk verminderd is. Of dit samenhangt met het feit, dat in de milt bij algemeene metastaseering van tumoren zoo weinig metastasen worden waargenomen, mag voorloopig slechts als mogelijkheid worden geopperd. Ondertusschen heeft Fichera reeds op dergelijke gronden de behandeling van carcinomen met behulp van miltextracten aangevat. Tot nu toe heeft men niet den indruk alsof hiermede resultaten voor de praktische therapie zijn te bereiken. Tot nu toe bespraken wij den invloed der klieren met inwendige afscheiding op het bloed. Wij kunnen ons tenslotte omgekeerd afvragen, of er bij aandoeningen der bloedbereidende organen ook stoornissen in het endocrine systeem ontstaan. Dit is in het algemeen slechts in beperkte mate het geval. Menstruatiestoornissen komen weliswaar bij anaemische patiënten vaak voor, doch hier speelt waarschijnlijk een niet-specifieke beschadiging van het geslachtelijke endocrine apparaat een rol. Gelijk bekend, heeft ÏTaegeli onder anderen op grond van deze menstruatiestoornissen gemeend, dat de echte juveniele chlorose op een verstoring in het hormonale evenwicht zou berusten. Ook het feit, dat de ziekte zoo goed als altijd bij vrouwen voorkwam op den overgang tusschen puberteit en volwassen leeftijd, scheen in deze richting te wijzen. Daarbij was het bloedverlies tijdens de menses niet zoo groot, dat daardoor alleen de anaemie verklaard kon worden. Tegen de opvatting van Naegeli zijn vele bezwaren aan te voeren. Het is niet goed te begrijpen, hoe door eenvoudigen toevoer van ijzer de ziekte op zoo vlotte wijze is te genezen, indien de oorzaak in een stoornis der inwendige afscheiding zou zijn gelegen. Ook de merkwaardige verdwijning van de aandoening in den loop der jaren is door deze aanname niet te verklaren, zoodat voor de juveniele chlorose, evenals voor de chlorosis tarda, de deficiëntie theorie steeds meer aan waarschijnlijkheid wint. Het is hier niet de plaats, hierover nader uit te wijden; in elk geval be- schouwt men de menstruatiestoornis niet als oorzaak van de bleekzucht, doch veeleer als een gevolg. In een tweetal gevallen, welke wij konden waarnemen, verbeterden de menstruatiestoornissen dan ook door de ijzertherapie. Bij deze twee meisjes konden wij nog een ander verschijnsel opmerken, dat eveneens op een beïnvloeding der endogene stofwisseling (eventueel via het endocrine stelsel) door de chlorose wees. Wij vonden namelijk het basaalmetabolisme duidelijk verlaagd; na behandeling werd de grondstofwisseling normaal. Iets dergelijks namen wij nu en dan ook bij de chlorosis tarda waar, zij het minder regelmatig. Trouwens de eenigszins pasteuze consistentie van de huid van dergelijke chronische anaemische patiënten, hun schaarsche mimiek, de kouwelijkheid, het slechte gebit en de soms aanwezige haaruitval doen bij den clinicus vaker de gedachte aan hypothyreoidie opkomen. Al deze verschijnselen zijn echter door groote doses ijzer prompt te genezen! Op geheel andere wijze verklaart men de verhoogde grondstof wisseling, welke bij de leukaemie aanwezig kan zijn. Waarschijnlijk wordt deze verhooging veroorzaakt door de aanwezigheid in het lichaam van een zeer groot aantal cellen met intensieve stofwisseling. Immers de aanwezigheid in het lichaam van zeer groote, celrijke tumoren, in het bijzonder lymphosarcomen, gaat evenzeer met verhooging der grondstof wisseling gepaard. Dit verschijnsel is zelfs in gevallen van groote tumoren van onduidelijk karakter zeer goed als hulpmiddel bij de differentieele diagnostiek te gebruiken. Hét is niet afhankelijk van de aanwezigheid van koorts. Bestraling doet de stofwisseling meestal dalen. Ook jodium is hiertoe reeds vrij vaak bij lymphatische leukaemie gebruikt; af en toe zelfs met onmiskenbaar succes, ook voor zoover het het leukaemische proces zelve betrof. Een nadere bespreking hiervan behoort echter thuis in het gebied van de stofwisselingsstoornis der bloedziekten en valt buiten de interne secretie in engeren zin. Amsterdam J. Groen ORGAANTHERAPIE RIJ ZIEKTEN VAN HET RLOED EN VERWANTE TOESTANDEN door J. GROEN, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. Opvatting der anaemia pernieiosa als voorwaardelijke deficiëntieziekte 122 Beteekenis van „intrinsic factor" en van „extrinsic factor" 123 Lever als hormoonproducent 123 Maag als hormoonproducent; addisine 124 Andere indicaties, behalve pernicieusc anaemie, voor levertherapie essentiëele hypochrome anaemie (ijzertherapie) . 124 leukaemie 125 haemolytische icterus 126 macrocytaire anaemie 126 hyperchrome geitenmelk-anaemie 127 pernicieuze anaemie der zwangerschap 127 z.g. agastrische anaemie 128 vetdiarrhoe (combinatie met macrocytaire anaemie) 128 behandeling van spruw 128 marmite naast lever 128 vetdiarrhoe als primaire stoornis 129 spruw als secundaire deficiëntieziekte 129 beteekenis van de grootte der leverdosis 130 parenterale toediening 130 anaemie door dibotriocephalus latus 130 chronische ziektetoestanden van het maag-darmkanaal 130 chronische leveraandoening 131 ZIEKTEN VAN HET BLOED, INHOUDSOPGAVE Blz. levercirrhose 131 z.g. gecombineerde strengziekte 132 beteelcenis der inspuitbare extracten 132 toediening van hersenen • • • 133 gunstige invloed van levertherapie bij neurologische verschijnselen 133 combinatie met ferrum reductum met zoutzuur en pepsine als orgaantherapie 133 toediening van bloed 133 verband tusschen schildklier en bloedarmoede. . . 134 ORGAANTHERAPIE BIJ ZIEKTEN VAN HET BLOED EN VERWANTE TOESTANDEN De praktijk der levertherapie van de anaemia perniciosa is door Hijmans v/d Beegh in een vorigen bundel van deze „Aanwinsten" uitvoerig beschreven. Gelijk bekend, heeft het succes van deze behandeling niet alleen de prognose van deze tot nu toe zoo ernstige ziekte geheel veranderd, zij heeft ook den stoot gegeven tot een verandering van onze inzichten omtrent het wezen der anaemia perniciosa. Bij het toedienen van lever ziet men niet als eerste en meest constante verschijnsel een ophouden der haemolyse, doch wel een zeer snellen aanmaak van jonge cellen door het beenmerg. Dit bevestigde den indruk, dat de anaemie niet zoo zeer door overmatige bloedafbraak werd veroorzaakt als tot nu toe veelal werd aangenomen. Veeleer kwam men er toe, na de ontdekking van Min ot, de ziekte te beschouwen als een deficiëntieziekte, waarbij een bepaald, voor den opbouw van rood bloed onontbeerlijk bestanddeel aan het beenmerg tot nu toe was onthouden, hetwelk eerst met de lever werd toegevoerd. De proeven van Castle, eveneens door Hijmans v/d Beegh beschreven, hebben aan dit inzicht een experimenteelen steun gegeven. Op grond hiervan beschouwt men op het oogenblik de anaemia perniciosa als een z.g. voorwaardelijke deficiëntieziekte. Bij een deficiëntieziekte namelijk, zooals wij die in de beri-beri, pellagra en dergelijke kennen, ontstaat de deficiëntie wanneer de mensch door de uitwendige omstandigheden gedwongen wordt, gedurende langen tijd een eenzijdig onvolwaardig voedsel tot zich te nemen. Bij de voorwaardelijke deficiëntie is het voedsel als regel volkomen toereikend, doch er bestaat een stoornis in de verwerking hiervan, zoodat tenslotte het lichaam toch niet in het bezit komt van de gewichtige elementen, die uit het voedsel in maag- en darmkanaal worden bereid. Bij de pernicieuze anaemie is het een bijzondere soort van achylia gastrica, waarbij in het maagsap een stof ontbreekt, welke in normaal maagsap aanwezig is. Het schijnt, dat hierdoor bepaalde bestanddeelen van ons voedsel niet voldoende tot vertering en resorptie komen, zoodat tenslotte een deficiëntie ontstaat. Bij den normalen mensch vormt deze „intrinsic factor'''1 uit het maagslijmvlies met een „extrinsic" factor uit het voedsel, die bijvoorbeeld in vleesch voorkomt, een eindproduct, dat geresorbeerd wordt en deels door het beenmerg bij den bloedaanmaak wordt gebruikt, deels in de lever als dépöt wordt opgehoopt. Zoo is te verklaren, dat men de perniciosa patiënten kan genezen door toevoer van lever of leverextracten, doch evenzeer door spierweefsel (bijvoorbeeld vleesch), dat met normaal maagsap is bewerkt. De behandeling met maagpraeparaten berust op een dergelijk principe, daar hier de intrinsic factor door het slijmvlies, de extrinsic factor grootendeels door het spierweefsel van den gedroogden maagwand wordt geleverd. De levertherapie is dus een typische orgaantherapie. In hoeverre mag men evenwel de met de lever- of maagpraeparaten toegevoerde stof als een hormon beschouwen? Met andere woorden kan men de lever als een klier met endoerine functie ten opzichte van het bloedbereidende apparaat betitelen? In den strikten zin van het woord is dit eigenlijk niet het geval. Immers voorloopig lijkt het er meer op, alsof de lever de, in maag en darmkanaal uit intrinsic en extrinsic factor bereide stof, slechts in zich opstapelt en afgeeft, wanneer daaraan behoefte is. De definitie van klier met inwendige afscheiding houdt echter in, dat het hormon in de klier zelve gemaakt moet worden. Toch komen wij hier op signifisch eenigszins moeilijk terrein, daar Clattde Bernard, de schepper van het begrip interne secretie, juist het glycogeen van de lever, (volgens ons thans een typisch stapelproduct) als voorbeeld van een interne secretie heeft aangegeven! De moderne hormoonleer doet dit niet meer. Doch indien de lever dan niet als klier met inwendige afscheiding voor den bloedaanmaak moet worden beschouwd, is dit dan wellicht de maag? Op grond van het werk van Castle kan men ook dit eigenlijk niet beweren. Immers, de maag schijnt niet zooals een klier met inwendige secretie dit doet, zijn product in de bloedbaan af te geven; de intrinsic factor wordt immers met de andere bestanddeelen van het maagsap in de maagholte gesecerneerd. Bovendien is deze intrinsic factor alleen onwerkzaam en heeft extrinsic factor uit het voedsel noodig, om het physiologisch belangrijke product te leveren. Slechts Morris, Schiff en Sherman hebben in een aantal publicaties getracht te bewijzen, dat maagsap alléén, mits ingespoten, de bloedvorming bij pernicieuze anaemie tot stand kan brengen. Het valt niet binnen het bereik van deze beschouwing uitvoerig op het werk van Morris c.s., die zelfs aan dit maaghormon reeds een naam n.1. addisine heeft gegeven, in te gaan. Echter is op het werk van deze onderzoekers, o.a. door Minot, Wilkinson, Fouts en Zerfas een dusdanige critiek geoefend, dat wij vooralsnog aan de opvattingen van Castle omtrent de samenwerking van intrinsic en extrinsic factor dienen vast te houden. Op grond daarvan kan men dus noch de lever, noch de maag op het oogenblik als organen met inwendige afscheiding voor de bloedaanmaak kenmerken. Het spreekt vanzelf, dat deze theoretische beschouwingen aan de groote waarde der lever- resp. maagtherapie voor de praktijk niets afdoen. Men heeft zelfs getracht nog andere indicaties voor deze therapie te vinden. Yoor zoover men getracht heeft in het gebied der overige bloedziekten met leverbehandeling eenig effect te bereiken, is dit niet met veel succes bekroond. Weliswaar heeft men den indruk, dat de essentiëele Jiypochrome anaemie (veelal identiek met Nolen's chlorosis tarda, door Jac. de Jong in het hoofdstuk secundaire anaemie van den zesden bundel beschreven) een enkele maal beter reageert op een behandeling met groote doses ijzer en lever, dan met ijzer alléén; in het algemeen is daarvan echter niet veel gebleken. Nog steeds geldt bij dezen vorm van anaemie ijzer als het souvereine middel. Wil men bij deze hypochrome anaemie lever bij het ijzer geven, dan doet men goed, niet alleen gebruik te maken van de gezuiverde extracten, zooals die ons thans in den vorm van campolon of pernaemon ter beschikking staan. Immers uit deze extracten zijn een aantal belangrijke stoffen verwijderd en is vooral een concentratie van het principe tegen de anaemia perniciosa bereikt. Door het werk van Whipple, welke lever bijzonder werkzaam vond bij de chronische verbloedings-anaemie van honden, weten wij evenwel, dat de werkzame fractie bij de regeneratie van deze secundaire anaemie een andere is dan die, waarmede wij de pernicieuze anaemie bestrijden. Gezuiverd, tegen de pernicieuze anaemie gericht, leverextract bleek bij de honden van Whipple onwerkzaam, hoewel deze toch op toediening van de geheele lever vlot regenereerden. Toen vervolgens Whipple een leverfractie bereidde, welke bij zijn honden zeer actief was, bleek deze omgekeerd bij de behandeling van de menschelijke pernicieuze anaemie volkomen onwerkzaam. Dit extract van Whipple komt thans onder den naam van „Lilly's leverextract No. 45" met ijzer in den handel. Wij hebben ons er ondanks herhaalde toepassing niet van kunnen overtuigen, dat deze combinatie bij de secundaire anaemie van den mensch beter werkt dan ferrum reductum of citras ferrico-ammonicus alleen. De leukaemie gaat soms met een aanzienlijke anaemie gepaard. Zeer vaak berust deze op een verdringing van het erythropoietische beenmerg door leukaemisch woekerend weefsel. In dergelijke gevallen heeft natuurlijk toevoer van lever en ijzer weinig kans op succes. In andere gevallen bleek echter, dat de anaemie op toediening van ijzer en lever goed reageerde, zoodat wij in het algemeen bij leukaemie, welke met anaemie gepaard gaat, een proef met de toediening van groote doses lever en ijzer zeer zeker noodzakelijk achten. In enkele gevallen zal men dan het genoegen smaken, een prompte regeneratie van de anaemie te kunnen waarnemen. Op het leukaemische proces zelve heeft de levertherapie helaas geenerlei invloed. Ben dergelijk negatief resultaat werd geboekt bij de meeste gevallen van Tiaemolytischen ieterus (die evenwel, indien er anaemie aanwezig is, meestal goed op ijzer reageeren) en bij talrijke gevallen van zg. anaemia splenica, waarover hierboven werd gesproken. Toch moet men ook hier altijd een poging wagen, daar men (alweer in enkele gevallen) soms succes kan bereiken; daarbij zijn wij niet in staat geweest vooraf te voorspellen, welke gevallen wel en welke niet op de levertherapie zullen regenereeren. In het algemeen kan men zeggen, dat wanneer het lichaam op één of andere wijze gebrek krijgt aan de zg. leverstof, het beenmerg op zijn verbruik aan die stof gaat bezuinigen door minder cellen in circulatie te zenden, doch deze zijn dan van grooter diameter. Dit ziet men reeds in het vroege stadium van het embryonale leven, waarbij, zoolang de lever niet ontwikkeld is, de vorming der erythrocyten het megalocytaire type heeft. Maar nauwelijks begint de lever een rol te spelen, of de grootte der cellen neemt af en de gewone normoblastische erythropoiese treedt op. In het latere leven doet zich een gebrek aan leverstof opnieuw kennen, door het optreden van een macrocytaire anaemie-, omgekeerd kan men door het bepalen van de grootte der erythrocyten, eventueel van den kleurindex, vaak voorspellen, dat deze anaemie op toediening van leverextracten zal reageeren. Dit geldt niet alleen voor de anaemia perniciosa, doch ook voor andere macrocytaire anaemieën. Er zijn namelijk een aantal toestanden, waarbij, hetzij door gebrek aan intrinsic- of aan extrinsic factor, of aan het reactieproduct van beide, (gewoonlijk leverfactor of p.a. factor genoemd) een macrocytaire anaemie ontstaat. In de eerste plaats schijnt geitenmelk arm aan extrinsic factor te zijn, zoodat kinderen, welke gedurende langen tijd met geitenmelk gevoed worden, op den duur aan hyperehrome anaemie gaan lijden. Deze anaemie reageert niet op ijzer, doch zeer gunstig op de toediening van lever. Ook in het geval van een zuigeling, welke als kind van een moeder, lijdende aan een zg. hyperehrome anaemie der zwangerschap, geboren werd, namen wij een macrocytaire anaemie waar, welke niet op ijzer, doch prompt op lever verbeterde. Het spreekt vanzelf, dat men dergelijke jeugdige individuen ook minder leverpraeparaten behoeft te geven. Om den dag hebben wij bij dezen zuigeling 2 tot 1 c.c. gewone pernaemon ingespoten. *) De pernicieuze anaemie der zwangerschap ontstaat waarschijnlijk, doordat het kind de moeder van een belangrijke hoeveelheid van haar p.a.factor berooft. Bovendien hebben Castle en zijn medewerkers argumenten aangevoerd voor de opvatting, dat bij vrouwen, lijdende aan deze hyperehrome vorm van zwangerschapsanaemie, de intrinsic factor tijdelijk uit het maagsap verdwijnt. Ook deze anaemie reageert op de toediening van leverinjecties, waarvan wij ons in een eigen geval (de moeder van bovengenoemden zuigeling) konden overtuigen. Slechts viel het ons op, dat wij zeer groote hoeveelheden lever moesten inspuiten, alvorens resultaten merkbaar waren; blijkbaar moesten wij een groot deficit aan deze stof van moeder en kind aanvullen, alvorens de erythropoëse op gang kon komen. Maar ook andere oorzaken voeren tot toestanden van de deficiëntie van p.a.factor, welke daardoor een indicatie voor de levertherapie vormen. Na maagoperaties verdwijnt 1) Dit geval, dat tot velerlei interessante beschouwingen aanleiding gaf, is door Professor Snapper in de Vergadering der Geneeskundige Kring te Amsterdam gedemonstreerd. soms het zoutzuur uit de maag en treedt een anaemie op, welke meestal van hypochroom karakter is. Deze anaemie reageert doorgaans vlot op toediening van groote doses ferrum reductum met pepsine-zoutzuur. Daarnaast kunnen evenwel bij patiënten met uitgebreide („subtotale") maagresecties, meestal pas na jaren, verschijnselen van hyperchrome anaemie zich voordoen. Blijkbaar is dan door de operatie dezelfde toestand van gebrek aan intrinsic factor opgetreden, welke wij bij de beginnende pernicieuze anaemie door tot nu toe onbekende oorzaak waarnemen. Ook bij deze zg. agastrische anaemie heeft lever een regelmatige verbetering teweeg geroepen. Er schijnt een verband te bestaan tusschen de resorptie van p.a. factor uit het darmkanaal en vetdiarrhee. Immers bij allerlei toestanden, waarbij vetdiarrhoe voorkomt (spruw, maag-jejunum-colonfistel, Herter'sche ziekte) kan zich een macrocytaire anaemie ontwikkelen. Weliswaar blijkt dan het maagsap van deze patiënten normaal te zijn, doch blijkbaar wordt met de vetzuren, die in groote mate het darmkanaal ongeresorbeerd verlaten, ook de p.a. factor verwijderd. Er zijn enkele bewijzen om aan te nemen, dat deze factor een organische base is. Indien dit zoo is, kan men zich op eenvoudige wijze voorstellen, dat de vetzuren in den darm zich met deze base verbinden en aldus haar resorptie verhinderen. In elk geval is thans begrijpelijk, hoe het komt, dat spruw zoo vaak met een macrocytaire anaemie gepaard gaat. Deze anaemie reageert dan ook prompt op de toediening van lever, vooral parenteraal. Bij de behandeling der spruw kan men, daar immers de intrinsic factor in den maaginhoud aanwezig is, ook succes bereiken door de toediening van stoffen, welke een overmaat extrinsic factor bevatten. Hiervan kennen wij op het oogenblik vooral vleesch en sommige gistpraeparaten. Onder deze laatste heeft het marmite ons als ondersteuning van de levertherapie reeds herhaaldelijk bijzonder goede diensten bewezen. Wij geven hiervan 3 tot 6 theelepels per dag, hetzij opgelost in warm water als bouillon, hetzij in een dun laagje tusschen beschuit of boterhammen uitgespreid. Het marmite heeft bovendien het voordeel, dat het behalve aan het extrinsic principe voor de bloedvorming, nog zeer rijk is aan allerlei vitaminen van de B groep; het is zeker van belang om patiënten met chronische diarrhoe, welke in het algemeen vitaminen slecht resorbeeren, ook hiervan een ruime hoeveelheid toe te dienen. Deze vitaminen bevinden zich weliswaar evenzeer in de rauwe lever; zij worden evenwel bij de bereiding van de extracten vaak vernietigd. Naast dit alles blijft een dieetregeling volgens de bekende principes bij de spruwbehandeling onontbeerlijk, zeker gedurende de eerste tijden. Merkwaardigerwijze vindt men, wanneer men de spruw op deze wijze behandelt, dat niet alleen de anaemie geneest, doch dat ook de vetdiarrhoeen verdwijnen. Dit werpt een nieuw licht op de oorzaak van de spruw zelve. Vele verschijnselen van deze ziekte (glossitis, anaemie, kalkverlies, aandoeningen van het zenuwstelsel) kan men verklaren door aan te nemen, dat verschillende voor het lichaam belangrijke stoffen met de vetdiarrhoe het darmkanaal verlaten en zoodoende aan het lichaam worden onttrokken. In zooverre lijkt de spruw dus een secundaire deficiëntie ziekte, waarbij de vetdiarrhoe de primaire stoornis vormt. In dezelfde richting wijst het feit, dat ivetdiarrhoe door andere oorzaak, bijvoorbeeld door een kortsluiting tusschen jejunum en colon, tot volkomen gelijke gevolgen kan leiden. De aetiologie van de vetdiarrhoe zelve bleef echter voorshands nog duister. Het feit, dat ook deze met behulp van groote doses leverextracten zoo zeer verbetert, soms zelfs geneest, doet er aan denken, dat ook de darmaandoening bij de spruw op deficiëntie berust. Zoo is dan de spruw als een gevaarlijke circulus vitiosus op te vatten, daar, wanneer de darm slecht resorbeert, de verdere ontwikkeling van het ziektebeeld door een steeds toenemende deficiëntie een nog slechtere II 9 darmfunctie met zich medebrengt. Zeer gelukkig mogen wij ons dus achten in de lever een middel gevonden te hebben, dat in staat is dit funeste beloop tot staan te brengen. Dan dient men echter niet tevreden te zijn wanneer het bloed op een normaal peil is gebracht; de vetdiarrhoe zelve vormt evenzeer een indicatie voor de toediening van leverpraeparaten. Intensieve behandeling is in staat, mits systematisch doorgevoerd, alle verschijnselen, ook de vetdiarrhoe, tot verdwijning te brengen. Slechts is het menigmaal (vooral bij de gevallen van niet-tropische spruw) noodzakelijk, om zéér groote doses leverpraeparaten te geven. Het is daarom een voordeel, dat wij thans naast de praeparaten, die wij per os kunnen toedienen en aan welker doseering door het opnamevermogen van den patiënt een grens is gesteld, beschikken over geconcentreerde inspuitbare praeparaten. Men moet dan ook niet schromen om in gevallen van ernstige spruw gedurende eenigen tijd tot tweemaal daags 2 c.c. pernaemon forte in te spuiten. In de lichtere gevallen komt men met minder uit. In onze streken komt anaemie door de aanwezigheid van dibotriocephalus lotus niet voor. Het heeft daarom alleen theoretisch belang hier te vermelden, dat ook deze anaemie, al blijft de worm in situ, door leverbehandeling tot verdwijnen te brengen is; zij keert na het staken der behandeling weder terug, zoolang de parasiet niet is afgedreven. Men vermoedt, dat wij hier te doen hebben met een affiniteit van den p.a. factor voor dezen worm, waardoor deze het lichaam de mogelijkheid ontneemt den factor uit het darmkanaal te resorbeeren. Tot nu toe bespraken wij >de indicaties van de levertherapie die hetzij door defecte voeding, hetzij door stoornissen in het maagdarmkanaal werden veroorzaakt. Men kan in het algemeen zeggen, dat bij chronische ziektetoestanden van het maagdarmkanaal, waarbij de rèsorptie lijdt en waarbij bovendien vaak éénzijdige dieeten gebruikt worden, de mogelijkheid van een gebrek aan p.a. factor aanwezig is. Ook al uit zich dit niet in een manifeste anaemie, zoo lijkt het toch voor het lichaam van prophylactisch belang, dat voor extra toevoer van dezen factor (en evenzeer van vitaminen) gezorgd wordt. Er zijn dan ook talrijke patiënten met langdurige maagdarmzielcten, vooral die, welke met diarrhoeen gepaard gaan, voor wie het gewenscht is naast marmite, vruchtensap en Davitamon, ook af en toe lever te gebruiken. In sommige gevallen meenen wij hiervan een gunstigen invloed op den algemeenen toestand te hebben waargenomen. De p.a. factor wordt, gelijk wij zagen, in de lever gestapeld. Er zijn gronden om aan te nemen, dat dit stapelingsvermogen van de lever, bij ziekten van de lever lijdt. Bij chronische leveraandoeningen en in het bijzonder bij de levercirrhose werd door Whipple en KobscheitRobbins gevonden, dat de bloedvormende factor uit de lever verdween, een dergelijke waarneming dus, als L. K. Wolff voor het verlies aan vitamine A en c uit de cirrhotische lever heeft gedaan. Nu komen inderdaad bij levercirrhose verschijnselen voor, welke op gebrek aan p.a. factor wijzen. Onder andere is macrocytaire anaemie herhaaldelijk bij de levercirrhose beschreven. Ook wij konden dit in een vijftal gevallen waarnemen. Wanneer men dergelijke patiënten met lever behandelt, ziet men de anaemie vlot verdwijnen. Tevens viel het ons op, dat daarbij de algemeene toestand van deze patiënten duidelijk verbeterde. De lichte icterus nam af, hun cachexie verdween, zij voelden zich minder vermoeid en tenslotte leverden de leverfunctie-proeven een beter resultaat op dan vóór de behandeling. Deze ervaringen dienen aan een grooter materiaal getoetst te worden, doch voorloopig aarzelen wij niet, aan de behandeling der levercirrhose met lever zoowel per os als per injectie een groote waarde als symptomatische therapie toe te kennen. Dit is wel een voorbeeld van typische orgaantherapie, waarbij toevoer van materiaal, afkomstig uit gezonde organen van dieren, gebruikt wordt om patiënten, lijdende aan ziekten van ditzelfde orgaan, te behandelen. Tot de bekendste verschijnselen der anaemia perniciosa behooren de neurologische afwijkingen, meestal in den vorm van z.g. gecombineerde strengziekte. Gedurende de eerste jaren na de ontdekking der levertherapie scheen het, alsof weliswaar de bloedarmoede door deze behandeling tot verdwijning kon worden gebracht; de strengziekten bleven echter onbeïnvloed. Langzamerhand is in deze opvatting een kentering gekomen. Het is gebleken, dat, indien men slechts op intensieve wijze behandelt, wel degelijk de ontwikkeling der strengziekte kan worden voorkomen, of indien deze eenmaal aanwezig is, een verdere progressie kan worden gestuit. In sommige gevallen is zelfs een aanzienlijke verbetering te bereiken. Meestal is deze verbetering het duidelijkst waarneembaar in de sensorische sfeer: de paraesthesieën verdwijnen, het diepe gevoel, de vibratiezin, eventueel ook tast- en pijnzin keeren terug. Daarnaast komt soms een aanzienlijke vooruitgang in het loopen tot stand; patiënten, die vóór de behandeling het bed niet konden verlaten, worden weder mobiel. De blaascontröle keert in sommige gevallen terug. De pathologische reflexen verdwijnen echter, indien zij eenmaal aanwezig zijn, slechts zelden. Zooals gezegd, is voor het bereiken van dergelijke resultaten een zeer intensieve behandeling noodzakelijk. De hoeveelheid leverof maagpraeparaten, welke voldoende is om het bloed op normaal peil te brengen en te houden, is meestal niet toereikend om de strengziekte te verbeteren. De bereiding van geconcentreerde, inspuitbare extracten is dus ook hier van onschatbare waarde geweest; aan het gebruik van groote hoeveelheden inspuitbare praeparaten is het te danken, dat wij thans de prognose der strengziekten zoo veel optimistischer kunnen stellen, dan het geval was gedurende den tijd, toen men de lever slechts per os kon toedienen. Volgens sommigen heeft het nut, om naast lever nog groote doses ijzer te geven. (Sargant). Deze meening kunnen wij op grond van onze eigen ervaringen noch bevestigen, noch ontkennen. Ungley heeft gemeend de behandeling der gecombineerde strengziekte der pernicieuze anaemie met grooter succes te kunnen uitvoeren door toediening van hersenen, dan van lever. Ons ontbreekt hieromtrent eigen ervaring, doch in de literatuur heeft zijn stem geen weerklank gevonden. Kort geleden schreef deze auteur, dat de gecombineerde strengziekte in het bijzonder op het praeparaat campolon zeer gunstig zou reageeren, beter dan op toediening van welk ander praeparaat ook. Deze bewering kunnen wij op grond van onze eigen ervaring niet bevestigen. Bij vetdiarrhoe, bij levercirrhose, kortom bij alle voorwaardelijke deficientie-toestanden, kunnen naast anaemie, ook gecombineerde strengziekten voorkomen. Ook dan heeft de levertherapie een onmiskenbaar gunstigen invloed op de neurologische verschijnselen. Of strengziekten van anderen oorsprong eveneens door toediening van groote doses lever te verbeteren zijn, moet voorloopig, bij gebrek aan voldoende ervaring, in het midden worden gelaten; in voorkomende gevallen verdient een proef zeer zeker aanbeveling. Zooals bekend, heeft men bij de behandeling der essentiëele hypochrome anaemie geen orgaanpraeparaten noodig, doch komt men met ferrum reductum viei: tot zijn doel. Yan belang is hierbij tevens groote hoeveelheden zoutzuur te geven, eventueel met pepsine. Ook dit zou men desnoods als orgaantherapie kunnen opvatten, daar immers beide bestanddeelen uit het maagsap der lijderessen aan dezen vorm van bloedarmoede vaak ontbreken. Verdere toelichting behoeft dit niet. Wel heeft men sinds onheugelijke tijden getracht door toediening van Moed of uit bloed bereide praeparaten de bleekzucht te bestrijden. In het algemeen heeft de empirie over deze behandeling een weinig gunstig oordeel geveld. Aan sommige praeparaten kan men een zekeren toniseerenden invloed of verbetering van den eetlust niet ontzeggen; bij goede controle blijkt het haemoglobinegehalte van de anaemische patiënten na toevoer van dergelijke praeparaten echter steeds weinig te stijgen. Carnot meende geruimen tijd geleden aangetoond te hebben, dat in het bloedserum van door verbloeding anaemisch gemaakte paarden, een stof ontstond, welke den bloedaanmaak zou bevorderen. Het serum van dergelijke paarden komt onder den naam van haemostyl in den handel en heeft zich nog steeds kunnen handhaven. Het dient gezegd te worden, dat dit praeparaat een subjectief gevoel van verbetering bij de patiënten schijnt te veroorzaken; naar onze ervaring faalt het echter bij de behandeling zoowel van de hypochrome als van de hyperchrome anaemie volkomen. Dit middel moet dan ook worden ontraden, daar men door toediening van het praeparaat het gebruik van ferrum reductum in het eene geval en van leverpraeparaten in het andere geval uitstelt, terwijl toch op deze eenvoudige wijze een verbetering snel te bereiken is. Tenslotte nog een enkel woord over het verband tusschen de schildklier en de bloedarmoede, waarover in het vorige hoofdstuk uitvoerig werd gesproken. Aan het feit, dat bij myxoedeem vrij vaak een hypochrome anaemie wordt gezien, hebben enkele onderzoekers de conclusie ontleend, dat in de schildklier een stof moet voorkomen, welke den normalen bloedaanmaak begunstigt. Wij hebben ons hiervan niet zeker kunnen overtuigen. De anaemie der myxoedeempatiënten kan zeer wel op een achylia gastrica berusten en reageert naar onze ervaring dan ook zeer goed op ijzer en zoutzuur, terwijl de behandeling met thyreoidpraeparaten alléén, de anaemie der myxoedeempatiënten weliswaar ietwat verbetert, doch niet doet genezen. Ook is o.a. door Schoonhoven van Beurden beschreven, dat toediening van schildklierpoeder de ijzertherapie der hypochrome anaemie zou ondersteunen. Hoewel de mogelijkheid hiervan niet te ontkennen is, lijken ons de argumenten, hiervoor naar voren gebracht, tot nu toe niet volkomen overtuigend. In elk geval is er geen sprake van, dat behandeling met thyreoidpraeparaten de ijzertherapie der hypochrome anaemie zou kunnen vervangen. Amsterdam J. Groen AFWIJKINGEN DER PSYCHE EN ENDOCRINE STOORNISSEN door Dr. C. T. VAN VALKENBURG en Dr. A. BIE1I0ND, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. I. Algemeen gedeelte. Invloed der endocrine fnnctie op psyche; op hersen- ont,wikkeling („endocrine oerfunctie"); oligophrenie 137 Postnatale autonoom-endocrine invloed op bewustheid, wilsverschijnselen, affectleven 138 Psychische anomalieën en levensphases 140 Bestaansrecht eener hormoontherapie 141 II. Specieel gedeelte. 1°. Psychotische verschijnselen bij afwijkingen der endocrine junctie 141 a. Thyreotoxicose 142 b. Hypothyreoidisme 143 c. Hypoparathyreoidisme 144 d. Hypophysaire stoornissen 145 e. Suprarenale afwijkingen 146 ƒ. Ziekten der geslachtsklieren; genitale phasen 146 g. Diabetes 148 2°. Endocrine ziekteverschijnselen bij psychosen . . 149 Het belang der lichamelijke constitutie .... 149 Het verband der levensphase en het uitbreken der endogene psychose 151 Secundaire endocrine stoornissen bij endogene psychosen en pogingen ter beïnvloeding hiervan, in het bijzonder met schildklierhormoon 152 afwijkingen der psyche enz., inhoudsopgave Blz. 3°. Endocrien-autonome stoornissen gepaard met bepaalde psychische eigenaardigheden 154 a. Infantilisme in lichteren graad 154 b. Autonome stoornissen 155 c. Psychische verschijnselen 156 Psycho-sexueel infantilisme (Kronfeld) . . . 156 Sympathicus-hypotonie (Bolten) 156 Habitus asthenicus (Stiller en Langelaan). . 157 Vagotonie (Eppinger en Hess) 157 Domesticatie en labiliteit van het endocrine systeem 157 Pogingen tot hormonale beïnvloeding 157 AFWIJKINGEN DER PSYCHE EN ENDOCRINE STOORNISSEN I. Algemeen gedeelte De invloed van endocrine juncties op den psychischen toestand van den mensch is zonder eenigen twijfel oneindig veel grooter dan ons in bijzonderheden bekend is. Ten aanzien van ziekelijke afwijkingen der psyche — psychoses in den ruimsten zin — kan hetzelfde worden gezegd van stoornissen in deze functies. Deze kunnen zich het geheele leven door doen gelden: van het fetale tijdperk af tot in den hoogsten ouderdom. De endocrine functie localiseert zich pas in den loop der ontwikkeling in de organen met inwendige afscheiding; eer deze tot anatomische en functioneele zelfstandigheid zijn gekomen, wordt een met hun werkzaamheid vergelijkbare arbeid verricht door nog niet waarneembaargespecificeerde bouwelementen van den groeienden fetus. De nauwkeurige kennis omtrent de wijze, waarop hierdoor invloed wordt uitgeoefend op den bouw van het individu (inzonderheid op dien van het centrale zenuwstelsel), hoe deze invloed plaatselijk en functioneel verdeeld is, ontbreekt ons. Het is niet onwaarschijnlijk, dat vroegfetale aanlegfouten en ontwikkelingsremmingen der hersenen, waarvan de verklaring door mechanische oorzaken naar onze meening moeilijk te aanvaarden is en waaraan een grondslag van doorstane ontsteking niet te herkennen is, verband houden met een gestoorde endocrine oerfunctie. De hersenmisvormingen van verschillenden aard en in verschillenden graad, die hiervan het gevolg zijn, zijn zoo elementair, dat haar dragers niet of ternauwernood levensvatbaar zijn bij de geboorte. Het is — bij de bestaande onzekerheid omtrent tijdperk, duur en aard der inwerking van endocrine factoren gedurende de fetale periode — onmogelijk voor ieder geval aan te geven waar een stoornis der genoemde oerfunctie haar plaats afstaat aan een beter omlijnbare, aan een bepaald, zich vormend, endocrine orgaan gebonden dysfunctie. Oligophrenie is de psychische uitdrukking van onvoldoende hersenontwikkeling bij overigens levensvatbare individuen, hoezeer deze onvoldoendheid zich ook niet in te geringe massa behoeft te openbaren (idioten-hersenen kunnen veel zwaarder zijn dan het gemiddelde hersengewicht). De endocrine klieren, van welker gestoorde functie bekend is, dat zij aan de hersenontwikkeling — en de „intelligentie" — zoodanig afbreuk kan doen, zijn de schildklier, de bijnier, de thymus. De plexus chorioidei worden door sommigen (v. Monakow, e. a.) ook hiertoe gerekend ; hun dysfunctie (hypoplasie) zou zich al bij hun aanleg zeer vroeg doen gelden, en grove afwijkingen in de hersenontwikkeling tengevolge hebben. Volledigheidshalve zij vermeld, dat iedere oligophrenie (idiotie, imbecilliteit) niet het gevolg behoeft te zijn van een door endocrine dysfunctie bewerkte ontwikkelingsstoornis der hersenen. Intrauterin en bij de geboorte kunnen natuurlijk ook andere invloeden (vergiftiging, infectie, trauma) een dergelijk resultaat bewerken. Het verband tusschen endocrine anomalieën en psychische afwijkingen, die zich gedurende het extrauterine leven voordoen, is van principieel-anderen aard. De humorale storende invloed werkt hier in op een centraal zenuwstelsel — in het bijzonder de hersenen — welks bouw geen erkenbare afwijkingen vertoont, en waarin de betrekkingsfuncties tot de buitenwereld op normale wijze zijn vertegenwoordigd; de grondslagen van oriënteering en causaliteit zijn er in gegeven. De realiseering dezer functies geschiedt levenslang onder invloed van factoren, die uit de wereld der instincten en het gevoel afkomstig zijn; de psychische vorming van het individu vertoont zich als het product eener gestadige wisselwerking tusschen deze beide groepen. De lichamelijke parallel dezer instincten en gevoelens — het affectieve leven — mag men zoeken in de functie van het endocrine apparaat en van het moeilijk daarvan te scheiden autonome zenuwstelsel, dat tot hoog in het cerebrum is georganiseerd. Het mobielmaken van een hersenfunctie, het verleenen daaraan van een qualitatieve noot, een affectnuance, geschiedt niet zonder haar medewerking. De hoogste eenigszins omlijnde vertegenwoordiging van vegetatieve juncties die wij kennen — vóóraan in den cerebrospinalen as — kan men als een samenvatting der physische persoonlijkheid beschouwen. Van haar gesteldheid en medewerking is een bewustzijn der eigen individualiteit en een bewustwording van hersenprocessen zonder twijfel mede-afhankelijk. Het autonoom-secretorische apparaat zal dus, in zooverre het voor psychotische symptomen oorzakelijke beteekenis heeft, primair veranderingen bewerken in drie groepen van verschijnselen: 1°. in die, welke betrekking hebben op de wijze, waarop het individu zich van zichzelven en van de buitenwereld bewust is; 2°. in de wilsverschijnselen; 3°. in het ontstaan, bestaan en den afloop der affecten en stemmingen. Eerst secundair zal het denken en handelen — objectief beschouwd — worden getroffen, hoezeer ook de ziekelijke stoornissen daarvan dikwijls bijna ononderscheidbaar met de eerstgenoemde zijn vervlochten. Men moet zich de werking van den totalen endocrinautonomen toestel op de hersenen niet enkel voorstellen als een physiologischen of, bij ziekte er van, pathologischen prikkel op de hersenen, die daarop met een normale, resp. pathologische reactie antwoorden. Men moet integendeel aannemen dat er — buiten en behalve de reeds genoemde cerebrale vegetatieve centra der tusschenhersenen — in de stamganglien en op bepaalde plaatsen der groote hersenen zekere min of meer omlijnde „centra" bestaan, die als een soort schorsprojectie van autonoom-endocrine functies zijn te beschouwen. Yan hieruit zou zoowel op de activiteit dezer functies een invloed kunnen uitgaan, en tevens zou in de werkzaamheid dezer „centra" die der perifere autonoom-endocrine organen zich kunnen weerspiegelen. Wij denken hierbij bijvoorbeeld aan die eigenaardige wijzigingen van het initiatief (in neurologischen zin: „Antrieb") die men bij ziekten der stamganglien en van de voorhoofdskwab op gelijksoortige wijze aantreft als bij sommige endocrine stoornissen (hypothyreoidie, en andere). Yoor simplistische opvattingen inzake de aetiologie van sommige psychotische verschijnselen — en de nog meer simplistische ten aanzien eener endocrinologische therapie — zij men daarom op zijn hoede. Wat wij weten — of meenen te weten — omtrent het verband, dat zich in deze opvattingen op eenzijdige wijze uitdrukt, is bijna geheel van algemeenen, ten deele zelfs van theoretischgeconstrueerden aard en, hoezeer ook mogeüjk of zelfs waarschijnlijk, slechts zelden in details te analyseeren. Toch zijn somtijds eenvoudige middelen in staat met onmiskenbaar succes een complex systeem te doorbreken. Het voorkomen van zekere psychische anomalieën in bepaalde levensperiodes, die door endocrinologische constitutiewijzigingen gekenmerkt worden, steunt uit den aard der zaak het vermoeden op een causaal verband tusschen deze twee. De puberteit, het climacterium, de involutie, het senium: aan alle zijn, zij het ook niet volstrekt, zekere geestesafwijkingen gebonden, en tevens worden zij door telkens verschillende endocrine functieveranderingen gekarakteriseerd. Yan de laatste is ons het een en ander bekend, in het bijzonder ten aanzien der geslachtsklieren. Zeker is echter, dat deze niet de eenige zijn, in welke zich de leeftijd manifesteert; reeds op dien grond mag men uit eenige weggebleven menstruaties niet besluiten, dat een ovariale dysfunctie in de jeugd een puberteitspsychose heeft bewerkt of een gestoorde menopause een melancholische phase. En de poging, deze aandoeningen met de zich vanzelf aanbiedende orgaanpraeparaten of hormonen te behandelen, hoe dikwijls ook aangeprezen en beproefd, is niet veel meer dan een slag in de lucht. De armoede van ons psychiatrisch-therapeutisch arsenaal is oorzaak, dat ook zij, die met dit kritisch inzicht instemmen, af en toe tot dergelijke middelen hun toevlucht nemen. Het voorzichtige gebruik ervan is althans onschadelijk en zeker in een reeks van gevallen nuttig. Deze gevallen kan men echter nog niet bij voorbaat herkennen, zoodat men, gezien de zoo juist genoemde onschadelijkheid en eenvoud der hormoontherapie, geneigd is een poging er mee te wagen. Yan de americanismen bij schizophrenie (tonsillectomie, kiezentrekken, appendectomie) kan men de onschadelijkheid zeker niet in die zelfde mate beweren. II. Specieel gedeelte De beschrijving van het verband tusschen endocrine stoornissen en psychoses kan men doelmatig in twee deelen scheiden: 1°. Psychotische verschijnselen bij afwijkingen der endocrine functie; 2°. Endocrine ziekteverschijnselen bij psychoses. 1°. Zuiver klinisch staan wij hier op een gedeeltelijk vasten bodem: de stoornissen in de functie, dikwijls ook in de anatomie van het intern-secerneerende orgaan is voor het directe onderzoek ten deele toegankelijk, en wij nemen de psychopathologische verschijnselen onmiddellijk waar. De ervaring geeft ons het recht in veel gevallen een verband tusschen deze beide aan te nemen. Op welke wijze dit verband tot stand komt, hoe de hyper- of hypofunctie der betreffende klier de hersenprocessen tot verlangzaming, versnelling, wijziging brengt, is ons in bijzonderheden onbekend. A. Thyreotoxicose (Morbus Basedow), afhankelijk van pathologische hyperactiviteit der schildklier. Naast de elders in dit werk beschreven somatische en neurologische verschijnselen vindt men allereerst algemeene onrust, gejaagdheid, gevoel van inwendige spanning, snelle vermoeibaarheid. Bij deze verschijnselen kunnen zich, dikwijls vrij plotseling, psychotische in engeren zin voegen. De vermoeibaarheid wordt dan doorgaans niet, of althans in veel geringere mate, ondervonden. De gejaagdheid is gestegen tot rusteloosheid, de spanning schijnt zich te willen ontladen in een maniacale gedachtenvlucht, in oppervlakkige waandenkbeelden meest op de eigen persoon en haar onmiddellijke omgeving betrekking hebbende, in een vloed van pseudohallucinaties en, in mindere mate, schijnbaar echte hallucinaties (het is doorgaans zeer moeilijk bij den geestestoestand der patiënten tusschen deze beide soorten van zinsbedrog te onderscheiden). De stemming wisselt snel tusschen uitgelaten vroolijkheid en meestal kortdurende depressietoestanden met huilbuien, angstvoorstellingen van hallucinatorisch of waanachtig karakter. Deze toestand kan wekenlang en langer duren en is geen contra-indicatie (in het algemeen) tegen eene operatieve therapie (strumectomie). Men zij er echter op bedacht, dat na de operatie de psychose niet als met een tooverslag behoeft te verdwijnen. De „vergiftiging der hersenen" doet zich blijkbaar in vele gevallen, ook na het opdrogen van de bron, nog geruimen tijd gelden, begint soms zelfs eerst dan. Het is zeer de vraag, of iedere psychose, die zich bij een Basedowpatiënt voordoet, alleen aan de thyreotoxicose te wijten is; voorzoover deze psychose een psychiatrisch type vertegenwoordigt (manisch-depressieve psychose in het bijzonder) moet men eerder de waarschijnlijkheid voor oogen houden, dat de aanwezige aanleg door het gif wordt gesensibiliseerd, zooals men dit ook wel in den loop van infectieziekten ziet. De door ons waargenomen echte Basedowpsychoses (die minder zeldzaam schijnen dan in de literatuur wordt vermeld; zie Ewald in Bumke's Handbuch der Geisteskrankheiten) droegen een exogeen karakter van doorgaans delirante verwardheid en ontstonden meer dan eens pas na de strumectomie. De therapie bestaat in de grootst mogelijke rust; in de eerste plaats ten behoeve van de altijd aanwezige, aanvalsgewijze excessief verhoogde hartwerkzaamheid; in de tweede plaats met het oog op den algemeenen psychischen toestand, die op iederen uitwendigen prikkel met een min of meer verwrongen reactie pleegt te reageeren (angst, hyperkinese, hallucinatie-achtige verschijnselen). Men kan groote moeite met de voeding hebben, die onder omstandigheden met de sonde moet worden toegediend. Met 4 tot 6 gram van een broomzout per dag wordt dikwijls de rust bevorderd. Barbituurzuurpraeparaten hebben een veel geringer uitwerking dan men er in andere gevallen van ziet, in het bijzonder de intramusculaire somnifeen-injecties: wij kunnen deze niet aanbevelen. Voor het forceer en van den slaap is morphine-scopolamine injectie (15 a 20 mgr. morphine met 1/i mgr. scopolamine) het werkzaamst. Ook na het herstel blijft soms nog langen tijd een zekere overprikkeldheid, een zekere mate van motorische excitatie, die op den thyreogenen oorsprong blijft wijzen, maanden nadat een goed uitgevoerde strumectomie de dreigende Basedowsymptomen heeft doen verdwijnen. B. Hypothyreoidisme; Myxoedeetn. De hierdoor bewerkte psychische stoornissen bereiken slechts zeer zelden de graad eener geprononceerde psychose. Myxoedeempatiënten kenmerken zich door algemeene psychische traagheid, een apathisch phlegma; zij kunnen niet aan den gang komen, hebben geen initiatief. Alles is hun te veel; daarbij zijn zij dikwijls ontevreden en wantrouwend. De opmerkzaamheid is verminderd, het opnemingsvermogen vertraagd en schijnbaar (of inderdaad) eveneens afgenomen. Een eigenlijke dementie bestaat echter niet. Ewald (t.a.p.) vermeldt drie vormen, waarin myxoedemateuse psychoses zich voordoen: 1. een apathische vorm met somnolentie, waarbij zich krampen kunnen voegen, en die langs een komateusen toestand soms tot den dood voert; 2. een depressieve vorm, die door intercurrente opwindingstoestanden kan worden doorbroken; 3. een hallucinatorische vorm, waarin doorgaans waandenkbeelden worden geproduceerd. Bij al deze psychische beelden, ook bij den depressieven vorm, blijft altijd een zekere affectloosheid (apathie) bestaan. Ook hier moet men rekening houden met de mogelijkheid, dat een endogene psychose te voorschijn wordt gebracht door de hypofunctie der thyreoidea. De therapie bestaat in het toedienen van schildMierpraeparaten, die inderdaad dikwijls hun werking niet missen. Kretinisme is een vorm van idiotie, die bij aangeboren ontbreken of gebrekkigheid van de schildklierfunctie gezien wordt. Een typisch onderscheid, ten aanzien der intelligentiedefecten, van andere vormen van idiotie, vindt men niet; waandenkbeelden van persecutorischen aard, soms ook hallucinaties kunnen voorkomen. Bij het sporadische kretinisme ontbreekt de schildklier geheel of zoo goed als geheel; het endemische kretinisme komt alleen in kroplanden voor. Een parallel tusschen de diepte der idiotie of imbecilliteit en de — elders in dit werk beschreven — lichamehjke gebreken bestaat niet. Of alleen het thyreoidgebrek den ganschen toestand verklaart, is zeer twijfelachtig! Toediening van scMldMierpraeparaten kan ten aanzien van de somatische gebreken bij kinderen veel nut doen; de intelligentie wordt er tenauwernood door beïnvloed. Het endemische kretinisme luistert beter naar de medicatie dan het sporadische. C. Ilypoparathyreoidisme (Tetanie). De moeilijkheid in het beoordeelen der hierbij voorkomende psychische stoornissen (die stellig uiterst zeldzaam zijn) ligt in de omstandigheid, dat zij voor een deel zijn waargenomen na schildklieroperaties, waarbij de bij schildklieren waren weggenomen. Zij hebben dan ook een zekere gelijkenis met de psychische afwijkingen bij myxoedeem; sufheid, snelle vermoeibaarheid, groote slaapbehoefte zijn de belangrijkste kenmerken; soms zijn de patiënten angstig en schrikachtig en lijden aan illusies; delirante toestanden schijnen niet voor te komen. Over therapeutische resultaten van bijschildklierpraeparaten bij deze toestanden is ons niets bekend. D. Hypophysaire stoornissen als psychische verschijnselen bij ziekten der hypophyse zijn als zoodanig buitengewoon moeilijk te identificeeren. De vroeger aangegeven apathie, slaapzucht, zelfs dementie en aanvallen van „acute dementie" zijn vermoedelijk eerder aan buurtwerking der hypophysisaandoening (door tumor veroorzaakt) toe te schrijven, dan aan de veranderde pituitaire functie zelve. Immers het is bekend, hoever tumoren, die de hypophyse beschadigen, soms van de basis uit de hersenen kunnen indringen. Ook ziet men bij operatieve bewerking dezer buurt hoe de patiënt op de operatietafel soms een plotselinge voorbijgaande psychische verandering ondergaat, die door de hevige, vooral erotische, opwinding in bewegingen en uitingen — inderdaad aan een acuutmaniakalen aanval eenigszins herinnert1). Hypophysaire psychoses in strengen zin zijn niet bekend; bij hypophysaire vetzucht komen elkaar volkomen buitensluitende psychische verschijnselen voor: de eene maal pathologische vroolijkheid en psychomotorische onrust en matige zwakzinnigheid, de andere maal een gelijkmatig temperament bij zeer goed intellect (Weygandt: Münch. med. Wochenschr. 68, 1356, 1921). Door Jakob (Virch. Arch. 246, 151, 1923) zijn gevallen van hypophysaire cachexie beschreven met apathie, krampen, somnolentië, verwardheidstoestanden ; bij acromegalie is apathie evenzeer niet zeldzaam alsmede gebrek aan initiatief, doch ook exaltatie ziet men ) Waarneming van den neuro-chirurg I. Oljenick 11 10 hier soms. Dit alles schijnt wel te bewijzen, dat zoowel hersenaandoeningen — door tumoren in het bijzonder — als elders gelocaliseerde endocrine afwijkingen de zoogenaamd hypophysaire psychische afwijkingen meestal — of altijd — compliceeren of misschien teweegbrengen. E. Suprarenale afwijkingen (Morbus Addison) zijn als oorzaak van lichte psychische stoornissen welbekend. Naast de elders reeds beschreven algemeene snelle vermoeibaarheid is vooral ook de spoedige psychische uitputting van belang. Emotioneele zwakte, dikwijls neiging tot depressie, soms overgevoeligheid der zintuigen en hallucinatorische verschijnselen ziet men in de tweede plaats. Pas tegen het einde schijnen specifiek exogene symptomen zich voor te doen: opwindingstoestanden, angstige deliria en verwardheid. Het is in verreweg de meeste gevallen bezwaarlijk, deze symptomen in causaal verband te brengen met een gestoorde bijnier-functie alléén. Immers men heeft gewoonlijk te maken met tuberculose of carcinoom, die zich tot dit orgaan niet beperkt, zoodat de algemeene verschijnselen dezer het geheele organisme aantastende ziekten niet buiten beschouwing mogen blijven. Bovendien spreken functiestoornissen van het geheele endocrinon een woord, om niet te gewagen van psychogene factoren, die in ieder geval moeten worden gewogen. Een therapie is niet bekend; wellicht is van cortine iets te verwachten. F. Ziekten der geslachtsMieren veroorzaken bij man noch vrouw psychoses. Wel zijn aan de genitale functie een heirleger van psychogene ziekteverschijnselen gebonden, welker behandeling hier geen plaats kan vinden. Tot voor weinig jaren hield men bovendien het voorkomen van psychoses op grond van menstruatie, zwangerschap, partus, puerperium, lactatie voor vaststaand. Zeer zeker beteekende dit een enorme overschatting. De tijdens deze gebeurtenissen voorkomende ziekten zijn öf door de speciale lichamelijke functie uitgelokte endogene psychoses öf zij ontstaan onder invloed van infecties, öf zij zijn te beschouwen als psychopathische hysterische reacties; een gering aantal moet men vermoedelijk in regelrechten oorspronkelijken samenhang met de betreffende generatiephase brengen, zooals de bij polyneuritis gravidarum in 1/s der gevallen voorkomende Korsakowpsychose en de zeer zeldzame choreatische psychose, mogelijk ook de eklamptische psychose, die zoowel vóór het uitbreken der krampen als na de verdwijning van het eiwit uit de urine kan uitbreken. De gecompliceerdheid der hormonale en andere stoornissen in de lichaamshuishouding, die in oorzakelijk verband kunnen staan met deze laatstgenoemde generatiepsychoses maakt het vooralsnog onmogelijk een overheerschenden factor van endocrinen of anderen aard in haar aetiologie aan te wijzen. Ten aanzien der puerperale psychische stoornissen, neemt men op statistische gronden aan, dat er ongeveer: 25 % ontstaan door infectie, 37 % tot de schizophrenie behooren, 20 % tot de manisch-depressieve psychoses behooren, 8 % psychogeen zijn. Voor de zoogenaamde echte menstrueele psychoses geldt iets dergelijks; hier moet men eerder aan een periodieke algemeene schommeling in het leven der vrouw denken (die ook de menstruatie in haar geheel in zich sluit) dan aan de menstruatie als zoodanig. Immers, men heeft dergelijke aandoeningen, met hetzelfde vierweeksche iteratietype zien voortbestaan na extirpatie of onwerkzaammaken (door bestraling) der ovaria. Dat de menstruatie geringe psychische stoornissen geeft bij vele vrouwen (met een bepaalden aanleg) is bekend genoeg: ieder kent de prikkelbaarheid en sensorische hyperaesthesie, onmiddellijk er voor, soms tijdens haar duur. Dat een groot percentage van zelfmoord door vrouwen gedurende de menstruatie voorkomt — evenals merkwaardigerwijs warenhuisdiefstallen — kan niet worden betwijfeld, hoezeer ook hier een direct verband moeilijk is aan te wijzen. Maar de hypochondrische, sterk gedeprimeerde, paranoïsche, geëxalteerde toestanden gedurende de periode zijn stellig endogeen. Welke der aannemelijke hormonale invloeden dan als aanleiding gevende factor fungeert, is onbekend. Amenorrhoe begeleidt alle mogelijke psychoses, waarvan het vaststaat, dat zij er niet door worden veroorzaakt, evenmin als encephalitis of sclerose en plaques bij welke evenzeer tijden van amenorrhoe voorkomen. Centraal-nerveuse invloeden zijn hier in het spel; de spontane terugkeer der menses is dikwijls een prognostisch gunstig teeken, evenals de gewichtsvermeerdering bij melancholie. ïfa groote gynaecologische operaties ontstaan vaker psychoses dan na andere; en zij zijn niet uitsluitend psychogeen. Welke elementen uit de door zulk een operatie veroorzaakte wijziging in de lichaamshuishouding somtijds tot het psychotisch worden meewerken, is onbekend. Voor een hormonale therapie zijn voorloopig niet voldoende aanknoopingspunten aanwezig. Yan mannelijke castraten of eunuchoiden zijn geen specifieke psychoses bekend; wel zijn deze lieden dikwijls zeer gevoelig en fantastisch, angstig en eigenzinnig en eenigszins infantiel in hun houding en gedrag; ook zijn epileptische aanvallen bij hen beschreven. Wat hiervan op rekening van het testis-verlies komt, wat op de wijziging in het overige endocrinon, is niet nauwkeurig bekend. Uit het medegedeelde volgt, dat een hormonale therapie der met genitale verschijnselen in verband gebrachte psychoses (op welke wijze dit verband dan ook gedacht moge worden) weinig zekerheid geeft, maar naar al het voorgaande kan een proef loonen. In het tweede gedeelte zal hieromtrent nog het een en ander moeten worden gezegd. G. Diabetes is in haar verhouding tot psychoses daardoor moeiüjker te waardeeren, omdat zij — tegelijk met psychische afwijkingen — in het bijzonder bij oudere menschen voorkomt, die dikwijls een verlaagde suikertolerantie hebben en tevens aan arteriosclerotische of involutiepsychoses kunnen lijden. Bovendien is de aanleg voor diabetes zeer dikwijls vergezeld van een dispositie voor algemeen psychopathische gebreken, in het bijzonder voor de manisch-depressieve psychose (vooral bij Joden). Als men het criterium streng stelt: dat de uitbraak eener psychose bij een diabeteslijder telkens samenvalt met een periode van vermeerderde suikeruitscheiding, dan zijn diabetespsychoses zeer zeldzaam (Bonhoeffer). Wellicht is de door Kleist beschreven polyneuritische psychose bij diabetes als causaal daarvan afhankelijk te beschouwen. Een doelmatige kuur en insuline zijn in zulk een geval aangewezen. Dat de suikerstofwisseling van psychische, in het bijzonder angstige depressietoestanden, een bepaalden invloed ondervindt, in de richting van glycosurie, is bekend. Men hoede zich voor de omkeering van dezen regel. 2°. Endocrine ziekteverschijnselen bij phychoses Zooals reeds in het algemeen gedeelte van dit hoofdstuk is uiteengezet, vangt de invloed der endocrine functies — in den ruimsten zin genomen — in het fetale tijdperk aan. Zonder eenigen twijfel is de hormonale beïnvloeding van beslissende beteekenis bij het tot stand komen eener bepaalde lichamelijke constitutie. Dat nu het Körperbautype, zooals de Duitschers dit noemen, in een bepaalde relatie staat tot bepaalde psychoses is wel uit de onderzoekingen van het laatste decennium speciaal door Kretschmer en zijn school, komen vast te staan. Speciaal het feit, dat de z.g. pyknische habitus bij de manischdepressieve psychose belangrijk meer voorkomt dan bij de schizophrenie en bij de normale bevolking, wordt thans algemeen aangenomen. Dit type, dat zich in zuiveren vorm eerst op middelbare leeftijd uit, laat zich als volgt in korte trekken schetsen: hoofd, borst en buik vertoonen een vrij grooten omvang, althans in betrekking tot de ledematen, die dun en graciel blijven; spieren en beenderen vertoonen weinig relief; het gezicht is week, breed, terwijl het hoofd op een korten massieven hals rust; het gelaat vormt in het algemeen een vijfhoek; de huidskleur blijft frisch; de gelaatstrekken zijn in het algemeen harmonisch en vriendelijk. De herkenning van dit beschreven type, zooals dit in ontelbare onderzoekingen, meest van Duitsche zijde afkomstig, is vastgelegd, is inderdaad voor de moderne psychiatrie als een belangrijke aanwinst te beschouwen. Yeel minder typisch en ook veel minder bruikbaar is de z.g. leptosome habitus, de tegenhanger van het pyknische type, die in verschillende ondertypen uiteenvalt, waarvan niet met voldoende zekerheid is komen vast te staan, dat zij voor de schizophrene psychoses een bepaalde beteekenis hebben. Men mag aannemen, dat het constitutioneele type voornamelijk endogeen is vastgelegd en dat hierop exogene factoren slechts een bijkomstigen en secundairen invloed uitoefenen. Het is verder aannemelijk, dat deze endogene factoren, die reeds in het kiemplasma van het individu aanwezig moeten zijn, een invloed op het groeiende organisme doen gelden onder gebruikmaking van het endocrine systeem, welks functies voor lichaamslengte, lichaamsgewicht en onderlinge lichaamsverhoudingen beslissend geacht moeten worden. In zooverre mag men dus aannemen, dat endocrine factoren bij de ontwikkeling der meeste, zoo niet alle endogene psychoses een rol spelen. Het endocrine systeem is hierbij echter slechts het werktuig, waarvan de primair verantwoordelijke erfelijke factoren zich bedienen om den mensch in een bepaalden, bij bepaalde psychoses bij voorkeur gezienen vorm te gieten; verder reikt haar invloed, althans voor zoover wij dit in het huidige tijdsgewricht kunnen beoordeelen, niet. Het is niet mogelijk gebleken om de verschillende constitutioneele typen op te vatten als de uiting van een meerdere werkzaamheid van bepaalde en een mindere werkzaamheid van andere endocrine organen. Slechts kan gezegd worden, dat de functie der lciemlclieren van beslissende beteekenis moet zijn voor het tot stand komen van een afwijkende sexueele constitutie, die speciaal voor de ontwikkeling der paranoïde psychoses van beteekenis geacht moet worden. Het is immers bekend, dat een groot gedeelte der paranoïde waanvormingen een sexueelen inhoud heeft en veelal op stoornissen van de sexueele ontwikkeling terug is te brengen, al zal hierbij het psychosexueele moment veelal in beteekenis boven het biologische moment uitgaan. Volgens Freud, die wij hier volledigheidshalve citeeren, zou elke paranoia op een verkapte homosexualiteit berusten, daar zij beschouwd moet worden als de onbewuste afweer tegen homosexueele strevingen. Tot zooverre over de rol, die het endocrine systeem verondersteld mag worden te spelen bij de vorming van den bodem, waarop zich eens in een latere periode de psychose zal ontwikkelen. Doch er is meer. Het is een overbekend feit, dat ook het uitbreken der psychoses in vele gevallen plaats vindt in een levensphase, waarin belangrijke veranderingen in het endocrine systeem zich voltrekken. Het is immers waar, dat speciaal in de puberteit, in de graviditeit en meer nog in het puerperium en vooral ook in het climacterium vele z.g. endogene psychoses voor het eerst tot uiting komen of wel recidiveeren. In mindere mate kan ook de menstruatie een dergelijken activeerenden invloed uitoefenen. Het ligt voor de hand om een causaal verband tusschen de endocrine evenwichtsstoornissen in de genoemde periodes en het optreden der psychotische verschijnselen aan te nemen. Van welken aard dit verband is, ontsnapt ons echter. Hoogstens mag men vermoeden, dat de genoemde endocrine veranderingen, de toxische verschijnselen in de hand werken, die bij verschillende endogene psychoses en met name de schizophrenie vooral in de laatste jaren vermoed worden. Of er speciale, van de endogene psychoses te scheiden puberteits- en climacterische psychoses voorkomen, blijft nog een strijdpunt. In elk geval zijn zij wel als zeer zeldzaam te beschouwen. Uit den aard der zaak hebben wij dan ook zeer weinig vasten grond onder de voeten, wanneer wij in de bedoelde levensphases (puberteit, graviditeit, puerperium, climacterium) een aanwezige psychose met hormonale middelen willen gaan bestrijden. Dat niettemin vele pogingen in deze richting worden aangewend kan gereedelijk verklaard worden uit de therapeutische machteloosheid, waarin wij ons ten opzichte der meeste endogene psychoses helaas nog bevinden. Dat een verder zoeken en pogen, gezien de betrekkelijke onschadelijkheid der orgaantherapie, echter alleszins gewettigd is, zal wel niemand willen ontkennen, en er zijn ook reeds eenige gunstige ervaringen bij melancholie en psychoses tijdens het senium bereikt, terwijl in den allerlaatsten tijd successen bij schizophrenie met insuline werden medegedeeld (Sakel). Zijn wij dus slechts vaag georiënteerd over de rol, die het endocrine systeem speelt bij het tot stand komen van den bodem, waarop de psychose zich ontwikkelt en het bepalen van het tijdstip, waarop de psychose zich manifesteert, beter zijn wij ingelicht over de verschillende endocrine stoornissen, die zich in den loop der endogene psychosen kunnen voordoen. Voorop zij gesteld, dat deze stoornissen naar alle waarschijnlijkheid slechts van secundairen aard zijn, al kunnen zij dan ook in zekere gevallen het klinische beeld een bepaalde kleur geven. Allereerst valt op te merken, dat zoowel bij de schizophrenie als bij de depressie's herhaaldelijk amenorrhoe in psychotische phases optreedt. Het is echter uiterst zelden, dat de amenorrhoe in die gevallen aan het uitbreken der psychose voorafgaat. Het is verder bekend, dat bij dezelfde psychoses een verlaagde en zelfs opgeheven libido herhaaldelijk voorkomt, alsook andere verschijnselen zich kunnen voordoen, die op een directe stoornis der kiemklieren wijzen, terwijl ook anatomisch herhaaldelijk afwijkingen aan testes en ovaria zijn vastgesteld. Schildklierstoornissen zijn speciaal bij de manisch-depressieve psychose niet zeldzaam (zoowel hypo- als hyperthyreoïdie kan voorkomen) en ook hier ontbreekt het niet aan anatomische data, al blijven deze ook tot een klein aantal gevallen beperkt en al heerscht omtrent dit punt in de literatuur veel tegenspraak, daar de pathologisch-anatomische interpretatie van schildklierveranderingen niet eenvoudig is. Parathyreogene stoornissen zijn behalve bij de epilepsie, waar bijschildkliertherapie een tijdlang werd aanbevolen, ook opgemerkt bij sommige gevallen van manisch-depressieve psychose (Lange in Bumke's Handboek der Psychiatrie), waarbij vóór het uitbreken der typische stemmingswisselingen tetanische (pseudo-hysterische) krampen gezien werden en ook een bepaalde electrische overprikkelbaarheid, als bij de tetanie, werd opgemerkt. Er zijn verder verschillende gevallen bekend geworden, waarbij lijders aan een kypophysaire stoornis (meest tumoren) duidelijke circulaire stemmingswisselingen vertoonden, die geheel het beeld vertoonden van de manisch-depressieve psychose. Hier en daar duikt dan ook in de literatuur de meening op, dat de hypophyse in de aetiologie van de manisch-depressieve psychose een belangrijke rol zou spelen. Men kan echter gerust zeggen, dat de argumenten voor een dergelijke conclusie bij onze huidige kennis, volkomen ontoereikend zijn. Ook de bijnierschors is bij de manisch-depressieve psychose in het geding gebracht, daar men verschillende gevallen heeft kunnen observeeren, die met een opvallende melanodermie gepaard gingen. Doch ook deze casuïstische mededeelingen, hoe interessant overigens ook, blijven voor een nader begrip der betreffende psychose — tot op nader order — van geen beteekenis. Tenslotte zij nog opgemerkt, dat in latere stadia van chronische ongeneeslijke psychoses, (speciaal de schizophrenie) herhaaldelijk zware trophische stoornissen aan huid, haren, nagels en tanden worden opgemerkt, benevens afwijkingen in de vetstofwisseling (abnormale vetzucht, resp. vermagering), die van blijvenden aard kunnen zijn en het uiterlijk van den lijder, bij het voortschrijden der psychose, op zeer karakteristieke wijze kunnen veranderen. Dat hier belangrijke, practisch steeds pluriglandulaire stoornissen in het spel zijn, zal wel niemand betwijfelen. Daar deze verschijnselen echter op dezelfde wijze bij andere chronische hersenziekten plegen op te treden (dementia paralytica, chronische encephalitis), mag men gereedelijk aannemen, dat de oorzaak gezocht moet worden in degeneratieve verschijnselen van de verschillende cerebrale autonome centra (speciaal de kernen op den bodem van den 3en ventrikel), waarvan de reguleerende functie op het geheele endocrine systeem vaststaat. En hiermede is het belangrijkste wel gezegd. Uit het gelijktijdig voorkomen van endocrine verschijnselen en endogene psychoses kunnen wij tenslotte niet anders concludeeren dan dat beide uiting zijn van de primair verantwoordelijke erfelijk-bepaalde afwijkingen in het kiemplasma. Eenige vaste basis om langs hormonalen weg deze ziekteverschijnselen te bestrijden, zien wij tot op heden nog niet. Naast de bespreking der psychotische stoornissen bij endocrine ziekten en de endocrine stoornissen bij psychoses, moet nog een en ander worden meegedeeld over een derde groep van ziekteverschijnselen, vooral bij vrouwen voorkomend, waar de psychische stoornissen nooit de hoogte bereiken van een psychose, maar waar toch meer of minder scherp omlijnde endocrien-autonome stoornissen een bijzonder verband houden met bepaalde psychische eigenaardigheden. Ter wille der overzichtelijkheid kan men het bedoelde complex van verschijnselen in een drietal groepen van symptomen splitsen: a. endocrine stoornissen in den vorm van infantilisme in lichteren graad (zonder dat dit direct als pathologisch opvalt). Weliswaar zijn hier de primaire geslachtskenmerken aanwezig, doch zij ontwikkelen zich laat en niet geheel volledig. Bij de vrouw blijven de mammae klein, de heupen smal, de beharing van oksels en schaamdeelen spaarzaam, terwijl ook bij inwendig onderzoek blijkt, dat vagina, uterus en ovaria in zekere mate hypoplastisch blijven. Verder is dikwijls de basaalstofwisseling verlaagd. Hiermee gepaard gaat een laat intreden der menarche, een onregelmatige menstruatie (soms met maandenlange tusschenruimten) en vaak ook (zij het lang niet altijd) frigiditeit en onvruchtbaarheid. Op analoge, zij het minder sprekende wijze, ontwikkelen zich ook bij den man de secundaire geslachtskenmerken slechts onvolledig. Zoowel bij vrouw als man, blijft de lichaamsbouw iets kinderlijks houden, ofschoon de lichaamslengte gewoonlijk niet duidelijk van den norm afwijkt. b. Autonome stoornissen, die in het algemeen wijzen op een aangeboren minderwaardigheid van het autonome systeem (zie de gelijkluidende monographie van onzen landgenoot Bolten). Overbekend zijn de koude, licht blauw verkleurde, gemakkelijk zweetende handen en voeten, die men bij de bedoelde personen veelvuldig aantreft en die in het algemeen wijzen op een algemeene labiliteit van de huidvaten, speciaal aan de peripherie. Opmerkelijk is, dat zweeten van het gelaat gewoonlijk uitblijft. Dit gaat meestal gepaard met een versterkte reactie van de huid op emotioneele prikkels, zich uitende in abnormaal sterk blozen, vlekkige roodheid in het gelaat en in de hals (erethisme), enz. Ook een vroegtijdige en sterke caries dentis, het optreden van witte vlekken aan de vingernagels en verdikkingen aan de teennagels zouden in deze zelfde rubriek van verschijnselen thuis hooren. Er zij verder gewezen op de kleine, vlugge, weinig gevulde pols, gepaard met een lagen bloeddruk, die men bij deze menschen veelvuldig aantreft. Wellicht berusten de door hen zoo vaak geuite klachten over hoofdpijn, onrustig slapen, beklemdheid op de borst, alsmede van paraesthesieën en neuralgieën van diversen aard eveneens op een aangeboren minderwaardigheid van het autonome stelsel. c. Psychische verschijnselen. Ofschoon het onmogelijk is om hier een bepaald psychisch syndroom te omlijnen, kan men toch zeggen, dat de bedoelde individuën ook in psychisch opzicht herhaaldelijk opvallen door hun onrijpheid. Zij zijn onzelfstandig, afleidbaar, vluchtig en hebben vaak een opvallend gebrek aan initiatief. Hun oordeelsen begripsvorming blijft oppervlakkig. Zij zijn zeer gemakkelijk emotioneel te beïnvloeden en beschikken veelal over een levendige phantasie. Zij missen overleg en innerlijke zekerheid, al zijn zij onder goede leiding nog tot behoorlijke prestaties in staat. Hun gezichtskring blijft klein en hun levensbegrip kinderlijk. De psycho-sexueele ontwikkeling blijft min of meer onvolkomen. De puberteit treedt soms pas na het 20ste jaar in. De partieele strevingen der geslachtsdrift versmelten niet of althans onvoldoende, zoodat de binding dezer drift aan het genitaalorgaan geremd kan zijn. In plaats hiervan treedt vaak een opvallende sexueele nieuwsgierigheid. Deze individuën zijn verder gepraedisponeerd voor het intreden van neurotische verschijnselen. Speciaal hysterische symptomen, phobieën en dwangverschijnselen van allerlei aard, treft men bij hen veelvuldig aan. Het onderling verband tusschen de boven beschreven drie groepen van verschijnselen valt niet te ontkennen. De gemeenschappelijke oorzaak moet ook hier gezocht worden in den aanleg van het individu, al kunnen ook exogene factoren (opvoeding, milieu) de verschijnselen in gunstigen of ongunstigen zin beïnvloeden. Het blijft echter een min of meer „zwevend" complex, waarvan de grenzen naar alle richtingen vervloeien en dat zijn plaats vindt in een soort niemandsland tusschen den normalen en den pathologischen mensch. Onder tal van benamingen meer of minder geaccentueerd in een bepaalde richting, is het bedoelde syndroom in de literatuur terug te vinden. Zoo spreekt Kronfeld over „psycho-sexueeel infantilismewaarbij het accent geheel wordt gelegd op de psychische en psycho-sexueele eigenaardigheden. Bolten gaat in zijn reeds boven geciteerde monographie van het begrip der sympatUcusliypotonie uit, waarvoor hij in de meeste gevallen een aangeboren minderwaardigheid van de schildklier verantwoordelijk stelt. Hij grijpt hierbij terug op Hertoghe, die reeds eerder het begrip der goedaardige hypothyreoïdie in de literatuur bracht en speciaal de aandacht vestigde op het succes, dat men in een aantal dezer gevallen mag verwachten van schildkliertoediening in kleine doses. Doch ook de habitus asthenicus van Stiller en Langelaan, de vagotonie van Eppinger en Hess en zelfs de habitus phthisicus en de status thymicolymphaticus bevatten meerdere elementen van het bovenbeschreven syndroom, al is dan ook de gezichtshoek der schrijvers telkens een andere. Wij meenen goed te doen er op te wijzen, dat al deze en dergelijke syndromen en constitutietypen terug te brengen zijn op een aangeboren minderwaardigheid van het autonoom-endocrine systeem, waarmede psychische eigenaardigheden veelvuldig gecorreleerd zijn. Dat dit type mensch vooral in de moderne Westersche maatschappij veelvuldig voorkomt, valt niet te betwijfelen. Wellicht is er iets waars in de bewering, dat domesticatie het endocrine systeem labiel maakt. Wellicht hangt ook het hooge percentage van steriele huwelijken, dat men tegenwoordig hoort opgeven (10 %) hiermede, voor een deel althans, samen. Voor endocrine therapie biedt de beschreven groep van verschijnselen, ofschoon zij nauwelijks als ziekelijk worden gekenmerkt en slechts in speciale gevallen hiervoor medische hulp zal worden ingeroepen, hier en daar wel eenig aangrijpingspunt. In zekere gevallen van goedaardige hypothyreoïdie (inclus. volgens Bolten sympathicus-hypotonie) mag men succes verwachten van schildklierbehandeling zooals boven reeds werd opgemerkt. In gevallen met duidelijk infantilisme zal men een poging wagen met menformon, resp. hombreol en verder met gonadotroop hormoon, bijv. pregnyl. In andere minder duidelijke gevallen zal men zijn toevlucht nemen tot adrenaline of een der pluriglandulaire praeparaten, zooals deze op de pharmaceutische markt in tallooze specimina worden aangeboden. Gewoonlijk mist men helaas bij dergelijke pogingen een vast therapeutisch richtsnoer, al wordt men nu en dan aangenaam verrast door een plotseling en onverwacht succes. Wanneer in de toekomst eens de wonderlijke gecompliceerdheid der endocrine werkingen op het organisme nader zal zijn ontward, mogen wij hopen, dat bij de mysterieuze wisselwerking van endocrinon en psyche onze organo-therapie (en organo-abstinentie) in vaste banen zal worden geleid. Amsterdam c. T. van Valkenburg en A. Biemond STOORNISSEN IN DE INTERNE SECRETIE EN HARTEN VAATZIEKTEN door Dr. J. G. G. RORST, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. I. Ziekten van het hart (hyperthyreoidie, myxoedeem) 162 II. Ziekten van de bloedvaten 163 1°. Hypertensie 163 Bloeddrukcentrum; permanente hypertensie door chronische prikkeling van het centrum bij proefdieren (,, Kaolin-Hochdrack"). . . 163 Carotissinusreflexen, „Blutdruckzügler"; permanente „Entzüglungshochdruck" bij dieren 164 Bijnier en regeling van den bloeddruk. . . 165 Hypertensie door insnoering van nierarterie 166 a. Hypertensie bij zwangerschapsnephrose en acute glomerulo-nephritis; beteekenis van vasopressine 166 b. Hypertensie bij chronische nierziekten-, „roter und blasser Hochdruck"; pressorische stoffen in het bloed 167 c. Essentieele hypertensie 168 Hypertensie bij afwijkingen van het centrale zenuwstelsel 168 „Entzüglungshochdruck" bij den mensch 169 Komt bij den mensch hypertensie voor door verhoogde afscheiding van vasopressine in den liquor van de hersen- ventrikels? 169 Tumoren van het bijniermerg, paroxysmale hypertensie 170 Blz. Tumoren van de bijnierschors 170 Tumoren van de voorkwab van de hypo- physis 171 Berust essentieele hypertensie op hyperadrenalmaemie'? Operatieve behandeling van de essentieele hypertensie .... 172 Berust essentieele hypertensie op hyperfunctie van de voorkwab van de hypo- physis? 173 Schildklier en hypertensie 174 Geslachtsklieren en hypertensie; climacterium; myomen 175 2°. Hypotensie 176 a. Hypotensie bij endocrine ziekten (m. Addisonii, ziekte van Simmonds) 176 b. Hypotensie tijdens en na infectieziekten-, de beteekenis van de degeneratieve veranderingen van de bijnier 177 c. Essentieele hypotensie 178 d. Statische hypotensie 179 3°. Arteriosclerosc 180 Pathologische anatomie 180 Arteriosclerose als „Abnutzungskrankheit". 181 Invloed van endocrine klieren (diabetes, myxoedeem, tumoren van hypophysis en bijnier, castratie) 182 Cholesterinestofwisseling; experimenteele atherosclerose 182 Is behandeling van arteriosclerose met schild- klierpraeparaten gewettigd"? 184 4°. Ziekte van Buertjer; menformonbehandeling 185 5°. Ziekte van Raynaud 186 STOORNISSEN IN DE INTERNE SECRETIE EN HART- EN VAATZIEKTEN De kennis van de aetiologie en de pathogenese van de hart- en vaatziekten is nog fragmentarisch. Voor de lues aortae en een deel van de gevallen van endo-, myo- en pericarditis staat de infectieuze aetiologie vast; de rheumatische hart- en vaatziekten en de periarteriitis nodosa worden eveneens aan een infectieus agens toegeschreven. Het is echter zeer onwaarschijnlijk, dat deze factor hij het ontstaan van de meeste myocardafwijkingen, van de arteriosclerose, de verschillende vormen van hypertensie en hypotensie, de ziekte van Buerger en de andere zeldzame vaatziekten van beteekenis is. Reeds langen tijd weten wij, dat de juiste functie van de schildklier van groot belang is voor den toestand van het hart; zoowel bij den morbus Basedowii als bij het myxoedeem ontstaan eerst functioneele en later morphologische myocardafwijkingen, die aanleiding geven tot ernstige klachten. Toch is slechts een klein gedeelte van de niet-infectieuze ziekten van het hart het gevolg van een afwijking van de schildklier; als regel is verhoogde bloeddruk, sclerose van de kransslagaderen of de combinatie van beide de oorzaak. Men mag wel aannemen, dat de myodegeneratio cordis, die door deze beide ziekten veroorzaakt wordt, bij oudere menschen de meest voorkomende hartaandoening is. Deze vaatziekten, die behalve het hart, ook de hersenen en de nieren dikwijls ernstig beschadigen, zijn de doodsoorzaak van meer dan 15 % van de menschen. Omtrent het ontstaan van de hypertensie en de arteriosclerose bezitten wij nog weinig gegevens; uit onder- II li zoekingen van de laatste jaren bleek, dat beide een enkele maal het gevolg zijn van een ziekte van de endocrine klieren, het is echter niet waarschijnlijk, dat de meeste gevallen van arteriosclerose en hypertensie hierdoor veroorzaakt worden. Wel wijzen sommige waarnemingen er op, dat interne-secretiestoornissen het ontstaan van deze ziekten bevorderen kunnen. I. Ziekten van het hart De schadelijke invloed van de schildklierziekten op het hart wordt in een ander hoofdstuk van dit boek uiteengezet (zie deel één). Men moet er wel op verdacht zijn, dat de patiënten dikwijls met klachten over hartkloppingen en dyspnée d'effort bij hun dokter komen, wanneer de andere verschijnselen van hyperthyreoidie nog niet aanwezig zijn. Wanneer men bij een patiënt een frequenten pols vindt, zonder dat hiervoor een goede verklaring gegeven kan worden, dient men steeds ook aan morbus Basedowii te denken. De behandeling van het hartlijden bij deze patiënten vraagt als regel geen andere maatregelen dan die, welke de schildklierziekte toch al vereischte. Geheel nutteloos is de behandeling van de regulaire tachycardie met digitalispraeparaten. De snelle irregulaire pols door boezemfibrilleeren reageert wel op digitalis doch minder goed dan bij andere hartpatiënten; bij decompensatio cordis dient men de digitalisbehandeling in ieder geval te beproeven. Chinidine heeft geen of slechts een kortdurend effect. Aangewezen is echter de chinidinebehandeling in die gevallen, waarin de boezem blijft fibrilleeren, nadat de hyperthyreoidie door resectie van een groot deel van de schildklier genezen is; dikwijls gelukt het dan om den pols door een chinidinekuur blijvend te regulariseeren. Ook lijders aan myxoedeem hebben als regel hartbezwaren, die evenals bij m. Basedowii het ziektebeeld kunnen beheerschen. Als men een Röntgenfoto van den thorax maakt vindt men een sterke dilatatie van het hart; bij de doorlichting wordt men getroffen door de langzame contracties. Lang niet alle patiënten hebben last van hun zieke hart; soms vindt men zeer sterke dilatatie bij patiënten, die geen klachten over dyspnée d'effort hebben. Door behandeling met schildklierpoeder verdwijnen als regel zoowel de hartverwijding als de subjectieve verschijnselen in korten tijd. Hartziekten, die ontstaan onder directen invloed van ziekten van andere endocrine klieren, kennen wij niet. II. Ziekten van de bloedvaten I De hypertensie Verhoogde bloeddruk ontstaat, wanneer de hoeveelheid bloed, die door het hart in het arterieele systeem gepompt wordt, niet snel genoeg kan afvloeien. Daar bij lijders aan hypertensie het minutenvolume (d. i. de hoeveelheid bloed, die per minuut door de aorta gaat) niet grooter en soms zelfs kleiner is dan bij normalen en ook de hoeveelheid circuleerend bloed den norm niet overschrijdt, moet een vernauwing in het arterieele systeem de oorzaak van de bloeddrukverhooging zijn. Het is zeer waarschijnlijk, dat deze afwijking in de meeste gevallen hoofdzakelijk de prae-capillaire arteriolae betreft; de vernauwing berust vermoedelijk aanvankelijk niet op morphologische veranderingen, doch moet als een functioneele stoornis beschouwd worden. De hoogte van den bloeddruk is aan een centrale regeling onderworpen; van het centrum uit kan de werking van het hart en de mate van contractie van de arteriolae naar behoefte gewijzigd worden. Het centrum bevindt zich in het verlengde merg; het ontvangt langs nerveuzen weg impulsen van de peripherie en van hooger gelegen centra. Bovendien kunnen bestanddeelen van het doorstroomende bloed en van den liquor dit centrum prikkelen. Bloeddrukverhooging kan o.a. opgewekt worden door pijn, door koude, door emoties, door verhooging van den zuurgraad van het bloed (bijv. bij een hoog COa gehalte), door zuurstofgebrek en door het brengen van vasopressine in den liquor cerebrospinalis. Mechanische prikkeling van het centrum b.v. door verhooging van den intracerebralen druk, veroorzaakt eveneens een bloeddrukstijging. Heller 1) kon door kaoline in de cysterna cerebello-medullaris van proefdieren te brengen, den afvloed van den liquor verhinderen, waardoor de druk in de schedelholte sterk steeg; alle dieren kregen een sterke en blijvende hypertensie. Bij de obductie werd behalve den hydrocephalus internus een ontsteking in den bodem van den 4den ventrikel gevonden. Het is dus niet uitgesloten, dat de ontsteking in de buurt van het bloeddruk-centrum, tot de bloeddrukverhooging bijdraagt. Bloeddrukverlagend werkt een te lage zuurgraad van het bloed (b.v. na hyperventilatie). Belangrijke bloeddrukverlagende prikkels komen vermoedelijk uit hooger gelegen gedeelten van het centrale zenuwstelsel; Hoff en Urban slaagden er in bij honden door operatieve beschadiging van de corpora mamillaria een maanden durende hypertensie te verwekken; zij nemen aan, dat op deze wijze de remmende werking van een daar gelegen centrum wordt uitgeschakeld. Van groot belang voor de regeling van den bloeddruk zijn de prikkels, die het centrum toevloeien door den nervus depressor en de zenuw van den sinus caroticus (Hering). Deze zenuwen, die wel de „Blutdruckziigler" genoemd worden, hebben hun oorsprong resp. in den wand van den arcus aortae en in den wand van den sinus caroticus. Zoolang de arteriewanden in deze vaatgebieden onderspanning staan, wordt het centrum tot verlaging van den bloeddruk geprikkeld. Als men, door de carotis af te knijpen, den druk in den sinus caroticus sterk verlaagt, volgt er direct een bloeddrukverhooging in de rest van het lichaam en een versnelling van den pols; omgekeerd veroorzaakt een drukverhooging alleen in den sinus caroticus een daling van den bloeddruk en bradycardie. Snijdt men bij honden of konijnen den depressor en de beide zenuwen van Hering door, dan stijgt de druk tot boven de 300 mM. Hg en blijft maandenlang op dit abnormaal hooge niveau gefixeerd; de polsfrequentie is hierbij altijd versneld. Het vasopressine is zoover wij weten, het eenige hormoon, dat ook direct op het bloeddrukcentrum werkt. Adrenaline, dat in staat is den bloeddruk sterk te verhoogen, heeft op het centrum geen invloed. De stof heeft een peripheer aangrijpingspunt; de bloeddrukverhooging, die ten gevolge van een vernauwing van de periphere vaten ontstaat, wordt door de werking van de „Blutdruckzügler" gedeeltelijk genivelleerd. Xog omstreden is de beteekenis van het bijniermerg voor de instandhouding van den normalen bloeddruk; sommige onderzoekers (o.a. Volhard en zijn medewerkers) meenen, dat zij vrijwel nul is. Na subcutane injectie van hoeveelheden adrenaline, te gering om eenige bloeddrukverhooging te veroorzaken, konden zij deze stof in het bloed aantoonen terwijl zij bij normale menschen en bij patiënten met hypertensie met de zelfde methodiek nooit adrenaline in het bloed vonden. Tournade en Chabrol hechtten de bijniervene van een hond in de vena jugularis A an een kleineren hond, waarbij de bijnieren van te voren geëxtirpeerd waren; de bloeddruk van dit 2de dier zakte direct als de circulatie tusschen beide onderbroken werd. Met de zelfde methode konden zij aantoonen, dat bloeddrukverlaging een verhoogde adrenalinesecretie ten gevolge heeft. Heymans 2) en zijn medewerkers herhaalden deze proeven met hetzelfde resultaat; zij toonden tevens aan, dat de bloeddrukverhooging, die bij doorsnijding van de „Blutdruckzügler" tot stand komt, voor een gedeelte door versterkte adrenalinesecretie veroorzaakt wordt. Het blijkt dus, dat de bijnieren aan het bloeddrukcentrum onderworpen zijn. Onontbeerlijk zijn de bijnieren voor het ontstaan van den „Entzüglungshochdruck" vermoedelijk niet; bij bijnierlooze proefdieren, die door cortine-inspuitingen in het leven gehouden worden, verloopen de carotis-sinusreflexen normaal. Waarschijnlijk buiten het bloeddrukcentrum om ontstaat de hypertensie bij dieren, waarbij men een nier heeft verwijderd en de arterie van de andere nier gedeeltelijk toegesnoerd. Hoewel de functie van deze nier hierbij geheel intact kan blijven, stijgt de bloeddruk tot 300 mM. Hg en hooger en blijft op deze hoogte. Ook Röntgenbestraling van de overblijvende nier geeft (zij het in minder sterke mate) hypertensie. Denervatie van de nier kan de bloeddrukverhooging niet voorkomen, zoodat wij een humorale genese moeten aannemen (Goldblatt, Lynch, Hanzal en Summerville 3); Page 4)). De uitkomsten van deze proeven toonen aan, dat bloeddrukverhooging op verschillende wijzen tot stand kan komen. Wij moeten dus met de mogelijkheid rekenen, dat ook de hypertensie van den mensch op verschillende manieren kan ontstaan. Op grond van het verloop en de klinische verschijnselen onderscheiden wij verschillende vormen van bloeddrukverhooging. a. De hypertensie bij lijders aan acute glomerulo-nephritis en zwangerschapsnephrose. Deze patiënten hebben altijd oedemen; de oedemen en de hypertensie kunnen optreden, voordat er in de urine afwijkingen zijn. De meest verbreide meening is thans, dat bij deze beide ziekten een afwijking van alle capillairen in het lichaam bestaat. Anselmino en Hofmann vonden in het bloed van gravidae met eclampsie een verhoogd vasopressinegehalte; Marx kon deze vondst bevestigen; hij neemt aan, dat dit ook bij patiënten met acute glomerulonephritis het geval is. De bewijzen, die er voor worden aangevoerd zijn echter weinig overtuigend; Engelsche en Amerikaansche onderzoekers, die de proeven van Anselmino en Hofmann herhaalden, verkregen een negatief resultaat (Harwitz en Bullock 5)). Een onderzoek over het voorkomen van vasopressine in den liquor van deze patiënten is nog niet geschied. b. De hypertensie bij chronische nierziekten. Bij de meeste patiënten met chronische nierziekten ontwikkelt zich op den duur hypertensie. De aard van de nierafwijking is hierbij van groote beteekenis; bij de chronische glomerulo-nephritis is normale bloeddruk een uitzondering; de amyloide schrompelnier verloopt daarentegen meestal zonder verhoogden bloeddruk. De reeds vermelde proeven van Goldblatt c.s. en Page pleiten er voor, dat door de zieke nier een stof gevormd wordt, die de bloeddrukverhooging veroorzaakt. Daar zoover wij weten de normale nier geen pressorische stof aan het bloed afgeeft, mogen wij hier niet van een hormoon spreken. Volhard heeft sinds 1923 de opvatting verdedigd, dat men de lijders aan hypertensie, op grond van de klinische verschijnselen, in 2 groepen kan splitsen: Patiënten met zgn. „rotem Hochdruck" zien er welvarend uit; zij hebben meestal weinig klachten, men vindt geen afwijkingen in den fundus oculi, de nier is weinig of niet aangedaan. Patiënten met „blassem Hochdruck" zijn bleek zonder anaemisch te zijn, zij zien er slecht uit, voelen zich niet goed en klagen over hoofdpijn, spierpijnen en vermoeidheid; bij oogspiegelen vindt men oedeem van de papilla n. optici en sterk vernauwde arterien; ten slotte ontwikkelt zich het volledige beeld van de retinitis albuminurica. In de urine zijn dikwijls reeds in het begin van de ziekte afwijkingen, die snel progredient plegen te zijn. Patiënten met hypertensie door chronische nierziekten vertoonen meestal het beeld van den „blassen Hochdruck". Volhard neemt aan, dat een pressorische stof in het bloed de oorzaak van dit ernstige symptomencomplex is. Zijn leerlingen hebben jaren lang pogingen aangewend om deze stof in het bloed aan te toonen; Bohn 6) is hierin ten slotte geslaagd. Bij patiënten met „rotem Hochdruck" en bij lijders aan acute glomerulo-nephritis en eclampsie komt deze stof niettegenstaande den hoogen bloeddruk niet voor. Heinzen en Wolf 7) konden bij lijders aan „blassem Hochdruck" in het bloed het sterk pressorisch werkende tyramine aantoonen; in het bloed van patiënten met „rotem Hochdruck" vonden zij deze stof niet. Zij nemen aan, dat het tyramine in de nieren gevormd wordt. Misschien is het dezelfde stof, die bij de proefdieren van Goldblatt c.s. en van Page de bloeddrukverhooging veroorzaakt. c. De essentieéle hypertensie. Hieronder verstaat men de bloeddrukverhooging met onbekende genese, die niet in aansluiting aan een nierziekte en als regel bij oudere menschen (na het 45e jaar) optreedt. De ziekte is dikwijls familiair: vooral dikke menschen van het pycnische type zijn er voor gepraedisponeerd. Lijders aan essentieele hypertensie hebben meestal de verschijnselen van den „roten Hochdruek"; bij jeugdige patiënten is de ziekte dikwijls sterk progressief en verloopt dan onder het beeld van den ,,blassen Hochdruck". Ook een deel van de gevallen van „rotem Hochdruek" gaat op den duur in den malignen vorm met „blassem Hochdruck" over. Langen tijd heeft men aan het bestaan van een primaire hypertensie getwijfeld en aangenomen, dat altijd een nierziekte vooraf gaat. De groote moeilijkheid was, dat langdurige hypertensie op den duur altijd arteriosclerose \an de nieren geeft, die op haar beurt een sterker bloeddrukverhooging veroorzaakt. Op deze wijze is dan ook de overgang in „blassen Hochdruck" te verklaren. De laatste jaren heeft men in enkele gevallen, die tot nu toe als essentieele hypertensie beschouwd werden de genese van de bloeddrukverhooging kunnen ontdekken. Het is te verwachten, dat de verhooging van den bloeddruk bij den mensch soms zal ontstaan op dezelfde wijze als wij deze in het dierexperiment kunnen opwekken. Inderdaad ziet men een enkele maal acute hypertensie optreden bij encephalitis of na schedeltraumata. Bij een patiënt met encephalitis, die ter sectie kwam, vond men de sterkste afwijkingen in het bloeddrukcentrum. Raab 8) meent, dat het meerendeel der gevallen van essentieele hypertensie centrogeen is; door een sterke sclerose van de arterien aan de hersenbasis, speciaal van de vertakkingen, die het verlengde merg verzorgen, zou in het bloeddrukcentrum een permanent zuurstofgebrek bestaan (zie vorige blz.). De meeste onderzoekers zijn evenwel van oordeel, dat de sterke sclerose van deze vaatgebieden, die bovendien bij lang niet alle gevallen van hypertensie gevonden wordt, niet primair is doch het gevolg van den hoogen bloeddruk. Ook „Entzüglungshochdruck" komt bij den mensch waarschijnlijk voor; terwijl men als regel bij lijders aan hypertensie, die niet gedecompenseerd zijn, een langzamen pols en een normalen veneuzen druk vindt, hebben deze patiënten, evenals dieren met doorgesneden sinuszenuwen, een snellen pols en een hoogen veneuzen druk. Men neemt aan, dat een sterke arteriosclerose van den sinus caroticus de prikkeling van de receptoren van de sinuszenuwen door rekking van den vaatwand onmogelijk maakt. In het dierexperiment gelukt het niet om langs hormonalen weg een blijvende hypertensie te verwekken. Een hypertensie, die eenige uren duurt, verkreeg Heller door het bloeddrukverhoogend, diureseremmend hormoon uit de achterkwab van de hypophysis (vasopressine of pitressine) in de cisterna medullo-cerebellaris van niet genarcotiseerde honden in te spuiten. Zijn proeven maken het waarschijnlijk, dat de (overigens niet constant optredende) geringe bloeddrukverhooging van een intraveneuze vasopressine-injectie ook door bemiddeling van het bloeddrukcentrum tot stand komt. Hij neemt aan, dat de neurohypophyse haar secreet in den derden ventrikel ontlast, zoodat de concentratie in den liquor hooger is dan in het bloed. Een vergelijkend onderzoek naar het vasopressinegehalte van den liquor van normalen en van lijders aan hypertensie is door Heller begonnen, doch er zijn nog geen resultaten gepubliceerd. De beteekenis van de endocrine klieren bij de regeling van den bloeddruk blijkt uit de zeldzame gevallen van hypertensie veroorzaakt door tumoren van de bijnier en de voorkwab van de hypophysis. Bij tumoren uitgaande van de chromaffine cellen van het bijniermerg treedt de verhoogde bloeddruk als regel in den beginne aanvalsgewijs op. De verschijnselen gelijken geheel op die, welke men ziet na intraveneuze injectie van een groote dosis adrenaline. De aanvallen, die enkele minuten tot 1| uur duren, beginnen zonder eenige aanleiding: de patiënt wordt bleek, klaagt over hartkloppingen, pijn in den buik en heftige hoofdpijn; ook angina pectoris behoort tot de verschijnselen; de aanval eindigt met sterk zweeten, de patiënten zijn na afloop volkomen uitgeput. De urine, die na den aanval geloosd wordt, bevat als regel eiwit en ook dikwijls suiker. Bij een aantal patiënten slaagde men er in om door extirpatie van den tumor een volkomen genezing te verkrijgen. (Planteydt) 9). In de gevallen, dat het tumorweefsel pharmacologisch werd onderzocht, bleek het rijk te zijn aan adrenaline. Éénmaal gelukte het tijdens een aanval adrenaline uit het bloed te isoleeren. Het tijdig stellen van de diagnose is van het grootste belang, te meer daar deze tumoren morphologisch goedaardig zijn. Indien niet operatief wordt ingegrepen, daalt de bloeddruk op den duur tusschen de aanvallen niet meer tot den norm; ten slotte ontstaat het ziektebeeld van den ,,blassen Hochdruck" en de patiënten sterven aan nephrosclerose. Een enkele maal schijnt de bloeddruk van den beginne af blijvend verhoogd te zijn, in dit geval is het stellen van de diagnose vrijwel onmogelijk. Tumoren uitgaande van de groepen chromaffine cellen in het sympathisch zenuwstelsel buiten de bijnier, geven het zelfde ziektebeeld als de bijniermergtumoren; operatieve verwijdering van het gezwel bracht in enkele gevallen genezing. Merkwaardigerwijze veroorzaken ook tumoren van de bijnierschors hypertensie; de bloeddruk is echter permanent verhoogd. Baxter 10) neemt aan, dat een overproductie van het door Amerikaansche onderzoekers geïsoleerde schorshormoon cortine hiervan de oorzaak is; dit hormoon doet bij bijnierlooze dieren en bij lijders aan m. Addisonii den bloeddruk stijgen. Meestal worden hierbij toch geen normale waarden bereikt; toediening van overmaat cortine geeft geen hypertensie. De verhoogde bloeddruk is bij patiënten met een bijnierschorsgezwel geen op den voorgrond tredend symptoom, niet zelden is de bloeddruk zelfs in 't geheel niet verhoogd. Veel opvallender is de invloed op de geslachtskenmerken; er treedt een atrophie van de geslachtsklieren in, terwijl de kenmerken van het andere geslacht zich ontwikkelen (zie hoofdstuk Hirsutisme). Bij extirpatie van den tumor verdwijnen al deze verschijnselen, ook de bloeddruk daalt tot den norm. Daar de tumoren als regel maligne zijn, dient operatieve hulp ingeroepen te worden, zoodra men de diagnose gesteld heeft. Een ziektebeeld, dat in vele opzichten gelijkt op dat van den tumor van de bijnierschors wordt veroorzaakt door het basophiele adenoom van de hypophysis (Cüshing). De hoofdklacht van deze patiënten zijn als regel de pijnen in de botten, die veroorzaakt worden door de ontkalking van het skelet. Dit verklaart ook de kyphose van de wervelkolom, die te zamen met de vetafzetting aan den buik den patiënten hun eigenaardige houding verleent. In alle gevallen was de bloeddruk verhoogd, dikwijls bestond er lichte diabetes. Batjer meent, dat het beeld van den bijnierschorstumor en dat van het basophiele adenoom zoo op elkaar gelijken, dat het stellen van de juiste diagnose alleen mogelijk is als de tumor door palpatie of Röntgenonderzoek is aan te toonen; de ontkalking van het skelet kan, zij het in minder uitgesproken mate, ook bij bij nier tumoren voorkomen. Hij verklaart de hypertensie zoowel als de vetafzetting en de wijziging van de geslachtskenmerken bij de ziekte van Cüshing door een verhoogde productie van het corticotrope hormoon van de voorkwab van de hypophysis. Dit hormoon, dat door Collip aangetoond werd, veroorzaakt een hypertrophie van de bijnierschors. Inderdaad is bij het meerendeel van de patiënten met basophiel adenoom van de hypophysis de bijnierschors hypertrophisch (soms met adenoomachtige woekeringen). Bij patiënten met de ziekte van Simmonds (hypophysioprive cachexie) is de schors van de bijnier atrophisch. Operatieve behandeling van het hypophysis-adenoom komt niet in aanmerking, daar extirpatie van de voorkwab van de hypophyse op den duur den dood veroorzaakt. Met bestraling zou in sommige gevallen verbetering verkregen zijn. De ziekte van Cushing is ook voor spontane genezingvatbaar. Sommige waarnemingen bij patiënten pleiten er voor, dat hypofunctie van het ovarium het uitbreken van het syndroom van Cushing bevordert (Meyler) 11). Daar ook op grond van het dierexperiment een antagonistische werking van het ovarium op de voorkwab van de hypophysis wordt aangenomen, is het logisch om, althans bij de vrouwelijke patiënten, een behandeling met groote hoeveelheden follikelhormoon te beproeven. De hormoonvormende tumoren van bijnier en hypophysis zijn zeer zeldzaam; het is een groote uitzondering, dat men hen bij de sectie van een lijder aan hypertensie vindt. De oorzaak van de bloeddrukstijging bij verreweg de meeste gevallen van hypertensie is nog onbekend. Sommige clinici meeneri, dat men, hoewel morphologische afwijkingen niet zijn aan te toonen, in deze gevallen toch een hyperfunctie van bijnieren of hypophysis moet aannemen. Vaquez zoekt de oorzaak van de essentieele hypertensie in een hyperfunctie van de bijnier; hij wijst er op, dat patiënten met hoogen bloeddruk dikwijls groote bijnieren hebben; ook schorsadenomen komen bij hen vaker voor dan bij menschen met normalen bloeddruk. Nadat alle pogingen om bij deze patiënten in het bloed adrenaline aan te toonen mislukt waren (zie blz. 165) en het vaststond, dat hyperplasie van de bijnier en schorsadenomen bij lijders aan hypertensie veel vaker niet dan wel aanwezig zijn, heeft deze theorie tijdelijk allen aanhang verloren. De laatste jaren echter wordt zij weer van ver- schillende kanten naar voren gebracht; volgens Kuré 12) en zijn medewerkers is het wel mogelijk om in het arterieele bloed van normale menschen adrenaline aan te toonen; bij lijders aan hypertensie zou het gehalte veel hooger zijn. Konsceeegg 13) meent, dat adrenaline niet als zoodanig in de bijnier voorkomt en in het bloed wordt afgescheiden, doch dat het in het lichaam aanwezig is, gebonden aan lipoieden. Bij normale menschen kon hij deze lipoiedverbinding in het bloed aantoonen, bij patiënten met verhoogden bloeddruk was het gehalte verhoogd. Deze waarnemingen zijn nog niet door anderen bevestigd. De opvatting, dat de hyperfunctie van de bijnier de oorzaak van de hypertensie zou zijn, heeft de mogelijkheid van chirurgische behandeling naar voren gebracht. Extirpatie van één bijnier met denervatie van de andere bracht in een aantal gevallen geen of slechts geringe verbetering. Beter resultaat verkreeg de Courcy, die beiderzijds 2/3 van de bijnier extirpeerde, bij 6 patiënten kon hij een (tot nu toe eenige maanden durende) bloeddrukverlaging van gemiddeld 50 mM. Hg verkrijgen. Het succes van de Courcy bewijst echter volstrekt niet, dat de hyperfunctie van de bijnier de oorzaak van de hypertensie was. Cushing 14) meent, dat de oorzaak van de essentieele hypertensie gezocht moet worden in een hyperfunctie van de voorkwab van de hypophysis. Hij neemt aan, dat de hormonen van deze klier eerst in de achterkwab komen en vervolgens in den liquor van den 3den ventrikel worden uitgescheiden. Als argument voert hij aan, dat de basophiele cellen van de voorkwab ook onder normale omstandigheden in de achterkwab indringen en daar te gronde gaan; bij lijders aan hypertensie is deze migratie van basophiele cellen dikwijls in versterkte mate aanwezig. Cushing veronderstelt, dat de basophiele cellen, als zij uiteenvallen, haar hormoon afgeven en daarbij de achterkwab tot verhoogde vorming van vasopressine prikkelen; ook vasopressine komt in den liquor en kan zoo het bloeddrukcentrum prikkelen. Tot op zekere hoogte komt de theorie van Cushing overeen met die van Heller, doen Cushing acht een hyperfunctie van de voorkwab van de hypophysis primair. De vermeerdering van de basophiele cellen in de voorkwab van de hypophysis bij de meeste lijders aan hyper tensie was reeds door andere onderzoekers gevonden (Berblinger) ; doch ook bij uraemie, zonder bloeddrukverhooging, bij vetzucht en nog andere ziekten is dit verschijnsel waargenomen. Kylin 15) is een overtuigd aanhanger van de theorie van Cushing; hij stelt tegenover elkaar de ziekte van Simmonds (lage bloeddruk, verlaagd basaalmetabolisme, laag bloedsuikergehalte, adynamie) en de essentieele hyper tensie (hooge bloeddruk, soms verhoogd basaalmetabolisme en verhoogd bloedsuikergehalte, gespierde, actieve menschen). Teneinde deze hypothese te steunen, zocht hij in den liquor van patiënten met hypertensie naar de verschillende hormonen van de voorkwab van de hypophysis en vond inderdaad het gonadotrope en soms het diabetogene en het corticotrope hormoon. Bij normale menschen zou dit niet het geval zijn. Deze eerst kort geleden gepubliceerde onderzoekingen zijn echter nog maar in een klein aantal gevallen verricht. De schildklier speelt bij het ontstaan van de essentieele hypertensie waarschijnlijk geen rol van beteekenis. De verhooging van het basaalmetabolisme, die men soms bij lijders aan deze ziekte vindt, mag niet aan een hyperthyreoidie worden toegeschreven, daar andere verschijnselen van hyperfunctie van de schildklier ontbreken. Bij patiënten met M. Basedowii vindt men niet zelden een licht verhoogden systolischen bloeddruk; de diastolische druk is daarbij echter normaal of zelfs verlaagd. Bij de essentieele hypertensie is ook de diastolische druk bijna altijd verhoogd. Merkwaardig is, dat men bij patiënten met myxoedeem, die als regel een normalen bloeddruk hebben, soms een verhoogden en soms een abnormaal lagen bloeddruk aan- treft, die men door toedienen van schildklierpraeparaten tot den norm kan terugbrengen. Zelf zag ik bij een patiënt met myxoedeem den bloeddruk, die maandenlang ongeveer 165/110 geweest was, na gebruik van schildklierpoeder voor goed tot normale waarde (125/75) dalen. De glandulae parathyreoideae zijn voor de handhaving van den normalen bloeddruk en het ontstaan van de hypertensie van geen beteekenis. Nog onvoldoende is onze kennis van den invloed van de hormonen der geslachtsklieren op het ontstaan van de hypertensie. Het is algemeen bekend, dat hypertensie bij vrouwen dikwijls ontstaat tegen de menopauze. Nu beginnen ook bij mannen de eerste verschijnselen van deze ziekte niet zelden tusschen het 40e en 55e jaar. Toch zijn de meeste clinici van meening, dat het samengaan van menopauze en hypertensie zooveel voorkomt, dat dit geen toeval kan zijn. Voor dit standpunt pleit, dat niet zelden hypertensie ontstaat na verwijdering of bestraling van de ovaria. Terwijl de essentieele hypertensie een ziekte is, die slechts zelden voor verbetering vatbaar is, schijnt de bloeddrukverhooging, die tegen het climacterium intreedt, nog al eens spontaan terug te gaan. Zelf kon ik dit in 2 gevallen vaststellen. Een statistisch onderzoek over het verloop van den bloeddruk bij een groot aantal vrouwen tusschen de 40 en 55 jaar, dat noodig zou zijn om deze vraagstukken op te lossen, is zoover ik weet niet verricht. In dit verband dient nog vermeld, dat oudere patiënten met myomen vaker hypertensie hebben dan vrouwen van denzelfden leeftijd, die deze tumoren niet hebben. Op jongeren leeftijd schijnt de bloeddruk van een aantal myoomlijderessen niet hooger te zijn, dan van een aantal gezonde vrouwen van denzelfden leeftijd. Door verschillende clinici is getracht de postclimacterische bloeddrukverhooging door hormonale therapie te beïnvloeden; waarnemingen bij een groot aantal patiënten, waarvan een deel met en een deel zonder hormoonpraeparaten zijn behandeld, zijn zoover ik weet niet medegedeeld. Over den invloed van de testis op het ontstaan van bloeddrukverhooging bezitten wij nog geen gegevens. 2. De hypotensie a. Hypotensie bij endocrine ziekten. Tot voor eenige jaren meende men, dat de hypotensie, die bij patiënten met M. Addisonii en bij dieren na dubbelzijdige bijnierextirpatie gevonden wordt, moest worden toegeschreven aan het ontbreken van de adrenalinesecretie. Hiermede was echter niet goed te verklaren, dat de bloeddrukdaling bij de proefdieren niet direct na de operatie optreedt, doch pas eenige dagen later. Amerikaansche onderzoekers konden zoowel bij bijmerlooze dieren als bij lijders aan M. Addisonii door injectie met een adrenalinevrij schorshormoon de verschijnselen van bijnierinsufficientie doen verdwijnen; ook de bloeddruk steeg, zij het meestal niet geheel tot de oorspronkelijke waarde. _ . De ziekte van Simmonds (hypophysaire cachexie), die ontstaat als de voorkwab van de hypophysis is verwoest of atrophisch geworden, geeft een ziektebeeld, dat in vele opzichten het tegengestelde is van dat van de ziekte van Cushing. Bij de hypophysaire cachexie is de bloeddruk laag, de bijnierschors is smal en atrophisch, hetgeen waarschijnlijk te wijten is aan het ontbreken van het corticotrope hormoon. Sommige schrijvers meenen, dat de bloeddrukverlaging uitsluitend het gevolg is van de bijnieratrophie; uitgaande van die veronderstelling ga Kalk een patiënt met de ziekte van Simmonds injecties van cortine en zag daarna den algemeenen toestand zeer veel verbeteren, over het verloop van den bloeddruk verme d hij niets. De behandeling van de ziekte van Addison en de hypophysaire cachexie worden in andere hoofdstukken beschreven. b. Hypotensie tijdens en na infectieziekten. Algemeen bekend is het voorkomen van een lagen bloed- druk bij lijders aan chronische uitputtende ziekten; vooral de tuberculose dient in dit verband genoemd te worden. Bij patiënten, die aan deze ziekte lijden, vindt men bijna altijd een bloeddruk, die lager is dan de gemiddelde waarde, welke voor een gezond mensch van denzelfden leeftijd geldt. Hypertensie komt bij lijders aan tuberculose ook op ouderen leeftijd bijna niet voor. Als regel gaat een verergering van het tuberculeuze proces met een daling van den bloeddruk gepaard, terwijl deze bij een verbetering stijgt. In hoeverre de klachten over vermoeidheid met de hypotensie samenhangen, is moeilijk te zeggen. Behandeling van den verlaagden bloeddruk, die slechts één van de symptomen van een ziekte is, heeft weinig zin. Ben van de meest gevreesde complicaties van de acute infectieziekten is het plotseling dalen van den bloeddruk. Men neemt gewoonlijk aan, dat deze collaps veroorzaakt wordt door een vergiftiging van het bloeddrukcentrum. Bij de obductie van deze patiënten vindt men echter niet zelden degeneratieve veranderingen in de bijnieren (vooral bij grieppneumonie en bij maligne diphtherie). Het ligt daarom voor de hand, dat men getracht heeft deze patiënten met bijnierschors te behandelen, naar het schijnt voorloopig met weinig succes. Bamberger en Wendt 16) behandelden lijders aan maligne diphtherie met goed gevolg gelijktijdig met cortine en vitamine C. Zij gronden deze therapie op de volgende feiten. De bijnier van gezonde mensch en en dieren is het eenige orgaan, dat zeer rijk is aan dit vitamine. Spuit men gezonde menschen vitamine C in, dan wordt het grootendeels weer uitgescheiden; bij lijders aan acute infectieziekten is dit niet het geval; vermoedelijk hebben deze hieraan een groote behoefte. In de reconvalescentie van infectieziekten, speciaal na influenza, wordt niet zelden hypotensie gevonden, dikwijls gecombineerd met bradycardie. Deze patiënten voelen zich meestal slap en zijn niet in staat het werk te hervatten. Als regel is een rustperiode van eenige weken voldoende ii 12 om tot volledig herstel te komen; een enkele maal blijft de hypotensie om onbekende redenen bestaan. Ik vond geen mededeelingen over behandeling met bijnierschorspraeparaten; zelfs indien hiermede goede resultaten te bereiken zijn, zullen, zoolang de praeparaten nog zoo hoog in prijs blijven, de kosten dikwijls een beletsel vormen. Kort na de ontdekking van het adrenaline heeft men dit nog al eens aan lijders met postinfectieuze hypotensie toegediend. Het geringe succes behoeft ons niet te verwonderen als wij bedenken hoe kort de bloeddrukver hooging van een adrenaline-injectie blijft bestaan. Meer heil is te verwachten van de in chemisch opzicht nauw met adrenaline verwante stoffen ephedrine, ephetonine en ephetonal, die een langer durende bloeddrukverhooging bewerken. Schnetz 17) raadt aan om over den dag verdeeld 4 a 5 maal een tablet van 50 mg ephetonal of ephetonine te geven. Het laatste zou wat sterker werken, doch veroorzaakte dikwijls tachycardie, hartkloppingen en oppressie-gevoel. Hoewel ook ephetonal deze onaangename bijwerkingen niet geheel mist, voelden zijn patiënten zich onder de behandeling veel beter. De bloeddruk blijft den geheelen dag op normale hoogte, doch is den volgenden ochtend weer op het lage niveau; de behandeling moet dus geruimen tijd voortgezet worden. Een proef met een lagere doseering, die zoo noodig onder controle van den bloeddruk geleideüjk verhoogd kan worden, is zeker aan te raden. c. Essentieele hypotensie. Terwijl de essentieele hypertensie reeds een 30-tal jaren het onderwerp van intensieve studie is, heeft men pas de laatste jaren meer aandacht aan de essentieele hypotensie gewijd. De patiënten, die meestal van het asthenische type zijn, hebben geen typische klachten: gewoonlijk zijn gebrek aan energie, snelle vermoeidheid bij spierarbeid, hoofdpijn, duizeligheid, neiging tot flauwvallen, gevoel van druk in de hartstreek, impotentie, gebrek aan eetlust of obstipatie de bezwaren, die hen naar den arts voeren. Volgens sommige schrijvers vindt men de essentieele hypotensie dikwijls hij patiënten met buikklachten, waarvoor geen oorzaak te vinden is. Martini en Pierach 18), die een uitvoerig onderzoek aan deze ziekte wijdden, vonden een hypotensie bij 2,4 % van 9000 patiënten der Münchensche universiteitspolikliniek. Als ondergrens van het normale nemen zij voor mannen een bloeddruk van 105 mM. Hg, voor vrouwen van 100 mM. Hg. Men mag de diagnose alleen stellen als de bloeddruk als regel onder deze waarde ligt. Daarbij moet men bedenken, dat men niet zelden een lagen bloeddruk vindt bij menschen, die volkomen gezond zijn en die alle bezwaren missen, die lijders aan essentieele hypotensie heel of half invalide maken. Vooral bij getrainde sportslieden is een lage bloeddruk, welke niet met ziekelijke verschijnselen gepaard gaat, geen uitzondering. De oorzaak van de essentieele hypotensie is niet bekend; voor de door enkele schrijvers gehuldigde opvatting, dat bij deze patiënten een insufficientie van bijnier of hypophysisvoorkwab zou bestaan, zijn geen voldoende argumenten aangevoerd. De behandeling is ondankbaar, hormonale behandeling is herhaaldelijk met weinig succes geprobeerd. Een tijdelijke verbetering kan men met ephedrine en de daarmede verwante praeparaten soms verkrijgen; de doseering moet dezelfde zijn als voor de post-infectieuze hypotensie. d. Statische hypotensie. Deze zeldzame ziekte is gekenmerkt door een plotselinge daling van den bloeddruk als de patiënt in opgerichte houding komt. Deze daling is zoo sterk, dat de patiënt het bewustzijn verliest; in ernstige gevallen is het hem bijna onmogelijk rechtop te loopen; in liggende houding is de bloeddruk normaal. Daarbij toonen de patiënten nog een aantal andere verschijnselen zooals een abnormaal geringe zweetsecretie, nycturie, bradycardie en matige anaemie. Spontane genezing is zeldzaam; in enkele gevallen werd met ephedrine-toediening (25 mg ephedrinesulfaat ieder uur gedurende den dag) niet alleen symptomatische doch ook blijvende verbetering bereikt (Weis 19)). 3. De arteriosclerose Volgens sommige onderzoekers is de arteriosclerose de overdrijving van een proces, dat bij den mensch kort na de geboorte begint en tot ongeveer het 25ste jaar voortgaat. Reeds bij den neonatus begint de elastica interna, dat is de tusschen endotheel en spierrok gelegen elastische membraan, zich in lagen te splitsen; tusschen deze lagen ontwikkelt zich bindweefsel en spierweefsel. Vooral waar aan den wand hooge eischen gesteld worden, zooals van den arcus aortae, op de plaatsen waar een vat zich in tweeën deelt of waar zijtakken uit een hoofdstam ontspringen, is dit sterk uitgesproken. Als de splitsing van de elastica interna sterker is dan normaal, zoodat een dikke weefsellaag tusschen endotheel en spierrok ontstaat, spreekt men van hyperplastische intimaverdikking. Daar de intima en het binnenste gedeelte van de media niet meer door de vasa vasorum verzorgd worden, doch hun voeding krijgen van het bloed, dat door het vat stroomt, is het begrijpelijk, dat de lagen op de grens van media en intima te kort komen; hierin treedt vettige degeneratie op. Gelijktijdig hiermede vormt zich direct onder het endotheel een nieuwe bindweefsellaag, die als het ware een beschutting vormt voor het zieke gedeelte. Aan de binnenvlakte van het vat zien wij thans de vervette, of als de beschuttende bindweefsellaag, die meestal hyaline degenereert, dik is, de zgn. porceleinen plaques. Het is eenigszins willekeurig, waar men de grens tusschen physiologische en pathologische veranderingen zal trekken; het ontstaan van plaques moet zeker als pathologisch beschouwd worden, ook sterkere graden van intimaverdikking, die vooral in de kleinere arterien het lumen voor een groot deel kunnen afsluiten, rekenen alle schrijvers tot de ziekelijke afwijkingen. Over de beteekenis van de vervetting van de niet hyperplastische intima, die men reeds in de puberteit en zelfs bij zuigelingen kan vinden, loopen de meeningen uiteen. Het is wel waarschijnlijk, dat de hierdoor veroorzaakte streepvormige fijne verhevenheden aan den binnenkant;der vaten grootendeels zonder sporen na te laten kunnen verdwijnen. Sommige onderzoekers nemen aan, dat zich tusschen het met lipoied geïnfiltreerde weefsel en het endotheel soms een bindweefsellaag afzet. De haarden, die dan ontstaan toonen bijna geen verschil meer met die, welke zich in een hyperplastische intima ontwikkeld hebben. De oorzaak wordt gezocht in een hoog lipoiedgehalte van het bloed. Het feit, dat de streepvormige intimavervetting bij voorkeur op de zelfde plaatsen ontstaat als de hyperplastische intimaverdikking pleit er voor, dat mechanische factoren ook een rol spelen. Bij de chemische analyse van de arteriosclerotische vaten blijkt, dat de lipoieden grootendeels uit cholesterine en cholesterine-esters bestaan. De atheromateuze haarden gaan op den duur verkalken en in de snel verloopende maligne gevallen breken zij in het lumen door en doen op deze wijze de atheromateuze zweren ontstaan. Hoewel het ziekteproces zich vooral in de intima afspeelt blijft ook de media niet verschoond; onder een intima-afwijking vindt men bij fijner histologisch onderzoek bijna altijd kalkafzetting, soms breiden de atheromateuze haarden zich in de media uit en verwoesten het grootste deel van de circulaire spierlaag. Door Mönckeberg werd de aandacht gevestigd op de geïsoleerde verkalkende medianecrose, die men in de middelgroote arterien van de extremiteiten niet zelden vindt; hij meende dat deze aandoening niet tot de arteriosclerose gerekend mocht worden. In publicaties van de laatste jaren wordt hierover weinig gesproken; de schrijvers die het vermelden, beschouwen het niet als een afzonderlijke vaatziekte. Het staat thans vast, dat een verhoogde druk binnen den vaatwand voor het ontstaan van arteriosclerose van overwegend belang is. Bij lijders aan hypertensie komt deze afwijking veel vaker en in veel sterker mate voor dan bij menschen van denzelfden leeftijd met normalen bloeddruk. Aan de arteria pulmonalis, waarin de druk bij gezonde menschen lager is dan in de aorta, vindt men zelden sclerose; als de druk in deze slagader verhoogd is, zooals b.v. bij patiënten met mitraalstenose, kan men reeds op jeugdigen leeftijd ernstige sclerose aantreffen. Bij een aangeboren vernauwing van de aorta (zgn. isthmusstenose) is het deel van de aorta voor de stenose als regel sterk veranderd, terwijl het volgende gedeelte een normalen wand heeft. Toch mogen wij de arteriosclerose niet als een zuivere „Abnutzungskrankheit" beschouwen. Niet zoo zelden vindt men uitgebreide arteriosclerose in vaten, die nooit aan een abnormaal hoogen druk blootgesteld zijn geweest; omgekeerd kan men een enkele maal bij de obductie van een patiënt, die jaren lang aan hypertensie leed, een opvallend gaaf vaatstelsel aantreffen. Onder de verschillende factoren, die tot vermindering van den weerstand van de vaten leiden, spelen zeker stoornissen in de interne secretie een groote rol; vooral de diabetes staat in dit opzicht in een kwaden reuk. Door een groot aantal onderzoekers, zoowel clinici als patholoog-anatomen, werd in de laatste jaren de juistheid van deze opvatting bewezen; ook de jeugdige diabeticus is niet veilig: patiënten van 25 jaar en jonger, die aan coronairthrombose stierven, zijn geen uitzondering. Shields Warren 20) deelt mede nog nooit iemand geseceerd te hebben, die langer dan 5 jaar aan diabetes leed en geen uitgebreide arteriosclerotische vaatveranderingen had. Beeds lang weten wij, dat bij lijders aan myxoedeem dikwijls sterke arteriosclerose voorkomt. Ook bij patiënten met het door Cushing beschreven syndroom schijnt ze vroegtijdig op te treden. Paul 21), die bij een aantal lijders aan bijniertumoren een nauwkeurig pathologisch-anatomisch onderzoek verrichtte, komt tot de conclusie, dat zoowel de merg- als de schorstumoren het ontstaan van arteriosclerose bevorderen. Bij patiënten met mergtumoren toonden de vaten behalve de sclerose geen verdere bijzonderheden; overeenkomst met de, in het dierexperiment door adrenaline veroorzaakte, vaatziekten was er niet. Vele onderzoekers meenen, dat de directe oorzaak van de sterke vaatveranderingen bij de genoemde endocrine ziekten gezocht moet worden in een verhoogd cholesterinegehalte van het bloed. Voor dit standpunt voeren zij aan, dat bij alle ziekten, waarbij het cholesterinegehalte langen tijd verhoogd is, arteriosclerose ontstaat. Een uitzondering geldt misschien voor de lipoïednephrose; daar deze zeldzaam is en als regel geen jaren duurt, heeft men hierover nog weinig ervaring. Door Eussische onderzoekers werd het eerst aangetoond, dat men door voedering met cholesterine bij konijnen en andere herbivoren uitgebreide intimavervettingen kan veroorzaken, die veel overeenkomst bezitten met die bij de arteriosclerose \ an den mensch! Aschoff acht ze zelfs identiek; het feit, dat de hyperplastische intimaverdikking bij de proefdieren ontbreekt, is volgens hem geen bewijs, dat men met een principieel ander ziekteproces te maken heeft. Bij omnivoren veroorzaakt het gebruik van cholesterine geen vaat- veranderingen; door ratten tevens vrij groote hoeveelheden vitamine D toe te dienen en hen dagelijks in een tredmolen te laten loopen, kunnen echter dezelfde afwijkingen verwekt worden. Bij deze proeven worden vooral de coronair arterien sterk aangetast (Pfeiderer 22). Het lijkt wel waarschijnlijk, dat hypercholesterinaemie het ontstaan van arteriosclerose bij den mensch bevordert. Toch kan het in de meeste gevallen niet de hoofdfactor zijn, daar men bij lijders aan arteriosclerose, die geen diabetes hebben, als regel geen verhoogd cholesterinegehalte vindt. Zoover ik kan nagaan, heeft men geen onderzoek gedaan bij een grootere groep niet diabetische patiënten, die reeds op middelbaren leeftijd sterke arteriosclerose, doch geen hypertensie hadden, dus bij wie de mechanische factor bij het ontstaan van de ziekte op den achtergrond staat. Ook de dierproeven hebben op de beteekenis van de klieren met interne secretie voor het ontstaan van de arteriosclerose gewezen. Zoo bleek aan verschillenden onderzoekers, dat de hypercholesterinaemie en de door cholesterinevoeding optredende vaatveranderingen voorkomen worden, als men de konijnen gelijktijdig schildklierpoeder geeft. Merkwaardig is, dat ook het toedienen van jodiumzouten, het middel, dat reeds vele jaren bij de behandeling van de arteriosclerose wordt aangewend, de cholesterine-arteriosclerose kan voorkomen. Dit gelukt echter niet meer, als men de schildklier bij de proefdieren verwijderd heeft. Löwenthal 23) bevestigde de reeds vermelde waarneming, dat men door cholesterinevoeding bij omnivoren geen vaatafwijkingen verwekken kan, bij gecastreerde ratten gelukte hem dit echter wel. In dit verband dient ook de experimenteele vaataandoening door adrenaline genoemd te worden. Indien men dieren herhaaldelijk met groote hoeveelheden van dit hormoon inspuit, ontstaan uitgebreide necrosen in de media van de groote slagaderen; in deze necrotische haarden wordt kalk afgezet. Overeenkomst met de bij den mensch voorkomende typische arteriosclerose toonen deze afwijkingen niet, wel gelijken zij in enkele opzichten op de door Mönckeberg beschreven medianecrose. Het spreekt van zelf, dat men patiënten met myxoedeem en arteriosclerose met schildklierpraeparaten zal behandelen. Of men ook bij een normale schildklierfunctie hiermee een proef zal nemen, dient men in ieder geval afzonderlijk uit te maken. Een bezwaar is, dat men de ziekte tijdens het leven pas kan diagnostiseeren als de vaatafwijking reeds ver is voortgeschreden en herstel niet meer mogelijk is. Daarentegen verhoogt een teveel aan schildklierhormoon de circulatiesnelheid van het bloed, zoodat aan het hart hooger eischen gesteld worden, hetgeen voor patiënten met zieke coronairvaten niet onbedenkelijk is. Bij patiënten met diabetes zullen wij in de toekomst niet alleen op het suikergehalte van het bloed moeten letten, ook het cholesterinegehalte moet tot den norm dalen. De meeste schrijvers, die zich de laatste jaren met dit vraagstuk bezig hielden, zijn van oordeel, dat het vetrijke, koolhydraatarme dieet, dat den diabetici tot voor eenige jaren als regel werd voorgeschreven, een ongunstigen invloed heeft. Eabinoavitch 24) toont in een goed gedocumenteerd artikel aan, dat de patiënten met het (relatief) koolhydraaten vetarme dieet geen hooger en zelfs lager cholesterinegehalte van het bloed hebben dan normale menschen. Uit zijn cijfers blijkt echter, dat ook in de periode, dat het vetrijke dieet nog algemeen werd toegepast, bij een goede behandeling (urine voortdurend vrij van glucose en ketonlichamen) de daling van het cholesterinegehalte niet op zich liet wachten, terwijl thans bij patiënten, die een koolhydraatrijk en vetarm dieet volgen, doch zich overigens slecht aan de voorschriften houden en als regel een verhoogd bloedsuikergehalte hebben, het cholesterinegehalte niet zelden verhoogd is. Het gevaar voor het ontstaan van deze vaatziekte is voor den lijder aan diabetes zóó groot, dat wij verstandig doen om de raadgeving van de voorstanders van het kool- hydraatrijke dieet niet in den wind te slaan, temeer daar hiervoor ook verder verschillende argumenten zijn aan te voeren (zie hoofdstuk diabetes mellitus). Misschien verdient het aanbeveling om onder de vetten vooral diegene, welke veel cholesterine bevatten (eidooier) te beperken. 4. De thromboangiïtis obliterans (Buerger) Deze ziekte heeft in tegenstelling met de arteriosclerose geen degeneratief, maar een inflammatoir karakter; zij komt zoowel aan de arterien als aan de venen voor en tast de 3 lagen: intima, media en adventitia gelijktijdig aan. In de acute stadia vindt men celophoopingen en bindweefselnieuwvorming; er ontstaat meestal spoedig thrombose. De ziekte speelt zich hoofdzakelijk af in de vaten van de onderste extremiteiten en geeft aanleiding tot een recidiveerende phlebitis en een veel ernstiger arteriitis, die tot arterie-afsluiting en gangraen leidt. De meeste patiënten zijn mannen tusschen het 20ste en 55ste jaar; sterke rookers zijn gepraedisponeerd. De meeste onderzoekers houden de thromboangiitis voor een infectieziekte hoewel een verwekker tot nu toe niet werd aangetoond; andere meenen, dat men slechts met een typische vaatreactie te doen heeft, welke door verschillende schadelijke invloeden kan opgewekt worden. Speciaal de aandacht verdienen de mededeelingen over de clinische en pathologisch-anatomische overeenkomst tusschen de ziekte van Buerger en de ergotinevergiftiging. Wij weten niet of ziekte van de klieren met inwendige afscheiding het ontstaan van de thromboangiitis veroorzaken of bevorderen kan. Wel is het frappant, dat de ziekte bijna uitsluitend bij mannen voorkomt.Mede op grond van dit feit werd door Snapper de behandeling met menformon aangeraden. In het proefschrift van Formijne 25) vindt men de (soms zeer gunstige) resultaten, die in een aantal gevallen verkregen werden, uitvoerig vermeld. Vooral de gevallen van thrombo-phlebitis migrans reageerden gunstig. Bij 2 patiënten, die ik op dezelfde wijze behandelde, zag ik in het eene geval een genezing (sinds 1| jaar), in het andere een belangrijke verbetering. Het beste is om het menformon te injicieeren; de gebruikelijke doseering is 3 maal per week 200 eenheden, men kan, indien het succes uitblijft, tot veel hoogere doseering stijgen; zelfs toediening van 100.000 eenheden in enkele weken schijnt zonder nadeel verdragen te worden. Bij de toediening per os weet men niet welk gedeelte in het darmkanaal verloren gaat, wil men het medicament toch laten innemen, dan dient men een grootere hoeveelheid (minstens 500 eenheden dagelijks) toe te dienen. In verband met deze behandelingswijze is een recente publicatie van Mc Grath 26) vermeldenswaard. Deze onderzoeker verwekte bij ratten een geheel op thromboangiitis gelijkend ziektebeeld door injectie met ergotaminetartraat. Gaf hij de dieren tegelijkertijd follikelhormon, dan bleven bij wijfjesratten de vaatafwijkingen achterwege, bij mannetjes ontstonden zij wel, doch minder sterk dan zonder gelijktijdige hormoonbehandeling. 5. De ziekte van Raynaud Ook de ziekte van Raynaud heeft men met endocrine stoornissen in verband gebracht; voldoende argumenten, die dit rechtvaardigen, ontbreken echter. Met hormonale therapie zijn nog geen belangrijke resultaten bereikt. Amsterdam Dr. J. G. G. Borst LITERATUURLIJ ST. Hypertensie. 1. H. Heller, Reizempfanglichkeit der Blutdruckzentren und Erzeugung zentral bedingten Hochdrucks. Klin Woch. 13, 241, 1934. 2. C. Heymans, J. J. Bouckaerx, P. Regniers, Le sinus carotidien et la zóne homologue cardio-aortique. G. Doin & Cie, Paris 1933. 3. H. Goldblatt, J. Lynch, R. F. Hanzal and W. W. Summerville, Studies on experimental hypertension; production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia, J. Exper. Med. 59, 347, 1934. 4. I. H. Page, The relationship of the extrinsic renal nerves to the origin of experimental hypertension. A. J. Physiol. 112, 166, 1935. 5. D. Harwitz, L. T. Bullock, Failure to find pressor and antidiuretic substances in patients with toxemia of pregnancy. A. J. Med. Sciences 189, 613, 1935. 6. H. Bohn, Untersuchungen zum Mechanismus des blassen Hochdruks XII. H. Bohn, W. Schlapp, Weitere Erfahrungen über den Nachweis pressorischer Stoffe im Blute beim blassen Hochdruck. Ztschr. Klin Med. 127, 233, 1934. 7. H. A. Heinzen, H. J. Wolf, Tyramin als blutdrucksteigernder Substanz beim blassen Hochdruck. Ztschr. Klin. Med. 128, 213, 1935. 8 W. Raab, Die zentrogenen Formen des arteriellen Hochdruckes. Ergebn. Inn. Med. und Kinderh. 64, 452, 1934. 9. J. M. Planteydt, Essentieele paroxysmale hypertensie. Ned. Tijdschr. Geneesk. 4, 4774, 1933. 10. J. Bauer, Der Einflusz der Nebennieren und Hypophyse auf die Blutdruckregulation und Umstimmung der Geschlechtscharaktere beim Menschen. Klin. Woch. 14, 361, 1935. 11. l. Meyler, Hyperfunctie van de bijnierschors. Ned. Tijdschr. Geneesk. 4, 4907, 1933. 12. Ken Kuré, Takaaki Nakaya, Seiji Murakami und Shigeo Okinaka, Hyperadrenalinamie bei essentielier Hypertonie und ihre Behandlung durch Atropin. Klin. Woch. 12, 454, 1933. 13. Th. Konschegg, Zur Frage des Mechanismus des normalen und des erhöhten Blutdruckes. Klin. Woch. 13, 1452, 1934. 14. H. Cushing, Basophilic activation of neurohypophysis and its bearing on certain diseases characterized by hypertension, Proc. Soc. Exper. Biol. & Med. 30, 1424, 1933. 15. E. Kymn, Uber die Sekretion der Hypophyse. Acta Med. Scand. 85, 457, 1935. Hypotensie. 16. Ph. Bamberger und L. Wendt, Uber Beeinflussung diphtherischer Kreislaufschwache durch Nebennierenrindenhormon und Vitamin C. Klin. Woch. 14, 846, 1935. 17. H. Schnetz, Ephetonin, Ephetonal und Sympatol bei den verschiedenen Formen der arteriellen Hypotonie. Ztschr. Klin. Med. 126, 535, 1934. 18. P. Martini, A. Pierach, Der niedrige Blutdruck und der Symptomenkomplex der Hypotonie. Klin. Woch. 5, 1809, 1926. 19. C. B. Weis, Postural hypotension with syncope. Report of a case cured with ephedrine sulphate. Annals of Int. Med. 8, 920, 1935. A rteriosclerose. 20. Shields Warren, The pathology of diabetes mellitus. Baillière, Tindall & Cox, London 1930. 21. Paul, Die krankhafte Funktion der Nebenniere und ihr gestaltlicher Ausdruck. Virchows Arch. 282, 256, 1931. 22. E. Pfeiderer, Tierexperimentelle Untersuchungen über Arteriosclerose unter besonderer Berücksichtigung der Kranzarteriensklerose. Virchows Arch. 284, 154, 1932. 23. K. Löwenthal, Experimentelle Atherosklerose bei Omnivoren. Frankf. Ztschr. f. Pathol. 34, 145, 1926. 24. I. M. Rabinowitch, Arteriosclerosis in diabetes. Annals of Int. Med. 8, 1436, 1935- Ziekte van Buerger. 25. P. Formijne, Waarnemingen bij organische aandoeningen van extremiteitenarterien. Acad. Proefschr. Amsterdam 1933. 26. E. J. G. Mc Grath, Experimental peripheral gangrene: effect of estrogenic substance and its relation to thrombo-angiitis obliterans. Archives Int. Med. 55, 942, 1935. OOGZIEKTEN IN VERBAND MET ENDOCRINE STOORNISSEN door Dr. F. WIRAUT, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. Afwijkingen in plaats en beweeglijkheid: Exophthalmus, symptomen van Dalrymple, von Graefe, Stellwag, Moebius; accomodatiestoornissen 190 Oogleden: Myxoedeem; furunkels en hordeola. . . 191 Conjunctiva: Traansecretie; conjunctivitis vernalis. 192 Cornea: M. Basedowi en myxoedeem, keratoconus . 192 Sclera: Blauwe sclerae 194 Pupil: M. Basedowi; Dystrophia adiposogenitalis. . 194 Iris en corpus ciliare: Diabetes 194 Spanning: Diabetes; glaucoom 194 Lens: Diabetes; tetanie; verschillende vormen van cataract 194 Retina: Diabetes; vaat- en bloedziekten; retinitis pigmentosa 196 Chorioidea: Beteekenis der hypophyse 199 Oogzenuw: Diabetes; M. Basedowi; hypophyse-aan- doeningen; graviditeit 199 Ziekten van anderen oorsprong met endocrinen inslag 201 OOGZIEKTEN IN VERBAND MET ENDOCRINE STOORNISSEN Dat een kort overzicht over oogziekten die met interne secretie verband houden slechts uiterst globaal kan zijn, moge den lezer duidelijk zijn uit het feit, dat in het Handbuch der Augenheilkunde door Sattler alleen aan de morbus Basedowi een lijvig boekdeel wordt gewijd, dat er verder nog tal van bladzijden over oogafwijkingen bij diabetes in voorkomen, dat Siegrist een heel boek schreef over het verband tusschen interne secretie en cataract en dat voor een der laatste Internationale Oogheelkundige Congressen een lijvig rapport over de hypophyse verscheen. Hiermee zijn dan nog slechts enkele aanknoopingspunten tusschen deze twee gebieden aangeroerd. Wij zullen ons dus moeten beperken door slechts kort te bespreken wat algemeen bekend is en daardoor iets meer ruimte over te houden voor dat wat uit algemeen pathologisch of therapeutisch oogpunt van belang is. Allereerst wil ik de verschijnselen vermelden die met meer of minder recht worden beschouwd als direct met een of andere interne secretiestoornis samen te hangen. Daarna wil ik kort bespreken den invloed van interne secretie op ziekte-processen, die zeker een andere oorzaak hebben. I. Afwijkingen in plaats en beweeglijkheid der oogen a. Exophthalmus is een der bekendste verschijnselen van de morbus Basedowi. De oogarts kan den exophthalmus meten en zoo eventueele verandering in cijfers vaststellen. Meestal is hij dubbelzijdig, zelden éénzijdig. Differentiaal diagnostisch komen vooral in éénzijdige gevallen orbitaalen neusbij holte-aandoeningen in aanmerking. Hooge myopen (boven 10 dptr.) hebben groote oogen en daardoor soms schijnbaar exophthalmus. In ernstige gevallen kan operatief verkleinen van de oogspleet ter bescherming van den bulbus noodig zijn. Bij sterken exophthalmus zijn alle oogbewegingen wat beperkt. b.) Andere bewegingsstoornissen bij morbus Basedowi 1. Wijde lidspleet (symptoom van Dalrymple). Deze ontstaat door retractie van het bovenooglid en draagt vooral bij tot de schrikachtige uitdrukking der patiënten. 2. Het bovenlid volgt bij blik naar omlaag den bulbus niet of onregelmatig (symptoom van von Graepe). 3. Het onwillekeurig knipperen is verminderd, (symptoom van Stellwag). Deze drie verschijnselen gaan vaak samen met den exophthalmus, maar kunnen onafhankelijk ervan voorkomen. 4. De accommodatie-zwakte wordt wel vaak vermeld. Echte accommodatie-parese schijnt intusschen niet voor te komen en wat er voor gehouden wordt is eer een uiting van algemeene nervositeit. 5. De convergentie-zwakte (symptoom van Moebitjs) is ook meestal van denzelfden aard. Intusschen schijnt in uitzonderingsgevallen een echte convergentie-zwakte voor te komen. 6. In zeldzame gevallen komen echte oogspier-(kern-) verlammingen voor. c. Bij diabetes kent men le oogspierverlammingen die wel meestal van cerebralen oorsprong (bloedingen enz.) zullen zijn; 2e accommodatie stoornissen. Dit zijn of paralysen (zelden) of lichtere stoornissen, die door sommigen aan toxische veranderingen in het corpus ciliare worden toegeschreven. II. Afwijkingen aan de oogleden a. Bij myxoedeem vindt men eigenaardige zwelling der oogleden, nog meer der regio supra-ciliaris. Bij lichte vormen treft soms alleen de slaperige uitdrukking. Verlies van laterale wenkbrauwharen kan een vroegsymptoom van Myxoedeem zijn. Merkwaardigerwijze komt ook bij morbus Basedowi verlies van wenkbrauwharen voor. b. Furunkels en Hordeola kunnen natuurlijk een uiting zijn van diabetes; vaker houden zij verband met een latente scrophulose. III. Conjunctiva a. Bij morbus Basedowi kan de traansecretie verminderd, maar ook vermeerderd zijn. Ook sensibiliteit-stoornissen komen voor. b. Men kent één bij ons vrij zeldzame ziekte der conjunctiva, die herhaaldelijk met interne secretie in verband is gebracht, n.1. voorjaarscatarrh of conjunctivitis vernalis (niet te verwarren met hooikoorts) een in den zomer bij jonge menschen optredende ziekte, die zich jaren achtereen herhaalt. Het ziektebeeld is typisch; een dik-slijmige afscheiding vooral op de bovenste conjunctiva tarsi met daaronder harde plaveiselachtige korrels. Aan den limbus corneae in een deel der gevallen kleine knobbeltjes, die wat op phlyctaenen gelijken. De ziekte treft meestal menschen onder de 30 jaar. Als oorzaken worden door verschillende onderzoekers op den voorgrond gebracht: infectie, vagus-hypertonie, allergische reacties en endocrine stoornissen. Als algemeene verschijnselen vindt men eosinophilie en volgens sommigen hypocalcaemie. Ook vermeldt men hypofunctie van de bijnier. Therapeutisch heeft men behalve van plaatselijke behandeling succes gezien van kalk, inwendig of intraveneus, van adrenaline (subcutaan) of van parathormoon. Het verband met endocrine stoornissen is intusschen nog ver van zeker. IV. De Cornea a. Bij morbus Basedowi kent men sensibilitcits-stoornissen. Bij sterken exophthalmus kan de cornea zeer snel ten ondergaan; een ziektebeeld dat gelijkt op keratitis neuroparalitica. Zeker zijn hier mechanische momenten in het spel. Er zijn echter gevallen beschreven waar het ook zonder deze tot necrose kwam, zoodat er ook andere (nerveus-trophische?) oorzaken in het spel zijn. Zeker is dat men bij cornea-aandoeningen in deze gevallen zeer voorzichtig moet zijn en tijdig voor goede bescherming (eventueel chirurgisch) moet zorgen. Ook bij myxoedeem kan het hoornvlies meedoen in den vorm van keratitis (oedeem). b. Er is een scherp omschreven ziekte de keratoconus die men vaak met interne secretie in verband heeft gebracht. Dit is een somtijds familiaire, zich meest na de puberteit langzaam ontwikkelende vormverandering met verdunning van het centrum van het hoornvlies, waardoor een kegelvorm optreedt. Dit geeft een zeer slechte gezichtsscherpte, die alleen door contactglazen is te verbeteren. Deze aandoening is nu door Siegrist met hypothyreoidisme in verband gebracht. Behalve stoornissen aan huid en nagels, vond hij bij zijn patiënten in het begin der ziekte een lymphocytenvermeerdering. Anderen hebben dit ten deele wel, ten deele niet kunnen bevestigen. Duidelijk uitgesproken zijn deze verschijnselen zeker lang niet altijd. Von Hippel vond in het bloed van keratoconuslijders positieve „Abbau-reactie", (volgens Abderhalden) voor thymus en schildklier. Afwijkingen in het genitaal apparaat, die op hypophysaire insufficientie wijzen, worden weer in andere gevallen gevonden. Persoonlijk zag ik een geval van duidelijke verergering na zwangerschap. Van de verschillende orgaanpraeparaten wordt van schildklier nog het vaakst eenig succes gezien. Schrijver dezes zag een duidelijke werking in een geval van acute troebeling bij reeds jaren bestaande keratoconus. Het lijkt alles bij elkaar waarschijnlijk dat deze ziekte verband houdt met stoornissen in de schildklier, maar ook met andere endocrine organen. V. De Sclera Deze vertoont een erfelijk ziektebeeld, de blauwe sclerae. II 13 De sclera is verdund en het corpus ciliare schemert blauwig door. De ziekte gaat samen met brosheid der beenderen (door kalkarmoede) en in een deel der gevallen met otosclerose en anomalieën der tanden. Het is begrijpelijk dat men hierbij aan interne secretiestoornissen heeft gedacht. Iets zekers is hierover verdei niet bekend. De meeste onderzoekers spreken van een „stoornis in het mesemchym". VI. Pupilstoornissen a. Bij morbus Basedowi kent men stoornissen die op sympathicusprikkeling wijzen: wijde pupillen, ongelijke pupillen, trage lichtreacties. b. Bij dystrophia adiposito genitalis vindt men soms het symptoom van Argyll-Bobertson. VII. De Iris en Corpus ciliare Men kent de iritis of cyclitis diabetica die meest acuut verloopt. De oorzaak van deze iritis is niet duidelijk. Op het verband van infectieuse iritis-vormen met interne secretie komen wij later terug. VIII. Stoornissen in de spanning van het oog a. Eypotonie is een bekend verschijnsel van coma diabeticum. Het schijnt met de acidosis samen te hangen. b. Het ziektebeeld van het acuut en chronisch glaucoom staat op het oogenblik midden in den strijd der meeningen. Geen wonder dat men ook de interne secretie eraan te pas gebracht heeft. Hiervan is echter niets zekers bekend. Wel staat het vast dat de sympathicus een rol in de aetiologie van het glaucoom speelt. XI. De lens Dit is wel het orgaan waar de invloed van interne secretiestoornissen het best omschreven vaststaat. 1. Bij diabetes kent men: a. Refractie veranderingen: allereerst myopie, maar ook hypermetropie. Zij wijzigen zich soms onder invloed van de therapie. De oorzaak zal wel verandering in de stofwisseling (vochtgehalte) der lens zijn. b. Cataract. Er bestaat een met de spleetlamp typisch beeld van diabetische cataract; daarnaast kent men een vroeger optreden van cataract bij diabetici onder het beeld der seniele cataract. Yan belang is het bij eiken cataract-patiënt de urine te controleeren. 2. De cataract bij tetanie. a. Bij menschen heeft men na een strumectomie, waarbij dan waarschijnlijk ook de bijschildkliertjes waren beschadigd of weggenomen, een snel verloopende cataract zien optreden tegelijk met post-operatieve tetanie. Men kan de progressie van deze cataract soms met parathormoon injecties tegenhouden. b. Bij dieren kan men door de schildklier en de bijschildkliertjes weg te nemen en het dier met kalkpraeparaten in leven te houden lenstroebelingen doen ontstaan, waarvan men de progressie weer met parathormoon kan tegenhouden. Het gehalte in het bloed voor kalk is verlaagd, voor phosphor verhoogd. Het kalkgehalte der cataracteuse lenzen is sterk verhoogd. c. Bij menschen vindt men een juvenielen, vaak familiairen vorm van staar: de cataracta zonularis. Deze gelijkt min of meer, hoewel niet geheel, op de onder b. genoemde experimenteele staarvormen. Van oudsher is door de klinici dezen vorm van staar in verband gebracht met latente of manifeste tetanie en met rachitis. Daar de patiënten meestal eerst op den schoolleeftijd bij den oogarts komen en de cataract zich op veel jongeren leeftijd heeft ontwikkeld, is dit verband meestal alleen anamnestisch vast te stellen. De opgegeven cijfers zijn zeer wisselend. Een enkele maal ziet men op ouderen leeftijd bij lijders aan juveniele cataract een idiopathische tetanie optreden. Voor dezen staarvormen is het dus wel waarschijnlijk, hoewel nog niet vaststaande bewezen, dat zij ook met een stoornis in den bouw of functie der bij schildklieren samenhangen. d. Bij vergiftigingen met secale en thallium vindt men overeenkomstige staarvormen. Yoor het thallium heeft men getracht dit ook weer op een beschadiging der bijschildkliertjes terug te brengen. 3. Andere cataractvormen en hun verband met interne secretie. a. Bij de myotonische dystrophie (een zeldzame familiaire ziekte), waarbij tal van interne secretiestoornissen voorkomen (huid, nagels, libido) zonder dat men een bepaald orgaan hiervan kan beschuldigen, vindt men een typischen staarvorm die weer verwant is met de tetanie cataract. Er zijn nog een aantal geïsoleerde gevallen van zeldzame ziekten waarbij eigenaardige cataracten en endocrine stoornissen samengaan. b. Ten slotte heeft met name Siegrist uitvoerig getracht het verband tusschen de gewone seniele cataract en interne secretie aan te toonen en met een pluriglandulair praeparaat (Euphakin) getracht de progressie te beïnvloeden. Uit der aard is het succes zeer moeilijk te beoordeelen, omdat ook zonder therapie de progressie zeer groote verschillen vertoont. Het verband tusschen de gewone seniele cataract en interne secretie is dus nog zeer onzeker. X. De Retina. a. Men kent een retinitis diabetica, die geen echt ontstekingsproces is, maar zich uit in exsudaten en bloedingen in het netvlies. Zij berust op de begeleidende vaatveranderingen en is weinig toegankelijk voor de behandeling der diabetes. Door insuline (bloeddrukverhooging) schijnen zelfs soms verergeringen voor te komen. b. Bij vaatlijden en bij bloedziekten kent men eveneens met bloedingen en exsudaten gepaard gaande z.g. retinitis. Deze kan men in zoover met interne secretie in verband brengen als dit voor het oorspronkelijk lijden het geval is. Men zie hiervoor de desbetreffende hoofdstukken. c. Interessant is het verband van interne secretie met de retinitis pigmentosa. Dit is geen echt ontstekingsproces, maar een op erfelijken grondslag berustende degeneratie van het netvlies. Men vindt met den oogspiegel geel-rose papil, nauwe vaten (vooral arteries) en in het netvlies typische op beenbalkjes gelijkende zwarte vlekjes. Het voornaamste verschijnsel is gezichtsveldbeperking, die in schemerdonker veel erger is dan bij daglicht. Hierdoor ontstaat de z.g. nachtblindheid. Het verloop is zeer verschillend. Naast gevallen die vroegtijdig blind zijn, zijn er andere die op 60 a 70-jarigen leeftijd zich nog kunnen redden. De regel is wel dat de patiënten op hun 40e jaar ernstig in hun doen en laten belemmerd zijn. Een zeldzame variant is de combinatie: dystrophia adiposito genitalis, polydactylie en retinitis pigmentosa (Syndroom van Laurence Biedl). Hier is het duidelijk dat er een verband met endocrine organen bestaat, alleen weten wij niet hoe de verschijnselen samenhangen. Maar ook bij den meer gewonen vorm zijn er redenen om aan endocrine invloeden te denken. Schrijver dezes heeft op grond van het feit dat deze ziekte bij mannen frequenter is dan bij vrouwen, getracht het proces door menformon te beïnvloeden. Hiervan zijn enkele malen frappante, in andere gevallen duidelijke successen gezien. Er blijft een groot aantal gevallen over, waar men wel een kleine of uitsluitend subjectieve verbetering bereikt, maar er geen zekerheid is, dat deze verbetering reeël is, en een kleiner aantal, waarbij men geen invloed bespeurt. De doseering om verbeteringen te bereiken is zeer wisselend. De kleinste doses waarvan eens succes werd gezien is 250 E. p.d. per os, wat naar schatting ongeveer overeenkomt met 40 E. subcutaan en 10 E. intraveneus. De grootste dosis die in een geval noodig was Gezichtsvelden van een 65-jarigen lijder aan retinitis pigmentosa. Fig. la vóór, fig. 16 na de behandeling met menformon om iets te bereiken was 1000 E. intraveneus, dat is dus 100 maal meer. Herhaaldelijk werd echter ook geconstateerd dat als een kleine doses al resultaat had gegeven, met een veel grootere niet méér bereikt werd. De doseering is hier wel principieel verschillend van die van andere geneesmiddelen. Als regel geef ik 3 x per week 200 tot 500 E. subcutaan of liever intraveneus. De successen dezer behandeling worden door sommigen ontkend, door anderen bevestigd. De retinitis pigmentosa is zeker niet het gevolg van het ontbreken van menformen in het bloed. Bij gecastreerde vrouwen is er van het optreden van deze ziekte niets bekend. Het lijkt waarschijnlijk dat het menformon hier evenals bij de ziekte van Bürger een gunstige werking op de vernauwde vaten uitoefent. XI. Aan de Chorioidea kent men geen ziekteprocessen die direct met interne secretiestoornissen samenhangen. Enkele schrijvers vermoeden samenhang tusschen zeldzame vormen van „chorioiditis" en afwijkingen in de hypophyse. Ik vermoed, dat dit ziektebeelden zijn, die verwant zijn aan retinitis pigmentosa. XII. De Oogzenuw a. Hier kent men neuritis retrobulbaris of toxische amMyopie bij diabetes. Deze schijnt verband te houden met de acidose en luistert goed naar antidiabetisehe therapie. b. Bij morbus Basedowi kent men eveneens een toxische amblyopie. Deze kan ook ontstaan door overmatig gebruik van thyreoid praeparaten. c. Zeer belangrijk zijn de opticus atrophieën bij aandoeningen van de hypophyse. Zij worden veroorzaakt door druk op het chiasma. Men vindt als hoofdverschijnsel een bitemporale hemianopsie. Op den duur kan deze op volledige blindheid uitloopen. Bij een beginnend proces kan het allereerste begin een quadranthemianopsie alleen voor kleur zijn en dan meest van de boven quadranten. Van belang is dat de andere verschijnselen van hypo- Grenzen voor 1 cM.a wit. „ „ 1 cM.2 blauw. ... ,, „ 1 cM.2 rood. Fig. 2a vóór, fig. 2b na operatie. Gezichtsvelden van een 54-jarig man, met een hypophyse tumor (adenoom) zonder eenig glandulair verschijnsel, die sinds £ jaar oogklachten had en rechts een uitgesproken, links een beginnendè atrophie van de oogzenuw vertoonde. Na operatie (Dr. Oljenick) volgde rechts een gedeeltelijk, links een vrijwel volledig herstel der functie. physelijden geheel kunnen ontbreken, zoodat de gezichtsveldstoornis dan het eenige verschijnsel der ziekte is. De beteekenis van vroegtijdige herkenning der ziekte is vooral groot sinds de operatieve behandeling der hypophysetumoren in handen van den geschoolden neurochirurg zulke goede resultaten geeft. d. Dat bij normale zwangeren nu en dan een aanduiding van bitemporale hemianopsie zou voorkomen, is vaak beweerd; is echter door zeer goede onderzoekers ook weer tegengesproken. Het schijnt dat in de enkele goed vaststaande gevallen de hypophyse van tevoren reeds niet normaal is. Tijdens de zwangerschap treedt dan een hemianopsie op, die na den partus weer terug kan gaan en zich bij een volgende zwangerschap weer kan herhalen. Invloed van interne secretie op ziekten met een andere hoofdoorzaak In het voorgaande hebben wij ziekten genoemd, welker oorzaak men met meer of minder recht met stoornissen der interne secretie in verband heeft gebracht. Wij kennen ook ziektebeelden die zeker een anderen b.v. infectieusen oorsprong hebben, maar waarbij toch interne secretiestoornissen een rol kunnen spelen. Zoo heeft men bij lijders aan heredoluetisehe keratitis parenchymatosa vaak interne secretiestoornissen vermoed. De typische tandvorm wijst onder andere in die richting. Sommige onderzoekers vinden inderdaad stoornissen in de functie van schildklier en hypophyse. \ erder kan men aan het optreden op bepaalden leeftijd of de verdeeling over de geslachten endocrine beschouwingen verbinden. Men moet daarbij niet vergeten dat sommige afwijkingen een zg. geslachtsgebonden erfeüjkheid vertoonen (zooals kleurenblindheid en haemophilie.) Dit staat buiten alle hormonale kwesties. Wanneer dit echter niet het geval is, is het zeer wel mogelijk dat hormonen bij de verdeeling der ziekten over de sexen hun rol spelen. Zoo komen juveniele retina- en glasvochtbloedingen vaker bij jongens voor. Hoewel de oorzaak hier wel bijna steeds een latente tuberculose is, kan het zeer goed zijn dat hier ook hormonale invloeden in het spel zijn. Duidelijker nog is het verschil bij de chronische iridocyclitis. Ook deze berust volgens de opvatting van de meeste klinici meestal op een latente tuberculose, doch treedt op ouderen leeftijd op. Intusschen is deze aandoening veel frequenter bij vrouwen en vindt men haar vooral omstreeks het climacterium. Dit heeft sommigen aanleiding gegeven om onder handhaving van de meening dat men hier niet een waarschijnlijk tuberculeus infectieproces te doen heeft aan invloeden der interne secretie te denken. Urbaneck vermeldt dat hij in bepaalde gevallen van menformon (1000 a 2000 B.) duidelijk succes zag. Dit zijn slechts enkele voorbeelden van scherp omschreven ziektebeelden waar men dit soort invloeden opmerkt. Zij zouden gemakkelijk met andere te vermeerderen zijn, maar de geheele samenhang blijft een speculatief karakter dragen. Toch doet de dagelij kselie waarneming van patienten ons herhaaldelijk aan minder scherp omschreven incretorische stoornissen denken. Dat b.v. zoowel lichte als ook ernstige oogontstekingen soms tijdens de menses verergeren, zal ieder met ervaring moeten bevestigen. Soms zal men in den algemeenen toestand van een patiënt aanleiding vinden om een bepaalde organotherapie te probeeren, die men bij een anderen lijder aan „dezelfde ziekte" achterwege zou laten. Hoewel de oogheelkunde tot de meest exacte takken der geneeskunde behoort, heerscht ook hier over den samenhang met interne secretie op veel punten nog groote onzekerheid. Het üjkt echter waarschijnlijk dat door in de toekomst nog meer op dit verband te letten ons inzicht zal toenemen en dat dit onze patienten ook ten goede zal komen. Amsterdam Dr. F. Wibaut OOR-, NEUS- EN KEELZIEKTEN EN ENDOCRINOLOGIE door Prof. Dr. P. H. G. VAN GILSE, Leiden INHOUDSOPGAVE: Blz. Inleiding 205 Onzekerheid van het te bespreken gebied 205 1) Otologische verschijnselen 206 a. bij endocrine ziekten 206 Kretinisme 206 Andere schildklier-aandoeningen 207 Acromegalie 207 Diabetes 208 b. bij ziekten met mogelijke endocrine componenten 208 Otosclerose. Beschrijving en diagnostiek. Vroegtijdig begin 208 Erfelijkheid, invloed graviditeit, puerperium, lactatie 209 Opvattingen over het wezen der otosclerose 210 Veranderingen in bloed en stofwisseling. . . 210 Verloop 211 Therapie 213 Neurosen van het gehoororgaan; oor,suizen, duizeligheid 213 Hypercholesterinaemie en gevolgen 214 Tumor metastasen 214 Doofheid bij oogaandoeningen 214 2) Rhino-laryngologische verschijnselen 214 Vicarieerend neusbloeden 214 Graviditeit en larynxtuberculose 215 Stemwisselen 215 Endocrinon en reuk 216 OOR- NEUS- EN KEELZIEKTEN ENZ., INHOUDSOPGAVE Blz. Pharynxhypophyse; adenoide vegetatie en hypo- physe 216 Tonsillen en endocrinon; mogelijke endocrine functie 218 Ozaena 220 Pharynxeatarrh 220 Papilloma laryngis; fibroma nasopliaryngeum juvenile 221 00R=, NEUS= EN KEELZIEKTEN EN ENDOCRINOLOGIE Het vrij volledige overzicht over de beteekenis van de inwendige secretie voor keel-, neus-, en oorziekten van Leicher in het „Handbuch der inneren Sekretion" van Hirsch (Kabitsch, Leipzig, Bd. III) wordt hier als leidraad gebruikt voor de verwerking van de talrijke literatuurgegevens sedert 1928. Al acht men met Biedl de physiologische „Wechselbeziehungen" tusschen keel, neus en oor en de organen der inwendige secretie niet zeer belangrijk (gevolg van doelmatige onafhankelijkheid der zintuigen van hormonale invloeden?), toch zijn er correlaties aan te wijzen. (Topographische betrekkingen tot hypophyse, schildklier, thymus, epitheellichaampjes en carotisklier worden hier niet besproken). Stoornissen van endocrine organen kunnen op de een of andere wijze betrokken zijn bij ziekten op dit terrein: 1°. toonen oor, neus of keel afwijkingen bij bepaalde ziekten, die opgevat worden als van endocrinen aard te zijn en die op een andere plaats van dit boek behandeld worden. 2°. zijn er redenen om bij bepaalde ziekten, b.v. bij otosclerose, als oorzakelijken hoofd- of nevenfactor afwijkingen in endocrine klieren aan te nemen. Deze indeeling kan bij oorziekten gemakkelijker doorgevoerd worden, dan bij ziekten van neus, strottenhoofd enz., waarbij een andere rangschikking een zekere orde in dit zeer onoverzichtelijke gebied brengen kan. Vele clinici verwachten, dat verschillende aetiologisch onbegrijpelijke aandoeningen met dienovereenkomstig stelsellooze onvoldoende therapie zullen blijken op hormonale stoornis te berusten. En als men geen raad weet met de werking van een orgaan, probeert men, of er een hormonale functie kan worden gevonden. Yoorloopig is er weinig zekers en zijn slechts allerlei hypotheses het resultaat. Toch valt m.i. een bespreking binnen het kader van dit boek, om te laten zien, in welke richting door den orgaanspecialist gezocht wordt. Juist de medicuspracticus kan door de waardeering van een orgaanziektebeeld als misschien een onderdeel, een symptoom van een algemeene aandoening, belangrijke aanwijzingen geven. Hij zal dit te beter kunnen doen, naarmate hij meer georienteerd is in het voor hem wat vreemde gebied. Voor de beschrijving der te bespreken ziektebeelden moge in het algemeen verwezen worden naar de keel-, neus-, en oorheelkundige leer- en handboeken. Over de symptomatologie van de met het oog op hormonale invloeden op het oogenblik meest belangrijke wordt iets meer uitgewijd. A. Ziekten van het gehoororgaan (met hier en daar vermelding van bijkomstige verschijnselen aan neus of keel.) a bij endocrine stoornissen. 1. Endemisch Kretinisme. Dat er in Zwitserland zooveel meer doofstomheid voorkomt dan b.v. hier, berust op het veelvuldig optreden van deze aandoening, die histo-pathologisch in het oor door vrij typische afwijkingen in het middenoor, de labyrinthkapsel en het zintuigweefsel is gekenmerkt. Men heeft op klinische gronden redenen om ook centrale afwijkingen in het acustische stelsel te vermoeden. Deze zijn echter nog niet gevonden. Er zijn ook geringere afwijkingen in den neus, waarvan op het besproken gebied de soms gevonden atrophie als bij ozaena het belangrijkste is. Spraakstoornissen berusten behalve op het slechte gehoor, waarschijnüjk in vele gevallen op psychische stoornissen. De therapie is bij deze ziekte ook op dit terrein vrijwel machteloos. Toediening van schildklier helpt weinig. Er wordt een niet hooge doseering aangeraden (1 tablet van 0,03 schildkliersubstantie per dag); daarnaast gejodeerd keukenzout. Alexander zag echter ,,wesentliche Besserungen" van het gehoor. Door Pearlman, Kahn en Kunde werd bij jonge konijnen door thyreoidectomie kretinisme veroorzaakt. Zij vonden weliswaar groeistoornissen (kleiner blijven van inwendigen neus, pharynx, trachea, tong), doch histologisch alleen vermeerdering en losser structuur van het subepitheliale bindweefsel. 2. Myxoedeem, Athyreosen, Dysthyreosen. Bij congenitaal, infantiel en ideopathisch myxoedeem ziet men vervorming van het uitwendige oor, zwellingen uitwendig en inwendig van den neus, spraakstoornissen (langzaamheid, heeschheid, monotonie) door de zwellingstoestanden in mond, neus, pharynx en larynx. De soms optredende doofheid wordt verklaard door de histologisch gevonden zwelling van het middenoorslijmvlies. Men vindt ook binnenoordoofheid een enkele maal opgegeven, die minder gemakkelijk te verklaren is. De caehexia strumipriva geeft geen afwijkingen van het gehoor. In het dierexperiment zag men evenmin duidelijke veranderingen, zelfs indien, zooals in een onderzoek van Leicher, met de schildklier tevens een deel van de epitheellichaampjes weggenomen was en sterke vermindering van het kalkgehalte van het bloed benevens tand- en oog-afwijkingen aantoonbaar waren. Wel werden afwijkingen van het rotsbeen en in het middenoor bij vijf ratten van J. Fischer gezien. Biedl meende bij proeven op zichzelf en bij proeven op honden met F. Alt door schildklier per os verhooging van de gehoorsscherpte te hebben gevonden. 3. Acromegalie. Vergrooting van de oorschelp en van den processus mastoideus treden op, de neus wordt zeer groot, ook de bijholten zijn groot (tegelijk met den groei van het skelet dus een vermeerderde pneumatiseering door het slijmvlies?) In pharynx en larynx vindt men soms zwellingen, die de spraak belemmeren. Opvallend is de lage stem. 4. Bij diabetes optredende ontstekingen van uitwendig oor en middenoor, evenals die van den neus (o.a. gangreen) en bijholten zullen volgens de ook op ander terrein geldende regels behandeld moeten worden. Overmatige eerumenafscheiding en dus neiging tot propvorming, vroegtijdige areus lipoideus van het trommelvlies zou volgens Berbericii gevolg van hypercholesterinaemie zijn. Waar deze bij diabetes herhaaldelijk voorkomt, kunnen deze verschijnselen eventueel aanleiding zijn voor den oorarts om aan diabetes te denken. Br komt bij diabetes ook een degeneratieve neuritis resp. neuro- labyrinthitis voor, hetzij direct door de suiker, hetzij door toxische stoffen, hetzij door de begeleidende arteriosclerose. Meestal wordt alleen de acusticus, soms ook tevens de vestibularis getroffen. Wittmaack kon histologisch de neuritis aantoonen. De therapie ligt voor de hand. b ziekten van het oor en mogelijk verband met stoornissen van de endocrine functies- 1. Otoselerose. Leicher zegt l.c., dat de otoselerose geen ziekte van de endocrine klieren is. Of deze uitspraak niet voorbarig was? De ziekte staat stellig in nog niet voldoende verklaarde betrekkingen tot het endocrine systeem, welke (ook volgens hem) een bespreking wettigen. De naam, dien deze aandoening draagt, is misleidend. Een ,,verharding" is niet het karakteristieke. Verder kan er niet met genoeg nadruk op gewezen worden, dat de diagnose Tclinisch alleen met waarschijnlijkheid gesteld kan worden. De ziekte is histo-pathologisch gekenmerkt door haardvormige structuurveranderingen in de labyrinthkapsel. Deze afwijkingen kunnen eerst door microscopisch onderzoek post mortem vastgesteld worden. De veranderingen üjken het meest (Nager en Meyer) op een (locale) „osteodystrophia jibrosay Als een dergelijke haard, zooals meestal (doch niet altijd), zich naast andere localisaties, bij het foramen ovale bevindt, en door aantasten \ an de syndesmose tusschen stijgbeugel en foramen de beweeglijkheid van de gehoorbeentjes-keten verstoort, treden de verschijnselen op van een middenoor- (resp. geleidings-) doofheid. In den regel zal men de klinische diagnose durven te stellen, als er daarbij geen afwijking in het middenoor gevonden wordt, de aandoening begint in of vlak na de puberteit, verergert door graviditeit en vooral dan, wanneer bovendien een erfelijk optreden aannemelijk is. Een ietwat rood doorschemerend promontorium (dit verschijnsel zou komen door hyperaemie in de buurt van den haard), een versterkte beengeleiding (zoodat zelfs de b.v. op de knie gezette stemvork duidelijk gehoord wordt, proef van Bonnier), de mogelijkheid om stijgbeugelfixatie met vrij groote zekerheid aan te toonen (proef van .gellé), zullen de diagnose zekerder kunnen maken. Doch een stijgbeugelfixatie kan ook door andere aandoeningen veroorzaakt zijn en er kan best otoselerose wezen naast een ontstekingachtige middenooraandoening. De otoselerose zal men dan nauwelijks kunnen diagnostiseeren. En als een dergelijke haard zich elders in de labyrinthkapsel bevindt, is de aandoening evenmin te herkennen. Typisch is voorts de veelal ongunstige invloed van graviditeit, puerperium, lactatie. Op grond van klinische diagnose bestaat er wel overal de stellige indruk, dat de aandoening meer bij vrouwen dan bij mannen voorkomt (± 60 % tegenover 40 %). Echter heeft Lange er op gewezen, dat men bij de histologisch, dus met zekerheid vastgestelde gevallen, vrijwel evenveel mannen als vrouwen vindt. Men kan dit zóó uitleggen, dat bij vrouwen juist dooiden invloed van de geslachtsfunctie de aandoening meer manifest ordt. \ ast staat, dat er behalve de plaatselijke afwijkingen, ook algemeene verschijnselen bij de ziekte gevonden worden. Omtrent den aard van de aandoening vindt men veelal slechts ons gebrek aan inzicht bemantelende uitspraken, als. b.v. dat „de otoselerose zich ontwikkelt op den bodem van een hereditair-degeneratieven aanleg" 11 14 Nager en Meyer komen op grond van hun studie van allerlei ziekten van het skelet, waarin het petrosum mee betrokken kan worden, tot de gevolgtrekking, dat de otosclerose een reactie van het been resp. beenmerg is op verschillende prikkels, zoodat er mogelijk meerdere oorzaken verantwoordelijk zijn. Als op het oogenblik meest op den voorgrond tredende andere opvattingen over het wezen dezer ziekte mogen vermeld worden: Wittmaack meent, dat de oorzaak stuwing in beenvaatjes is. Hij meent dit te hebben kunnen aantoonen door experimenten bij kippen. Een uitmuntend oto-histoloog als Gray geeft toe, dat het in de experimenten nieuw-gevormde been gelijkt op dat bij de otosclerose en dat stuwing ervoor verantwoordelijk is. Doch daarmee is de causale factor van de ziekte nog niet aangegeven. Otto Mayer ziet er een proces van reparatie in van kleine fissuren, die men veelal kan vinden. Gray acht het twijfelachtig of de fissuren deze belangrijke beteekenis hebben. Ook is hiermee het wezen der ziekte niet verklaard. Frazer meent, dat infectieuze middenooraandoeningen een rol spelen. Gray zelf ziet in otosclerose een degeneratief proces, dat het geheele gehoororgaan treft van de uitwendige gehoorgang tot in de cortex. Hij meent alle verschijnselen terug te kunnen voeren op een gedeeltelijke insuf/icientie van het vasomotorische systeem van het acustische orgaan, zoowel het slechte gehoor, het oorsuizen, gedeeltelijk verlies van den vasomotorischen reflex van het trommelvlies (vaatvulling bij irritatie), het typische roode doorschemeren van het promontorium als het gemis van den „Kitzelreflex" in de gehoorgang (Fröschels) en de veelal gevonden afwijkingen van de nerveuze zintuig-elementen. Bij de bespreking van de veranderingen in het bloed en in de stofwisseling bij otosclerose, hun verhouding tot den otosclerose-haard en de inwendige secretie wijst Leicher op de verschillende onderzoekingen uit de kliniek van Yosz te Frankfort: 1°. Vermindering van de totale hoeveelheid bloedlcalk in ± 80 % van de gevallen (Leicher). Deze vermindering is alleen beneden i 45 jaar aantoonbaar, omdat daarna de physiologische \ ermindering optreedt; 2°. Het cholesterine-gehalte is verminderd (ook alleen vóór het 45ste jaar van beteekenis) (Berberich). 3°. Relatieve vermeerdering van de albumine- tegenover de globuline-tTa,ctie (Stern en Leicher); de uitvlokkmgsreactie van Kahn is vaak positief. Br is toch geen "v erandei ing -van de bezinkingssnelheid van de roode bloedlichaampjes, vermoedelijk door de vermindering van de cholesterine. 4°. Terwijl het bloedsuikergehalte normaal is, vond Leicher de doorlaatbaarheid van de nieren voor suiker meestal vermeerderd (onderzoek op Phloricine-gevoeligheid). 5°. Stern vond groeiremming van kiemplantjes van lupine door het bloedserum van lijders aan otosclerose. Ook afgesneden bloemen verwelken eerder door „gifwerking" van lichaamsvochten. Leicher meent, dat de beschreven veranderingen gevolg zijn van het plaatselijk proces, vergelijkbaar met veranderingen als gevolg van de aanwezigheid van carcinoom, of van de aanwezigheid van het foetus bij graviditeit. Dit neemt niet weg, dat een invloed van gewijzigde hormonale verhoudingen op het beloop van het otoselerotische proces niet te ontkennen is. Deze moeten de oorzaak zijn van den invloed van de puberteit. Het klinische ziektebeeld treedt eerst op na het begin der puberteit. Echter worden in de literatuur enkele toevallige bevindingen van histologisch vroeger vastgestelde otosclerose vermeld, zoodat het m.i. niet buitengesloten is, dat het eerste begin van het proces toch vóór de puberteit ligt. Het blijft dan echter bij een klinisch niet vast te stellen afwijking. Tijdens de menstruatie wordt veelal een verergering van het oorsuizen opgegeven, zonder dat verergering van de doofheid aantoonbaar is. Er wordt door sommigen, (o.a. Bauer en Stein), vermeld, dat bij otosclerose-lijdsters meer abnormale menstruatie voorkomt. Het is zeer aan twijfel onderhevig, of de ten dienste staande gegevens voldoende bewijzend zijn. Yan graviditeit, puerperium en lactatie is bekend, dat zij de ziekte verergeren. Leicher geeft op, dat de kans, dat er geen verergering optreedt bij de eerste graviditeit nog vrij groot is (50 %), bij latere graviditeit belangrijk minder. Graviditeit kan dus ook zonder invloed blijven. De meening, dat dit alleen zou beteekenen, dat de diagnose dan ten onrechte gesteld werd, wordt door verschillende schrijvers (Alexander, Stein, O. Yosz, Leicher) ten stelligste ontkend. Ver- betering van het gehoor komt echter wel nooit voor. Leicher neemt aan, dat afwijkingen in de interne secretie (en eventueel ook physiologische processen tijdens de verschillende geslachtsphasen) het in aanleg minderwaardig gehoororgaan bij otosclerose treffen kunnen 1°. door wijziging van de circulatie, 2°. door hormonaal veroorzaakte stofwisselingsstoornissen, die de „Umbau"en groeiverhoudingen in de labyrinthkapsel beïnvloeden, 3°. door secundair optredende toxische invloeden. De sub 2° genoemde wijzigingen zooals in kalkgehalte, phloricinegevoeligheid, vooral de verhoogde cholesterinespiegel tijdens de graviditeit, zouden in staat zijn de otosclerotische veranderingen te bevorderen (bij dit laatste wordt de invloed hiervan op den groei van het rattencarcinoom van Flexner—Jobling ter adstructie vermeld). In de graviditeit zou bij otosclerose-lijdsters het cholesterinegehalte niet of weinig verhoogd zijn. Grahe en Griebel (1932) zagen in vitro, dat fijngemaakt been van de labyrinthkapsel door serum van gezonden even sterk aangetast werd als been van het temporale. Het serum van otosclerose-patiënten tast het labyrinthbeen meer aan. Hierin zou men een maat kunnen hebben voor succes van therapie. Behrend en Berbericii (1931) toonden aan, dat bij otosclerose 1°. de alkalireserve verlaagd, 2°. het melkzuurgehalte verhoogd, 3°. het basaalmetabolisme tot de onderste grens verlaagd is, terwijl dit 4°. na inwerking van hoogtezon hooger werd. Conclusie: zuurbaseëvenwicht naar den acidotischen kant verschoven. Dit zou ook wijzen op stoornis in de inwendige secretie; welke kliei hiervoor verantwoordelijk is, moet volgens hen in het midden blijven. Muck vond met zijn „Adrenalin-Sondenversuch" verstoring van den tonus in het autonome zenuwstelsel, hetgeen volgens hem op een afwijking in de interne secretie wijst. Dierexperimenten en therapie geven eigenlijk weinig of geen houvast voor de verder door talrijke schrijvers geuite meening, dat hormonale stoornis een rol speelt en daarmee rekening houdende behandeling van beteekenis zou zijn. Welhaast aan alle klieren met inwendige secretie werd gedacht en aan alle mogelijke combinaties. Stellig succes van behandeling wordt af en toe slechts opgegeven, o.a. door Watson—Williams (1929, na toediening van parathyreoid extract: 18 gevallen waarvan 3 genezen, 8 veel verbeterd, 2 duidelijk verbeterd, 5 onveranderd) en Rosenfeld (1933, kleine doses adrenaline met levertraan en kalk gaven verbetering van het gehoor en deden het suizen verdwijnen). Dat bij eventueel gunstig effect adrenaline inderdaad als substituens van een ontbrekend hormoon werkt is natuurlijk daarmee nog niet bewezen. Andere schrijvers zijn van het succes van therapie minder zeker. Een heele rij schrijvers vond afwijkingen in allerlei endocrine klieren bij lijders aan otosclerose, in het midden latende of dit oorzakelijke beteekenis heeft, of alleen een correlatie aanwijst, of toevallig samengaan betreft. Of het aangewezen is, de graviditeit te onderbreken bij otosclerose, is een vraag over wier beantwoording, zooals begrijpelijk is, sterk verschil van meening heerscht. Onze toch wel zeer onvolledige kennis van de oorzaak der ziekte, de onzekerheid van de diagnose in het algemeen, de onzekerheid wat in een bepaald geval zal gebeuren, als er niet ingegrepen wordt, de overweging van allerlei ethische en sociale factoren sporen tot groote terughouding aan (zie ook Leicher en Btjrger's leerboek). Sterilisatie is volgens Albrecht (1934) voor otosclerose, ook volgens de nieuwe Duitsche wetgeving niet aangewezen. 2. Neurosen van het gehoororgaan kunnen endocrine stooi'nissen vergezellen. Bekend zijn oorsuizen en duizeligheid soms tijdens of vlak voor de menstruatie, zelden in de graviditeit, veelvuldig tijdens het climacterium. Aan het gehoor worden objectief geen afwijkingen gevonden, aan het vestibulair-orgaan treft men soms een zekere labiliteit aan, die zich b.v. in sterkere reacties bij het opwekken van koudwater-nystagmus uit. Het kan zijn, dat men in het een of andere geval hier met een op hormonale basis opgebouwde therapie nut kan doen. 3. Presbyakusis (praecox), arcus lipoides myringis, habitueele cerumenproppen kunnen ook zonder diabetes v er oorzaakt worden door Tiyperchólesterinaemie (Berberich), die op haar beurt van de functie van het endocrine systeem afhangt. Men zal ook tegen de hypercholesterinaemie kunnen behandelen, waarvoor Eliodaan aanbevolen wordt (sol. natr. rhodan. 4 op 100, 3 x d 1 theel. of tabletten, niet langer dan 3a4 weken achtereen!). 4. Het voorkomen van hypernephroom-metastasen in het gehoororgaan, van tumoren der glcindula pinealis met secundaire acustische en vestibulaire afwijkingen, moge alleen vermeld worden. De verschijnselen zijn het gevolg van topographische verhoudingen, althans is het niet mogelijk hormonale stoornissen aan te wijzen. 5. Als zou blijken, dat retinüis pigmentosa met hormonale stoornis verband houdt en langs hormonalen weg beïnvloedbaar is (Wibaut), zou men mogen verwachten, dat voor de daarbij veelal optredende eigenaardige doofheid hetzelfde zou kunnen gelden. Voorloopig is hier alles nog wel onzeker. Bij met anderë oogaandoeningen tegelijk optredende erfelijke doofheid: 1°. blauwe sclerae, fragilitas ossium met geleidingsdoofheid resp. otosclerose', 2°. pigmentafwijlcingen in oogen en huid met labyrinthaire doofheid (erfelijk doove katten, honden, dansmuizen) zou men misschien stoornissen in het hormonale evenwicht kunnen verwachten. Desbetreffende onderzoekingen ontbreken. B Ziekten van neus, pharynx, strottenhoofd en verband met endocrine functies. a. Relatie met geslachtsphasen. 1. Eeeds Mackenzie (1884) wees op zwelling van het neusslijmvlies tijdens de menstruatie. Dat zooiets als vicarieerend neusbloeden voorkomt, mag men op grond van de literatuur niet betwijfelen. Bekend is de „leer , die Fliess op deze waarnemingen en die van zwellings- toestanden tijdens de graviditeit, heeft opgebouwd omtrent het nuttige effect van cocainiseering van hetneusslijmvlies tegen dysmenorrhoe en moeilijkheden bij den partus. In het climacterium zijn klachten, die bij de „rhinitis vasomotaria" behooren (zwelling, niezen, waterige secretie) niet zeldzaam. Men kan dan, volgens Biedl (1926) ovariumpraeparaten geven. De opmerking van Leicher, dat op dit gebied de ,,acten nog niet gesloten zijn" kan worden beaamd. Het is niet onwaarschijnlijk, dat bij meer klaarheid, een goed gefundeerde hormonale therapie meer op den voorgrond zal Tcomen. 2. Onomstootelijk staat vast, dat larynxtuberculose door graviditeit in den regel, (die ook hier haar onberekenbare uitzonderingen heeft), ongunstig beïnvloed wordt. Misschien hangt dit samen met de ook in het strottenhoofd tijdens graviditeit optredende zwellingen. Voor de behandeling wordt, om te trachten het leven der vrouw te redden, in de eerste maanden nogal eens ernstig overwogen de graviditeit te onderbreken. Indien het zou gelukken door een betere kennis der hormonale verhoudingen de zwellingstoestanden van het slijmvlies te onderdrukken, zou er kans bestaan ook op dergelijke processen een gunstigen invloed uit te oefenen. 3. De last, die de als „mutatie" bekende verandering van de stem, hoofdzakelijk bij jongens, geeft, wordt in den regel als een noodzakelijk kwaad beschouwd en overwonnen. Soms duurt öf het groeiproces van kinderlijk tot manlijk type van den larynx te lang of blijft de functioneele aanpassing uit. Spreek- en stemoefeningen brengen dan meestal hulp. Een enkele maal gelukt dit niet zoo gemakkelijk. Het zou niet ondenkbaar zijn, dat in het een of andere geval een hormonale hulp zou kunnen baten om een te lang resp. niet normaal beëindigd overgangsproces te reguleeren. Motta vond, dat bij inspuiting van extract van de achterkwab van de hypophyse bij hanen het stemgeluid (bij vogels niet in het strottenhoofd, doch in den lager , gelegen syrinx voortgebracht) veranderde. Adrenaline had niet een dergelijke werking, waarom hij besloot, dat vasomotorische veranderingen niet in het spel zijn. Oude waarnemingen geven aan, dat bij castratie van jongens vóór de puberteit de ontwikkeling van den larynx en daarmede de mutatie geremd worden. Bij castratie na het 25e jaar blijft de stem onveranderd; bij castratie op vroegeren leeftijd kan soms de reeds ontwikkelde manlijke stem weer teruggaan naar den kinderlijken vorm. Als bij hypophysaire aandoeningen, b.v. dystrophia adiposogenitalis de geslachtsorganen atrophieeren, ziet men, als dit op jeugdigen leeftijd gebeurt, evenals bij castratie, de remming van de stemontwikkeling. Eventueel zou de aard van de stem bij pseudo-hermaphroditen mede een aanwijzing kunnen geven voor de bepaling van het geslacht. 4. Reuk en inwendige secretie. Menstruatie, climacterium, graviditeit hebben soms op den reuk een van ouds bekenden invloed. Men moet wel aannemen, dat deze veroorzaakt wordt door hormonale verschuivingen, (versterkte prikkelbaarheid, soms electief voor bepaalde reukprikkels of zelfs „perverse" reukgewaarwordingen) schijnen zelden of nooit tot een pogen van therapeutische beïnvloeding aanleiding te hebben gegeven, misschien ten onrechte. b. Canalis cranio-pharyngeus medialis, pharynxhypophyse, adenoiede vegeties. Tijdens de ontwikkeling loopt van het pharynxdak de „hypophysengang" naar de sella turcica in de streek van de voorkwab van de hypophyse. Deze gang verdwijnt later. Aan het pharynxdak vindt men echter altijd een strengvormig orgaantje, dat als „pharynxhypophyse" bekend is (Civalleri, Haberfeld). Het histologische beeld wisselt vrij belangrijk volgens de opgaven (soms vindt men alle celvormen van de centrale hypophyse, soms is het orgaan zeer rudimentair gebouwd). Door sommigen wordt aan het orgaantje iedere functioneele beteekenis ontzegd (Christeller, ook Leicher). Het feit van de persistentie pleit daar. tegen, al weten wij er nog weinig of niets van. Er kunnen tumoren van uitgaan en er zijn klinische gegevens, die voor een zekere wisselwerking tusschen de pharynxhypophyse en de centrale hypophyse pleiten, b.v. hypertrophie van het orgaan bij gevallen van dystrophia adiposo-genitalis met atrophie van de hoofdhypophyse (Cristeller). Door Italiaansche schrijvers (vooral Citelli) worden betrekkingen tusschen pharynxhypophyse, centrale hypophyse en de als „adenoiede vegetaties" bekende hypertrophie van de tonsilla pharyn§ea a,ls vaststaande beschouwd. Bepaalde symptomen bij de adenoiede vegetaties (slaperigheid, slecht geheugen, moeilijk leeren) zouden van hypophysairen oorsprong zijn. Xa verwijdering van de pharynxtonsil treedt verbetering op. Het is echter m.i. zeer twijfelachtig, of het door Guye als „aprosexia nasalis' beschreven symptomencomplex op iets anders berust dan op de meestal bij sterkere graden van adenoiede vegetaties optredende gehoorsstoornissen en den veelal zeer onrustigen slaap. Onlangs werden door Citelli weer 3 gevallen toegevoegd aan een reeks van vroegere waarnemingen van storingen in de functie van de voorkwab der hypophyse ten gevolge van een hypertrophische pharynxtonsil, andere chronische aandoeningen van het pharynxdak of van de wiggebeensholten. Er zou öf een hypoplasie van de hypophyse (bij adenoiede vegetaties door stuwing in de sella turcica) óf een ontsteking van het orgaan optreden. De gevolgen waren een hypophvsaire dysgenesie resp. dysfunctie van de manlijke of "vrouwelijke geslachtsorganen. De therapie (adenotomie en hypopliyse-toediening) heeft volgens hem succes, mits tijdig toegepast. Hierbij moge opgemerkt worden, dat een persistente hypophysengang het optreden van meningitis na adenotomie kan begunstigen. Gelukkig is deze ernstige complicatie zeer zeldzaam. Rönt gen - onderzoek kan een canalis cranio-pharyngeus medialis persistens aantoonen (als hij niet te dun is) en men doet dus goed, bij de meestal begeleidende anomalieën van het hoofdskelet, hieraan te denken. c. Endocrine stoornis en hypertrophische tonsillen. Bij een rij van uiteenloopende aandoeningen van de endocrine klieren treden opvallende hypertrophieën op, b.v. bij myxoedeem en cretinisme, bij morbus Basedowi, (ook echter b.v. bij mongoloiede idiotie). Bij morbus Basedowi kan men nogal eens teruggang van de verschijnselen zien na tonsillectomie, indien deze door chronische resp. herhaaldelijk recidiveerende tonsillitis aangewezen is (eigen waarnemingen, Halle 1932, Frazer). Het ligt dan voor de hand eer aan een schadelijken invloed van de ontsteking, dan aan een endocrine wisselwerking te denken. d. Hormonale functies van de tonsillen. Over de functie van de tonsillen resp. het adenoiede weefsel in den pharynx („Eachenring" van Waldeyer met als centra de tong-, verhemelte-, neus- en keel-amandelen) weten wij weinig. De vroegere „kiemcentra" heeten nu „reactie-centra" en zijn het gevolg van een pathologischen prikkel (Hellman). Er is aangetoond, dat er geen toevoerende, alleen afvoerende lymphwegen zijn (Schlemmer); de stofwisseling is zeer sterk (Lüscher 1926); er gaan leucocyten door het intacte epitheel (Stöhr). Yan het wegnemen van de amandelen zien wij geen nadeel, dan misschien een grootere neiging tot ontsteking van larynx, trachea en bronchi (waaruit men tot een zekere afweer-functie zou kunnen besluiten). Men troost zich over het gebrek aan inzicht door te zeggen, dat er na tonsillectomie en adenectomie nog genoeg adenoied weefsel overbüjft. Vast staat nog, dat het adenoiede weefsel eerst na de geboorte tot volle ontwikkeling komt en na de puberteit geleidelijk verdwijnt. Iedere verklaring zal daarmee rekening moeten houden. Vosz (1929) besloot evenals reeds in 1891 Harrison Allen, op grond van de klinische waarneming van het „opbloeien" van de kinderen na tonsillectomie, tot een groei-remmende functie. Kikkerlarven gevoederd met tonsil-extract bleven in groei achter. Vooral zijn leerling Griebel werkte het denkbeeld nader experimenteel uit. Een uitgebreide literatuur volgde, die den indruk geeft, dat het onderzoek grooter moeilijkheden oplevert, dan aanvankelijk wel beseft werd. Er kwamen ook mededeelingen van experimenten met geheel tegengesteld resultaat (o.a. Hattori, Rf.ichmann), zoodat men tenslotte met alle erkenning van de goed doordachte werkhypothese, nog niet kan spreken van bewezen, althans niet van algemeen erkende feiten. De telkens geuite en ook telkens weer tegengesproken meening van een specifieken invloed van tonsilextract op den bloeddruk (meestal verlaging, soms ook verhooging) schrijven Bischoff en \\ einand (zij vonden bloeddrukverlaging) toe aan het in tonsilweefsel aanwezige acetylcholine, dat echter ook in allerlei andere organen voorkomt. Het is niet onwaarschijnlijk, dat op een soortgelijke wijze een niet alleen aan tonsilextract toekomende insuline-achtige werking op het bloedsuikergehalte gevonden is door sommige onderzoekers (o.a. Kostzal en Pexkert 1933), die aan de tonsillen het bezit van een hypoglycaemie veroorzakend hormoon toekennen. De wisselwerking te onderzoeken tussehen de klieren met erkende interne secretie en de tonsillen is het doel geweest Tan talrijke onderzoekers met veel tegenstrijdige resultaten. Men kan zich niet onttrekken aan den indruk, dat de noodige voorzorgen b.v. wat betreft het aantal der experimenten, het onderscheiden van algemeentoxische en specifiek-hormonale invloeden, enz. enz. in menig geval niet voldoende betracht zijn. Er moge nog vermeld worden de opvatting van Viggo Schmidt. Hij beschreef indertijd leucopenie als een reactie op mechanische prikkeling (massage) van de verhemelte-amandelen. Deze reactie zou alleen in de jeugd optreden, daar zij gebonden is aan jonge „kiemcentra". Hij meent, dat hier een hormonale functie in het spel is, verkreeg dezelfde reactie na inspuiting van eiwitvrije hydrolysaten van tonsilextract. Leucopenie door extracten van hypertrophische tonsillen zagen ook Russ, Suchaneck en Pichler optreden. Ook vonden zij verlangzaming van de bloedstolling. Ten slotte als overgang tot de bespreking van een mogelijke hormonale oorzaak voor het optreden van ozaena, de eigenaardige met atrophie van het slijmvlies en het skelet en korstvorming gepaard gaande, chronische neusaandoening, een enkel woord over de mededeeling van Halasz : Ozaena verergert volgens hem na tonsillitis en de dispositie voor de ziekte is grooter bij slecht ontwikkelde amandelen. Hij behandelde met gunstig, ook histologisch vastgesteld resultaat, ozaena-lijders met een extractmengsel van tonsillen, thymus en thyreoid. e. De ozaena behoort eveneens tot die aandoeningen, wier oorzaak in het duister ligt en wier behandeling boven empirie niet ver uitkomt. Zij wordt veelal eerst manifest tegen de puberteit, waardoor een aanknoopingspunt voor een veronderstelde hormonale genese gegeven is. Halphen en Schulmann namen als oorzaak een door endocrine stoornissen opgewekte aandoening van den sympathicus aan. Talrijke schrijvers meenden een dysfunctie van allerlei organen van inwendige secretie aan te kunnen toonen, o.a. ook Glasscheib, die echter een avitaminose als allerlaatste oorzaak van deze afwijkingen wil beschouwen. Ook b.v. Virabov (1933) is overtuigd van den samenhang op grond van zijn waarneming, dat na atrophie van de testes ozaena optreden kan. Hij waarschuwt — en dit wel terecht — zich de verhoudingen niet al te eenvoudig voor te stellen: het heele endocrine systeem hangt met elkaar samen. Talrijke mededeelingen ook zijn er over therapeutische successen met verschillende hormonen. De beoordeeling van den invloed van de therapie blijict bij ozaena echter bizonder moeilijk te zijn, hetgeen ieder ervaren clinicus wel zal moeten toegeven. Fleischmann ziet in de ozaena een ontwikkelingsstoornis en ontkent ten stelligste een hormonale genese. Daarnaast is er de opvatting van een bacterieele oorzaak (Perez, Hofer) en die welke in de ozaena een trophoneurose ziet, vooral van het ganglion sphenopalatinum uitgaande (o.a. Reverchon en Worms). f. Beter, zij het ook slechts empirisch door het succes van de therapie, is gefundeerd de samenhang van z.g.n. „drogen catarrh" van de bovenste luchtwegen, met name van den pharynx met verstoring van het hormonale evenwicht. Spiess heeft er de aandacht op gevestigd, dat patiënten met diabetes veelal aan dergelijke catarrhen lijden, die met de behandeling van den diabetes verbeteren. Het bleek nu verder, dat ook zonder dat er diabetes was, in vele gevallen bij droge catarrhen insuline gunstig werkte. Leicher geeft als doseering (onder controle van het bloed suiker-gehalte) aan: 5—10 eenheden insuline dagelijks of om de twee dagen. Of men hier te doen heeft met een directen invloed van het wegvallen van een hormoon of dat het eer gaat om een indirect gevolg, nml. het verhoogde bloedsuikergehalte, moet nog in het midden gelaten worden. Soortgelijke droge catarrhen, die soms in het climacterium optreden, verbeteren met omn'aaZ-praeparaten, terwijl in de literatuur ook gevallen vermeld worden, waarin bij schildklieraandoeningen droge catarrhen optraden, die met hormonale therapie herstellen. Men is het er over eens, dat bij de secundaire pharynx- en larynxcatarrhen ten gevolge van etterige ontstekingen van de bijholten, ook bij de naast chronische tonsillitis optredende secretiestoornis in den vorm van droge catarrh, insuline evenmin als andere hormonen van dienst zijn. Halasz meent, dat een tonsil-hormoon voor den normalen toestand van het slijmvlies noodig is. De naast een tonsillitis optredende droge catarrh zou het gevolg zijn van de dysfunctie van de aangedane tonsillen. Hij meent dan met inspuitingen van tonsilextract verbetering van de tonsillen te zien. Hij spreekt ook van een „pharyngitis tonsillopriva". Onze Minische ervaringen na tonsillectomie zijn in het algemeen toch wel niet hiermee in overeenstemming. g. Er zijn een tweetal tumoren die tot het terrein der keel-, neus-, oorheelkunde behooren, waarbij een hormonale oorzaak of nevenoorzaak a priori niet onaannemelijk is: 1°. bij de, histologisch benigne, papillomata laryngis bij kinderen. Ze treden in de vroege kinderjaren op, recidiveeren gemakkelijk, doch gaan in den regel tegen de puberteit terug, resp. recidiveeren dan steeds minder krachtig. \ oorloopig is de beste therapie een locaal- (endolaryngeaal) chirurgische naast Röntgenbestraling. Aan de Leidsche kliniek werd menformon onwerkzaam bevonden. Struycken berichtte echter over gunstig gevolg in 2 gevallen van toediening van het pluriglandulaire endocrisine van Fournier in vrij groote dosis (12 pastilles per dag gedurende 3 weken). 2°. Het eveneens histologisch benigne fibroma nasopharyngeum juvenile komt nagenoeg alleen bij jongens voor tegen het eind der puberteit. Na de puberteit zou het volgens de literatuuropgaven spontaan teruggaan resp. verdwijnen. De eigen ervaringen lieten het afwachten bij deze tumoren door den ernst van de verschijnselen (steike neusverstopping, hevige neusbloedingen, alarmeerende vei schijnselen van groei door de bestaande openingen naar de oogkassen en naar de schedelholte) niet toe. De therapie bij dezen tumor is ook deels een chirurgische (in den laatsten tijd hoofdzakelijk door electrolyse of diathermie), deels een röntgenologische. Ook hier gaf toediening van menformon in een geval der Leidsche kliniek geen succes. Doch Struycken was, (volgens persoonlijke mededeeling), met aanwending van vrouwelijk hormoon in den vorm van menformon gelukkiger, en zag remming van den groei van het gezwel. Voor het eventueel therapeutisch door hormonen beinvloeden van asthma (adrenaline, thyreoid, hypophysepraeparaten) en van den glottiskramp bij de door insufficiëntie van de epitheellichaampjes veroorzaakte tetanie (naast Ca-toediening) samenvallend met algemeene tetaniebehandeling kan gevoegelijk naar elders in dit werk verwezen worden. Uit dit overzicht blijkt, dat men eerst aan het begin staat van het onderzoek over de beteekenis der endocrine klieren voor de keel-, neus-, oorheelkunde. Wij zijn ex nog verre van, dat er voldoende ervaringen met weikzame orgaan- of hormoonpraeparaten ter beschikking staan, om in staat te zijn strenge indicaties voor de toe- passing van bepaalde praeparaten in bepaalde hoeveelheden aan te kunnen geven. Echter blijkt toch ook wel, dat verder onderzoek alleszins aangewezen is, omdat er, ongerekend het wetenschappelijk belang, gegronde verwachtingen bestaan, dat belangrijke therapeutische aanwinsten het resultaat zullen kunnen zijn. Leiden Prof. Dr. P. H. G. van Gilse IETS OVER DE BETEEKENIS DER ENDOCRINE KLIEREN VOOR HET ONTSTAAN EN DE REHANDELING VAN DERMATOSEN door Prof. Dr. W. L. L. CAROL, Amsterdam INHOUDSOPGAVE: Blz. Veranderingen van de huid als gevolg van stoornissen in endocrine klieren, voorzoover niet reeds in andere hoofdstukken besproken, niet met zekerheid bekend 225 Motiveering van dezen twijfel; moeilijkheden bij het onderzoek 226 Atypisch tubereus myxoedeem 229 Symptomen en differentieele diagnostiek; slijm- gehalte 230 Invloed van schildklier en warmte 231 Erythrocyanosis crurum puellarum 233 Sclérodermie généralisée 234 Sclerodermia diffusa; invloed (bijschildklieren)? . 234 Oedeem van Meige, ziekte van Millroy 236 Psoriasis-, samenhang met thymus, schildklieren, geslachtsklieren, pancreas 237 Insuline tegen xanihomen, pyodermie en ulcera . . 238 Acne vulgaris; rol van geslachtsklieren en schildklier 239 Alopecie; rol van verschillende klieren 241 Pruritus vulvae en menformon; pyodermia profunda en lever 242 IETS OVER DE BETEEKENIS DER ENDOCRINE KLIEREN VOOR HET ONTSTAAN EN DE BEHANDELING VAN DERMATOSEN De ontwikkeling der endocrinologie is uiteraard voor de kennis der dermatosen van groot belang geweest. Er komen veranderingen van de huid voor, die het gevolg zijn van stoornissen in de functie van bepaalde endocrine klieren of daarmee gepaard gaan en die ons goed bekend zijn. De afwijkingen, die ontstaan door veranderde of weggevallen functie der schildklieren, der bijnieren en der geslachtsklieren, hetzij direct hetzij indirect, komen het eerst in aanmerking. Intusschen, de betrekkelijk goed bekende ziekten, die in dit kader passen, met name het myxoedeem, de ziekte van Addison, die van Basedow, de dystrophia adiposo-genitalis (die met hypopituarisme in verband gebracht wordt) zijn elders reeds beschreven, evenals de pubertas praecox, de verschijnselen bij tumoren van de bijnieren en die, welke met zekerheid gepaard gaan met ontbrekende of verminderde functie der geslachtsklieren. Daarover uit te weiden mag derhalve overbodig heeten en zou ook slechts zeer gedeeltelijk op mijn weg liggen. Zoodoende blijft er slechts een groep dermatosen over, die in bedoeld opzicht onze aandacht weliswaar ten volle waard zijn, maar waarbij wij goed doen aan een nadere bespreking de mededeeling te laten voorafgaan, dat het resultaat van die belangstelling, c.q. onderzoek, zoowel in theoretisch opzicht (aangaande de aetiologie en de pathogenese) als in praktisch opzicht (betreffende de therapie) nu nog zeer gering te heeten heeft. Niettemin, of juist daarom, is de literatuur zeer uitgebreid, doch de stof is in haar geheel chaotisch en zonder geordenden, geregelden samenhang. Wie zich voor II 15 casuistiek en bijzonderheden nader interesseert doet het best om o.a. de artikelen van Strandberg en van Mayr benevens het boek van Stümpke te lezen, waarin men dan veel wetenswaardigs zal vinden en waar men ook een meer of minder uitgebreide opgave der literatuur kan aantreffen. Feitelijk kan het ons niet verwonderen, dat bij de te bespreken groep van dermatosen zoo weinig houvast verkregen is. Want ten eerste kan men die huidziekten nóch exprimenteel bij dieren nöch bij den mensch verwekken om ze zoo voor stelselmatig onderzoek toegankelijk te maken. En van den anderen kant zijn ons geen onderzoekingsmethoden bekend, die ons in staat stellen om met zekerheid vast te stellen of bij bepaalde dermatosen de functie van een of meer endocrine klieren vermeerderd of verminderd is. Ten slotte komen identieke of althans sprekend op elkaar gelijkende huidafwijkingen bij verschillende ziekten voor; dat zij van endocrinen oorsprong zijn is slechts hoogst zelden, zoo ooit, met zekerheid te zeggen. Het is bijvoorbeeld een zeer voor de hand liggende gedachte, dat het leucomelanoderma syphiliticum door op lues berustende stoornis van de bijnier resp. het chromaffine stelsel veroorzaakt kan worden; ook bij de vitiligo dringt de gedachte aan stoornis van deze organen zich bij oppervlakkig nadenken op. Gaat men iets dieper op de zaak in, dan geraakt men dadelijk in moeilijkheden en het blijkt, dat men het te verlangen bewijs niet vermag te leveren, en derhalve niet boven de leege mogelijkheid uitkomt. Weissenbach en Dreyeus vermelden, dat zij slechts één geval van syphilis van de bijnier kennen in de secundaire periode, waarbij spirochaeten in situ aangetoond werden; wel bestond er hyperpigmentatie, maar de zieke verklaarde altijd een bruine huid gehad te hebben; het beeld van de ziekte van Addison was althans zeer weinig ontwikkeld. Het komt voor, dat een complex van verschijnselen als kenmerkend voor een endocrine stoornis van bepaalden aard bekend staat, zonder dat de begeleidende huidverschijnselen op zichzelf karakteristiek genoeg zijn om, uit het verband gelicht, de conclusie te wettigen, dat zij een endocrine oorzaak hebben. Om iets te noemen gaat de door Simmonds in 1914 beschreven kachexia hypophyseopriva (pituitaria) of dystrophia maranto-genitalis met huidveranderingen gepaard, welke met die bij seniele atrophie overeenkomen; de huid verliest haar glans en elasticiteit en vertoont lichte schilfering. De haren worden grauw en vallen uit, de nagels worden atrophisch. De ziekte voert meestal in den loop van enkele jaren onder toenemende kachexie tot den dood. Het is duidelijk, dat men niet het recht heeft als iemand een dergelijken vorm van huidatrophie vertoont op grond daarvan een stoornis van de functie der hypophyse aan te nemen. Dat huidveranderingen met onbekende aetiologie met andere huidaandoeningen of afwijkingen van andere organen gepaard kunnen gaan, die zelf wel endocrien veroorzaakt worden, is bekend. Dan is de moeilijkheid om uit te maken of beide categoriën van verschijnselen toch tot eenzelfde oorzaak te herleiden zijn of niet; of zij slechts toevallig tezamen voorkomen dan wel als deelen van een syndroom te beschouwen zijn. Xog voorzichtiger moet men zijn met de beoordeeling van de resultaten van een toegepaste therapie. Men kan aannemen, dat de waarschijnlijkheid, dat de werking van een orgaanpraeparaat op substitutie berust, des te grooter is naarmate die werking sneller, regelmatiger en standvastiger na de toediening tot uiting komt. De thyreoidtherapie bij het typische myxoedeem levert een der het best bekende voorbeelden. Bij dermatosen met onbekende aetiologie moet men zich juist bij vermeend gunstig effect de vraag stellen of de genezende werking op de „specifieke" eigenschappen dan wel op andere b.v., algemeene, stofwisselingbevorderende berust. Maar men loopt geringe kans, dat men herhaaldelijk voor genoemd dilemma komt te staan; want dermatosen met onbekende aetiologie, waarbij men op dergelijke genezingen bogen kan komen niet veel aooi. Het is begrijpelijk, dat men bij dermatosen, waarvan de aetiologie in het duister ligt en de therapie een vasten grondslag mist gestreefd heeft om het endocrine \ erklaringsbeginsel toe te passen, meestal geleid door de hoop op betere genezingskansen. Wel blijkt daarbij af en toe \ an een loffelijk streven naar wetenschappelijke indicatie; maar de gevallen waarbij men bloot empirisch orgaanpraeparaten toepast zijn meer regel dan uitzondering. Men overdrijft niet, wanneer men zegt, dat de oogst, objectief bezien, karig is geweest. In weerwil van een groote casuistiek ontbreekt een goed bewerkte statistiek terwijl ook secties weinig uitkomsten van beteekenis opgeleverd hebben. Br zijn enkele op zichzelf belangwekkende gegevens bekend geworden, die aansporen tot voortgezet onderzoek. Maar van een erkend wetmatig verband tusschen de waargenomen verschijnselen tijdens het leven en die na den dood is geen sprake. Voorloopig komt het hier aan op verzameling van materiaal en zijn de betreffende mededeelingen alleen als casuistische gegevens te waardeeren. Bij het door Buiter beschre\en geval van acrodermatitis continua van Hallopeatj bijvoorbeeld werden bij de sectie belangrijke afwijkingen aan de ovariën gevonden. Maar tusschen deze enkele waarneming en de gevolgtrekking, dat de geslachtsklieren de causale rol spelen bij de genoemde aandoening gaapt nog een wijde kloof. Wij kunnen het met Strandberg eens zijn als hij zegt, dat men, als men dat volstrekt wil, alle ziekten, die tot deze groep behooren met het endocrine stelsel en het autonome zenuwstelsel in verband kan brengen. Maar juist deze onbepaalde mogelijkheid maakt, dat het gevaar groot is, dat de phantasie het wint van de nuchtere objectiviteit. Het feit, dat vele der bedoelde dermatosen spontaan kunnen verbeteren, maakt de waarde van gevolgtrekkingen ex juvantibus beperkt; meestal komt bovendien de gewenschte verbetering na toediening van orgaanpraeparaten te langzaam of te partiëel tot stand om van het post tot het propter hoe te mogen besluiten. Mayr, die van meening is, dat de huid en vooral de „Anhangsgebilde" in sterke mate onder den invloed staan van de normaal functioneerende endocrine klieren en dat alle stoornissen dier organen ook beteekenis hebben voor de huid, geeft in weerwil daarvan te kennen, dat ons geen enkele dermatose bekend is, voor welker ontstaan afwijkingen van het incretorische stelsel een voldoende verklaring opleveren, zelfs al staan ze bij het clinische beeld nog zoo op den voorgrond. Toch, zoo zegt hij terecht, zullen wij in de dermatologie steeds aan het (neuro)endocrine stelsel bijzondere aandacht moeten schenken. Mayr meent, dat wij niet zelden een bepaald symptoom door toediening van hormonpraeparaten zullen moeten bestrijden, al zijn wij dan ook niet van de specifieke aetiologische beteekenis overtuigd, (z. o. inleiding.) Wanneer wij nu na deze voorafgaande algemeene beschouwingen enkele ziektebeelden iets uitvoeriger bespreken, doen wij dat met de bijgedachte, dat beperking daarbij geboden is. Ben streven naar volledigheid zou evenzeer als de opsomming eener uitgebreide casuistiek misplaatst zijn. Over het typische myxoedeem behoeft niets meer gezegd te worden; maar het atypische tubereuse myxoedeem verdient nadere uiteenzetting omdat het dermatologisch van belang is en den laatsten tijd herhaaldelijk door dermatologen beschreven is. Het feit, dat het hier een zeldzame huidaandoening geldt maakt bespreking niet overbodig. Lijders aan zeldzame ziekten loopen grootere kans op niet-herkenning en ondoelmatige behandeling. Het atypische tubereuse myxoedeem is o.a. met elefantiasis verward. Een goede differentieele diagnostiek is vooral met het oog op de toe te passen therapie van belang. Daarom is het gewenscht over dezen vorm van myxoedeem niet zoo vluchtig heen te güjden als bij de verhandelingen over endocrine stoornissen gewoonlijk gebeurt. Het atypische tubereuse myxoedeem, waarvan het eerste geval door Dösekker uit de kliniek van Jadassohn beschreven werd, komt zoowel bij verlaagde als bij verhoogde functie van de schildklier voor: in den laatsten tijd heeft men het bij typische gevallen van morbus Basedow waargenomen. Dit myxoedeem is dikwijls symmetrisch aan de onderbeenen gelocaliseerd. Hoe de aandoening zich klinisch voordoet kan men beter van afbeeldingen dan uit beschrijvingen leeren. Men kan die afbeeldingen elders vinden bij de beschrijving van het door ons waargenomen geval. Het tweede geval, dat daarna in ons land waargenomen werd en door Zoon werd beschreven, ging evenals het onze met de ziekte van Basedow gepaard. Het atypische myxoedeem doet zich voor als een harde zwelling van de huid met uitbreiding in de vlakte en (of) vorming van knobbels. Deze knobbels, die verschillende grootte hebben, kunnen behalve aan de onderbeenen ook elders, o.a. aan het voorhoofd, de oogleden, de ooren, den nek, het scrotum, om den anus, aan den rug voorkomen. Het is merkwaardig, dat bij dezen vorm van myxoedeem zoo standvastig slijm aangetoond kan worden; deze stof werd in den regel micro-chemisch, en bij twee gevallen ook chemisch herkend. Hoewel bij het typische myxoedeem gewoonlijk histologisch zoowel als chemisch onderzoek achterwege gelaten wordt, neemt men toch op grond van het feit, dat slijm bij enkele daarop onderzochte gevallen ontbrak, aan, dat het ontbreken bij het typische myxoedeem regel is. Men heeft zich afgevraagd, of de ziekte haar naam wel terecht draagt; want al heeft men dan ook bij de eerste gevallen slijm gevonden, het is niet gebleken, dat deze stof regelmatig voorkomt; het wordt zelfs waarschijnlijker geacht, dat het voorkomen uitzondering is. Juist omdat bij het atypische tubereuse myxoedeem slijm zoo constant wordt aangetroffen opperen sommigen bezwaren er tegen om dit ziektebeeld tot het myxoedeem te rekenen. Het is merkwaardig, dat men voor het (door de internisten onvoldoende histologisch onderzochte) typische myxoedeem (waarbij slijm als regel zou ontbreken) den naam wil behouden, terwijl men er bezwaar tegen heeft den atypischen vorm (die door de dermatologen behoorlijk histologisch is nagegaan) waarbij slijm een regelmatig bestanddeel is, myxoedeem te noemen! De indifferente houding der internisten is overigens begrijpelijk; want noch voor de diagnose noch voor de therapie is histologisch onderzoek bij het goed bekende ziektebeeld van de typische ziekte noodig. Trouwens langzamerhand geldt dit ook voor den atypischen vorm; maar al is verder onderzoek zeker gewenscht, voorloopig is het ongemotiveerd om hier twee scherp gescheiden ziekten aan te nemen. Toch wil O'Leary op grond juist van het voorkomen van slijm en het voorkomen bij den morbus Basedow niet van atypisch tubereus myxoedeem maar van „localised solid edema bij exophthalmic goiter" spreken. En Mac Leod gaf bij een discussie, die volgde op de demonstratie van het eerste in Engeland (in 1934, door Dowling) getoonde geval te kennen dat, het beter was te spreken van mucoide degeneratie van de huid gepaard gaande met hyperthyreoidisme. Intusschen staat het redelijk vast, dat bij het myxoedema atypicum planum et tuberosum crurum symmetricum niet van oedeem, doch van myxoedeem sprake is; de ervaring heeft ons tot dusver geleerd, dat dit myxoedeem alleen voorkomt bij stoornis van de functie der schildklieren, meestal gepaard gaat met verlaagde of verhoogde grondstofwisseling. Men mag derhalve aannemen, dat deze functiestoornis ontstaansvoorwaarde is. Er moet echter nog een andere factor (c.q.factoren) in het spel zijn; want stoornissen van de schildklierfunctie komen veel frequenter voor dan dit myxoedeem. Maar welke factor dat is, staat onvoldoende vast. Wij namen bij ons geval locale koude aan. Keining heeft aan een overigens zeer problematische, dysfunctie der schildklier gedacht. Go lijn er stelde de hooge concentratie van het circuleerende (hypothetische) thyreoidine aansprakelijk, dat aan de onderbeenen slecht verdragen worden zou (doch deze verklaring schiet te kort voor de andere localisaties), terwijl het door de slechte circulatie en het tekort aan zuurstof tot de vorming van slijm komen zou, omdat de stofwisseling relatief te laag is. Maar deze verklaring leidt aan het euvel, dat zij hoogstens gelden zou voor de gevallen met hyperthyreoidisme. Urbach beriep zich bij zijn geval met hypothyreoidisme op plaatselijke gevoeligheid voor bepaalde vergiften; maar hier is weer het bezwaar, dat bij hypofunctie geen bepaalde vergiften gevonden zijn. Bij onze patiënte met myxoedema atypicum bestond de aandoening toen die herkend werd reeds jaren; zij leed tevens aan een typischen morbus Basedow. De thyreoidpraeparaten, die na herkenning toegediend werden hadden geen gevolg, zooals trouwens te verwachten was. Maar de plaatselijke genezing kwam snel tot stand nadat tot locale toepassing van warmte was overgegaan. De onderbeenen werden verwarmd met een beenboog met electrische lampjes, dagelijks 2 uren op 40° Celsius; een enkele weerbarstige knobbel werd later met diathermie behandeld. Dat het gunstige gevolg niet aan bedrust toe te schrijven was, bleek hieruit, dat de aan deze behandeling voorafgaande rustkuur niet het minste nuttige effect gehad had. Merkwaardig is weer, dat Zoon, bij zijn patiënt met verwarming niets bereikte; maar hij vermeldt niet op welke wijze de therapie toegepast werd en hoe lang; stipte en geduldige medewerking van den patiënt toch is een eerste vereischte. De beweegreden, die ons tot deze therapie bracht, was gelegen in het feit, dat de huidtemperatuur ter plaatse laag was, nl. 5 a 7 graden lager dan normaal. Behalve de indicatie leverde dit feit ons ook de voorloopige verklaring voor de pathogenese. Wij namen aan, dat de locale koude, die vermoedelijk van buiten af inwerkt, aanleiding is voor het ontstaan van haarden waar de stofwisseling niet alleen te laag is, maar bovendien een ten opzichte van het organisme specifiek verlaagde stofwisseling in het spel is, en dat zoowel bij bestaande hypofunctie als bij hyperfunctie van de schildklier. Op grond van hetgeen ons aangaande het atypische myxoedeem bekend is mag men wat de therapie betreft zeggen, dat bij die gevallen, waarbij verlaagde grondstofwisseling of andere verschijnselen van hypothyreoidisme voorkomen, behandeling met schildklierpraeparaten aangewezen is, al dan niet met locale verwarming gecombineerd. Maar bij patiënten met hyperthyreoidie zijn schildklierpraeparaten gecontraindiceerd. Bij deze groep dient men operatieve verkleining van de schildklier te overwegen en, in de eerste plaats, locale behandeling, nl. verwarming; lang voortgezet. Men heeft na operatie gunstig effect beschreven (o.a. Keining); maar O'Leary nam recidief en Pillsbury en Stokes namen verergering na operatie waar. Natuurlijk is zoomin hier als elders het laatste woord over therapie en pathogenese gesproken. Stappen wij thans van dit interressante ziektebeeld af om over te gaan tot een aandoening, die met de vorige m. i. nauw verwant is en die ongetwijfeld op inwerking van koude berust (bij daarvoor gevoelige personen), de erythrocyanosis (symmetricum) crurum puellarum, zoo genoemd omdat deze „koude beenen" het meest bij jonge meisjes voorkomen. Bij de harde zwelling, die hierbij ontstaat wordt histologiseh geen slijm gevonden. Bij enkele gevallen, die wij met diathermie behandelden op grond van de koude huid en de gunstige ervaring bij het atypische myxoedeem verkregen, zagen wij belangrijke verbetering. Bedrust heeft gewoonlijk weinig effect evenmin als de toepassing van endocrine praeparaten. Wel heeft men ook hier het recht om ter verklaring van het ziektebeeld z.g. inwendige factoren aan te nemen, zooals vaatlabiliteit of een constitutie-anomalie; ook een endocrine stoornis zou zeker beteekenis kunnen hebben; dergelijke pogingen om de oorzaak der overgevoeligheid voor koude, die men wel aannemen moet (omdat lang niet allen, die zich aan koude blootstellen, b.v. door ondoelmatige kleeding, zooals korte rokken, dunne kousen, erythrocyanosis krijgen) te localiseeren, hebben zeker recht van bestaan. Maar men heeft niets gevonden, dat op endocrine stoornis wees. Wel heeft deze of gene (o. a. Thibierge) vergrooting van de schildklier waargenomen, maar hierbij kan dan slechts toevallige coincidentie in het spel zijn; althans Mendes da Costa en anderen vonden geen redenen om invloed der glandula thyreoidea aan te nemen, terwijl ook omtrent de andere endocrine klieren niets gebleken is. Over een derden vorm van hard oedeem, die door Darier s clérodermie généralisée of sclérème des adultes en door Buschke slcleroedema adultorum genoemd is, is ons weinig met zekerheid bekend. De diagnose is niet zoo eenvoudig; men moet bedenken, dat juist dan, wanneer men omtrent de therapie bij dergelijke aandoeningen kennis wil opdoen, aan de diagnose de strengste eischen gesteld moeten worden. Darier neemt bij deze ziekte, die door Hardy sclérodermie oedémateuse genoemd is, verwantschap met het myxoedeem aan; bij een geval, dat hij in 1919 tezamen met Ferrand en Mircouche heeft beschreven nam hij succes van de schildklier-therapie waar. Merkwaardig genoeg zijn ook bij deze aandoening de microchemische reacties op slijm in de huid positief uitgevallen! Onderzoek op slijm is dus bij elk geval noodig; maar aan dezen eisch is niet altijd voldaan. Tellier stelde in 1934 een geval voor, waarbij de grondstofwisseling 30 % verhoogd was. Hij meende verbetering door thyreoidtherapie gezien te hebben. De ziekte, die acuut of chronisch verloopt, is typisch gekenmerkt door zwelling en verharding van de huid, die meestal in korten tijd, enkele dagen, ontstaat, dikwijls na griep, ook wel na kinkhoest, na trauma of emotie, na een val in koud water (Darier). De cutis, de subcutis en ook wel de fasciën en spieren worden aangetast; in den regel wordt de nek of de hals het eerst aangedaan, waarna continu betrekkelijk snel het gelaat de schouders, de armen, de rug, de borst en de buik volgen, terwijl de handen en voeten meestal vrij blijven. Intusschen kan de localisatie ook anders zijn (Mayr). De zwelling, die pijnloos is, leidt tot bewegingsbeperking. De acute vorm kan in enkele weken of maanden tot den dood voeren, doch meestal is het beloop chronisch en duurt het oedeem maanden en jaren, tot 14 jaar toe (Mayr); als regel wordt langzame overgang in verbetering beschreven. Over de werking van thymus-, ovarium-, en hypophysispraeparaten is met zekerheid niets gunstigs te berichten en die van de thyreoidpraeparaten moet nog nader onderzocht worden. De spontane, langzaam optredende verbetering maakt het oordeel over de werkzaamheid eener ingestelde therapie lastig. Een zeer chronische dermatose is ook de sclerodermia dijfusa en, waar hierbij noch de oorzaak noch een bevredigende therapie bekend zijn is het zeer begrijpelijk, dat men ook hier getracht heeft de oorzaak in de endocrine Mieren of het autonome zenuwstelsel te localiseeren. Nog niet zoo lang geleden werden wij verrast met enkele mededeelingen over gunstige resultaten na operatieve verwijdering der glandulae parathyreoideae. Leriche en Jung beschreven belangrijke verbetering na exstirpatie dier kliertjes bij drie patiënten; maar voldoende bevestiging van andere zijde is uitgebleven. De operatie werd verricht op grond van een geringen graad van hypercalcaemie. Doch hypercalcaemie is een bij sclerodermie allesbehalve constant verschijnsel; men heeft even dikwijls, zoo niet vaker te lage en normale waarden gevonden. Prakken, die een patiënt der kliniek met sclerodermie en sclerodactylie onderzocht vond het calciumgehalte van het bloedserum normaal (9,6 mgr. %). Er zijn enkele therapeutische successen beschreven met inspuiting van parathormon (Naegeli). Opvallend is, dat bij sclerodermie na inspuiting dier stof zoowel daling (Naegeli) als stijging (Perutz) van het serumcalciumgehalte gevonden is. Prakken nam na inspuiting van 30 Collip-eenheden geringe stijging, nl. 1 mgr. % waar, terwijl een belastingproef volgens Hétényi (intraveneuse inspuiting van 10 cM3. 10 % chloorcalciumoplossing) niet de door Rothmann en Weiss beschreven calciumretentie opleverde. Wij mogen wel zeggen, dat het vraagstuk van de calciumstofwisseling bij de sclerodermie en de rol van de bijschildkliertjes daarbij nog even duister is als dat betreffende de aetiologie der ziekte. Hoffmann kwam na een door hemzelf verricht onderzoek en bestudeering der literatuur tot de slotsom, dat bij de sclerodermie ziekelijke verandering van één endocrine klier slechts hoogst zelden, van meer klieren in het geheel niet vastgesteld is. Men pleegt bij deze ziekte wel schildklierpraeparaten toe te passen en heeft daarvan gunstige gevolgen beschreven. Maar ook hier bemoeilijken het chronische beloop en de spontaan voorkomende remissies het oordeel. Aangenomen wordt, dat men tot deze therapie gekomen is, omdat men bij den morbus Basedow soms langzamerhand sclerodermatische toestanden zag ontstaan; later nam men hetzelfde waar hij patiënten met kleine, atrophische schildklieren en hypothyreoidie, en bij gevallen, die eerst verschijnselen van de ziekte van Basedow en later van myxoedeem vertoonden. Jadassohn wees erop, dat in streken met struma de sclerodermie niet veelvuldiger voorkomt, en veranderingen van de schildklier bij het beeld der sclerodermie kunnen behooren. Welke beteekenis eventueel toekomt aan de schildklier, aan de bijnieren, de hypophyse, de geslachtsklieren of den thymus is al evenmin uitgemaakt als ten opzichte eener polyglandulaire aandoening. Ehrmann en Brünauer kwamen tot de gevolgtrekking, dat men niet het recht heeft om directe afhankelijkheid der verschijnselen bij sclerodermie van een stoornis der endocrine klieren aan te nemen. Dat er tusschen beide betrekkingen kunnen zijn wordt daarom niet geloochend; maar de aard dezer mogelijke betrekkingen is ons onbekend. Aan de bovenbesproken eigenaardige vormen van hard oedeem en de op chronische ontsteking berustende verharding en zwelling der huid zouden nog andere toe te voegen zijn. Onder meer zou dan het zoogenaamde oedeem van Meige, c.q. de ziekte van Millroy in aanmerking komen, waarvan familiaire, hereditaire gevallen beschreven zijn. Maar bij deze categorie is over de endocrine secretie niets bekend, zoodat wij het bij de vermelding kunnen laten. En hoewel het met den stand onzer kennis van de ziekte, die thans aan de beurt is niet veel beter is gesteld, mogen wij in het frequente voorkomen daarvan een reden zien om haar niet geheel met stilzwijgen voorbij te gaan. Ook voor deze erythemato-squameuse ziekte geldt, dat wij zoowel de oorzaak als de goede therapie nog moeten vinden; ik heb het oog op de psoriasis. Bij de psoriasis zien wij reikhalzend naar een betere therapie dan de tegenwoordige uit. Evenwel, al hebben hier verscheiden endocrine klieren achtereenvolgens een kans gekregen, er is zeer weinig bereikt. De Röntgen- bestraling van den thymus, die door Bock ingevoerd werd heeft zich niet gehandhaafd; het meeste succes heeft men bij kinderen meenen te zien. Buschke en Curth zagen geen resultaat en konden ook op andere wijze geen samenhang der ziekte met den thymus aantoonen. Wel heeft men deze therapie energisch toegepast, zóó zelfs, dat Wienert een geval van larynxnecrose na herhaalde bestraling kon mededeelen. Bij een geval, dat met hypophysaire vetzucht gepaard ging verkregen Buschke en Curth goede resultaten met hypophysepraeparaten. Zij beschreven ook een geval van psoriasis, waarbij de moribunde patiënt zonder plaatselijke behandeling na toediening van thyreoidtabletten genas. Strandberg nam met deze therapie ook enkele gunstige uitkomsten bij gegeneraliseerde psoriasis waar. Nobl op zijn beurt vindt de resultaten der in den laatsten tijd toegepaste orgaantherapie weinig bevredigend. Hij neemt wel aan, dat de hypothyreotische krop dikwijls bij psoriasis voorkomt, maar de coincidentie geeft geen recht op verstrekkende gevolgtrekkingen. De toeneming van krop, die zijns inziens in den laatsten tijd aangetoond is, is niet met toeneming der psoriasis gepaard gegaan. En evenmin hebben de methoden van onderzoek op incretorische stoornissen (injecties van hormonal, pilocarpine, atropine, amylnitrietproef, grondstofwisseling) de afhankelijkheid der psoriasis van dysfunctie der schildklier aangetoond. Nobl maakte er nog eens opmerkzaam op, dat het ongeoorloofd is om tijdebjke genezingen na een als substitutietherapie bedoelde behandeling te duiden als het gevolg van hersteld evenwicht eener bestaande incretorische stoornis, omdat bij de hormoonpraeparaten tegehjk stoffen toegediend worden, die op de andere weefsels activeerend werken. Ook de rol der geslachtsMieren is onzeker; aan de testes heeft men veel minder aandacht gewijd dan aan de ovariën. Dat de psoriasis voor het eerst tijdens de puberteit, in de graviditeit of bij de menopauze optrad is beschreven; maar duidelijk verband met de functie der geslachtsklieren is geenszins bewezen. Nobl, die vermeldt, dat hij zelfs na geprotraheerde kuren met thyreoidpraeparaten geen bespoediging der genezing kon constateeren, vindt, dat de mededeelingen over de werking der eierstokpraeparaten zeer tegenstrijdig zijn; z.i. werken de verschillende testispraeparaten hoogstens toniseerend. Ook thymuspraeparaten kunnen niet op resultaat bogen terwijl de insuline therapie het experimenteele stadium nog lang niet gepasseerd is. Deze wijze van behandeling heeft \ ooral in Frankrijk de aandacht tot zich getrokken. Maar terwijl men dat aanvankelijk niet deed, stelt men thans reeds den eisch, dat eerst op hyperglycaemie en hypercholesterinaemie onderzocht worden moet. Van algemeene erkenning dezer therapie is men nog ver verwijderd. Hier moge terloops op de gunstige uitwerking van het insuline op bij diabetes voorkomende xanthomen gewezen worden. Daarvan namen wij bij een drietal gevallen belangrijke verbetering, respectievelijk genezing waar. Bij onzen laatsten patiënt, een man van 46 jaar, waarbij het bloedsuikergehalte nuchter 1.52 mg. % was (de urine bevatte 3.6 % Glucose), het cholesterine gehalte aanvankelijk 408 mgr. % bedroeg, verdwenen de xanthomen zienderoogen na vier weken behandeling met inspuitingen van insuline en passend dieet. Toepassing van insuline kan men ook overwegen bij gevallen van furunculose (of andere vormen van pyodermie) met hyperglycaemie gepaard gaande; men heeft ook gemeend gunstige werking van insuline toegediend in poedervorm waargenomen te hebben bij slecht genezende zweren (ook van schildklierpraeparaten). Keeren wij nog even tot de psoriasis terug. Mayr, die als bekend aanneemt, dat toeneming van gewicht met verergering der psoriasis samengaat, acht het op grond daarvan begrijpelijk, dat verbetering van de grondstofwisseling door thyreoidpreaparaten en de opvolgende vermagering de efflorescenties gunstig beinvloedt. Silicia nam eveneens aan, dat de pasteuse habitus der psoriatici op gestoorde schildklierfunctie berust. Mayr concludeert, dat men soms bij enkele gevallen wel aanknoopingspunten heeft om aan incretorische stoornissen te denken maar dat de ziekte zelf niet onder dit gezichtspunt te brengen is. Stoipke leidt uit zijn eigen materiaal en uit de literatuur af, dat bij psoriasis meer hyper- dan hypothyreoidie voorkomt ; Strandberg heeft gevallen medegedeeld, waarbij stoornis der sexueele sfeer aangenomen kon worden. Intusschen acht hij het, objectief bezien, zeker, dat bij de meeste gevallen geen bijzondere stoornis van het endocrine of autonome stelsel aantoonbaar is. Maar daarop komt het z.i. ook niet aan, doch wel om die gevallen op te sporen, waarbij die wèl voorkomen om daarmee bij de behandeling rekening te houden. Dit is nu echter iets, dat niet alleen voor de psoriasis maar voor iedere ziekte geldt. Wij kunnen Strandberg slechts bijvallen, wanneer hij zijn overzicht besluit met de opmerking, dat het eenige, dat wij betreffende de aetiologie der psoriasis werkelijk zeker weten is, dat wij daaromtrent niets zeker weten. Daaruit volgt, dat deze dermatose een onuitputtelijke bron voor nauwgezet, geduldig, critisch onderzoek oplevert, waarbij endocrine stoornis slechts één der vele mogelijkheden is. Een andere huidziekte, waarbij vrij algemeen verband met de puberteit aangenomen wordt is de acne vulgaris-, dat een stoornis van de functie der geslachtsklieren in de eerste plaats overwogen werd ligt voor de hand. Stick gelooft, dat bij acne-patiënten een drietal verschijnselen met een zekere regelmatigheid voorkomt, dat op een stoornis van de puberteitskiier wijst, nl. Ie. het begin der ziekte in de puberteit; ten 2e: geringe sexueele drang; en ten 3e: een beharingstype, dat met de beharing bij wegvallen der puberteitsklierfunctie overeenkomt (infantiele habitus). Op grond daarvan heeft hij met hormonum masculinum et femininum, thelygaan, testogaan, ovariumpanhormon in den vorm van tabletten of subcutane inspuitingen behandeld; ook na pregnyl zijn successen gezien. Het voorkomen van genoemd beharingstype is ons nooit opgevallen; en het zal moeilijk zijn om den graad van sexueelen aandrang in cijfers weer te geven. Stümpke is van meening, dat na de puberteit juist bijzonder ernstige gevallen van acne voorkomen met een atypisch beeld, met complicaties (atheromen) en bijzondere localisatie (romp en ooren). Schamberg meent, dat klaarblijkelijk de hormonen der ovariën, testes en der klieren, die onder hun invloed staan een prikkel uitoefenen op de talgsecretie, terwijl Hollander zich een stofwisselingsstoornis voorstelt, die aan het endocrine en vegetatieve stelsel gebonden is, welke stoornis door de werking der puberteitskiieren in de puberteit begint. Wanneer die werking te intensief is, houdt de secretie der talgklieren geen evenwicht met de uitscheiding, zoodat verschijnselen van retentie ontstaan; het verminderde vermogen tot oxydatie der weefsels en de daardoor ontstane congestie bevorderen den secundairen groei van bacteriën. Hollander onderscheidt twee typen, nl. het magere, anaemische met thyreoid-intoxicose, waarbij z.i. onder andere met bijnierpraeparaten behandeld worden moet; en het volbloedige type: het overvoede, met trage stofwisseling, waarbij op grond van de verminderde functie der schildklier met schildklierpraeparaten ingegrepen moet worden. Wanneer nu maar al hetgeen hier opgesomd is voldoende vaststond, zou het er met de behandeling der acne tamelijk eenvoudig uitzien. Maar men kan de gedachte niet onderdrukken, dat de behoefte aan schematische indeeling ten behoeve van een leidraad voor de therapie een niet onbelangrijk aandeel in den opbouw van het schema heeft gehad. Stein, die wel toegeeft, dat de invloed der geslachtsklieren en andere endocrine klieren een groote rol speelt, wijst er van den anderen kant op, dat ook voedingsstoornissen en voedingsmiddelen het terrein voor de acne-erupties kunnen voorbereiden. Hij is terecht van meening, dat toepassing van orgaanpraeparaten bij acne in sterke mate het karakter van op den gis verrichte proefnemingen draagt. Morris, die thymus-, bijnier- en hypophysispraeparaten gaf, zag geen duidelijk succes. Stümpke beschrijft, dat Sanchez bij 3 gevallen van ernstige acne bij jonge meisjes, gepaard met hyperthyreoidisme met antithyreoidine succes bereikte. Van ovarium praeparaten zag Stümpke geen bemoedigende resultaten; bij twee gevallen met hypothyreoidie werkte thyreoidine gunstig en vermoedelijk ook hypophysine, per injectie, bij een meisje van 17 jaar. Bij goede indicatie vindt hij deze therapie nog de beste; maar overigens heeft z. i. orgaantherapie bij acne slechts tijdelijke uitwerking en is niet in staat recidief te voorkomen. Over rosacea, resp. acne rosacea is nog minder van beteekenis te zeggen. En hetzelfde kan men van de alopecieën beweren; overal stuit men op mededeelingen van casuistischen aard; op min of meer enthousiaste overtuigingen; maar een grondig gefundeerde zienswijze, die op critisch onderzoek berust ontbreekt tot dusver. Of de mededeelingen van den laatsten tijd, dat gonadotrope praeparaten (w.o. pregnyl) bij seborrhoische kaalheid gunstig werken, bevestigd zullen worden, moet worden afgewacht. Want bij de alopecieën, met name bij de alopecia areata treft men weer zeer verschillende opvattingen aan. Buschke b.v. zoekt de oorzaak in centrale, in het endocrien-sympathische stelsel gelocaliseerde stoornissen. Sabouraud maakte er opmerkzaam op, dat ziekten van de ovaria en de testes met haaruitvallen gepaard kunnen gaan. Hij nam de ziekte waar in de zwangerschap en na ovariotomie. Genner ^ 011 d bij 70 gevallen bij onderzoek der grondstofwisseling noch duidelijke hypo-, noch hyperthyreoidie; hij vond evenmin stoornis van de hypophyse. Galewski zag, bij een vrouw met uitgebreide alopecie van het capillitium, de haren na wegnemen van een groote ovariaalcyste weer terugkomen. Stümpke op zijn beurt leidt uit de literatuur af, dat verschillende endocrine klieren van 11 16 beteekenis zijn en vindt voor de therapie vooral schildklierpraeparaten van gewicht. Daarentegen komt Strandberg tot de slotsom, dat de werking der orgaanpraeparaten bij alopecia areata nauwelijks als een bewijs voor den endocrinen oorsprong heeft geimponeerd. Want, zegt hij, in de overwegende meerderheid van de gevallen is het resultaat gering, al deel en ook enkelen min of meer gelukte kuren mee. Lowenberg, die van meening is, dat men bij alle hardnekkige en ernstige gevallen een „proef" met een pluriglandulair praeparaat moet nemen, zag bij een dergelijken patiënt „schlagartig" volledig herstel met leptormon; een recidief, dat na korten tijd ontstond werd op dezelfde manier met succes behandeld. Schreuss op zijn beurt zag geen gevolg van groote doses ovanorm. Strandberg en anderen vermelden, dat bij zwangeren, die aan alopecia totalis leden, het haar terugkwam-, eenigen tijd na den partus viel het haar weer uit om bij een volgende zwangerschap wederom terug te komen. Maar dergelijke, opzichzelf niet onwetenswaardige feiten, die met vele te vermeerderen zouden zijn, hebben tot nu toe ons inzicht in de aetiologie niet verhelderd. Zij maken echter de hier en daar aangegeven successen met menformon ten deele begrijpelijk. Verder onderzoek is zeker gewenscht, dit geldt ook ten opzichte van de genezende werking van menformoninjecties bij pruritus vulvae. Vermelding verdient nog het feit, dat men bij pyodermia profunda en andere dermatosen gunstigen invloed van de toediening van leverpraeparaten beschreven heeft. Gebruikt wordt meestal campolon of een ander, anti-anaemiepraeparaat (b.v. pernaemon), dat echter nog tal van andere factoren bevat. Br is dan ook geen reden de uitkomsten van de therapie met de a. p. factor in verband te brengen. Het is overbodig op andere huidafwijkingen, zooals vitiligo, ichthyosis, acrodermatitis atrophicans, acanthosis nigricans, dermatitis dysmenorrhoica, neurofibromatosis, pemphigus, nagelafwijkingen enzoovoort in te gaan. Want al heeft men bij alle gepoogd verband te zoeken met de endocrinologie, men is daarin niet geslaagd. Ook betreffende de z.g. impetigo herpetiformis is weinig zekers te melden. Uit het gegeven overzicht moge blijken, dat ons over het verband tusschen de besproken groep van dermatosen en het endocrine apparaat betrekkelijk weinig met zekerheid bekend is. Dit moge een aansporing zijn, eensdeels om dit weinige ten bate der patiënten te benutten; en andersdeels om te trachten onze kennis door nauwgezette waarneming en onderzoek te vergrooten. Amsterdam prof. Dr. W. L. L. Carol LITERATUUR Strandberg. Handb. d. Haut- u. Geschl. Krh. Deel 3, 1929. Mayr. Die Haut- u. Geschl. Krh. Arzt u. Zieler. 1934. Stümpke. Hautkrankheiten und endocrines System. 1934. Ruiter. Ann. Dermat., 7e Série, IV. 1933. Dösekker. A.f. D. u. S. 1916, Deel 123. Carol. Acta derm. vener., deel 13, afl. 2, 1932. Ned. Tijdschr. v. Geneesk. Mei. 1932. Zoon. Derm. Woch., 2 Dec. 1933. O'Leary. Arch. of Derm. and Syph. 1930. Dowling—Mac Leod. The British Journ. of derm. and syph. Oct. 1934. Keining. Zentr. bl. f. H. u. Geschl. Krh. Deel 31 en 32. Goldner. Zeitschr. f. KI. Med. Deel 114, 1930. Urbach. A. f. D. u. S. Deel 161, 1930. Pillsbury and Stokes. Arch. of derm. and syph. 1931. Vol. 34. No. 2. Thibierge (en Stiassnie). Buil. de la Soc. fran?. de D. et S. 1921. Mendes da Costa en Oort—Lau. Acta derm. ven. Deel 7. 1926. Darier. Précis de dermatologie. 1928. Tellier. Ned. Tijdschr. v. Gen. 7 Juli 1934. Leriche en Jung. Buil. de la Soc. franf. de derm. 1931. Prakken. Ned. Tijdschr. v. Gen. 28 Mei 1932. Naegeli. Buil. de la Soc. franf. de derm. 1929. Perut:. Derm. Woch. 1932. Hoffmann. Klin. Woch. 1925. Act. derm. 1926. Ehrmann. Wien. med. Woch. 1922. Zentr. bl. f. HautKrh. 18. Bock. KI. Woch. 1927. Nobl. Wien. med. Woch. 1926. Handb. d. H. u. G.Krh. deel VII, 1928. Buschke en Curth. D. M. Woch. 1927. Pick. A. f. D. u. S. 1929. SAnchez Covisa. Annal. de la. acad. med. quirurg. espan. 1923. Genner. Le Franfois. 1929. Galewski. KI. Woch. 1929. Ges. Ber. 8 Int. Kong. f. D. u. S. Kopenhagen. Löwenberg—Schreus. Ned. Tijdschr. v. Gen. 1932. Covisa en Bejarano. Actas dermosifilogr. 1921, 1922 en 1924. Stein. Wien. Med. Woch. 1924. SEXIUM EN EXDOCRIXON door Prof. Dr. E. LAQUEUR, Amsterdam. INHOUDSOPGAVE: Blz. „Oud worden"; noodzakelijkheid daarvan onzeker 247 A. Definitie van het senium 248 Is het senium pathologisch? 249 Bejaardheid tegenover seniliteit 249 Verandering der persoonlijkheid, ten deele psychisch 249 B. Beteekenis endoerine stelsel voor senium. . . . 250 I. Endocr-ine veranderingen als oorzaak van het senium 250 a. Betrekkelijke waarde van een causale beschouwing 250 Keuze van therapie ten deele onafhankelijk van oorzaak 251 b. Ouderdomsveranderingen van endoerine organen, en wel in 252 1. Geslachtsklieren 253 a. Ovarium 253 /?. Testikel 254 2. Schildklier 257 3. Parathyreoidea 260 4. Hypophyse 260 5. Bijnier 262 II. Bol van het endoerinon bij ouderdomsziekten. 263 a. Modificaties van ziekten in 't senium (borstkasorganen, maagdarmkanaal, infectieziekten) 264 b. Echte ouderdomsziekten 265 Ziekten van beenderen en gewrichten. 265 Aandoeningen van de huid 266 Tumoren 267 Blz. Afwijkingen in zenuwstelsel en psyche. 267 Hypertensie en arteriosclerose; angina pectoris 268 Prostatahypertrophie 269 III. Endocrine ziekten in het senium 272 Ziekte van Basedow 272 Myxoedeem 273 Diabetes mellitus 274 Vetzucht 274 Magerzucht 275 Andere ziekten 275 IV. Beïnvloeding der seniele endocrine organen-, verjongingspogingen 276 a. Theorie 276 Gerechtvaardigd zijn van deze pogingen 277 Eol van het endocrinon, vooral op sexueel gebied 278 Testikeltransplantatie (Berthold) . . 278 Proeven van Brown Séquard .... 279 b. Praktijk 280 1. Transplantatie van geslachtsklieren (heteroplast. methodes) 281 a. Testes 281 /?. Ovaria 283 2. Autoplastische methodes 284 a. Onderbinding der uitvoergangen van de testes 284 (). Andere operatieve technieken. . 288 y. Diathermie 288 3. Behandeling met geslachts- en andere hormonen 288 Geslachtshormonen 289 „ uit de gonade 290 „ „ hyp°- physe en uit urine 291 Stoffen uit thyreoidea en bijnierschors. 292 SENIUM EN ENDOCRINON Dat menschen ouder worden, is absoluut zeker. Of zij echter „oud", dat wil zeggen echte grijsaards, moeten worden, wanneer zij hoog bejaard zijn, staat, niettegenstaande millioenen ervaringen, tot dus verre niet volkomen vast. Met andere woorden, de veranderingen, die in het algemeen het oudere organisme onderscheiden van het jongere, behoeven niet bij een bepaalden leeftijd in te treden en theoretisch is niet ondenkbaar, dat een 90-jarige in heel veel opzichten nog met een 45-jarige overeenkomt. Er zijn verschillende redenen, waarom men in een boek als dit over endocrine ziekten een plaats inruimt aan de beschouwing over het senium. Een van deze, waaraan haast iedere leek denkt wordt door de naam ,,verjonging" aangeduidt. Pogingen, om deze door veranderingen van de mannelijke kiemklier te bereiken hebben een groote, misschien een te groote, rol gespeeld. Andere redenen komen wij bij behandeling van ons thema tegen. Voor onze verdere uiteenzettingen is het nuttig het begrip „senium" iets nader te definieeren en ons probleem in verschillende vraagstukken te verdeelen. I. Zijn veranderingen in het endocrine stelsel oorzaak van het senium, is dit dus een endocrine ziekte? Hierbij dringt zich de vraag op, of een dergelijke causale beschouwing eigenlijk wel zin heeft. In ieder geval is van belang de ouderdomsverschijnselen speciaal van de endocrine organen nader te beschouwen. II. Spelen bij de karakteristieke ouderdomsziekten, de arteriosclerose, de prostatahypertrophie enz. veranderingen der endocrine organen een rol? III. Komen in het senium bijzonder veel endocrine ziekten voor, of vertoonen de ook in andere levensperioden optredende endocrine stoornissen in het senium opvallende en typische veranderingen? IY. Is in het senium door doelbewuste beïnvloeding van de endocrine organen (verjongingspogingen), b.v. door toediening van hormonen, een gunstige werking te bespeuren en hebben wij het recht van deze bemoeiingen veel te verwachten? Deze vragen schijnen scherp genoeg gesteld te zijn, de antwoorden zullen echter aan scherpte nog veel te wenschen overlaten. A. Definitie van het senium Bij een eerste poging om tot een definitie van het begrip „senium" te geraken, gaan de opvattingen al dadelijk uiteen. Ware het senium, zooals boven gezegd, een toestand, waarin alle menschen zonder onderscheid kwamen, wanneer zij maar lang genoeg leefden, dan zou men dezen niet pathologisch kunnen noemen in den gewonen zin van het woord; hebben wij daarentegen met een toestand be doen, waarin steeds slechts een gedeelte van de bejaarden geraken, dan zou men wel van een ziekelijke afwijking mogen spreken. In den grond is deze beschouwing niet van essentiëele beteekenis, want waarop het aankomt is, dat zich de „grijsaard" tenminste onderscheidt van het type van den „normalen" mensch, d.w.z. den mensch met zijn normale prestatievermogen op middelbaren leeftijd. Of men de afwijkingen van dezen norm pathologisch wil noemen of niet, is niet zoo belangiijk. Mij lijkt het beter dit eerst dan te doen, wanneer zulke afwijkingen zich reeds op betrekkelijk jeugdigen leeftijd, waarop men ze nog niet verwacht, voordoen. Terwijl men nu bij vele andere van den norm zich onderscheidende toestanden of ziekten — zooals die ook in dit boek worden besproken — b.v. bij den diabetes, bij Basedow, zonder meer weet, wat onder deze namen moet worden verstaan en voor den ervaren arts slechts eenige symptomen voldoende zijn, om de ziekte te diagnostiseeren, is dit bij het senium geenszins het geval. Het is mij niet bekend, dat de stelling: senectus ipse morbus, d. w. z. de ouderdom is op zich zelf al een ziekte, in de medische literatuur streng wetenschappelijk behandeld wordt. Wel zijn dikke folianten over de ziekte van den ouderdom geschreven. Dit is echter geheel iets anders. Het is hier ook geen plaats om een werkelijke symptomatologie van den ouderdom te geven, wij willen hier alleen nog eens de vraag stellen, of niet toch bepaalde veranderingen op hoogen leeftijd intreden, die ten eerste voldoende zijn om de diagnose van „ouderdom" te stellen, zonder eerst naar den geboortedatum te informeeren, die bovendien toereikend zijn om uit te maken, of iemand niet enkel „bejaard" is, maar ook „verouderd". Wat het eerste betreft, kan men zeker niet met een enkel symptoom volstaan, maar zijn er toch een reeks van lichamelijke veranderingen, die samen waarschijnlijk maken, dat men met een hoogbejaarde te doen heeft. De tweede onderscheiding is veel moeilijker te maken, n.1. die tusschen „bejaardheid" en „ouderdom", omdat het begrip van het laatste niet door een bepaald aantal symptomen kan worden weergegeven. Het schijnt gekarakteriseerd te worden door het volledige beeld van de veranderde 'persoonlijkheid. Vooral treden hier ook naast de somatische zekere psychische momenten sterk op den voorgrond, voor zoover men een scheiding tusschen deze beide mag maken bij de beoordeeling van de gedragingen van een mensch. Het zou zonder twijfel loonen, dit vragencomplex meer van nabij te beschouwen dan dit tot dus verre is gedaan en wel met alle middelen, die ons daarvoor in de laatste jaren ten dienste staan. De analyses van filmopnamen kunnen ons inzicht geven in de veranderingen van lichaamshouding, bewegingen en beweeglijkheid en wij mogen verwachten, dat in het arsenaal der psychologie de middelen te vinden zullen zijn om dieper in het zieleleven van oude menschen door te dringen. Men bedenke, dat het lijden van ouden van dagen juist vaak uit de tegenstelling geboren wordt tusschen het oogenschijnlijk geestelijk nog jong zijn en het lichamelijk oud-worden. De bekende woorden: het ongeluk van den ouderdom is niet oud te worden, maar jong te blijven, moge paradox klinken, doch heeft een kern van waarheid. B. Heeft het endocrine stelsel voor het senium bijzondere beteekenis? Met de laatste opmerkingen over de verandering van de geheele persoonüjkheid zijn wij reeds tot het hoofdprobleem voortgeschreden: I. Het senium en de veranderingen der endocrine organen, deze veranderingen als ,,oorzaak" van het senium. a. Zin van een z. g. causale beschouwing. In de inleiding van dit boek is er de nadruk op gelegd, dat juist het endocrine systeem in staat is meer dan elk ander een stempel op de persoonlijkheid te drukken en dat veranderingen in enkele organen van interne secretie het geheel kunnen beïnvloeden. Dit mag men echter daarom niet omkeeren en beweren: de verandering van de persoonlijkheid wordt door veranderingen van het endocrine systeem veroorzaakt. Hoe veelomvattend het begrip van de oorzaak juist op het gebied der medische wetenschap is, hebben wij in de inleiding reeds trachten duidelijk te maken. In de z.g. causale beschouwingswijze liggen vele voetangels en klemmen. Men wil daarbij een bepaald moment als de oorzaak vooropstellen en de andere veranderingen hiervan afhankelijk stellen. Dit gelukt bijna nooit zonder groote willekeur en zonder de feiten geweld aan te doen. Het is dan ook even verkeerd de veranderingen in de endocrine organen als eenige oorzaak van den ouderdom te beschouwen, als het vaatsysteem daarvoor geheel verantwoordelijk te stellen. Ben tijdlang gold de leus: een mensch is zoo oud als zijn vaten. In een onlangs verschenen boek over „Old Age" x) wordt volgens den inleider de ouderdom niet door het aantal jaren bepaald maar „it will probably best been defined by the condition of the heart and arteries, especially the smaller arteries". Het spreekt vanzelf, dat de bloedverzorging voor den toestand van elk weefsel en daardoor voor elke prestatie van fundamenteele beteekenis is en dat bij achteruitgang of ontbreken van deze functie de verrichtingen van het 'organisme tot nul dalen. Daar de bloedverzorging van den toestand, waarin zich de vaten bevinden, afhankelijk is, is de beteekenis hiervan zonder meer duidelijk. Ieder begrijpt echter, dat het belangrijk is, de factoren te leeren kennen, die op hun beurt weer het vaatsysteem ongunstig beïnvloeden. Hadden wij het in de hand deze factoren te wijzigen, dan zou de wetenschap een stap vooruit hebben gedaan. oor ons komt het er op aan het geJieele individu te beinvloeden. Dit kan in zekeren zin geschieden geheel onafhankeüjk van het aangenomen causale verband, of zoo men wil ook juist door dit causale verband overdreven sterk op den voorgrond te plaatsen. Wij bedoelen daarmee, dat men meer of minder elke afwijking van den norm als oorzaak voor de totale verandering kan beschouwen en dus door de bestrijding hiervan kan trachten het tot stand komen van het proces der veroudering te beletten. Om nu bij de tot dus verre genoemde — weliswaar zeer gecompliceerde — systemen (het vaatsysteem en het endocrine systeem) wier veranderingen de voor den ouderdom karakteristieke afwijkingen heeten te veroorzaken, te blijven, is het duidelijk, dat ook, wanneer de primaire verandering niet steeds dezelfde is, éénzelfde therapie tot het doel kan voeren, n.1. verbetering in den toestand te brengen. Eerste geval: de vaten zouden de oorsprong zijn van het kwaad, zij zouden o. a. een geringeren bloedtoevoer naar de schildklier op hun geweten hebben, waardoor deze slecht zou functioneeren, de stofwisseling zou dalen, hart en nieren zouden lijden en ook de vaten dus weer in slechte conditie komen enz. enz. J) Old Age, Actinic Press Londen 1934. Tweede geval', het endocrine systeem zou de primaire oorzaak vormen, de schildklier functioneert b. v. onder den invloed van een „verouderde voorkwab van de hypophyse slechter, de stofwisseling daalt, hart en nieren lijden daaronder, de vaten worden slechter enz. enz. Wij zijn in denzelfden circulus vitiosus verzeild geraakt. Dienovereenkomstig zou b.v. men begrijpt, dat het hier een gefingeerd voorbeeld geldt — toediening van hypophyse-voorkwabhormoon dienstig zijn om den circulus vitiosus te doorbreken, geheel onverschillig, welke van de beide beschouwingswijzen over de causa de juiste is, nog afgezien daarvan, dat geen van deze beiden behoeft te deugen en het waarschijnlijk ook niet doet. Uit dit voorbeeld is het volgende af te leiden: Ook zelfs wanneer het standpunt, om de veranderingen van het endocrine systeem aansprakelijk te stellen voor het ontstaan van het senium, bezijden de waarheid is en dus theoretisch moet worden afgewezen, is het toch van belang deze veranderingen te bestudeeren en te trachten ze te elimineeren. Het doet er dan niet toe, of veranderingen in andere systemen ook een rol spelen. Natuurlijk zullen wij ons tot zeer weinig aanwijzigingen moeten beperken, en wij verwijzen derhalve naar uitvoeriger verhandelingen, b.v. naar het zeer grondige artikel van Bomeis in het Handbuch der inneren Sekretion (uitgever Kirsch), waaraan wij ook vele gegevens ontleenden. b. Ouderdomsveranderingen van de endocrine organen, (morphologische en functioneel e). Het spreekt vanzelf, dat wanneer men een bepaalden leeftijd aanneemt, van waar af men begint de ouderdomssymptomen te bestudeeren, men willekeurig te werk gaat. De lever veroudert om zoo te zeggen reeds in het foetus, de thymus in de jeugd, waarin hij reeds praktisch volledig verdwijnt, enz. Wij willen slechts de veranderingen bespreken, die na het 50ste jaar optreden, waarvan evenwel geenszins vaststaat, dat zij alle progressief in één richting, n.1. in die van afname van de functie, verloopen. Over deze functioneele veranderingen zouden wij graag meer willen zeggen, wanneer wij er slechts meer over wisten. Van de hoofdfunctie, die der productie van hormonen is ons ook in de andere levensperioden weinig bekend. Opgaven betreffende de quantiteit der productie, voor zoover deze nog bestaan, dient men met de grootste voorzichtigheid te beschouwen. (Er wordt verwezen naar hetgeen hierover in de inleiding is gezegd). 1. Veranderingen der geslachtsklieren Deze zijn het langst bekend. Ieder weet, dat bij vrouwen op bepaalden leeftijd het vermogen om te concipieeren ophoudt, bij mannen de potentie afneemt en dat bij beide geslachten een functioneele verandering speciaal wat betreft de sexualiteit intreedt. a. Ovarium. De involutieveranderingen bij den mensch heeft Waldeyer reeds voor 65 jaar zeer uitvoerig beschreven. Het essentieele is de voortschrijdende verkleining der ovaria, wanneer men afziet van de veel voorkomende vergrooting door de vorming van cysten, die echter steeds van pathologischen aard is. Het kleiner worden berust op het verdwijnen der follikels; de laag, waarin deze waren ingebed, de zona parenchymatosa, blijkt bij lengte-doorsnede door de versche ovaria tot een geel-wit gekleurde laag te zijn geworden, die afsteekt van de roodachtige zona vascularis. Reeds 3 è. 4 jaren na het ophouden van de menses ontbreken de follikels in de ovaria; de corpora albicantia kunnen lang bewaard blijven. Interessant is, dat daarentegen het z. g. kiemepitheel nog regelmatig bij oude vrouwen zelfs van 75 jaar, microscopisch is aan te toonen. Dat vandaar nog buisvormige uitstulpingen in het daaronderliggende weefsel worden aangetroffen, behoort tot de zeldzaamheden. Eieren worden daarin niet meer gevonden. Weliswaar heeft men soms bij complicaties door gelijktijdig carcinoom van het ovarium, resp. van de portio, een vorming van oereieren en primair-follikels waargenomen. Het volledige ontbreken van eieren en follikels bij de oude vrouw vormt een opmerkelijk verschil met de tot dus verre onderzochte ovaria van oude zoogdieren. Dit is een belangrijk punt, zooals later zal blijken met bet oog op eventueele reactiveeringen (z. IV). Een reeks van feiten maakt bet waarschijnlijk, dat de beide tot dus verre bekend geworden „vrouwelijke" hormonen: het menformon en het corpus-luteum hormoon (progesteron) voor het grootste gedeelte in de follikels, resp. de daaruit gevormde corpora lutea worden geproduceerd. Ontbreken nu alle follikels, dan is hun ontwikkeling door reactiveerende invloeden onwaarschijnlijk. Overigens schijnt de plaats van ontstaan der hormonen nog lang niet zeker. Dat wij nog niet eens met volkomen zekerheid kunnen beweren, dat de productie b.v. van menformon bij oude vrouwen afneemt, geeft te denken. Onze eigen bepalingen van het menformongehalte in de urme van oude vrouwen door middel van methodes, waardoor op het oogenblik de meest volledige extractie is gewaarborgd, toonen geen duideüjke afname aan. Ook bij vrouwen van over de zeventig of tachtig werden 50 en meer eenheden per L. gevonden; dit zijn dezelfde waarden, die ook bij jongere vrouwen, afgezien van een vermeerdering tijdens de zwangerschap en in het midden tusschen 2 menstruaties of kort voor deze, worden aangetroffen. b. T e s t i s. De onderzoekingen hierover zijn veel talrijker dan die over het ovarium, maar zijn zeker niet altijd sine ira et studio verricht. Voor de voorvechters van de reactiveeringsgedachte was het natuurlijk van belang tenminste zekere morphologische veranderingen te kunnen aantoonen, want bij de grootere waarde, die men in het algemeen aan den bouw van organen tegenover hun functie hecht, is men eerst overtuigd van de waarde van reactiveeringspogingen, zoodra bepaalde morphologische afwijkingen weer kunnen worden opgeheven. Terwijl het ovarium van oude vrouwen zonder meer van dat van jongeren is te onderscheiden, is dit verschil bij de testis veel minder duidelijk. Treft men in het oog vallende veranderingen aan, dan zijn de meeste onderzoekers geneigd, deze op rekening van de een of andere ziekte te schrijven en nemen niet aan, dat deze ook in den norm bij grijsaards voorkomen. Toch schijnt meestal de testis kleiner te worden en te verslappen vanaf het 50ste levensjaar en men neemt aan, dat bij de meeste zestig- en zeventigjarigen een verschil in grootte ten opzichte van jongeren is te constateeren. Bij normale individuen zijn ook op hoogen leeftijd geen sterke structuurveranderingen te vinden, doch er zijn gevallen, waarin een duidelijke sterke (seniele?) atrophie wordt aangetroffen. Meestal wordt de middellijn van de zaadkanaaltjes iets kleiner, de doorsnede eerder hoekig dan rond. De zaadvorming is verminderd, te herkennen aan het kleinere aantal rijpe spermiën als ook van spermatogoniën en celdeelingen. Op sommige plaatsen vindt men, bij het doorzoeken van vele gezichtsvelden, plekken, waar sporen van uitputting te zien zijn en men slechts ronde spermatogoniën en spermatocyten aantreft. Zelfs vindt men in de testes van zeer oude mannen zaadkanaaltjes bekleed met geheel indifferent epitheel. De tunica propria der zaadkanaaltjes is bijna steeds verdikt, wat als een karakteristieke eigenschap voor oude testes geldt. Het tusschenweefsel is — voor zoover een oordeel mogelijk is — wellicht slechts relatief door dikte-afname van de zaadkanaaltjes toegenomen en dienovereenkomstig schijnt ook het aantal LEYDiG'sche cellen vergroot. Zeker is, dat het pigment in de tusschencellen is vermeerderd. Zooals reeds werd gezegd, komen naast de hier beschreven veranderingen ook een reeks gevallen voor, waar deze veel geprononceerder zijn en ten slotte tot het eindstadium der atrophie, tot een fibrosis kunnen leiden. Hierbij wordt echter steeds verband aangenomen met ziekteverschijnselen, zooals arteriosclerose, infectie etc. Ook wanneer de spermatogenese geheel is opgehouden, behoeft dit met de voor het individu veel belangrijker functie van de testes, die der interne secretie, geen verband te houden. Uit- en inwendige secretie schijnen van elkaar tamelijk onafhankelijk te zijn. Dit geldt echter niet, wanneer men onder uitwendige secretie ook de functie \ an het uitstooten van het secreet wil rekenen. De hiervoor noodige potentie schijnt zonder voldoende inwendige secretie niet tot stand te kunnen komen. Terwijl wij van de uitwendige secretie karakteristieke histologische ge gevens kennen, ontbreken ons deze op het oogenblik nog wat betreft de productie van bet mannelijke bormoon. Wij kunnen in ieder geval nog geen morphologische verschillen aangeven, waardoor testes met veel, weinig of ontbrekende inwendige secretie zicb zouden onderscheiden. Een bijzondere rol voor de voortbrenging van het mannehjke hormoon heeft Steinach aan de tusschencellen toegeschreven. Bij den grooten strijd, die tusschen voor- en tegenstanders over de beteekenis van dit orgaan is ontbrand, moet men onwillekeurig denken aan de beschrijving van Heiena's optreden in 2de deel Faust: „bewundert vielund viel gescholten". Nadat het „schelden tegen de opvatting van Steinach langen tijd den voorrang had en het aanzien van de tusschencellen zeer was gedaald, is dit in de laatste jaren door een reeks waarnemingen weer aanmerkelijk gestegen. Ook in ons laboratorium hebben onderzoekingen over de tusschencellen, die zich gedurende de puberteit ontwikkelen (vandaar de naam „puberteitskiier") de beteekenis hiervan voor de 'productie van het mannelijke hormoon sterk in aanzien doen rijzen. In ieder geval geldt dit voor de rat en het ligt voor de hand, dat men met eenige voorzichtigheid deze ervaringen op de menschen mag toepassen. Intusschen kunnen wij uit de ons op het oogenblik ten dienste staande histologische gegevens slechts met groote reserve conclusies trekken betreffende de physiologische functies. Stieve bericht over de testes van een 68 en een 74 jarigen man, waar histologisch geen verschillen waren te vinden. De 68 jarige had sinds 10 jaren geen geslachtelijk verkeer meer uitgeoefend, de krasse 74 jarige echter had dit tot kort voor zijn dood, die als gevolg van een beroerte intrad, nog wekelijks eenige malen gedaan. Hormoonbepalingen leeren ons voorloopig ook nog heel weinig omtrent de geslachtelijke functies. De tot nu toe verstrekte gegevens, ook wanneer zij door critische zoekers zijn meegedeeld, moet men toch nog met groote voorzichtighei beschouwen en zij vereischen nog een grondige controle. De opgave b. v. van Funk, die mededeelde, dat uit testes van oude stieren minder hormoon te verkrijgen zou zijn dan uit die van geslachtsrijpe dieren, stamt uit een tijd, toen de methodes van extractie nog alles te wenschen overlieten. Dat oude mannen in de urine minder mannelijk hormoon uitscheiden dan jonge, schijnt wel juist te zijn. Intusschen vergete men niet, dat men — en wij spreken uit eigen ervaring — in het begin van de ontdekking van het mannelijk hormoon uit één liter urine 1—10 en nu 50—80 E kan extraheeren, zoodat men slechts uit vergelijkende gegevens van éénzelfde laboratorium, dat zeer exact werkt, conclusies mag trekken. Door het gebruik van veel verbeterde methodes, is nu ook onze indruk versterkt, dat mannen boven de 70 jaar minder mannelijk hormoon uitscheiden-, of zij daarom ook minder produceeren, staat nog te bezien. Wanneer wij nog eens op de in den aanvang gestelde vraag terugkomen, of min of meer groote veranderingen in de testes en hun functie oorzaak zijn van zekere ouderdomsverschijnselen, dan moeten wij het antwoord schuldig blijven. Ongetwijfeld zou het van groot belang zijn, eerst eens wat meer materiaal te verzamelen, zoodat ons naast nauwkeurige sectieverslagen van de veranderingen van de testes en van andere organen ook gegevens ten dienste staan betreffende de waargenomen ouderdomsverschijnselen "v oor den dood en wel het liefst door den persoon in kwestie zelf verstrekt. 2. Schildklier Heel vaak heeft men verband gezocht tusschen dit orgaan en de verschijnselen van den ouderdom. (Horsley, Lorand, e. a.) Juist door onderzoekingen van den laatsten tijd is op het oogenblik de opvatting, dat de functies van dit orgaan, evenals die der geslachtklieren bij het ouder woiden zouden afnemen, weer op losse schroeven komen te staan. Het grofste kenmerk voor de veranderde functie van een orgaan is zijn gewichtsverlies. Op grond hiervan meende men tot een verminderde functie te mogen besluiten. Men heeft gevonden, dat de schildklieren van personen boven de 70 jaar vergeleken met die van personen beneden de 60 gemiddeld een lager gewicht hebben. Wil men hieruit een conclusie betreffende een verminderde functie trekken, dan geeft het te denken, dat in het algemeen n 17 de schildklier pleegt te blijven groeien tot omstreeks het 50ste jaar, zoodat volgens verschillende statistieken deze klier tusschen het 20ste en 30ste jaar kleiner is dan die van een 40 of 50 jarige. Mag men hieruit ook tot een geringer functioneeren gedurende de jeugd besluiten? Voor de grootte van de schildklier speelt de streek, waaruit het individu stamt, een bijzondere rol. Het gemiddelde gewicht in een land, waarin de krop endemisch is, is veel hooger dan in andere streken en gewichtsschommelingen hebben hier een geheel andere beteekenis. Een grondig onderzoeker als Wegelin meent echter te kunnen zeggen, dat in Noord-Duitschland, waar practisch gesproken geen krop voorkomt, het normale gewicht van 28 g na het 50ste jaar tot 22.7 g daalt en op hoogen leeftijd zelfs terug kan gaan tot 10 g. Een moment, dat de zaak nog gecompliceerder maakt, is het met den leeftijd toenemende voorkomen van adenomen. Ook schijnt zich een verschil in de geslachten hier kenbaar te maken m zooverre de schildklier van mannen na hun 60ste jaar — en dit geldt voor kroprijke zoowel als voor kropvrije streken — weer gewichtstoeneming zou vertoonen, voor welk feit men natuurlijk ook alweer een verklaring bij de hand heeft. Deze schijnt ons echter niet van groot belang, te meer daar door anderen de tijdelijke groei ook weer in twijfel wordt getrokken. Voor den achteruitgang in de functie van de schildklier wordt ook het verminderde voorkomen van den lobus pyramidalis op ouderen leeftijd als oorzaak aangenomen. Terwijl deze bij kinderen in meer dan 80 % voorkomt, treft men hem bij volwassenen veel zeldzamer aan, terwijl hij bij mannen boven de 60 nog slechts in 30 %, bij vrouwen in 60 % wordt aangetroffen. Bij dieren, paarden zoowel als schapen, is het gewichtsverlies met klimmenden ouderdom tamelijk zeker. Wat leert het Mstologisch onderzoek? In den beginne scheen dit een eenvoudige vraag. Bomeis gaf de volgende beschrijving: kleiner worden der follikels, toenemende groei van inter- en intralobulair bindweefsel. Volgens Clark, die op dit gebied zeer veel heeft gewerkt, kan het kleiner worden der follikels zeer ver gaan, ze verdwijnen gedeelteüjk en op sommige plaatsen vindt men ze opgehoopt en in strengen. De inhoud, het colloid zou als typisch ouderdomsverschijnsel verdikt zijn, daardoor de follikels volledig opvullen, zoodat zij ook met door de fixeervloeistof inkrimpen en de randvacuolen ontbreken. Zoover schijnt bij de verschillende onderzoekers een vrij groote overeenstemming te bestaan; in de beoordeeling van het epitheel, waar het tenslotte toch op aankomt, wijken echter de meeningen zeer uiteen. Bij de Noord-Duitsche schildklieren wordt het epitheel in den ouderdom beschreven als lage kubische cellen, die vaak door opgehoopt en ingedikt colloid aan plaveiselcellen doen denken. Door andere onderzoekers wordt echter gesproken van hooge kubische cellen en verder van het voorkomen van abnormaal groote cellen met helder, gezwollen protoplasma gevuld, wat als een teeken van degeneratie wordt opgevat. Daarentegen hebben onlangs Italiaansche onderzoekers, Dogliotti en Nizzi beweerd, dat het epitheel van deze schildklieren zich juist in een actieveren toestand bevindt, hetwelk herinnert aan dat van Basedowlijders; de verhoogde granuleering verklaren zij in dien zin. Echter niet slechts in de verklaring maar ook in de beschrijving van den feitelijken toestand wijken zij van vroegere onderzoekers af: in plaats van een vermeerderd geven zij een verminderd colloidgehalte aan, wat zij verklaren uit een verhooging van de resorptie. W anneer ik als leek op histologisch gebied op ervaringen van den allerlaatsten tijd in ons eigen laboratorium mag wijzen, blijkt hieruit, dat het histologische beeld bij hetzelfde dier zeer sterk kan varieeren, naarmate men met formol of met Susa (sublimaat enz. en formaline) heeft gefixeerd, zoodat in het ééne geval het oordeel als „zeer weinig actief" en in het tweede geval als „vrij sterk actief" uitviel. Misschien ligt hier een aanwijzing voor rechtmatige twijfel aan een oordeel over de functie van een orgaan op grond van histologische waarnemingen en moet men vooral zeer voorzichtig zijn met vergelijkingen tusschen de waarnemingen van verschillende laboratoria, zoolang men niet overtuigd is van de identiteit der gebruikte fixeeringsmethodes. Bij de onderzoekers bestaat wel overeenstemming aangaande de toeneming van het bindweefsel, een scleroseering, die zich ook bij de arteries bemerkbaar maakt. Wegelin meent, dat het stroma werkelijk op kosten van het parenchym toegenomen is, dat primair te gronde is gegaan. Ook wanneer dit het geval is, zou natuurlijk een verhoogde functie van het overige parenchym het morphologische verlies op bepaalde plaatsen kunnen nivelleeren. Met andere woorden: wij tasten nog in het duister. Ook hier geldt weer als boven bij de testes, van hoeveel belang het zou zijn, om nauwkeurige autoptische gegevens te verzamelen en deze met waarnemingen gedurende het leven te combineeren. Indien men meer pathologischphysiologisch dan pathologisch-anatomisch georienteerde laboratoria zou bezitten, waarheen men ook niet ten gevolge van ziekte gestorven dooden zou brengen, dan zou men reeds iets verder kunnen zijn. 3. Parathyreoidea Het gewicht van dit orgaan schijnt tot het 50ste jaar toe te nemen, van een vermindering op hoogen leeftijd is niets gebleken. Histologisch wordt een vermeerdering van interstitieel vetweefsel en ook van het lipoidgehalte in de cellen beschreven, alsook een zeer matige vermeerdering van het bindweefsel. Ben atrophie van dit orgaan in den ouderdom vindt men nergens vermeld. 4 Hypophyse Dit orgaan heeft, zijn grootte in aanmerking genomen, verreweg den sterksten invloed op het geheele organisme en neemt een belangrijke plaats in in het endocrine systeem. De merkwaardige ,,werlcing van het kleine''1, blijkt uit den machtigen invloed, die uitgaat van het slechts ca. 0,8 g wegende geheele orgaan en de slechts 0,6 g wegende voorkwab. Het gewicht van de hypophyse neemt met toenemenden leeftijd, vooral bij vrouwen, af en het is vooral de voorkwab, die daaraan hoofdzakelijk debet is, terwijl de achterkwab eerder nog groeit. Algemeene achteruitgang van het gewicht begint ongeveer bij het 50ste jaar. Microscopisch zien wij veranderingen vooral in de voorkwab, die zich als een atrophie voordoen, daar de nesten en strengen der cellen smaller zijn geworden en het aantal kliercellen, waaruit ze bestaan, verminderd is. Drie celtypen zijn tot in den hoogsten ouderdom te onderscheiden, ook de verhouding tusschen het aantal dezer cellen, schijnt zich volgens de zorgvuldige onderzoekingen van Rasmussen, aan wien wij de meeste gegevens ontleenden, niet belangrijk te wijzigen. De hoofdcellen vormen iets meer dan de helft van alle cellen, de basophiele slechts 1/11)1 terwijl de rest eosinophiele cellen zijn. De door Sudan te kleuren gedeelten nemen bij voortschrijdenden ouderdom sterk toe en wel beginnend met het perivasculaire bindweefsel en zich later voortzettend in alle cellen. Het bindweefsel om de vaten schijnt zich ook te vermeerderen. De pars intermedia, die in de laatste jaren door de onderzoekers weer duidelijk van de voorkwab wordt onderscheiden, vertoont eveneens vermeerdering van het bindweefsel. \ an de pars posterior zijn geen opvallende veranderingen bekend. Aan de atrophie neemt dus hoofdzakelijk de voorkwab deel, waarvan wij door de physiologische onderzoekingen der laatste jaren weten, dat zij met alle die functies samenhangt, die op hoogen leeftijd afnemen: de sexueele functies, de stofwisseling, etc. Het zal ook wel geen toeval zijn, dat bij de vrouw, bij wie de veranderingen der sexueele functies in het algemeen veel meer uitgesproken zijn dan bij den man, de gewichtsvermindering van de voorkwab zoo veel duidelijker is. Het histologische beeld bij oudere menschen herinnert in sommige opzichten (optreden van zegelring-vorm en in de cellen) aan dat, hetwelk ontstaat na castratie bij ratten en cavia's, waar, zooals bekend is, zeer groote veranderingen in de voorkwab optreden, die door toediening van menformon weer gedeeltelijk ongedaan kunnen worden gemaakt. Of met de zoo juist geschilderde ouderdomsveranderingen van de hypophyse de opvallende vermeerdering van de z. g. gonadotrope stoffen in de urine tijdens het climacterium samenhangt, weten wij niet, daar wij noch over de normale prestaties van de hypophyse, noch over de verschuivingen hiervan gedurende den ouderdom, voldoende georienteerd zijn. 5. Bijnieren In vergelijking met de hypophyse zijn deze organen relatief groot, in verhouding tot het geheele organisme en de rol, die zij daar spelen, zeer klein. Omtrent hun gewicht zijn nog geen nauwkeurige gegevens bekend. Ten eerste ligt dat daaraan, dat zij zeer snel na den dood een verandering ondergaan, en ten tweede daaraan, dat zij zich bij den dood vaak in pathologischen toestand bevinden, waardoor zij alleen reeds door verhooging van het vochtgehalte in gewicht kunnen toenemen. Onder 60 aan een gewelddadigen dood gestorven personen vond Materna slechts 12 maal het gewicht der bijnieren = 10 g en 48 maal tusschen 5 en 9 9 g. Aan gewichtsopgaven van deze organen op hoogen leeftijd kunnen wij dus weinig waarde hechten. Hierbij komt, dat ook herhaaldelijk schorsadenomen bij oudere individuen worden aangetroffen. In het algemeen wordt echter een geringe gewichtsvermeerdering op lateren leeftijd aangenomen. De verhouding tusschen schors en merg wordt ook herhaaldelijk in de literatuur besproken, zonder dat men tot een eensluidende opvatting daaromtrent is gekomen. Structuurveranderingen zijn vooral in de schors waargenomen. De drie bekende lagen worden daardoor verschillend getroffen. De glomerulosa wordt rijker aan bindweefsel en dit zou wel het meest voor het mannelijke geslacht gelden. Hierbij zou ook het lipoidgehalte sneller dan bij de vrouw dalen. De fasciculata wordt ook rijker aan bindweefsel, de reticularis smaller en lipoidarmer, terwijl het bruine pigment toeneemt. In verhouding tot de beide andere lagen wordt de fasciculata breeder. Van het merg wordt een vervetting aangegeven, die de chromeerbaarheid van de cellen doet verminderen. De vaten schijnen sterk te atrophieeren. Herinnert men zich, welke belangrijke veranderingen de bijnieren in den loop van het leven van de muis ondergaan en hoe men bij deze diersoort duidelijke verschillen tusschen de organen van mannetjes en wijfjes kan aantoonen, zoodat men deze verschillen zelfs als secundaire geslachtskenmerken kan beschouwen, dan ligt het voor de hand, dat wij ook bij menschen hier een belangrijk terrein van onderzoek betreffende ouderdomsverschijnselen, dat nog weinig geexploreerd is, mogen verwachten. II. Ouderdomsziekten en Endocrinon. Een tweede onderdeel van het gestelde probleem was, of bij de z.g. ouderdomsziekten het endocrine systeem een bijzondere rol vervulde. Vooreerst de vraag, van welke ziekten is hier sprake? Van die welke practisch alleen op meer gevorderden leeftijd voorkomen, als prostata-hypertrophie, bepaalde gewrichtsof beenziekten, misschien ook arteriosclerose, ofschoon symptomen hiervan zich ook reeds op vroegeren leeftijd kunnen vertoonen. Verder moeten hier modificaties worden behandeld van ziekten, die in elke andere levensperiode ook voorkomen, doch bij oude menschen veelal een ander verloop hebben en tot een andere prognose voeren. Deze kan ongunstiger zijn dan de statistiek over het geheele leven aangeeft, b.v. bij de pneumonie, ze kan ook gunstiger zijn, b.v. bij vele tumoren. Over al deze ziekten van den ouderdom zijn uitgebreide samenvattende verhandelingen verschenen: van J. Schwalbe, „Erkrankungen des Greisenalters" en van H. Schlesinger, „Alterserkrankungen", maar ze zijn reeds 20 of meer jaren oud. Een goed beknopt overzicht van den laatsten schrijver is voor 5 jaren verschenen 1). Leest men deze literatuur door teneinde een antwoord op onze vragen te vinden, dan blijkt dit vergeefsche moeite. Wij kunnen van geen dezer ziekten of hun modificaties met zekerheid zeggen, dat hun ontstaan te danken is aan de een of andere verandering van een of meer endocrine organen. Daar naar mijn meening de waarschijnlijkheid hiervan ook zeer gering is, kunnen wij volstaan met slechts cursorisch op deze ziekten in te gaan. a. Modificaties van gedurende het geheele leven voorkomende ziekten, welke op hoogen leeftijd zich voordoen en verband houden met het endocrinon De meer of minder bekende afwijkingen van longen of *) Schlesinger, Klinik und Therapie der Alterserkrankungen. Thieme Verlag Leipzig. 1930. pleura, tuberculose, croupeuze of broncho-pneumonie, longettering en pleuritiden en emphysema hebben niets met de veranderingen van het endocrine systeem uit te staan. Een zeer indirect verband zou men bij het emphyseem kunnen aannemen, in zooverre de verkalking van ribbeenderen hier een rol speelt. Deze veranderingen in de beenderen zouden met het endocrine systeem wel iets te maken kunnen hebben. Niet veel anders ziet het er uit met de weinig voorkomende ziekten van maag- en darmkanaal. Slechts uit therapeutisch gezichtspunt zij hier vermeld, dat men bij de zelden voorkomende seniele anorexie wel insuline heeft gegeven, (zie voor eventueele doseeringen het hoofdstuk over Magerzucht) echter zonder dat dit tot dusverre eenig resultaat mocht opleveren. Of men het niet toch in voorkomende gevallen, waar alle andere middelen falen, nog eens met insuline moet probeeren, staat te bezien. Een z.g. physiologische achylia gastrica zonder verdere objectieve of subjectieve symptomen wordt bij 10% van de menschen boven de GO jaar waargenomen. Of hierbij veranderingen in den „intrinsic factor" een rol spelen, is niet zeker. Een therapie met maag- of leverpreparaten is hierbij, naar ik meen, nauwelijks toegepast en waarschijnlijk ook overbodig, -daar anaemie en neurologische afwijkingen ontbreken. Hier zij ook gewezen op een geringere levenskans van wZc#s-lijders met maagbloeding boven de 50 jaar (Boom). Misschien is hier aan een verband te denken met een niet goed functioneerende bijnier op hoogeren leeftijd, daar bij kunstmatige verwijdering van dit orgaan ulcera optreden (Freud, Oestreicher). Het afwijkende verloop van verschillende infectieziekten op hoogen leeftijd is tot dusverre niet in verband te brengen met veranderingen in de endocrine organen. Natuurlijk kan men bij de niet te miskennen grootere neiging tot zware collapsen aan een verzwakking van het chromaffine systeem denken, dus van het bijniermerg in hoofdzaak, of misschien ook — minder gelocaliseerd — van de bijnieren in het algemeen; van een afname van hun functie met de jaren, is juist gewag gemaakt Iets speciaals is hierover niet bekend. Toch zou misschien in zulke gevallen aan te bevelen zijn cortine te geven, wellicht in combinatie met preparaten als sympatol, of ephetonin, die dezelfde maar een langer durende werking hebben als adrenaline. b. (Echte) Ouderdomsziekten Beschouwen wij nu de ziekten, die slechts of in hoofdzaak op hoogen leeftijd voorkomen, dan blijkt ook hier nog zeer weinig van een samenhang met endocrine organen. Denkt men aan de seniele veranderingen van beenderen en gewrichten, waarbij vaak vermeerderde of verminderde beenvorming gepaard gaat met verhoogden of verminderden groei, dan ligt natuurlijk de mogelijkheid van eenig verband met de epitheellichaampjes en de voorkwab der hypophyse voor de hand. Ook hierover is echter nog zeer weinig bekend. Aan een verminderde functie van de hypophyse doet de atrophie van de onderkaak denken, die eenigszins een tegenstelling vormt met de acromegalie. Zoo is, afgezien van enkele uitzonderingen (Maresch, Erdheim's mededeelingen over groote adenomen van de glandula parathyreoideae bij seniele osteomalacie), niet bekend of bij de op hoogen leeftijd veel voorkomende beenderen- en gewrichtsafwijkingen morphologische veranderingen van de genoemde klieren in sterker mate of op andere wijze optreden dan het geval is bij normale oude menschen, zooals dit in deel I is beschreven. Bovendien verwijs ik nog naar het artikel van Snapper over von Becklinghausensche ziekte. H. Schlesinger meent, dat de seniele osteomalacie zich speciaal in aansluiting aan een andere endocrine ziekte, zooals b.v. de ziekte van Basedow ontwikkelt, of hier echter nog een ander dan enkel een chronologisch verband bestaat, is onzeker. Aan den anderen kant leiden bepaalde therapeutische resultaten na toediening van menformon bij arthritis dejormans er toe, om het eventueele verband, dat tusschen deze ziekte of andere gewrichtsaandoeningen en de veranderde (verminderde) functie van de geslachtsklieren bestaat, op te sporen. Intusschen moet men, ook zoolang dit verband nog niet duidelijk is, met de menformon-therapie doorgaan en trachten de nu nog schaarsche, gunstige resultaten, zooveel mogelijk aan te vullen. Lichtwitz heeft volgens een mondelinge mededeeling bij een patiënt met een, volgens verschillende methoden zonder resultaat behandelde, arthritis deformans, die practisch bijna onbeweeglijk te bed lag, met 10 subcutane inspuitingen van 5000 E menformon een dusdanige verbetering bereikt, dat de patiënt weer rond kon loopen. Hier zij ook op successen gewezen, welke Kuipers hier te lande kon boeken bij rheumatoïde arthritis met inspuitingen van 50.000 E dimenformon 1 maal per dag gedurende eenige maanden. De huid en wat daartoe gerekend wordt, behoort tot die organen, die meestal bij oude menschen duidelijke veranderingen vertoonen. Of dit in vergelijking van andere organen quantitatieve verschillen zijn, is trouwens onzeker, omdat veranderingen van andere organen morphologisch vaak eerst na den dood, indien ,,überhaupt", worden vastgesteld. Bij de huid en wat daartoe behoort, haren, nagels etc. is evenwel één blik voldoende om de veranderingen waar te nemen, zij zijn het zelfs, die in hoofdzaak het karakteristieke beeld van den ouderdom doen ontstaan. Jadassohn spreekt met recht van ,,de seniele degeneratie van de huid", die den mensch tot grijsaard stempelt. Ofschoon reeds een reeks morphologische veranderingen bekend zijn, willen wij hierop niet verder ingaan, aangezien zij voor ons onderwerp van minder belang zijn en zooals reeds door Prof. Carol in het door hem bewerkte hoofdstuk werd gezegd — men hier meer met vermoedens dan met feiten te doen heeft. De droogheid van de huid, de neiging tot schilfering, de vermindering van de elasticiteit, de grauwe tint, ook de depigmenteering doen voor een deel denken aan ontbrekende schildklierfunctie. Of reeds bij de zeer lastige huidaandoening, pruritus senilis, die zeker verband houdt met de genoemde anatomische veranderingen, voldoende ervaringen met schildklierpreparaten zijn opgedaan, is mij niet bekend. Ook bij Lorand, een der warmste voorstanders van schildkliertherapie bij oude menschen, vind ik daarover geen nadere gegevens. Te noemen zijn gunstige resultaten met miltextract en verder met menformon bij de veel verbreide pruritus vulvae. Dat ik tumoren op deze plaats noem, gebeurt meer, omdat men ze allicht hier zou zoeken, dan omdat ze hier thuis hooren. Zelfs wanneer tumoren op middelbaren leeftijd meer voorkomen dan in de jeugd, heeft men geen recht ze daarom als ouderdomskwalen te beschouwen. Niettegenstaande vele pogingen om een verbandaantetoonen tusschen endocrine stoornissen, gebrek of overmaat van verschillende hormonen en den groei van tumoren is daarover niets met zekerheid bekend. Desniettemin vermeld ik ze in dezen samenhang, omdat ik het niet voor uitgesloten houd, dat later door voortgezette klinische onderzoekingen en door daarop gerichte experimenten, toch nog een samenhang kan blijken, die ook van therapeutische beteekenis zou kunnen worden. De veronderstelling van een bestaand verband heeft vaak reeds zijn nut, omdat men er dan eerder toekomt er naar te zoeken en het wellicht te vinden. Seniele geestes- en zenuw&twij kingen in verband met het endocrine systeem vormen nog een terra incognita. Natuurlijk wordt men bij menschen, wier belangstelling afneemt, die duidelijk stompzinniger worden en een daarmee overeenkomstige gezichtsuitdrukking vertoonen, aan veranderingen, zooals wij die van myxoedeem kennen, herinnerd. Het is ook niet te loochenen, dat enkele goede practici met kleine doses van schildklierpreparaten bij praeseniele stoornissen gunstige resultaten hebben gezien. Het lijkt mij van belang, deze in het oog te houden en de pogingen voort te zetten, ook zonder dat dit tot het aannemen van een causaal verband behoeft te leiden. Hypertensie, Arteriosclerose. Deze worden door velen als een ziekte van den ouderdom beschouwd. In het begin van dit hoofdstuk herinnerde ik immers reeds aan het gezegde: „de mensch is zoo oud als zijn vaten", waardoor de waarschijnlijkheid van een vast verband tusschen ouder doms- en vaatveranderingen wordt uitgedrukt. Daartegenover staat de opvatting, dat arteriosclerose eigenlijk slechts de voortzetting is in versterkte mate van een proces, datreeds bij de geboorte begint. Dit werd in eenvoorafgaandhoofdstuk door Coll.Borst uiteengezet. Leest men dit artikelzorgvuldig door, dan is het niet noodig nog nader op dit onderwerp in te gaan. Dat het meerendeel der menschen, wanneer zij een zekeren leeftijd hebben bereikt, aan hart- en vaatziekten lijden en daaraan ten slotte vaak te gronde gaan, is zeker. Het zou dus van groot belang zijn, wanneer het mocht gelukken, zij het ook slechts in een gedeelte der gevallen, een samenhang met het endocrine systeem te ontdekken, waarbij de mogelijkheid eener therapie eerder gegeven is dan bij andere orgaansystemen. Bij het groote gebrek aan kennis op dit gebied, komt het mij voor, dat wellicht grootere vorderingen zouden worden gemaakt, wanneer men algemeener overtuigd was van het belang dezer vragen en de onderzoekingen aan oude dieren konden worden uitgebreid en zoo mogelijk ondersteund. Misschien zou dit beter zijn, dan dat men met te groot enthousiasme ingrijpende operaties^ voorstelt, zooals sommige Amerikanen doen, die volledige verwijdering van de thyreoidea bij angina pectoris aanbevelen. In het reeds vroeger genoemde moderne Engelsche boek ,,01d Age" wordt deze operatie als „bemoedigend" aangeduid. Coll. Borst heeft deze in het geheel niet genoemd, omdat hij ze nog niet rijp voor bespreking hield. Ik doe het slechts daarom, opdat men niet, nadat ten tweede male het verband met endocrine organen wordt aangeroerd, aan een lapsus denke. Tot de vaatziekten, die in den ouderdom toenemen, kan men ook nog het ouderdomsgangraen, de Raynaudsche ziekte en wellicht ook de ulcera cruris rekenen. Bij de eerste zij op padutine gewezen en op menformon, dat ook bij ulcera goede diensten heeft bewezen. Een onmiskenbaar succes werd onlangs bereikt met tamelijk groote doses menformon (3 x per week 10.000 E subc. of 1 x 50.000 E na 6 weken) bij een geval, dat lang was waargenomen en zich absoluut refractair had gedragen. Ook insuline (door plaatselijk opdruppelen) is herhaaldelijk bij ulcus cruris gegeven. Dat prostata-hypertrophie een echte ouderdomsziekte is, wordt waarschijnlijk door niemand betwijfeld. Daarmee is niet in strijd, dat ook 50-jarigen vaak reeds aan deze ziekte lijden. Tusschen de prostata-hypertrophie en de achteruitgang van de geslachtsfunctie is reeds sinds lang, ook door leeken, een verband aangenomen en zoo heeft men op grond van min of meer plausibele voorstellingen ter bestrijding van deze ziekte operatief in het geslachtsapparaat ingegrepen. Het feit, dat bij castraten, menschelijke zoowel als dierlijke, alle secundaire geslachtsorganen, dus ook de prostata kleiner worden, heeft reeds voor 50 jaren chirurgen van verschillende landen, Launois in Frankrijk, Ramm in Noorwegen, White in Amerika, er toe gebracht de castratie aan te bevelen. Ofschoon men in een groot aantal gevallen {in het begin werd van de helft gesproken) een gunstig gevolg van de operatie, wat betreft een verminderden omvang van de prostata en een verbetering van de blaasfunctie meende te kunnen vaststellen, heeft zich toch het meerendeel der artsen afwijzend tegenover dezen ingreep gesteld, omdat nadien herhaaldelijk een algemeene inzinking het gevolg was, een marasmus, die aan strumiprive kachexie deed denken (Fürbringer). Om dezelfde reden en wegens het groote gevaar van de operatie, die bij de castratie zelf feitelijk nihil is, heeft men onderbinding der naar de testes voerende vaten afgeraden (oorspronkelijk door Bier aanbevolen). Op grond van welke overweging men éénzijdige castratie heeft aanbevolen, is mij niet duidelijk; er werd ook nooit succes van gezien. Wanneer de prostatahypertrophie in dien zin van de testes afhankelijk is, dat juist hun verminderde functie oorzaak van de ziekte is, dan zijn natuurlijk de tot nu toe genoemde methodes, vooral de volledige uitschakeling van de testes, in strijd met een causale therapie. Deze zou men juist eerder verwachten van een verTiooging van de functie van de testes en vooral van de interne secretie. In het laatste gedeelte komen wij bij de verjonging daarop nog eens terug. ^ Hier dient er nog op te worden gewezen, dat de Steinach' sche operatie (en wel de z.g. vorm II), zorgvuldige onderbinding van de gangen tusschen epididymis en testes, door verschillende onderzoekers zeer wordt aanbevolen. Niehans deelt in een onlangs verschenen artikel1) zijn ervaringen mede met 400 patiënten, waarvan bij 96 % een gunstig resultaat werd bereikt. Ook wanneei bij anderen dit gunstige percentage minder groot mocht zijn, verdient toch zeker deze methode de volle aandacht ï Hieraan doet niets af, dat de door Nieiians gepropageerde voorstelling, hoogstwaarschijnlijk niet juist is. Hij stelt zich voor, dat de prostata een klier zou zijn, die als vervanger optreedt voor de testes, wanneer deze met de jaren tot een verminderde secretie overgaan, en dat men door onderbinding van de uitloozingsbuizen van de testes, alles wat door deze wordt geproduceerd, in het lichaam terug zou kunnen houden zoodat de taak van de prostata daardoor weer lichter zou worden, deze in omvang afnemen en ook morphologisch in den vroegeren toestand zou terugkeeren. Wij zijn in Nederland uitgegaan van dezelfde gedachte als Steinach, dat de vermindering van de interne secretie van de testes met de ouderdomsverschijnselen van de prostata iets te maken zou hebben en vonden, nadat wij de beschikking hadden gekregen over het — liever een — mannelijk hormoon uit de urine, zooals het in het preparaat hombreol aanwezig is, Coll. van Cappellen bereid met injecties hiervan proeven bij prostata-lijders te nemen. Steunend op zijn gunstige resultaten hebben eerst andere Kederlandsche artsen en daarna ook buiten- i) praxis 1935, Nr. 10, en Schweiz. Med. Wochenschr. 1934, S. 557. landsche deze therapie met succes toegepast. Men kan wel zeggen, dat in meer dan de helft, ja wellicht in 2/3 van de gevallen, een succes te boeken valt. Het meest leenen zich de beginnende gevallen voor deze behandeling, waarbij men dagelijks gedurende 2—3 weken 4 of misschien beter 20 E inspuit. Juist de zeer hinderlijke verhoogde frequentie van de micties en vooral ook de nycturie worden geringer, de straal wordt weer krachtiger, het persen neemt af, de resturine, voorzoover aanwezig, vermindert. De kuur kan desgewenscht, daar ze geheel onschuldig is, na eenige maanden herhaald worden. Het aantal ervaringen is nog niet zeer groot, ook al doordat het mannelijke hormoonpreparaat nog tamehjk duur is en deze therapie daardoor nog niet op groote schaal is toegepast, maar toch kan men met groote waarschijnlijkheid zeggen, dat men op den juisten weg is. Dit des te meer, omdat ook het dierexperiment een rechtvaardiging van deze therapeutische proefnemingen heeft geleverd. Zie hiervoor de jongste onderzoekingen van S. E. de Jongh. Het is aan hem en ook aan andere onderzoekers gelukt, door het vrouwelijke hormoon, menformon, bij dieren (muizen, honden, apen) veranderingen in de prostata te weeg te brengen, die tot een vergrooting (metaplasie) en blaasstoornissen voeren. De Jongh kon deze veranderingen echter door gelijktijdig gegeven mannelijk hormoon (hombreol) voorkomen. Wij hebben vroeger gevonden, dat mannelijke individuen steeds menformon uitscheiden. Uit de tot dus verre verkregen gegevens, gewonnen uit hormoonbepalingen in urine, voor zoover deze in staat zijn, iets te zeggen over het gehalte aan menformon in het lichaam, krijgen wij den indruk, dat het gehalte aan menformon bij oude mannen niet afneemt, terwijl de hoeveelheid mannelijk hormoon wel schijnt te verminderen. Hierdoor zou het menformon, zonder in absoluten zin af te nemen, een relatief overwicht over het hombreol kunnen verkrijgen en voor de veranderingen van de prostata op hoogen leeftijd verantwoordelijk kunnen zijn. Door toediening van hombreol zou het verstoorde evenwicht weer hersteld kunnen worden. Het is waarschijnlijk, dat toediening van mannelijk hormoon in den vorm, zooals het in de testes voorhanden is, (het voor eenige maanden bij ons door David c.s. ontdekte testosteron) nog betere resultaten zal opleveren, dan de tot dus verre slechts uit urine bereide extracten, die waarschijnlijk slechts het androsteron bevatten. Ook toonden zekere onderzoekingen van den laatsten tijd (Dingemanse, Freud, c.s.) aan, dat door combinatie van het zuivere hormoon met andere stoffen, die op zich zelf onwerkzaam zijn, de werkzaamheid van het testosteron kan worden verhoogd. Men is hier ook nog slechts aan het begin van een zeer interessant probleem. Het is juist bij deze ziek te, \v;i;i nuui, naar men zegt, de helft der mannen boven de zestig jaar lijden, te hopen, dat de hormoontherapie aan de verwachting zal beantwoorden. Er zou hierdoor dan tevens een voorbeeld worden gegeven, van hetgeen kan worden bereikt, wanneer experiment en kliniek, theorie en praktijk, hand aan hand gaan. III. Endocrine Ziekten en Ouderdom, In de voorafgaande hoofdstukken over de verschillende endocrine ziekten hebben de schrijvers bij hun bespreking zelden medegedeeld, of deze bijzondere modificaties gaan vertoonen op hoogen leeftijd of dat zij met de jaren in frequentie toenemen. Wij kunnen hier kort zijn. Het voorkomen van de zielcten van de schildklier neemt met de jaren niet toe, eerder af. Dit zou daaraan kunnen liggen, dat lijders aan ernstige afwijkingen van de schildklier niet oud worden. Toch zijn er gevallen, waar de ziekte eerst op hoogen leeftijd manifest wordt en zich ontwikkelt en waarbij men mag aannemen, dat haar ontstaan reeds jaren terug ligt. Zeker treft men ook patiënten aan, bij wie zich op hoogen leeftijd de ziekte zeer snel met al haar symptomen ontwikkelt, zonder dat men na kan gaan, wat hiervan de oorzaak is en zonder dat lichte afwijkingen uit vroegere jaren uit de anamnese blijken. Soms worden ook psychische traumata als 001- zaak aangegeven. H. Schlesinger, aan wien ik bij deze beschouwingen veel heb ontleend, meent, dat de acute ziekte van Basedow in den ouderdom bijna altijd gevolg zou zijn van een jodium-thyreotoxicose. Hij deelt mede, dat vele patiënten (waarschijnlijk op grond van snelle vermagering) met de onjuiste diagnose van een onbekenden tumor in de kliniek komen, terwijl de oorzaak van de ziekte veelal moet worden gezocht in het gebruik van jodium, dat dikwijls in zeer kleine hoeveelheden, b.y. door het bestrijken van het tandvleesch met jodiumtinctuur, het aanstrijken van furunkels etc., is gebruikt. Tot de jodiumhoudende middelen behooren ook schildklierpreparaten, zoodat het gebruik hiervan voor ontvettingskuren als aetiologisch moment in aanmerking kan komen. Zelfs wanneer deze opvatting van Schlesinger iets overdreven is, is het toch wenschelijk, dat de practiseerende arts met deze mogelijkheid rekening houdt en bij elke snelle vermagering, speciaal bij oude menschen, die geen verklaring vindt in een mechanische stoornis in het maagdarmkanaal of in diabetes en ook geen psychische oorzaak heeft, aan een thyreotoxicose denkt. Een miltzwelling, langdurige koorts zouden niet hier tegen, doch er voor pleiten. Dat de dikwijls groote hoeveelheden jodium, die men lijders aan syphilis, ook zeer bejaarden geeft, zelden Basedow veroorzaken, zou liggen aan een, met een atrophische verandering van de schildklier gepaard gaande, verhoogde jodium-tolerantie en bovendien aan een door de syphilis sterk gestegen jodium-bindend vermogen van het bloed speciaal van de globuline fractie; dit is bij lijders aan deze ziekte veel sterker dan bij normalen en bij dezen weer sterker dan bij Basedow patiënten. (Freund) Wat betreft de therapie ook van den ouderdoms-Basedow zij "verwezen naar het artikel van Prof. Snapper. Over de opvatting, dat men myxoedemateuze en ouderdoms"v eranderingen met elkaar meent te kunnen vergelijken, ja te kunnen identificeeren, hebben wij reeds gesproken. Hier kan eigenlijk slechts gezegd worden, dat het echte myxoedeem op hoogen leeftijd postoperatief en ook na veretteringen aan den hals na operaties evengoed voorkomt, als in andere levensperioden. Veel vaker worden natuurlijk onvolledige vormen aangetroffen. Worden deze door den arts juist herkend en met succes met schildklier behandeld, dan kunnen ze hem den naam van een toovenaar verschaffen. De syphilis wordt her- 11 18 haaldelijk als oorzaak voor het ontstaan der ziekte aangenomen, daarom moet men bij het onderzoek niet nalaten een wassermann-reactie te doen en zoo noodig met de thyreoidea-behandeling een anti-luetische te combineeren. Diabetes mellitus. In het speciaal aan deze ziekte gewijde hoofdstuk heeft reeds Coll. Borst meegedeeld, dat ongeveer de helft van alle diabetes gevallen eerst na het 50ste jaar aan het licht treedt. Toch mag men niet van een ouderdomsziekte als zoodanig spreken, omdat het aantal gevallen van diabetes niet met het stijgen der jaren toeneemt. Meestal onderscheidt zich de omstreeks het 50ste j aar vastgestelde diabetes niet van die, welke op lateren leeftijd optreedt. Maar er doen zich ook gevallen voor met zeer weinig symptomen, waar eerst bij gelegenheid "v an het een of andere onderzoek toevallig de diagnose wordt gesteld. Intusschen doet ook het sinds langen tijd bestaan van furunkels, pruritus, exzema, ook kataract aan diabetes denken. Volgens van Noorden zou vaak niettegenstaande hooge nuchtere bloedsuikerwaarden, het gehalte aan urinesuiker niet zeer hoog en de polyurie weinig uitgesproken zijn. H. Schlesinger spreekt nog van een ander type, vooral bij oude vrouwen voorkomend, waarbij op een reeds lang bestaande polyurie en glycosurie onvoldoende is gelet, totdat vrij plotseling een matige of ernstige diabetes optreedt. Zulke patiënten gaan dan vaak met ernstige hart verschijnselen en niet in coma te gronde. Betreffende dieëtbehandeling en ook voor de insulinetherapie verwijs ik naar het hoofdstuk van Coll. Borst. Vetzucht, die op hooge leeftijd optreedt, kan men nog eerder dan die uit andere levensperioden tot de endocrme stoornissen rekenen, daar het aantal menschen, dat op hoogen leeftijd slechts door te veel eten aan vetzucht lijdt, hoewel hun geringere beweeglijkheid deze in de hand zou kunnen werken, betrekkelijk klein is. Men onderscheidt reeds lang vette en magere grijsaards; bij de eerste is de verdeeling van het vet vaak anders dan bij dikke menschen van middelbaren leeftijd. Bij oude menschen kunnen zeer zware hangbuiken gepaard gaan met zeer magere extremiteiten. Bij uitgesproken gevallen spreekt men van lipoid-dystrophie. De behandeling van seniele vetzucht is nog moeilijker dan die op andere leeftijden, omdat men met ingrijpende kuren zeer voorzichtig moet zijn wegens gevaren voor het hart en de mogelijkheid van het optreden van de bovengenoemde thyreo-toxicose. Magerzucht. Dit is, als men zoo wil, een „kwaal," die bij het meerendeel van oude menschen optreedt. Zooals ik boven zeide, zijn zelfs dikbuikige menschen hiervan niet geheel vrij, daar zij vaak lijden aan een sterke vermagering van armen en beenen. Men kan wel aannemen, dat bij het meerendeel der menschen na het 70ste ook bij velen na het 60ste jaar het gewicht afneemt. Het optreden van huidplooien, waarop wij reeds vroeger wezen, is hiervan een gevolg. Geheel duidelijk is niet, waardoor de vermagering ontstaat, daar de stofwisseling bij oude menschen daalt, zelfs tot de helft van de normale. De oorzaak zou dus slechts in een veel geringere voedselopname moeten liggen. Toch blijft merkwaardig, dat dikwijls noch aan de oude menschen zelf, noch aan hun omgeving een achteruitgang van den eetlust opvalt, ja dat men zelfs in tegendeel vaak een zekere gulzigheid kan waarnemen. De vele sprookjes en sagen over vraatzuchtige magere heksen berusten zeker ook op veelvuldige waarnemingen van dien aard in oude tijden. Voor behandeling komt de seniele magerzucht nauwelijks in aanmerking, behalve wanneer daaraan de vroeger genoemde gevaarlijke anorexie ten grondslag ligt. Yan veranderingen van de andere in vroegere hoofdstukken genoemde endocrine ziekten, die voor den ouderdom karakteristiek zouden zijn, is eigenlijk niets meer te zeggen. Hoogstens is te waarschuwen voor een verkeerde diagnose van diabetes insipidus (op grond van polyurie en urine van lage concentratie), daar op hoogen leeftijd een nier- aandoening hieraan schuld kan zijn. Hetzelfde geldt voor de diagnose: ziekte van Addison, bij toenemende zwakte en verkleuren van de mondholte, daar deze juist bij oude menschen ook zonder dat dit een bedenkelijk symptoom behoeft te zijn en ook bij tabakkauwers kan voorkomen. IV. Senium en de Beïnvloeding van endocrine Organen, Toediening van Hormonen (Verjonging.) a. Theoretische Beschouwingen In het begin van dit artikel over ouderdomsverschijnselen stelden wij de vraag, of de mensch, die oud in jaren wordt ook oud in wezen moet worden en er dus met het \ oortschrijden van het leven een vermindering van bepaalde functies onvermijdelijk gepaard moet gaan. Geeft men op deze vraag een bevestigend antwoord, dan is de dood ook zonder het accidenteel optreden van uitwendige schadelijke invloeden onafwendbaar. Aan het meerendeel der menschen en vooral van de artsen, die in het practische leven staan en het speculatieve graag vermijden, is zelfs het stellen van een dergelijke vraag onsympathiek. Zonder er verder op in te gaan, verwijs ik naar de zeer interessante beschouwingen van Marinesco over „méchanisme biochémique de la vieillesse," waarin ouderdom en dood als onvermijdelijk worden beschouwd. Ook andere onderzoekers staan op hetzelfde standpunt. Marinesco beschrijft ook belangrijke veranderingen der histologische structuur juist in het zenuwstelsel. Verder maak ik attent op de regelmatig voorkomende veranderingen, door Ruszicka en zijn leerlingen beschreven, van het colloïd (vermindering der dispersiteit) en op de beroemde beschouwingen van Metschnikoff en vele anderen. Het zou ons te ver van ons thema afvoeren, om op al deze nader in te gaan. Ik wil er slechts den nadruk op leggen, dat ook wanneer men ouderdom en dood als aboluut gebonden aan het leven beschouwt, toch de pogingen om deze verschijnselen zoo lang mogelijk op te schorten niet in strijd zijn met deze opvatting. Men behoeft niet aan den eeuwigen vrede te gelooven, om zich met volle kracht aan het behoud van dien vrede te wijden. Het streven om het oud-worden, althans de ouderdomsverschijnselen te bestrijden, bestaat zeker al even lang als de strijd tegen ziekte in het algemeen. Hiermede is niet zonder meer het streven naar „verjonging" identiek, hoewel dit eveneens reeds zeer oud is: verjongingsbron en tooverdrank, die den ouden grijsaard Faust tot een jongen man herschiepen, hebben steeds de phantasie van de menschen bezig gehouden, ook al zal een „terugdraaien" van de natuur, dus een echte verjonging wel altijd zeer onwaarschijnlijk blijven. Daarentegen is de wensch, om een zich ontwikkelend proces te vertragen en een schijnbaren stilstand teweeg te brengen, zeker niet ongerijmd. Indien men het voortschrijden van den ouderdom opvat als een vermeerdering van z.g. regressieve verschijnselen, die dan de overhand krijgen, is het niet ondenkbaar, dat men deze kan remmen. Er zijn ook te vaak veranderingen, die ons als „verjonging" imponeeren, waargenomen, dan dat men daaraan nog kan twijfelen. De oude, gebogen, zich met kleine stapjes langzaam voortbewegende man, met doffe oogen, vermoeide gelaatsuitdrukking, gerimpelde, droge huid, koude, atrophische handen, kan plotseling bij het hooren van het een of andere bericht of bij het beleven van nieuwe, vooral sexueele, prikkels, „niet te herkennen" veranderingen ondergaan: hij loopt weer rechtop, zijn bewegingen en blik zijn levendig, zijn aandacht gespannen, zijn handdruk krachtig en warm. Hoelang een dergelijke toestand aanhoudt, is niet te voorspellen, maar in ieder geval is het onjuist, een dergelijke opvallende verandering te loochenen. Dat hierbij het enjdocrine systeem een rol speelt, is zeker en daarmee komen wij weer op onze eigenlijke vraag terug. Zooals wij in het eerste deel gezien hebben, ligt de gedachte voor de hand, om door verandering van de interne secretie, hetzij door directe beinvloeding van de endocrine organen, hetzij door toediening van hormonen, stoornissen, zooals ze zich op hoogen leeftijd voordoen, uit den weg te ruimen of te voorkomen. Hoe meer het individu baat vindt bij zekere therapeutische maatregelen, des te meer zal het geneigd zijn, deze te beschouwen als middel ter afweer van den ouderdom of zelfs ter verjonging. Een onvermogen, dat men zoo vaak in de geneeskunde aantreft, om scherp begrippen te formuleeren, is ook hier schuld, dat men bij voorbaat proeven in deze richting als onwetenschappelijk afwijst. Dat hieraan vaak de onderzoekers zelf en de medici, die deze therapeutische maatregelen propageeren, als ook de leekenpers, die voorbarige en overdreven berichten hierover lanceert, schuld hebben, kan niet worden ontkend. De weerstand wordt nog verhoogd, doordat verreweg de meeste experimenten zich op sexueel gebied afspelen. Dit spreekt ook vanzelf, daar, zooals wij in het eerste deel reeds kort hebben besproken, het juist de morphologische en functioneele veranderingen van de geslachtsorganen zijn, die zich als ouderdomsverschijnselen manifesteeren. Bij de beteekenis der sexualiteit voor het individu, lag steeds de gedachte voor de hand, dat de sexueele achteruitgang niet een „gevolg" is van het oud-worden, maar omgekeerd als zijn „oorzaak" moet worden beschouwd. Kon men dezen sexueelen achteruitgang beletten,dan zouden ook de andere ouderdomsverschijnselen meer of minder uitblijven. Dat werkelijk een deel van deze ouderdomsverschijnselen echte „uitval''verschijnselen zijn en wel van den kant van de nog aanwezige, maar niet meer zeer werkzame kiemklier, is uit vele waarnemingen duidelijk gebleken. Het verouderde lichaam en het gecastreerde organisme vertoonen veel punten van overeenkomst. Door transplantatie werd immers de gecastreerde haan weer „jeugdig." Het is ook geen toeval, dat de leer dei interne secretie juist zijn oorsprong vond in proefnemingen met de mannelijke kiemklier, ofschoon het nadien nog 80 jaar moest duren, voordat het interne secreet van deze klier werd aangetoond en het eerst in dit jaar hier te lande gelakte, het increet zelf als chemisch zuivere stof onder den naam Testosteron te bereiden (David c.s.) Het is misschien meer psychologisch of sociologisch interessant na te gaan, waarom men bij het spreken over ouderdomsverschijnselen veel eerder aan die van den man denkt en er in de meeste talen slechts voor den (mannelijken) „grijsaard" een woord bestaat en waarom ook verjongingspogingen, afgezien van uitwendige cosmetiek, practisch slechts bij den man verricht zijn. Misschien ligt het daaraan, dat de sexualiteit voor de vrouw meer bezwaren met zich brengt dan voor den man en dus bij de eerste de wensch minder groot is naar volledige terugkeer van de geslachtsfunctie met alle consequenties daaraan verbonden. Het sterkst werd de aandacht op deze problemen gevestigd door de onderzoekingen van Brown-Séquard, toen deze eerst zich zelf door inspuiting van extracten uit stierentestes „verjongde." In aansluiting aan zijn mededeelingen in de Académie des Sciences in Parijs zijn vele honderde publicaties verschenen en de wensch om zich te laten behandelen moet zoo overweldigend zijn geweest, dat de Parijsche politie tusschen beide moest komen. Helaas is sindsdien dit gebied vaak met meer ijver en minder inzicht betreden, dan voor het bereiken van werkelijk belangrijke resultaten dienstig was. Ethische, sociale, moreele, aesthetische en andere overwegingen hielpen veelal de zaak vertroebelen. Wij willen ons hier van elk oordeel onthouden en slechts nagaan, wat biologisch is bereikt en welke medische indicaties in aanmerking komen. b. Practische gegevens Er zijn tweeërlei pogingen, om het verouderde organisme te beinvloeden, ten eerste door stimuleeren van de productie van de eigen sexuaalhormonen en ten tweede door de ontbrekende hormonen van buitenaf toe te voeren. Dit toevoeren kan geschieden door het inplanten van vreemde klieren of door toediening van hormoonhoudende extracten. Deze onderscheiding berust meer op de behoefte aan een logisch overzicht, dan dat zij voldoende rekening houdt met de werkelijkheid. Spuit men b.v. hypophysevoorkwabextracten in, dan voorziet men misschien in een ontstaan tekort aan secreet van de voorkwab, maar men stimuleert tevens de secretie van de kiemklieren. Zoo werkt misschien transplantatie van kleine stukjes testes ook stimuleerend en niet slechts door het inbrengen in het lichaam van de kleine hoeveelheid hormoon, die in de getransplanteerde testes aanwezig was. Hoe dit ook zij, als groepeering aan de hand van de ons ten dienste staande ervaringen schijnt ons de volgende indeeling de doelmatigste: 1) Transplantatie (heteroplastische methode.) 2) Vasoligatuur en verwante operaties (autoplastische methode.) 3) Toediening van geslachts- of andere hormonen. Zooals ik zeide, is het volkomen te verdedigen, wanneer wij de ervaringen b.v. met thyreoidea bij dit gedeelte, dat feitelijk slechts handelt over therapeutische maatregelen op genitaal gebied, onderbrengen. Dergelijke maatregelen hebben immers bijna steeds ten doel, het geheele organisme te beinvloeden en berusten op het feit, dat de invloed op één klier, zich ook over de andere uitstrekt. 1, Transplantatie (heteroplastische methode). a. Testes. De inplanting van een testis bij een kapoen door Berthold in 1849 vormt het overigens bijna geheel in het vergeetboek geraakte uitgangspunt van al deze proeven, zooals wij reeds vroeger hebben meegedeeld. Eerst in 1914 zijn een reeks van ervaringen bij zoogdieren verzameld, waaraan zich vooral de namen van Harms en Steinach en vanaf 1918 dien van Voronoff verbinden. Om de historie geen geweld aan te doen, moeten wij ook hier Brown-Séquard vermelden, die reeds in 1875 bij oude honden testes van caviae — weliswaar zonder eenig succes — trachtte in te planten. De transplantatie bij den mensch gelukte het eerst in 1913 aan Lespinasse en wel van stukjes menschelijke testes. Apen-testes werden in 1920 door Voronoff ingeplant en het feit, dat ontegenzeggelijk resultaten ook bij zoogdieren worden gezien, rechtvaardigt hier niet slechts het ernstig voortzetten van deze pogingen, doch verplicht zelfs hiertoe. Immers in meer dan een dozijn zeer gunstig bekend staande laboratoria, zijn homoplastische transplantaties (bij caviae, ratten, katten, honden, paarden, runderen) met zoo opvallend gunstige resultaten verricht, dat het dwaasheid zou zijn, deze in twijfel te trekken. Op hen, die daaraan twijfelen zal nog bijzonderen indruk maken, dat de Fransche regeering tamelijk veel geld ter beschikking heeft gesteld, om bij schapen de wolproductie door transplantaties te verhoogen. Practische beteekenis heeft eigenlijk slechts de inplanting van testes van hoogere apen [chimpansé's, bavianen, meerkatten (cercopitheeus)] daar men over de organen van menschen toch slechts zelden de beschikking heeft. Waar dit wel het geval is, moeten de gevers bij voorkeur tusschen de 19 en 35 jaar zijn. Ook bij apen wordt een bepaalde leeftijd aanbevolen, die naar de tanden en het uitzien van de sneevlakte van de testes wordt beoordeeld. Van de goede gezondheid van de te gebruiken apen moet men zich vooraf door observatie gedurende eenige weken en door onderzoek van het bloed op spirochaeten vergewissen. De testes van andere dieren, die op zich zelf veel gemakkelijker te verkrijgen zijn, vertoonen geen werking. Hoewel vele schrijvers beweren, dat de organen dagenlang in bevroren toestand kunnen worden bewaard, moet toch zeker aan zoo vcrsch mogelijk materiaal de voorkeur worden gegeven. De door Voronoff aangegeven methode wordt op het oogenblik het meeste gebruikt. De apentestis, die zoo lang mogelijk in situ en in verbinding met zijn vaten blijft, wordt als een sinaasappel in vieren gedeeld. Een van deze deelen, wordt na bijsnijden door middel van vier hoeknaden aan het tevoren gescarificeerde oppervlak van den menschentestis en wel op het pariëtale blad van de tunica vaginalis propria bevestigd. Van groote beteekenis schijnt te zijn, dat het getransplanteerde stuk niet langer dan 1—2 minuten zonder bloedverzorging of verbinding met den menschelijken testis blijft. Andere methodes laten wij hier onvermeld, zoo ook de herhaaldelijk aanbevolen inplanting op andere plaatsen b.v. in de M. obl. ext. of M. reet. abdom. Wat de resultaten betreft, verwijs ik naar de mededeelingen van Voronoff, die zeker over de meeste ervaringen beschikt; helaas zijn deze — dit moet hier wel worden gezegd — zoo weinig nauwkeurig beschreven, dat ze den twijfelaar niet overtuigen kunnen, wel wekken zij den indruk, dat er toch zeker wel „iets van aan" is. Het geloof hieraan wordt nog versterkt, wanneer men kennis neemt van de vele exact beschreven proefnemingen bij dieren van andere schrijvers. Wij kunnen hierop niet verder ingaan. Yoronoff geeft op,slechts dan van een,,succes" te spreken, wanneer 3 jaar na den ingreep de „gunstige verandering" nog stand houdt. Intusschen laat deze definitie misschien wel iets te wenschen over. Een statistiek van 1930 loopt over 426 door hem geopereerde gevallen, waaronder 64 op hoogen leeftijd van 70—85 jaar en 236 op jongeren leeftijd van 55—70 jaar, terwijl de rest zich over andere gevallen, geopereerd wegens verschillende indicaties, verdeelt. \ an de eerste 64 oude menschen, waarbij zich als symptomen van den ouderdom de gewone verschijnselen, algemeene lichaamszwakte en impotentie voordeden, vertoonden 16 na 4 tot 6 jaar nog een duidelijk verbetering tegenover den toestand vóór de operatie, 31 na 3 tot 4 jaar, terwijl 17 op geen noemenswaardige of langdurende verbetering konden bogen. Dus bij 74% een positief resultaat! Bij de tweede groep van 236 vroegtijdig verouderde mannen met afneming van lichamelijke en geestelijke arbeidskracht en verzwakking van de geslachtsfunctie kon in 146 gevallen na 5—6 jaar nog een gunstige invloed van de operatie worden geconstateerd en in 67 gevallen nog na 3—4 jaar, dus 90 % positieve resultaten. Van de gevallen dezer groep, die aanvankelijk gunstig reageerden, maar waarbij geen blijvend resultaat werd bereikt, werd bij 39 een tweede transplantatie verricht en hiervan blijven weer 36 (92 %) meer dan 3 jaar, daarvan 21 meer dan 5 jaar in een gunstigen toestand. Een reeks van schrijvers stelt vertrouwen in de onderzoekingen van Voronoff, een ander gedeelte staat er afwijzend tegenover. Dit zijn echter chirurgen, die slechts over 4 of nog minder eigen gevallen beschikken. Men moet overigens toegeven, dat juist bij de gunstigste gevallen van Yoronoff nauwkeurige beschrijvingen ontbreken. In het reeds herhaaldelijk aangehaalde artikel van R o:\ieis vat deze nog eens een nauwkeurig waargenomen geval van Leotta en Peracchia samen. Het gaat hier om de overplanting van den testis van een 22 jarigen lijder aan kryptorchismus bij een 68 jarigen prostatalijder met sterke mictiebezwaren. De patiënt werd gedurende het eerste jaar na de transplantatie 11 maal goed onderzocht: gewicht, basale stofwisseling, pols, ademhaling, dynamometrische prestatie, voor een gedeelte ook bloeddruk. Bij een gewicht van 62 Kg. was in het begin de stofwisseling — 25 %, deze steeg in den loop van 3 maanden bij een gewichtsvermeerdering van 2.8 Kg. tot + 20 %. De bloeddruk is in dezen tijd van 190/120 tot 145/85 gedaald, de pols van 68 op 76 gestegen; de potentie is teruggekeerd; reeds 12 dagen na de operatie werd een erectie waargenomen. De prostata was duidelijk in omvang afgenomen'). De algemeene toestand liet niets te wenschen over. Na een jaar was het gewicht weer 2 Kg. gedaald, de stofwisseling nog + 5 %; de prostata nog van gelijke consistentie en grootte als na het eerste kwartjaar, de algemeene toestand goed. Uit ruimtegebrek heb ik in dit voor practici bestemde boek de ervaringen bij dieren niet genoemd en wil ik ook op de pathologisch-anatomische verschijnselen in het getransplanteerde stuk en de theoretische beschouwingen, die zich daaraan vastknoopen, niet verder ingaan. Naar mijn meening bestaat er alle reden de proeven voort te zetten op grond van de tot dus verre verkregen ervaringen bij menschen en de veel beter waargenomen, althans veel beter beschreven resultaten bij dieren, waarbij ontegenzeggelijk van een „verjonging" van het verouderde organisme ten gevolge van de operatie kan worden gesproken. Deze proefnemingen vereischen echter een zoo nauwkeurig mogelijke waarneming van de psychische zoowel als somatische verschijnselen vóór en na den ingreep. /?. Transplantatie van Ovaria. Hier kunnen wij zeer kort zijn. Het aantal der gevallen, *) Dit is zeer goed in overeenstemming met de voorheen genoemde moderne opvatting over prostata-hypertrophie. waarin bij vrouwen ter bestrijding van de seniliteit een transplantatie werd verricht, is zeer gering en de oudste vrouw bij wie het werd geprobeerd was nog geen 60 jaar. Voorzoover van resultaten kan worden gesproken, strekken deze zich toch niet uit over een langen duur (hoogstens 1| jaar); voor een activeering van het eigen nog aanwezige ovarium spreekt niets. Dit is ook nauwelijks te verwachten. 2. Autoplastische Methodes Voor zoover hieronder operatieve methodes worden verstaan, zijn deze uitsluitend bij mannen toegepast. De grootste rol speelt hierbij: a. Onderbinding van de uitvoergangen van den testis. Steinach, op wiens vroegere proefnemingen al de latere steunen, ging uit van de idee, dat door afsluiting van de uitwendige secretie van de testes een vermeerdering van de inwendige secretie zou plaats vinden. Een dergelijke vermeerdering aan te toonen zal misschien later, door het vaststellen van het gehalte aan inwendige secretie in het lichaam, mogelijk zijn, op het oogenblik wordt ze slechts aangenomen op grond van veranderingen, die men aan die verhoogde afscheiding toeschrijft. Zooals reeds eerder werd opgemerkt, moet men de beoordeeling van het klinische resultaat van de operatie niet afhankelijk stellen van het feit, of de theorie, waarop ze steunt juist is of niet. Zij moet dus ook onafhankelijk zijn van de vraag, of er een verhoogde afscheiding is van mannelijk hormoon en zeker daarvan, of dit in de z.g. puberteitskiier, het interstitium wordt gevormd en dit orgaan dus veranderd is of niet. Dit geldt zoowel voor den verdediger als voor den tegenstander van de operatie. Het klinische resultaat wordt niet beter, wanneer men een sterken groei van het interstitium kan constateeren, of slechter, omdat men geen enkele morphologische verandering van de testes kan waarnemen. De ervaringen na onderbinding zoowel van de ductus deferentes als van de vele gangen tusschen testes en epididymis, (2de operatie volgens Steinach), betreffende reactiveering van dieren, zijn grootendeels gunstig. Men heeft het meest met ratten gewerkt. Maar ook bij andere zoogdieren, b.v. gemzen, katten, vooral ook bij vooraf goed geobserveerde honden, werd vaak een niet te loochenen resultaat bereikt. Dit wordt ook door besliste tegenstanders van de andere steinach'sehe ideeën, b.v. door Stieve, erkend. Een bijzonder kenmerk is, dat een verbetering in den algemeenen toestand zich slechts langzamerhand ontwikkelt, hoewel zij soms ook reeds na een week bemerkbaar wordt, dat aan den anderen kant echter vaak na een zeker aantal maanden, meestal binnen het halve jaar, de toestand weer ongunstiger wordt. Een opvallend en objectief goed waar te nemen verschijnsel is een verhooging van den eetlust met veelvuldige maar niet regelmatig voorkomende gewichtstoeneming bij honden. Zoo nam Wilhelm b.v. een gewichtsvermeerdering van 15 Kg. in 7 maanden waar. De tot dus verre bij dieren verrichte stofwisselingsonderzoekingen zijn te weinig talrijk om conclusies daaruit te trekken. Onmiskenbaar is een invloed op de huid, vooral wat betreft de dikte en glans van de vacht, een sterkeren turgor en grootere vetafzetting. Over een nieuw-vorming van tanden wordt bij katten (Kustria) bericht. Over de meermalen beweerde verbetering van troebeling van de oog-media (hoornvlies, ouderdomsstaar) zijn de meeningen nog verdeeld. De geslachtsdrift wordt volgens vele schrijvers na een verschillend langen tijd (|—6 maanden) in vele gevallen verhoogd of keert terug, in andere gevallen blijven dergelijke veranderingen uit. De verbeteringen houden zelden langer dan eenige maanden stand. De niet-klinische veranderingen moet ik wel stilzwijgend voorbijgaan, ofschoon zij wetenschappelijk zeker niet minder interessant zijn, b.v. de z.g. protoplasmahysteresis van Ruzicka, de morphologische veranderingen in het bijzonder aan de voorhoorncellen, waargenomen door Wilhelm en vooral de ten deele zeer nauwkeurig beschreven veranderingen aan testes en secundaire geslachtsorganen. Xu echter het belangrijkste: de ervaringen bij menschen. Hier geldt nog in verhoogde mate, wat boven bij de transplantaties is gezegd, dat wij beschikken over weinig kritische, objectieve of statistisch verwerkte mededeelingen, maar, dat men zich toch den indruk niet ontveinzen kan, dat deze onderzoekingen recht van bestaan hebben en ernstig dienen te worden voortgezet. Ook al zijn reeds honderde gevallen in de literatuur beschreven, toch kan men nog geen afdoend oordeel vellen. De meeste onderbindingen hebben betrekking op mannen, die men nog geen grijsaards kan noemen en die zich toch bevinden in een toestand van praeseniliteit. Daar men bij deze over het algemeen te doen heeft met bezwaren, die niet gemakkelijk te preciseeren zijn, blijft het oordeel van den arts altijd subjectief, ook al geeft hij zich nog zooveel moeite om objectief te zijn. Uit medisch oogpunt zijn natuurlijk deze z.g. „subjectieve" bezwaren van den zieke niet van minder belang, daar zij den betrokkene vaak meer tot patiënt d. w. z. „lijdende" maken, dan objectief waarneembare symptomen dit doen. Het is daarom zeker niet juist ze te negeeren en een overwegende beteekenis toe te kennen aan de objectieve veranderingen in bloeddruk, stofwisseling of haargroei, hoe belangrijk deze ook zijn. Als objectieve veranderingen worden toeneming van het gewicht en van de dynamometrisch te meten spierkracht als ook een grootere elasticiteit in houding en gang beschreven. Nauwgezette stofwisselingsonderzoekingen zijn, zoover mij bekend, sedert die van Loewy en H. Zondek voor 14 jaar, niet meer verricht en deze hadden ook slechts betrekking op 4 gevallen. V an deze was slechts bij éen maand na de operatie een lichte verhooging waar te nemen. Over een daling van den bloeddruk wordt meermalen bericht, doch deze schijnt ook niet van langen duur te zijn. Hetzelfde geldt voor een vermindering van de polsfrequentie, die ook meermalen is waargenomen. Verder worden veranderingen van de huid herhaaldelijk vermeld, die zoowel objectief als subjectief belangrijk zijn, b.v. verhooging van den turgor, verbetering van de doorbloeding en den vochtigheidstoestand, toeneming van het vetkussen, sterkere haargroei (wel in hoofdzaak vanlanugo- haren), vermindering van het pigment. Het kan ook zijn, dat deze veranderingen geheel uitblijven, terwijl toch de personen zich belangrijk beter gevoelen. Ook een toeneming van het accomodatievermogen en een vermindering van den ouderdomsstaar vindt men beschreven. Toch, ofschoon dit objectief gemakkelijk aan te toonen waarnemingen zijn, ontbreken ook hier nauwkeurige beschrijvingen. Van een invloed op de secundaire geslachtsorganen, vooral op de prostata, hebben wij reeds kort gesproken en het nut van den ingreep bij de prostata-hypertrophie aangeduid. Daar een groot gedeelte van de mannen op leeftijd meer of minder aan bezwaren van den kant van de prostata lijden, wordt vaak de intredende verbetering van den algemeenen toestand na de onderbinding, ook in die gevallen, waarin de operatie op grond van andere bezwaren werd verricht, uitsluitend toegeschreven aan verbetering van het — veronderstelde — prostata-lijden. Dit is zeker niet juist. Een versterking van de sexueele functie wordt vaak aangetroffen; deze kan echter ook geheel uitblijven, wat dan als een mislukking van de operatie beschouwd wordt. Dit komt in 1/3—1/4 van alle gevallen voor. Voor de geslachtsdrift, maar ook voor alle andere verschijnselen geldt, dat een verbetering vaak eerst na weken, soms ook eerst na maanden intreedt, om dan ook eerst weer na maanden of ook na 3 of meer jaren te verdwijnen. Als z.g. subjectieve veranderingen worden bij een groot aantal gevallen aangegeven: verbetering van den eetlust, betere slaap, grootere werklust en werkkracht, zoowel in geestelijk als lichamelijk opzicht, vermindering, resp. geheel verdwijnen van duizeligheid en hoofdpijnen. In het feit, dat er geruime tijd verloopt tusschen operatie en intredende beterschap, heeft men een bewijs meenen te zien, dat men hier te doen heeft met een reëel succes en niet „slechts" met „subjectieve en schijnbare" beterschap. Samenvattend kan men wel zeggen: de onschuldigheid van de operatieve onderbindingen, vooral de bij goede techniek meer aan te bevelen z.g. 2de STEiNACH'sehe operatie, mag voor den arts aanleiding zijn, om deze aan te raden, des te meer, daar de eerst besproken transplantatie om niet-medische redenen op groote bezwaren stuit. In ieder geval dient de patiënt voor en na de onderbinding zoo nauwkeurig mogelijk te worden geobserveerd. Het schijnt mij geheel ongerijmd de operatie daarom af te raden, omdat „slechts" in driekwart of in de helft van de gevallen eenig nut daarvan is gezien en omdat misschien „slechts" voor één jaar de verbetering zou aanhouden. Misschien maakt het meer indruk, als men het zóó uitdrukt: het voordeel doet zich tijdens „50 % van den levensduur!" gelden, wanneer een patiënt b.v. op zijn 70ste jaar wordt geopereerd en op zijn 72ste jaar sterft. De operatie daarom na te laten, omdat de teruggekeerde potentie met teruggekeerde libido nu tot een overmatig gebruik zou leiden en daardoor tot afmatting zou voeren, schijnt mij niet juist, omdat ook de niet-geopereerde oudere man zijn krachten slechts met beleid mag gebruiken. Den patiënt een verhoogde levenskracht te onthouden, omdat hij deze zou kunnen misbruiken, schijnt mij in strijd met medische opvattingen. ƒ5. Ik laat hier de andere autoplastische technieken, zooals b.v. de albugineotomie volgens Steinach, de decortisatie volgens Ullmann of de afsnoering van de testes volgens Michalowski, eindelijk de phenoliseering van de arteria en van de kiemklieren volgens Doppler, die de uitschakeling van den sympathicus ten doel heeft, buiten beschouwing. De ervaringen zijn aan den eenen kant zeker niet gunstiger en de operaties niet gemakkelijker dan bij de onderbinding. y. Als niet-operatieve behandeling kunnen wij de in den laatsten tijd herhaaldelijk toegepaste diathermie van de kiemklieren noemen, niet slechts van de testes, maar ook van de ovaria. Ook hier zijn de ervaringen nog te gering om conclusies te trekken. 3. Behandeling met Qeslachts- en andere Hormonen Nauwelijks kan men klinische ervaringen met deze hormonen op het gebied van het senium verwachten. Men bedenke, hoe kort het geleden is, sinds men voor het eerst over hormonen spralc. Pas voor 10 jaren werd het eerste gestandaardiseerde geslachtshormoon (menformon) bereid en voor 8 jaren met 4 eenheden per cc aan klinici ter beschikking gesteld, terwijl men hiervan nu 500, 1000 en 50.000 E per cc gebruikt. Van het mannelijke hormoon was pas voor 6 jaren sprake, van preparaten hiervan practisch eerst sedert 4 jaar. Het eigenlijke hormoon uit den testis (testosteron) werd pas voor een kwart jaar ontdekt, gestandaardiseerde oplossingen van het Jiypophyse-voorkwabhormoon zijn eerst 4 jaar in den handel. Yan het corpus luteum-hormoon is sedert 5 jaar sprake en hiervan staan op het oogenblik nog zeer onvoldoende hoeveelheden ter beschikking. Dat speciaal op het gebied van het senium klinische ervaringen ontbreken, wordt misschien daardoor verklaard, dat men door de vele teleurstellingen met vroegere preparaten tot groote voorzichtigheid geneigd is. De teleurstellingen zijn vanaf het begin van de onderzoekingen van Brown-Séquaed zeer groot geweest en wel omdat bij zijn eerste proefnemingen naar alle waarschijnlijkheid alleen zekere eiwitreacties een rol hebben gespeeld; later werden de preparaten beter gezuiverd, waarmee veelal echter volledig verlies van de werkzaamheid gepaard ging. Het suggestieve element kon natuurlijk bij een gedeelte van de preparaten behouden blijven. Aan den anderen kant dient te worden gezegd, dat wij op het oogenblik niet met zekerheid kunnen beweren, dat in orgaanextracten, waarin wij ook nu door geen van onze echte „hormoonreacties" in staat zijn één der ons bekende hormonen aan te toonen, niet toch nog stoffen aanwezig zijn, die bij menschen een specifieken invloed kunnen uitoefenen. Wij zeggen dit, omdat ons enkele gunstige waarnemingen bekend zijn, na toediening van waterige testes-extracten met physiologische keukenzoutoplossingen als controles, waarbij suggestie uit te sluiten was. Hoewel dan ervaringen met hormonen op dit gebied bij menschen ontbreken, kunnen wij toch op bepaalde, niet te misduiden, waarnemingen bij dieren wijzen en hierop een toekomstige therapie bij menschen met groote waarschijnlijkheid opbouwen. 11 19 Het feit, dat zoowel vrouwelijke als mannelijke gecastreerde dieren, die in zeker opzicht met bejaarde menschen te vergelijken zijn, door hormonen in een „verjongden" toestand terug te brengen zijn, geeft ons het recht te verwachten, dat voldoende toevoer van geslachtshormonen een reeks van ouderdomsverschijnselen zal kunnen doen verdwijnen en de normale functies doen herstellen. Daar wij meenen — zonder dit natuurlijk te kunnen bewijzen — dat bij de operatieve methodes de resultaten hoofdzakelijk berusten op vermeerderde interne secretie, uitgaande van de geslachtsorganen zelf of van hypophyse-stoffen, zou de hormonale therapie op den duur de operatieve kunnen vervangen. Vrouwelijk hormoon. Zonder dat wij op bijzonderheden behoeven in te gaan, is bekend, dat men bij gecastreerde zoogdieren met voldoende hoeveelheid z.g. follikelhormoon (oestron, menformon) de bronst wederom kan opwekken (veranderingen van den uterus, van de vagina) en een groei van den uterus en van de mamma enz. teweeg brengen, dat wij door corpus luteumhormoon een opbouw van het uterusslijmvlies verkrijgen en dat bij onderbreken van de toediening een toestand kan ontstaan, die geheel met die van de menstruatie is te vergelijken. Welke verdere somatische en ook psychische veranderingen zich daarbij in het dier afspelen, weten wij slechts ten deele. Een aanwijzing van een psychische beïnvloeding langs hormonalen weg geven wellicht proeven uit den allerlaatsten tijd, waarbij een gedrag, dat als uiting van moederinstinct beschouwd wordt, ook kunstmatig kon worden opgewekt. Wat het mannelijke hormoon betreft, geldt hiervoor principieel hetzelfde, d. w. z. ook hiermede kan men de secundaire geslachtsorganen stimuleeren en hiermee gepaard gaande en verband houdende psychische veranderingen te voorschijn roepen (terugkeeren van het kraaien en het treden bij behandelde kapoenen enz.). Doordat wij voor kort nog niet de beschikking hadden over het „eigenlijke testishormoon", waren wij ook nog niet in staat, hiermede voldoende ervaringen op te doen. Misschien mag men nog het meeste verwachten van z.g. bisexueele hypophyse-stoffen of van de daarmee verwante stoffen uit de urine, en wel daarom, omdat deze de functie van de bij den ouden mensch, in het bijzonder den ouden man, nog aanwezige geslachtsklieren zelf aanzetten en ze niet slechts vervangen. Een vraag, waarop tot dus verre nog geen antwoord is te geven, is of de verminderde inwendige afscheiding der geslachtsklieren daarop berust, dat deze op den normalen prikkel van de hypophysevoorkwab onvoldoende reageeren, of dat deze wel hun normale reactiemogelijkheid behouden hebben, maar de hypophyse te weinig prikkelstoffen levert. In ieder geval is het een feit, zooals blijkt uit de Jongh's proeven bij oude rattenmannetjes, en uit die van Zondek en Steinach bij oude rattenvrouwtjes, dat na toediening van gonadotrope stoffen de oudere dieren zich weer als de jongere gedragen. De anatomische veranderingen van het interstitium laat ik hier geheel buiten beschouwing. Het spreekt vanzelf, dat hieraan nog een groot aantal details zouden zijn toe te voegen. Ook zonder dat wij dit doen is duidelijk, dat er op dit gebied nog zeer veel te verwachten is. Er schijnt geen twijfel aan te zijn, dat men b.v. ook bij de seniele vrouw met voldoende hoeveelheden menformon in combinatie met progestine een toestand kan bereiken, die veel gelijkt op het praemenstruum en de menstruatie. Of dit zeer gewenscht is, is een andere kwestie; wel weet men echter reeds nu, dat bij oudere vrouwen onafhankelijk van echte climacterische bezwaren, door de toediening van bepaalde hoeveelheden hormoon, de subjectieve toestand kan worden verbeterd. Bij den man ontbreken nog overeenkomstige ervaringen, waarschijnlijk ook door de tot dusverre bestaande schaarschte aan werkzame preparaten. Hier zij nog eens gewezen op de reeds vroeger genoemde toediening van schildklier, waarvan wij, indien voorzich- tigheid wordt betracht, nut mogen verwachten. Of ditzelfde ook geldt voor het preparaat van de bijnierschors, het cortine, wanneer dit eenmaal in voldoende mate beschikbaar zal zijn, staat te bezien. De gedachte hiervoor ligt voor de hand. Ofschoon wij in de 1ste en 2de paragraaf van dit IVde gedeelte er op hebben gewezen, dat men de operatieve methodes niet moet verwaarloozen, willen wij er toch nog tot slot den nadruk op leggen, dat deze overbodig worden, wanneer het mocht gelukken in den eerstvolgenden tijd met hormonen voldoende succes te behalen. Den lezer klinken misschien al deze beschouwingen slechts als toekomstmuziek en hij mist het antwoord op de vraag: wat moet ik op het oogenblik doen? Ik geloof, dat hij reeds nu met de hem ten dienste staande preparaten een begin maken kan, om gegevens te verzamelen. Dit dient echter met een groote mate van overleg te geschieden onder nauwkeurige waarneming der resultaten. Men geve zich voldoende rekenschap van de voor te schrijven doses en verhooge deze, wanneer geen resultaat wordt bereikt. Misschien meent de lezer, dat in vergelijking met de andere in dit boek behandelde onderwerpen dit stuk over het Senium en Endocrinon een te groote plaats inneemt en de schrijver van het feit der personeele unie met den redacteur misbruik heeft gemaakt. Men vergete echter niet, dat aan den eenen kant het aantal mannelijke en vrouwelijke „senes" in vergeüjking tot andere zieken zeer groot is en dat aan dit thema in andere boeken, naar mijn meening een te kleine plaats is ingeruimd. Amsterdam Prof. Dr. E. Laqueur DIAGNOSTISCHE METHODEN OP ENDOCRINEN GRONDSLAG door Prof. Dr. S. E. DE JONGH, Leiden en Dr. M. TAUSK, Oss (N. B.) INHOUDSOPGAVE: Blz. Zwangerschapsdiagnostiek 294 Behoefte eraan; vergeefsche pogingen m. b. v. men- formonspiegel 294 Aschheim-Zondek reactie (gonadotroop hormoon) 295 Werkingsbeeld zwangerenurine bij jonge vrouwtjes- muis 296 Criterium van positiviteit; diagnose aan het ovarium 297 Wijzigingen en verbeteringen 298 Beactie van Fkiedman 298 Methode van Beiprich 299 Methode van Brouha en Simonnet 300 Gezweldiagnostiek 300 Onderzoek van bloedserum (chorionepithelioom). . 300 Toepassing bij mannen voor verschillende doeleinden 301 DIAGNOSTISCHE METHODEN OP ENDOCRINEN GRONDSLAG, (BIJ ZWANGERSCHAP EN GEZWELLEN) Zwangerschapdiagnostielc. De behoefte aan een diagnostische methode voor zwangerschapsherkenning is steeds sterk gevoeld. Vooral wenschte men de graviditeit te kunnen vaststellen in de allereerste weken, als het manueel onderzoek ontoereikend is; doch ook in latere perioden kan het gewone klinische onderzoek te kort schieten, met name als het ei buiten de baarmoeder is genesteld. Toen nu bleek, dat bepaalde hormonen tijdens zwangerschap in aanzienlijk meerdere mate dan daarbuiten in bloed en urine plegen voor te komen, lag het voor de hand hierop een diagnostiek te grondvesten. Het welslagen van dit pogen heeft de endocrinologie, haast meer nog dan het therapeutisch streven, plotseling midden in de praktijk van den vrouwenarts geplaatst. Elders in dit boek wordt op de uitkomsten en de betrouwbaarheid der endocrinologische zwangerschapsdiagnostiek nader ingegaan, alsmede op de toepassing ervan voor bepaalde ziekelijke aandoeningen, zelfs bij mannen. Hier zij volstaan met een uiteenzetting van het beginsel en een korte beschrijving der methode. Als criterium voor zwangerschap kwam wel in de eerste plaats een verhooging van den men/ormonspiegel in de urine in aanmerking; het is immers bekend, dat deze in den loop der graviditeit honderdvoudig en meer kan stijgen. Die stijging voltrekt zich echter, vooral in den aanvang, langzaam, terwijl, mede in verband met de aan een nauwkeurige ijking verbonden moeilijkheden, een flinke stijging noodzakelijk is voor het vellen van een positief oordeel. Het gevolg hiervan is, dat het menformongehalte van de urine de zwangerschap pas aantoont nadat deze reeds op grond van palpatie is bewezen. Bovendien is een verhoogde menformonspiegel niet bewijzend voor zwangerschap (hyperhormonale amenorrhoe, beginnend climacterium). Het is nu de groote verdienste van Aschheim en Zondek er het eerst op gewezen te hebben, dat ook het gehalte aan gonaclotroop hormooncomplexJ) in de urine tijdens zwangerschap zeer sterk stijgt, en wel heel snel, binnen een week na de verzuimde menstruatie. Een week na het uitdrijven van de vrucht behoort het peil weer normaal te zijn; zoo niet, dan moet aan achtergebleven actief chorionweefsel gedacht worden. In de urine van zwangere vrouwen (en apen; niet van andere zoogdieren!) bevinden zich stoffen, die in staat zijn de jeugdige gonade van met deze urine of daaruit vervaardigde extracten behandelde dieren van beide geslachten te doen rijpen. De naam gonaclotroop doelt hier op. Yan complex spreken wij, omdat algemeen de zoo te verkrijgen werking wordt toegeschreven aan minstens 2 stoffen. Bij het vrouwtje verzorgt de zgn. A-factor de rijping van de follikels (en de daarbij plaats vindende menformonproductie), terwijl de B-factor uit de follikels corpora lutea maakt en deze aanzet, tot vorming van progestine. Hoe beide factoren de rollen verdeelen bij het aanzetten van jeugdige testikels is nog niet eenstemmig opgelost. Aschheim en Zondek gebruiken nu jonge vrouwtjesmuizen van 6—8 gr., wier ovaria spontaan holtenlooze follikels bevatten en geen corpora lutea. Spuit men deze dieren onder nader te noemen voorzorgen bepaalde hoeveelheden zwangerenurine resp. daaruit bereide *) Dat dit gonadotroop hormooncomplex niet, zooals zij meenden, uit de hypophyse, doch uit de placenta stamt, en in werking zelfs van hypophysehormoon aanzienlijk verschilt, doet noch aan hun verdienste, noch aan de bruikbaarheid van hun criterium af. extracten in, dan geschiedt binnen eenige dagen het volgende: 1°. Vele follikels beginnen een voortijdige rijping; zij worden grooter en vormen een holte. Een of meer ervan voltooien deze rijping zoodanig, dat van het granulosaepitheel niets meer over is dan een dunne wandbekleeding en een ommuring van het randstandige ei (cumulus oöphorus). 2°. Sommige dezer follikels (1 of meer) gaan over in luteïnisatie, kenbaar o.a. aan het ingroeien van bindweefsel en bloedvaten vanuit de theca (radiaire structuur!) en het protoplasma-rijker worden der granulosacellen. Het merkwaardige daarbij is, dat slechts bij uitzondering deze luteïnisatie door een ovulatie wordt voorafgegaan; de oorzaak hiervan is even onbekend als de oorzaak van de ovulatie zelf. Men kan slechts gissen, dat de overhaasting waarmee het geheele kunstmatige proces zich afspeelt een ovulatie bemoeilijkt. Het practischc gevolg is echter, dat de eieren in de corpora lutea ingesloten blijven („corpora lutea atretica") wat hen ten overvloede onderscheidt van een, bij dit lichaamsgewicht overigens niet voorkomend, spontaan ontstaan corpus luteum. 3°. Andere dezer follikels gaan roode bloedlichaampjes bevatten. Het mechanisme hiervan is duister daar een aantoonbare scheur in den wand ontbreekt. Het verschijnsel kan in alle graden aanwezig zijn. Nu eens beperkt het zich tot enkele erythrocyten verstrooid in het follikelvocht, dan weer (en vaker!) is de geheele follikel met bloed gevuld. Men heeft redenen deze „bloedpunten" op de werking van den B-factor terug te brengen. Volgens Aschheim en Zondek is nu een bepaalde rijkdom aan B-factor kenmerkend voor de urine van zwangeren. Het blijve hier in het midden in hoeverre voor het tot uiting komen van de B-werking een zeker minimum aan A-factor noodzakelijk is. Voor de zwangerschapsreactie is dat zonder beteekenis, daar ook het A-gehalte steeds verhoogd is. Een uitsluitende verhooging van den A-factor zou echter niet bewijzend zijn. Als criterium geldt dus dat de ovaria van één of meer der behandelde muizen öf corpora lutea (atretica), of bloedpunten, of beide moeten bevatten wil de reactie als positief worden opgevat. In de praktijk wordt de reactie als volgt uitgevoerd: Een aantal (bijv. 5) jonge vrouwtjesmuizen ca. 3 weken oud, krijgen in den loop van 48 uur 6 x0,4 cc. urine subcutaan, en wel den eersten dag 's morgens en 's avonds, den tweeden dag ^s morgens, 's middags en 's avonds en den derden dag 's morgens. Den vijfden dag worden de dieren gedood of gecastreerd en de ovaria bestudeerd. Dit laatste kan geschieden: a. met het bloote oog. Voor groote bloedpunten en sommige corpora lutea is dit voldoende; b. met het microscoop (liefst binoculair) na verblijf van het geheele ovarium in glycerine gedurende een paar minuten waardoor het doorzichtiger wordt. Volgens onze eigen ervaring is zorgvuldig onder het binoculair microscoop wegpluizen van vet en tuba daarbij nog belangrijker dan inbedden in glycerine; c. het meest afdoende, door seriesneden te vervaardigen. De kleinheid van het orgaan staat toe een snelmethode toe te passen (eenige uren). Slechts op deze wijze zijn microscopische bloedpunten en sommige corpora lutea te vinden. De reactie is positief, indien ook slechts één enkele muis aan de bovengestelde eischen voldoet. Bij ,,rijpe follikels" als waargenomen maximum herhale men de proef. Ben bezwaar is, dat, vooral bij niet geheel versche urine, 6 x 0,4 cc. vaak niet verdragen wordt. Dit bezwaar valt grootendeels weg, indien men daarnaast 6 x 0,2 of zelfs 6 x 0,1 cc. geeft. Het gehalte van de urine is bij zwangerschap n.1. meestal zoo hoog, dat ook deze doses bijna steeds positieve uitkomsten geven. Beschikt men niet over voldoende muizen en tijd om het hierop aan te laten komen dan kan men de urine bij voorbaat ontgiften, hetzij volgens Zondek door de toxische verontreinigingen door schudden met aether te verwijderen, hetzij volgens Robson met behulp van een ietwat ingewikkeld procédé (neerslaan met sulfosalicylzuur, filtreeren en neutraliseeren). Alles tezamen is er gewoonlijk een kleine week mee gemoeid eer een aanvrager een goed gedocumenteerd antwoord kan hebben gekregen; het is dus begrijpelijk dat men op middelen heeft gezonnen om het verloop te bespoedigen. Zondek heeft nu gevonden dat toevoegen van glucose de werkzaamheid kan versterken, zoodat reeds na 2—3 dagen de ovaria kunnen worden uitgenomen. Ook past men wel een alcoholprecipitatie in de urine toe voor hetzelfde doel; het hormooncomplex slaat met alcohol neer en men kan na verwijdering van de vloeistof laag het precipitaat in minder water oplossen dan er tevoren urine was. Deze vloeistof werkt dan wederom sterker, dus sneller. Verder wordt de reactie versneld door de dieren bloot te stellen aan rood licht. Het is evenwel de vraag of al deze complicaties werkelijke verbeteringen beduiden. De op de aanwezigheid van gonadotrope hormonen berustende werking van zwangerenurine is geenszins tot de muis beperkt. In beginsel zou men met elke gewenschte diersoort een zwangerschapsreactie kunnen uitwerken; in de praktijk is dit behalve voor de muis verricht voor het konijn en wel door Friedman. Vooropgesteld zij, dat het konijn op een belangrijk punt van de meeste andere zoogdieren afwijkt: het mist de spontane rhythmische ovulatie. Geslachtsrijpe vrouwtjeskonijnen blijven langen tijd in het stadium van rijpe follikels (geprotaheerde bronst) tenzij een coitus plaats vindt. Deze behoeft niet te leiden tot het deponeeren van levende spermiën in de vagina. De coitus als zoodanig (dus bijv. ook die met een gevasectomeerd mannetje) is voldoende om een ovulatie te doen plaats vinden. Hoogstwaarschijnlijk gaat bij den coitus een sensibele prikkel langs de zenuwen naar de hersenen, van waaruit een secretorische prikkel naar de hypophyse wordt gezonden (hypophysereflex!). De hypophysevoorkwab scheidt daarop zooveel gonadotroop hormoon uit als noodig is om binnen eenige uren een ovulatie te doen ontstaan, gevolgd door luteïnisatie. Het konijn heet dan pseudozwanger (welke naam overigens voor ernstige critiek vatbaar is). Men kan nu deze hypophysefunctie vervangen door één enkele inspuiting van gonadotroop hormoon resp. zwangerenurine. Het is daarvoor niet eens noodig dat het konijn tevoren in geprotaheerde bronst verkeert. Immers zijn de follikels nog onvoldoende rijp, dan kan het gonadotroop hormoon ze aanzetten om de rijping te voltooien waarna direct follikelsprong volgt. Het konijn mag niet al te jong zijn, want dan is één inspuiting niet toereikend; het mag ook, om begrijpelijke redenen, niet zwanger of „pseudozwanger" zijn en moet daarom 4 weken geïsoleerd zijn. De praktijk der reactie van Friedman is dus als volgt. Een aan bovenstaande eischen voldoend konijn krijgt, al of niet na proeflaparotomie, intraveneus (oorader) 5—10 cc. versche urine. Na 24 uur vindt men in geval van positiviteit macroscopisch zichtbare ovulaties of haemorrhagische follikels in het door laparotomie blootgelegde ovarium. Bij negatieve uitkomst kan een eveneens ingespoten tweedekonijn na48uurworden onderzocht. Het groote voordeel van de reactie van Friedman schuilt in de snelheid. De betrouwbaarheid zou iets bij die van Aschheim en Zondek achterstaan. Ook zijn konijnen duurder dan muizen. Daartegenover staat echter, dat hetzelfde konijn bij herhaling kan worden gebruikt. Waarschijnlijk zou de herhaalde buikopening te vermijden zijn, indien men de proefdieren voorzag van een buikvenster. Een andere variant op dereactievanAscHHEiMenZoNDEK stamt van Beiprich. Deze gebruikt jonge vrouwtjesratten en geeft aan 30 uur na inspuiting van eenige ccm urine aan den bloedrijkdom en de grootte der ovaria de diagnose te kunnen stellen. De gonadotrope hormonen zetten niet alleen ovaria doch ook testikels tot hormoonproductie aan. Ook bij mannetjes is dus een zwangerschapsreactie denkbaar. Echter geeft een testikel vergeleken met een ovarium veel minder sprekende veranderingen te zien, zoodat men zijn toevlucht moet nemen tot de grootte-toename van onder den invloed van mannelijk hormoon groeiende secundaire geslachtsorganen; Brouha en Simmonet hebben een zwangerschapsreactie gegrondvest op de bekende gewichtstoename van de zaadblazen van jonge mannelijke ratten. Een overwegend nadeel is echter de lange duur die hierbij wordt vereischt (1—2 weken) zoodat deze methode weinig ingang gevonden heeft. Yoor het uitvoeren van al de genoemde reacties is het van belang, dat de urine versch ter onderzoek komt, daar het gonadotroop hormoon tamelijk labiel is; verder zou morgenurine te verkiezen zijn. Men zende dus honderd ccm versche morgenurine met een druppel tricresol per expresse bestelling naar de plaats van onderzoek. Gezweldiagnostielt, in het bijzonder bij mannen. Behalve van het voorkomen van gonadotrope hormonen in de urine wordt ook van dat in het bloedsemm gebruik gemaakt voor diagnostische doeleinden. Dit schijnt niet zoozeer voor 't herkennen van zwangerschap als wel voor het vaststellen van chorionepithelioom van belang te zijn; zoodat aanbevolen wordt na een mola herhaald serumonderzoek volgens Aschheim en Zondek te verrichten. Geleidelijke toename, resp. positieve reactie met 18- of meervoudig verdund serum gelden als bewijzend voor de aanwezigheid van een boosaardige woekering. Een verhoogde uitscheiding van gonadotroop hormoon in de urine kan ook bij mannen voorkomen en diagnostische beteekenis hebben. De urine van gezonde mannen bevat zeer weinig, in het algemeen minder dan 50 z. g. muizeneenheden follikelrijpingshormoon per liter. Natuurlijk kan men een zoo laag gehalte niet aantoonen door de urine als zoodanig, evenals voor de zwangerschapsreactie, bij infantiele muizen in te spuiten. Men zou immers bij een muisje minstens 20 cc. urine subcutaan moeten geven, om eenige werking te zien. Het is dus noodzakelijk, het hormoon uit de urine in meer geconcentreerden vorm te winnen, waarvoor verschillende laboratoriumsmethoden bestaan. Men kan dan het hormoongehalte kwantitatief vaststellen. Hieromtrent beschikt men over de volgende gegevens. Senium. Terwijl bij de vrouw in het climacterium regelmatig een verhoogde uitscheiding van follikelrijpingshormoon plaats heeft (zie hoofdstuk Menopauze), vindt men bij mannen op hoogeren leeftijd slechts een matige verhooging (ongeveer 100 M. E.) bij een klein percentage der onderzochte personen. Aandoeningen der hypophyse. In enkele (lang niet alle) gevallen van acromegalie vindt men een matig verhoogde uitscheiding van follikelrijpingshormoon en soms ook van het z.g. luteiniseeringshormoon. Voor de differentieele diagnose der hypophysis-aandoeningen is dit middel echter niet te gebruiken, omdat hetzelfde verschijnsel wordt aangetroffen, wanneer de intracranieele druk chronisch verhoogd is, zonder dat de hypophyse hierbij betrokken behoeft te zijn (E. J. Kraus). Castratie, hypogenitalisme. Vermeerderde uitscheiding van follikelrijpingshormoon is aangetoond na castratie, orchitis, atrophie van den testis. Maligne tumoren. Evenals bij vrouwen wordt bij (extragenitale) carcinomen van den man soms een verhoogde uitscheiding van follikelrijpingshormoon waargenomen. Gezwellen van den testis. Bij verschillende, vooral kwaadaardige tumoren van den zaadbal kan het onderzoek der urine groote beteekenis hebben. Men vindt meer gonadotroop hormoon naar mate de tumor een meer embryonaal en progressief karakter heeft (Ferguson). Excessieve waarden (50.000 M. E.) werden bij testiscarcinoom van embryonaal karakter en bij teratoide chorion-epitheliomen van den testis gevonden. Hierbij kan ook het luteiniseeringshormoon in groote hoeveelheden in de urine voorkomen. Na operatie of bestraling is geregeld urine onderzoek noodig, omdat het hormoongehalte, wanneer het hoog blijft of na eenigen tijd weer stijgt, bewijst, dat er groeiende metastasen aanwezig zijn, terwijl een laagblijvend hormoongehalte een gunstige prognose rechtvaardigt. Leiden Oss (N.-B.) Prof. Dr. S. E. de Jongh Dr. M. Tausk OVER ORGAAN EN HORMOONPREPARATEN J) (Met een Alfabetisch Register) I. ALGEMEEN GEDEELTE Reeds in den titel van dit boek werd uitgedrukt en in de inleiding nog eens nader uiteengezet, dat de ziekten in de voorafgaande hoofdstukken hoofdzakelijk werden beschouwd vanuit het standpunt, in hoeverre zij door orgaanof hormoontherapie gunstig zijn te beïnvloeden. Men vindt deze preparaten dan ook, overal in den tekst verspreid, genoemd. Dat hun werking volkomen afhangt van de hoeveelheden werkzame stof, die men met zulke preparaten toedient, is theoretisch natuurhjk voor eiken medicus van zelf sprekend, maar wordt heel vaak in de praktijk over het hoofd gezien. Men bepaalt zich tot het voorschrift: zóó en zóóveel tabletten, druppels, kubieke centimeters enz. zonder zich in de meeste gevallen er rekenschap van te geven, of van dergelijke doses wel iets te verwachten is en of men niet slechts waardeloozen ballast toedient. Ook bekommert men er zich veelal niet om, welke toedieningswijze de voorkeur verdient, öf oraal öf parenteraal, en vergewist zich niet, of b.v. bij orale toediening de werkzame stof gesteld al, dat deze aanwezig is — ook op voldoende wijze kan worden geresorbeerd. Juist op het gebied van orgaan- en hormoonpreparaten spelen deze kwesties een groote rol. Het scheen ons dus juist, de hoofdzakelijk voorkomende geneesmiddelen nog eens in een overzicht samen te vatten, en wel in den vorm van een repertorium, een soort uit- ) Bij het samenstellen van dit hoofdstuk heb ik herhaaldelijk gebruik gemaakt ja zelfs door gedeelten woordelijk af te schrijven — van een onlangs op hetzelfde gebied door mij geschreven artikel in het bekende Vademecum van Pinkhof en van der Wielen. treksel uit de voorafgaande hoofdstukken wat betreft de indicaties en de toepassingen der verschillende geneesmiddelen. Hierbij zullen natuurlijk ook enkele niet principieele afwijkingen voorkomen van de in de andere hoofdstukken gehuldigde opvattingen. Yooraf wil ik nog op enkele belangrijke punten de aandacht vestigen. Niet slechts door het meerendeel der artsen maar ook in bijna alle boeken worden de begrippen orgaan- en hormoonpreparaten niet voldoende uit elkaar gehouden. Yoor ingewijden maakt het echter denzelfden indruk, wanneer men gedroogde papaver en gekristalliseerde morphine over één kam scheert als wanneer men dit doet met gedroogde ovaria (Ovarnon) en een vrouwelijk geslachtshormoon (Menformon). Het gemeenschappelijke van orgaan- en hormoonpreparaten was oorspronkelijk het materiaal, waaruit ze werden bereid, n.1. dierlijke organen. Dit geldt weliswaar ook nu nog voor een groot deel, echter niet onvoorwaardelijk. Orgaanpreparaten kunnen hormonen bevatten, doen dit echter lang niet altijd en vaak slechts in nauwelijks te meten hoeveelheden; hormonen Tcunnen, zooals wij zeiden, uit organen worden geëxtraheerd, maar worden ook reeds gedeeltelijk synthetisch bereid. In het ideale geval weet men dan van zulke hormoonpreparaten ook om zoo te zeggen „chemisch" alles, van de orgaanpreparaten practisch niets. Van deze laatste kan men vaak niet eens vaststellen, of een bepaald orgaan als uitgangsmateriaal heeft gediend, m.a.w. of de betreffende opgave van den fabrikant op het etiket juist is. Men weet slechts, dat dergelijke orgaanpreparaten een aantal bestanddeelen bevatten, die zeer sterk kunnen verschillen bij het gebruik van verschillende organen. Men kan de samenstelling ongeveer door de volgende formule weergeven: Orgaanpreparaat = 27 xx j1 + x2 y2 + xn yn d.w.z. het is de som van een onbekend aantal bestanddeelen (b.v. n), waarvan ieder bestanddeel afzonderlijk (yi yJ onbekend is. Bovendien is onbekend, hoeveel "v an elk bestanddeel afzonderlijk, dus X2 tot xn, aanwezig is. Daartegenover staat het (ideale) hormoonpreparaat, be"v attende eén of meer bekende stoffen (hormonen) in bekende hoeveelheid, wat dus door de volgende eenvoudige uitdrukking is weer te geven: Hormoonpreparaat = a.H., resp. = a.H.j + b.H2 , waarbij H, Hj enz. de bekende stoffen, a, b, enz. de bekende hoeveelheden zijn. In de meeste gevallen wordt de hoeveelheid, v oor zoover het hormoon nog niet chemisch zuiver bereid is, niet in gewichtseenheden, maar in biologische eenheden aangegeven. Slechts wanneer de hoeveelheid in getallen opgegeven wordt, mag een hormoonpreparaat als geijkt gelden. Zeer vele hormoonpreparaten zijn op het oogenblik nog van het „ideaal" verwijderd, omdat het daarin aanwezige hormoon (resp. de hormonen) niet in alle opzichten bekende stoffen zijn. Eerst in den laatsten tijd streeft men ernaar, een der vele onbekende stoffen in het orgaanpreparaat door bekende te vervangen (zie later), b.v. bij ovariumpreparaten. Tusschen orgaanpreparaten en hormoonpreparaten staan extracten; zij bevatten over het algemeen minder stoffen dan de eerste, dus ook minder onbekenden, maar hun samenstelling is daardoor nog geenszins nader bekend gew 01 den; er bestaat dus nog een principieel verschil tusschen deze en hormoonpreparaten. I it het bovengemelde kan men afleiden, dat meestal voor een gelijkmatige samenstelling van een orgaanpreparaat of extract de naam van den producent slechts dan een garantie is, indien hem werkelijk een voldoend en gelijkmatig uitgangsmateriaal ter beschikking staat. De arts, die met een preparaat van een bepaalde fabriek in hem bekende doses eenigszins gunstige resultaten heeft bereikt, doet het beste, zonder grondige redenen niet tot het gebruik van een ander preparaat over te gaan. ^ ij zullen uit het groote aantal der onder vele namen "v ooikomende preparaten slechts een Mein aantal noemen 11 20 met speciale inachtneming van die van Nederlandschen oorsprong-, deze worden ook in de eerste plaats genoemd, voor zooverre hiervan niet om historische redenen wordt afgeweken. In welke volgorde men ook de preparaten bespreekt, deze is volkomen willekeurig. Zooveel mogelijk hebben wij ons gehouden aan de alfabetische volgorde van het oorspronkelijke uitgangsmateriaal in de op het oogenblik nog gebruikelijke Latijnsche en Grieksche benamingen. Bovendien geven wij in dit geval in plaats van de inhoudsopgave, die aan de andere hoofdstukken voorafgaat, een uitvoerig alfabetisch register om het opzoeken te vergemakkelijken. Ook die preparaten, die geen endocrine organen als uitgangsmateriaal hebben, doch synthetisch of uit andere grondstoffen (b.v. urine) worden bereid, worden toch ingedeeld bij die organen, waarmede men ze met meer of minder recht meent in verband te kunnen brengen, omdat de oorspronkelijk uit deze organen bereide stoffen in werking met hen overeen kwamen. Dat hierdoor het principe van zich naar den oorsprong te richten, wel eenigszins wordt vertroebeld, is begrijpelijk. II. SPECIAAL GEDEELTE I. EPIPHYSE (glandula pinealis, pijnappelklier) Toevallig beginnen wij met dat orgaan, waarover het minste bekend is. Een therapeutisch werkzaam preparaat is hieruit niet bereid. Men vindt enkele aanwijzigingen van klinische zijde en op grond van experimenten, dat de epiphyse normaliter een remmenden invloed uitoefent op de ontwikkeling van de kiemklieren. Door experimenten van Loewe en van Fleischer en Goldhammer over remming van de bronst en door de nieuwste onderzoekingen van Engel over tegenwerking van het gonadotrope hormoon bij knaagdieren, wordt deze opvatting ondersteund. HEPAR (lever) Hoofdzakelijk gebruikt bij hyperchrome anaemieën, vooral anaemia perniciosa (Addison-Biermer). Deze ziekte draagt, sedert het mogelijk is geworden, de werkzame bestanddeelen van groote hoeveelheden lever, van 500 en zelfs 1000 g, aan een patiënt te geven, den naam perniciosa niet meer met recht, en de zeer gevreesde hiermede in verband staande strengziekten hebben iets van het „ongeneeslijke" verloren. Ook bij Indische en bij de niet-tropische spruw, bij Pellagra en tal van andere ziekten, werkt dit preparaat uitstekend. Bij secundaire hypochrome anaemie heeft het over het algemeen geen succes, hoewel in enkele mededeelingen gunstige ervaringen worden gemeld met en zonder combinatie met ijzerpreparaten. In het begin van de levertherapie tegen pernicieuze anaemie werden hoeveelheden lever gegeven van 150 g en nog meer, op verschillende wijzen bereid, mits verwarming langer dan gedurende enkele minuten werd vermeden (Whipple, Minot en Murphy). Meestal was echter tegenzin van de patiënten reden, dat het gebruik van het niet verwerkte orgaan moest worden gestaakt. Hiervoor in de plaats is dan gekomen de toediening van extracten. Het werkzame principe is nog niet bekend, doch het is gelukt, door extracten van 1.5 a 3 g en nog minder de werking van 100 g versche lever te vervangen (Minot en Cohn). Bij injectie blijken dergelijke extracten een veel grootere werkzaamheid te bezitten, waarbij de werking van 1 cm3 (het extract van 5 g versche lever bevattend) ongeveer even groot is als van ca 100 g versche lever per os (Gansslen, Castle en Taylor). Spuit men het preparaat in, dan kan men het dagelijksche orale gebruik staken en bij parenterale toediening kan men zelfs, vooral wanneer eerst door voorafgaande dagelijksche behandeling een verbetering is ingetreden, volstaan met slechts enkele inspuitingen per maand (Singer). Deze injectie-therapie is ten deele als depötbehandeling te beschouwen en vormt op het oogenblik de goedkoopste therapie der anaemia perniciosa. Met 5—6 cm3 per maand van b.v. Pernaemon forte pro inj. komt men waarschijnlijk in de meeste gevallen uit. Het gebruik van lever, resp. leverextract, is in de laatste 3 jaren ten deele vervangen of aangevuld door gebruik van gedroogde varhensmaag en hieruit bereide preparaten. Preparaten Bij de bereiding van dergelijke extracten schijnt men, door verwerking van groote partijen uitgangsmateriaal, goedkoope en gelijkmatige preparaten te kunnen leveren; echter is ook een bereiding in het klein volgens de oorspronkelijke methode van de Medical School of the Harvard University natuurlijk mogelijk. Op deze wijze wordt een Extractum hepatis liquidum bereid. 15 cm3 = een eetlepel van het extract = 100 g versche lever. Extractum hepaticum ,,Blomberg" in flacons van 150 cc = 1500 g versche lever. Droog extract: Pernaemon (Organon) in buisjes; 1 buisje bevat het extract van 100 g lever; 2 tot 6 (zelfs 10) dagelijks. Pernaemon pro injectione (Organon); 1 cm3 bevat een eiwitvrij extract van lever, aequivalent aan 500 g lever per os. Ampullen van 1 cm3 subcutaan of intramusculair, ook intraveneus. Dagelijks of 2—4 maal wekelijks in te spuiten. Pernaemon forte pro injectione (Organon); nog sterker dan het vorige, 1 cm3 = eiwitvrij extract van 25 g lever; 2 inspuitingen intramusculair van 2 cm3 op 2 opeenvolgende dagen 1 of 2 maal per maand. In ampullen van 2 cm3 of flacons van 5 cm3. Bij sommige patiënten treden onaangename bijwerkingen (rood gelaat, benauwdheid) op. Andere (buitenlandsche) preparaten zijn o.a. Campolon (Bayer), Hepatopson (Promonta), Hepatrat (Nordmark), Liver-Extract (Lilly), Pernaemyl (Degewop), ten deele voor oraal, ten deele voor parenteraal gebruik. In aansluiting aan de leverpreparaten te noemen, daar zij voor dezelfde indicatie: pernicieuze anaemie, worden gebruikt: Maagpreparaten Ze worden alleen, in plaats van de duurdere leverpreparaten, of met deze gecombineerd toegediend. Ventriculus, maag. Purée van varkensmagen (200 g p. d.) in tomatensap of vruchtensap, schijnt in enkele gevallen, waarin lever, alleen toegediend, niet helpt, succes te hebben. De smaak is beter dan die van leverpreparaten. Droog: Ventraemon (Organon); hiervan 5—6 maal daags een eetlepel in limonade. Soortgelijke preparaten zijn Mucotrat, Stomopson, Ventriculin e.a. Combinatie van maag- en leverpreparaten Binaemon (Organon) verkregen uit versche lever en versche varkensmagen; door de werking van de maag- fermenten gedurende de bereiding, bereikt men een verhooging van het gehalte aan antianaemische stof. Verder zijn te noemen: Hepamult en Extralin. HYPOPHYSIS CEREBRI (glandula pituitaria) Zooals reeds bij herhaling is gezegd, zijn juist uit dit orgaan een reeks van verschillende extracten bereid, waarvan met meer of minder recht wordt beweerd, dat zij zich ook in de chemische samenstelling van de werkzame bestanddeelen onderscheiden. Een aantal dezer stoffen zijn waarschijnlijk echte hormonen, in dien zin, dat zij vanuit de hypophyse in zeer kleine hoeveelheid door den bloedsomloop naar ver verwijderde organen, voor welker normale functie zij noodig zijn, worden gebracht. Volgens den anatomischen bouw kan worden aangenomen, dat de stoffen, afkomstig uit de achterkwab, scherp van die uit de voorkwab te scheiden zijn, misschien ook van die uit de middenkwab; dit is ook volkomen bevestigd. Therapeutisch worden voorloopig slechts de stoffen uit achter- en voorkwab gebruikt; bij verwerking der eerste wordt meestal de moeilijk er van te scheiden middenkwab meegenomen. A. HYPOPHYSIS POSTEEIOE. Na orale toediening is geen zeker resultaat vast te stellen; daarentegen vertoonen paventer aal toegediende extracten een uitgesproken werking op den tonus van den uterus, diurese, bloedsomloop en ademhaling. Als goed werkzame parenterale toediening kan hier ook het gebruik van snuifpoeder of spray, met resorptie door het neusslijmvlies, worden aanbevolen. TJterustonus en -contracties nemen na een latentietijd van 3—5, zelfs 20 minuten toe. De contracties blijven dikwijls nog zeer sterk, ook nadat de tonus reeds gedaald is. De goed reproduceerbare werking op den uterus van maagdelijke caviae wordt als ijking van hypophysis posterior-poeders resp. -extracten gebruikt; 1 (internat.) zgn. Voegtlin-eenJieid (V.E.) geeft een werkzaamheid op den uterus, die overeenkomt met de werking van \ mg van het extract van het zgn. standaardpoeder. Dit wordt verkregen door drogen met aceton van geheel versche runderhypophysen en wel zoo, dat 1 g droog poeder gelijk is aan 6.4 g versche hypophyse. De bloeddruk neemt, speciaal na intraveneuze injectie, langzaam en gedurende langen tijd (eenige minuten) toe. De toeneming bij den gezonden mensch na intramusculaire inspuiting, waarbij uitgesproken uteruswerking optreedt, is over het algemeen niet van beteekenis. Groote doses verminderen aantal en grootte der hartslagen. De scheiding van het op den bloeddruk werkende principe (vasopressine) van de op den uterus werkzame stof (oxytocine-hypophamine) is gelukt en preparaten met uitsluitende werking op den uterus, resp. de bloedvaten worden reeds practisch gebruikt, hoewel deze scheiding niet van groote beteekenis schijnt te zijn. Zeer belangrijk is het anti-diuretische effect, dat tamelijk lang verborgen bleef, omdat het bij een genarcotiseerd dier niet tot stand komt, in tegendeel, hierbij is het omgekeerde het geval en treedt een vermeerderde diurese op. De meeste schrijvers nemen aan, dat de anti-diuretisch werkzame stof identiek is met, althans op het oogenblik niet te scheiden is van, de vasopressorische. Momenteel worden de hypophyse-achterkwab-extracten het meest in de verloskunde gebruikt bij weeënzwakte, althans in het uitdrijvingstijdperk, ook wel bij die gevallen, waar men den afloop van de geboorte wenscht te bespoedigen. De weeën komen meestal na een dosis van 3 E., ook van 5—10 E., binnen3 minuten,zonder dat tetanus optreedt. De dosis kan na | uur worden herhaald. Bij mechanische geboortebelemmering, evenals als bij hart- en vaatstoornissen, is voorzichtigheid geboden! Ook bij nageboorte-bloedingen worden de hypophyse-extracten aanbevolen alleen of in combinatie met $ecaZe-preparaten. Deze combinatie is bij event. optredenden collaps niet zonder gevaar, zoodat men ook bier zeer voorzichtig moet zijn. Aan den anderen kant zij er op gewezen, dat men Secale niet vóór volledig einde van de geboorte, dus ook pas na verwijdering van placenta en event. resten, gebruiken mag. In verband met de werking op gladde spieren in het algemeen werden de hypophyse-achterkwab-extracten bij kraamvrouwen aanbevolen met het doel, de blaas gemakkelijker te ledigen; bij echten post-operatieven ileus is niet pituitrine maar choline meer op zijn plaats. Ook als bloeddrukverlioogend middel zijn de hypophyseachterkwab-extracten in het bijzonder bij shocfc van groot belang, gezien hun langdurende werking tegenover de korter durende van adrenaline. Hierbij komt nog een invloed door dichtknijpen van de zgn. bloedreservoirs (milt), waardoor de hoeveelheid van het circuleerend bloed verhoogd wordt. Eveneens kunnen de extracten bij beri-beri, door vermindering van bloedophooping in de aderen ( Wenckebach). den patiënten het leven redden. Aan den anderen kant is bij een verzwakt hart groote voorzichtigheid geboden, omdat misschien door de coronaire vaatvernauwing een verhoogde arbeid niet kan worden verricht en zoodoende het hart in gebreke kan blijven. Dus geen middel bij hartziekten! De werking op de bronchiaalspieren (verwijding) speelt bij asthma broneMale een belangrijke rol en juist hier zijn achterkwab-extracten, in het bijzonder in combinatie met adrenaline, een uitstekend middel. Het anti-diuretische effect maakt de extracten nog altijd tot het beste middel bij diabetes insipidus. Hormoonpreparaten sensu strictiori bestaan nog niet, toch zijn de meeste preparaten wel zoo ver gezuiverd, dat ballaststoffen waarschijnlijk de werking van de zuivere stof niet meer beïnvloeden. Preparaten Nu wij tegenwoordig over betrouwbare gestandaardiseerde preparaten beschikken, verdient het de voorkeur, slechts deze te gebruiken. Wij noemen: a. Extracten uit de achterkwab Extractum lobi posterioris glandulae pituitariae bovis sive suis, Liquor Hypophyseos Bovis sive Suis, Achterkwabextract van het Rund of van het Varken. Dit in de A. en W.x) der Pharmacopee opgenomen preparaat wordt bereid uit het eveneens in deze A. en W. opgenomen Pulvis lobi posterioris glandulae Pituitariae Bovis sive Suis, Pulvis Hypophyseos Bovis sive Suis, Achterkwabpoeder van het Rund of van het Varken, waarvoor eveneens een bereidingswijze is opgenomen. De aard van den inhoud, de diersoort, de sterkte in eenheden per cm3, jaar en maand van de bereiding moeten op de ampullen, waarin het extract wordt afgeleverd, zijn aangegeven. Mede moet op de verpakking zijn vermeld, of een, en zoo ja, welk conserveeringsmiddel is toegevoegd, alsmede de datum, tot welken de bereider de deugdelijkheid van het preparaat waarborgt. De inhoud der ampullen moet steriel, helder en zonder afwijkende kleur of reuk zijn. De pH van de vloeistof mag niet minder dan 4 zijn. TV at het poeder betreft, hiervan eischt de Pharmacopee, dat op de buisjes, waarin het wordt afgeleverd, worden aangegeven de aard, de diersoort, de datum van bereiding en de sterkte van het poeder in eenheden per mg poeder. De eenheid is hierbij de hoeveelheid werkzame stof, vervat in 0.5 mg van het internationale standaardpoeder. Zoowel het extract als het poeder moeten op een koele plaats en buiten invloed van het licht bewaard worden. Bij het poeder is voorgeschreven, dat een eenmaal geopend buisje dadelijk weer moet worden dichtgesmolten of 1) A. en W. = komt voor in de eerste Aanvullingen en Wijzigingen op de Vde uitgave van de Ned. Pharmacopee. verder worden bewaard in een exsiccator boven caloiumchloride, echter niet langer dan drie maanden. Pituitrine „P. D. & Co.". Nu de naam pituitrine algemeen gebruikt wordt, is deze toevoeging noodzakelijk, wil men er zeker van zijn, dat men het oudste handelspreparaat, n.1. dat van Parke Davis, ontvangt. Dit is gestandaardiseerd: 1 cm3 = 10 V.E., in ampullen van 0.5 en 1.0 cm3. Een dosis van 0.5 cm3 in één keer gegeven, kan als betrekkelijk groot worden beschouwd, daar men reeds met 3 Y.E. het gewenschte effect bereikt. Piton (Pituitrinum Neerlandicum) (Organon). In 2 concentraties, op 3, resp. 10, Y.E. per cm3 geijkt; gecontroleerd door het Rijksinstituut voor Pharmaco-Therapeutisch Onderzoek te Leiden. In ampullen van 1/2 en 1 cm3, en in flacons van 5 cm3. Hypophysine en Hypophysine „stark" (Bayer), ook in 2 concentraties in ampullen van 1 cm3; 1 cm3 = 3 resp. 10 Y.E. Andere preparaten: o.a. Pitowop (Degewop), Pitraphorine (Schering), Pituglandol „Boche", Pituigan (Henning), Thymophysine (Chemosan), een preparaat, waaraan thy musextract is toegevoegd, wat een gunstigen invloed zou uitoefenen. b. Extracten, waarin hoofdzakelijk of de oxytocische op den uterus werkzame, öf de vasopressorische op de vaten werkzame stoffen aanwezig zijn. a) oxytocische: Orasthine en Orasthine „starW (Bayer) in ampullen van 1 cm3; 1 cm3 = 3 resp. 10 V.E.; Püocine (Parke Davis & Co.) in ampullen van 0.5 cm3 met 5 V.E.; Synophysine „Merck". /?) vasopressorische: hoewel niet zeer logisch, wordt de werking dezer extracten in V.E. aangegeven, nl. de bloeddrukverhoogende werking wordt berekend naar die, welke na 0.5 mg van het standaardpreparaat ontstaat, waarvan de activiteit in de werking op den uterus en niet op den bloeddruk gemeten wordt. Pitressine (Parke Davis & Co.), ampullen a 0.5 cm3. Tonephine (Bayer). Vasophysine (Merck) in ampullen a 1.0 cm3; 1 cm3 = 5 E. B. HYPOPHYSIS AXTERIOR. Waarschijnlijk werken de meeste daarin aanwezige stoffen slechts na parenteralen toevoer. Zekere en op de een of andere wijze therapeutisch in aanmerking komende werkingen zijn: le. de gonadotrope werking, 2e. de thyreotrope werking, 3e. de bevordering van den groei. ad 1. Gonadotrope werking. De beschadiging van de kiemklieren, die na verwijdering der hypophyse optreedt, kan door implantatie van de voorkwab of door toedienen van bepaalde extracten daaruit worden tegengegaan. Deze extracten hebben tevens de eigenschap, dat ze bij infantiele of seniele dieren de kiemklieren tot rijping, resp. hernieuwde functie brengen. In de urine komt (vooral tijdens de zwangerschap) een stof (mengsel van stoffen?) voor, waarvan de werking groote overeenkomst bezit met die van gonadotrope voorkwab-extracten, hoewel zij met de werkzame bestanddeelen daarvan zeker niet identiek is. De in de literatuur (vooral in de Duitsche) gebruikelijke aanduiding van deze urine-extracten als „hypophyse-voorkwabhormoon" is derhalve feitelijk niet juist. Terwille van de groote overeenkomst kunnen echter de urineextracten hier samen met de klierextracten worden besproken. Yoor de therapie komt vooral één eigenschap van deze preparaten in aanmerking, n.1. het aanzetten van de vorming van corpora lutea in het ovarium, om welke reden zij vooral zijn aangewezen, wanneer het ovarium in dit opzicht in gebreke blijft (persisteerende follikels, glandulair-cystisehe Tiyperplasie van het uterusslijmvlies, metropathia iiaemorrhagica, drie benamingen voor practisch denzelfden toestand). Soms kunnen zij ook van nut zijn, om den cyclus van het ovarium op gang te brengen, dus bij amenorrhoe en juist als deze lang heeft bestaan en met steriliteit verbonden is. De preparaten verminderen, naar bet scbijnt, de gevoeligheid van den uterus en worden daarom bij pijnlijke menstruatie aanbevolen. Verder veroorzaken zij een zekere hyperaemie van de genitaalorganen en kunnen derhalve bij de behandeling van ■salpingitis dienst doen. Bij den man wordt de functie en ontwikkeling van de testes gestimuleerd. Gonadotrope extracten werden daarom bij azoöspermie en bij cryptorchismus toegepast. Stoffen uit de hypophyse-voorkwab hebben ook het vermogen de gonadotrope werking van de urine-extracten vooral bij vrouwelijke dieren te versterken; dit uit zich door een bijzondere vergrooting van het ovarium. Men heeft hiervoor een speciale stof aangenomen („synergie factor" volgens Evans). De klinische ervaringen met hypophyse-voorkwabextracten zijn nog niet zeer groot en in tegenstelling met ovariumpreparaten (ook bij groote doses van hormoonpreparaten) is men van de onschadelijkheid niet zoo overtuigd, dat niet een zekere voorzichtigheid nog geboden is. Gonadotrope preparaten worden in het algemeen op jonge knaagdieren geijkt (Aschheim en Zondek). In de praktijk krijgt men goede resultaten met de methode van Janssen en Loeser, waarbij infantiele ratten worden gebruikt en de stimuleerende invloed op het ovarium zich indirect uit door het ontstaan van bronst, die op haar beurt weer, met behulp van de Allen—Doisy test (zie Ovarium), kan worden aangetoond. Als 1 ratteneenheid wordt die hoeveelheid beschouwd, die bij 50 pCt. van de met het preparaat ingespoten infantiele ratten bronstverschijnselen geeft. Het gehalte aan dit hormoon van de hypophyse-voorkwab is zóó gering, dat het onmogelijk is, daaruit preparaten met een groot gehalte aan eenheden te bereiden. Dergelijke preparaten zijn derhalve op het oogenblik gewoonlijk nog uit urine afkomstig. Voor de doseering wordt meestal 100 eenheden pro dosi opgegeven, bij zware uterusbloedingen eventueel intraveneus 3 keer daags 500, volgens Zondek zelfs 15000 eenheden. In ieder geval de oorzaak van de bloeding zorgvuldig nagaan! Uit de hypophyse-Yoorkwab wordt bereid Preloban (I. G. Farbenindustrie), dat geijkt wordt op jonge haantjes, waar het tot rijping van de testikels leidt. Elke dragée bevat 5 zoogenaamde „Eeifungseinheiten". Verder zie volg. bladz. Ambinon (Organon). Preparaten uit urine: Hiertoe behoort de overgroote meerderheid van de zoogenaamde voorkwab-hormoonpreparaten. Alle in ampullen. Nederlandsch: Pregnyl (Organon), in ampullen van 40, 100 en desgevraagd 500 eenheden, oplosmiddel afzonderlijk, en in dragées van 100 en 500 eenheden. Amerikaansch: Antuitrine S (Parke Davis & Co.). Duitsch: Prolan (I.G. Farbenindustrie); Horpan (Sachsisches Serumwerk); Praehormon (Promonta). Oostenrijksch: Praepitan (Sanabo). 1 cm3 a 100 E. E. Hongaarseh: Glanduantine (Bichter). ad. 2. Thyreotrope werking. Men heeft voorkwabextracten bereid, die de schildklier van proefdieren, wanneer deze zich in een rustend stadium bevindt (zooals die van de jeugdige cavia), tot verhoogde activiteit aanzetten, hetgeen blijkt uit histologisch onderzoek, chemisch aantoonbare verhooging der afgifte van jodium en verhooging van de stofwisseling. Therapeutisch heeft men dergelijke preparaten toegepast bij vetzucht en bij de zoogenaamde hypophysaire cachexie (in lichtere gevallen bekend als hypophysaire magerheid met verlaagde stofwisseling). Bij myxoedeem waren deze preparaten zonder werking. De klinische resultaten werden verkregen met preparaten, die door Duitsche, Zwitsersche en ïfederlandsche fabrikanten, bij wijze van proef, beschikbaar werden gesteld. De thyreotrope werking wordt het best aan caviae geijkt. Een cavia-eenheid is die hoeveelheid, die, wanneer zij tweemaal op twee opeenvolgende dagen bij caviae van ± 150 g wordt ingespoten, op den derden dag bij ten minste twee van 3 dieren een bepaalde, histologisch duidelijk waarneembare verandering teweeg brengt (Heyl en Laqtteur). Preparaten Nederlandsch: Ambinon (Organon), extract uit de voorkwab der hypophyse, bevattende thyreotroop hormoon (minstens 100 cavia-eenheden per cc) en een complex van gonadotrope hormonen, waaronder de „synergie factor" (zie boven), die de werking van preparaten uit urine aanvult en versterkt. Door 1 cc Ambinon worden 100 E Pregnyl in voldoende mate versterkt. Aanbevolen wordt om den anderen dag öf 1 cc Ambinon afzonderlijk, öf 1 cc in combinatie met 1 cc Pregnyl a 100 E. E. ad. 3. Qroeiwerking. Na verwijdering van de hypophyse houdt de groei van proefdieren op. Men kan deze herstellen door implantatie van stukjes voorkwabweefsel, maar ook door inspuiting van extracten. Met dergelijke extracten (Evans) kan men ook den groei van normale ratten boven den normalen tijd en omvang verlengen. Bij honden ontstaan, na een dergelijke behandeling, acromegale verschijnselen. Of de betrokken extracten één of meer werkzame bestanddeelen bevatten, kan nog niet worden uitgemaakt. Aan de eosinophiele cellen van de voorkwab wordt voor deze functie een bijzondere rol toegeschreven. Pathologisch verminderde groeiwerking leidt bij den mensch tot hypophysairen dwerggroei (goed geproportioneerde, intelligente dwergen met infantiele genitaalorganen). Dit is de eenige strikte indicatie voor groei-bevorderende extracten, hoewel deze misschien ook in andere gevallen van vertraagden groei nuttig kunnen zijn. Preparaten: De bereiding is nog bijzonder bezwaarlijk en zeer onzeker, terwijl de houdbaarheid slechts onder bijzondere voorwaarden verzekerd is. Slechts voor proeven wordt in enkele gevallen beschikbaar gesteld Antuitrine G (Parke Davis & Co.) en Crescormon (Organon). Orgaanpreparaten uit de geheele voorkwab: Gedroogde voorkwabtabletten werden aanbevolen ter versnelling van den groei, verhooging van de stofwisseling en bij dystrophia adiposo-genitalis. De werking is twijfelachtig. Nederlandsche preparaten: Hypophysis pars anterior tabletten (Dr. Blomberg en Organon). Behalve de orgaanpreparaten en de geijkte hormoonpreparaten, worden ook niet gestandaardiseerde extracten uit de hypophyse-voorkwab in den handel gebracht, die volgens de literatuur soms gunstige werkingen geven, zooals bij dystrophia adiposo-genitalis, infantilismiis, etc. Duitsch preparaat: Praephyson (Promonta), in ampullen van 1 cm3 en in dragées, overeenkomende met 300 mg versche voorkwab. L1EN (milt) Een hormonale functie van de milt is niet met zekerheid aangetoond. Miltlooze dieren worden gevoeliger voor kwaadaardige gezwellen en bepaalde infecties (Bartonella). Men heeft miltextracten bereid, die de calciumstofwisseling en de phagocytose van de leucocyten beïnvloeden, andere, die bij de polyeythaemia rubra vera (ziekte van Vaquez) met succes werden toegepast. Miltextracten worden aanbevolen tegen jeukende huidaandoeningen en (in combinatie met extracten uit andere lymphatische en reticuloendotheliale organen) tegen kanker, b.v. Fichera 365. Over de werkzame bestanddeelen van al deze extracten is niets bekend. Orgaanpreparaten: gedroogd miltpoeder wordt aan- bevolen als roborans bij chronische ziekten, vooral chirurgische tuberculose. Nederlandsch: Lien-tabletten (Dr. Blomberg), Miltpoeder (Organon). Extracten: Nederlandsch: Miltextract (Organon). Aanbevolen dosis 20 tot 25 g per dag. Ampullen a 2 cm3, aanbevolen bij jeukende huidaandoeningen. Duitsch: Splenotrat (Nordmark-Werke), vloeistof, aanbevolen ter verhooging van de resistentie van het organisme Splendothelan (Gebr. Patermann) (tegen kanker). Engelsch: Spleen Glanoid (Armour & Co., oplossing); Splenex (Plasmon Ltd.). OVARIUM (eierstok) Orgaanpreparaten Preparaten hieruit behooren tot de oudste producten der orgaantherapie en worden — ook nu nog — ruimschoots toegepast. Uit den aard der zaak kunnen de hierna te noemen hormonen daarin slechts in minimale hoeveelheid aanwezig zijn. Welke andere werkzame bestanddeelen daarin nog voorkomen, is onbekend. Orgaanpreparaten van het ovarium bewijzen vooral goede diensten bij climacterische Machten en bij dysmenorrhoe. Het zijn meestal tabletten van 10 a 150 mg droog poeder, overeenkomende met de 4- a 5-voudige hoeveelheid versche klier. Bij enkele van deze preparaten heeft men getracht, eenige standvastigheid in de samenstelling te brengen, door althans het gehalte aan z.g. follikelhormoon (en wel door het extra toe te voegen) op constant peil te houden (zie algemeen gedeelte Orgaanpreparaten). Doseering: Over het algemeen kan een „hooge" dosis worden aanbevolen, b.v. overeenkomende met 100 tot 300 mg poeder per keer (b.v. 3 a 9 dragées per dag, in 2 a 3 keer te nemen. Preparaten: Nederlandsch: Ovarnon (Organon), dragées van 150 mg poeder met 10 B. follikelhormoon. Ovariumtabletten (Blomberg, 6 sterkten en Prana). Duitsch: Ovowop (Degewop) 150 mg poeder met 10 B. follikelhormoon; Novarial (Merck) met 10 E. follikelhormoon; Ovaraden (Knoll), Klimakton (Knoll, combinatie met schildklier, bromural en diuretine). Amerikaansch: Bekend zijn preparaten van Armour en Carnrick. Mormoonpreparaten De interne secretie van het ovarium is noodzakelijk "v oor de normale ontwikkeling van de secundaire vrouwelijke geslachtskenmerken en de generatieve functies. Tot nu toe heeft men twee hormonen uit het ovarium kunnen afscheiden, en wel beide in chemisch zuiveren toestand. a. Het zoogenaamde follikelhormoon, Menformon. (Synoniemen: Folliculin, Oestrin, Ketohydroxyoestrin, Feminin, Theelin, Thelykinin). Als internationale naam is op de laatste conferentie van de standaardisatiecom missie van den Volkenbond oestron aangenomen, het heeft de formule C18H2202 en is een phenanthreen-derivaat. Het be\ oideit, in betrekkelijk kleine dosis, den groei van de vrouwelijke geslachtsorganen (met uitzondering van het ovarium) en van de mammae. Bij knaagdieren leidt het tot een verdikking en verhoorning van het epitheel der vagina, waarvan men gebruik maakt bij het ijken van dit hormoon (Allen—Doisv-test). Menformon komt ook bij mannelijke individuen voor (het wordt in de testes, misschien ook daarbuiten, gevormd) en schijnt van beteekenis te zijn voor de evenwichtige ontwikkeling van de mannelijke geslachtskenmerken. In grootere doses van buitenaf toege\ oerd, remt het evenwel waarschijnlijk door invloed op de voorkwab der hypophyse de ontwikkeling van de testes en daarmede indirect die van het mannelijke genitaalapparaat (zoogenaamde antimasculine werking). Menfor- 11 21 mon veroorzaakt een plaatselijke hyperaemie van de vrouwelijke geslachtsorganen, doch is overigens, ook in groote doses, zonder werking op den bloedsomloop en eveneens op de ademhaling. Of locale vaatwerkingen in andere gebieden dan die der geslachtsorganen voorkomen, is nog niet uitgemaakt. De werking van menformon op de menschelijke baarmoeder bestaat, behalve in de reeds boven genoemde bevordering van den groei, in een specifieken invloed op het slijmvlies (verdikking, ontwikkeling van de proliferatiephase). Yoor zoover men niet over de chemisch-zuivere stof beschikt, en op het oogenblik ook nog, waar dit wel het geval is, moet het hormoongehalte van de preparaten door de dierproef (inspuiten bij gecastreerde ratten of muizen) worden vastgesteld, waarbij als eenheid gedefinieerd is de werking van 0,0001 mg van een internationaal standaardpreparaat. Behalve de juist genoemde, hebben nog andere stoffen qualitatief dezelfde werkingen, waarvan de voornaamste zijn: één met de formule C18H2403 (Doisy's Theelol, trihydroxyoestrine, Marrian's Oestril) en één met de formule (Dihydroxymenformon, dihydrofollikel- hormoon, Oestradiol). Van de laatstgenoemde wordt ook een ester (benzoaat) beschikbaar gesteld (Dimenformon Progynon B), die een meer geprotraheerde werking heeft; hiervoor is nu op de juist genoemde conferentie een tweede internationale eenheid vastgesteld gekenmerkt door het bronstverwekkende vermogen van 0,0001 mg van het oestradiolbenzoaat. De hierin uitgedrukte eenheden worden als „benzoaat"eenheden aangeduid. Klinische toepassing. Het follikelhormoon is aangewezen bij die toestanden, waar een gebrek daaraan in het lichaam kan worden verondersteld; dat is dus in de eerste plaats de hypoplasia genitalis, al dan niet begeleid door amenorrhoe en/of steriliteit. Er wordt opgegeven, dat men in lichte gevallen reeds met 600 E. (internationale eenheden) dagelijks, per os, toekomt. Anderen geven evenwel dezelfde dosis, en meer, parenteraal (hetgeen met een verhooging van de dosis tot het vier- a vijfvoudige overeenkomt). In gevallen, die op deze doses niet reageeren, kan men gerust het tien- en meervoudige daarvan geven. Ook gevallen van hypo- en oligomenorrhoe en sommige secundaire amenorrhoeën (na partus en abortus) reageeren gunstig. Andere indicaties zijn zoogenaamde endocrine gewrichtsstoornissen, waartoe gerekend wordt een in het climacterium optredende arthritis deformans en rheumatoïde aandoeningen, die soms met de menstruatie verergeren; bepaalde huidaandoeningen, zooals impetigo herpetiformis, sommige gevallen van acne en van alopecie; vaataandoeningen, en wel de ziekte van Burger (thrombo-angiitis obliterans) en sommige gevallen van gangraen (morbus Baynaud) en moeilijk genezende ulcera. De hiervoor te ge^ en doses kunnen hoog opgevoerd worden, b.v. per week 3 x 10.000 E. of 1 x 50.000 E. Een zeker percentage van gevallen van retinitis pigmentosa reageert gunstig op menformon. Het is zeer moeilijk, richtlijnen voor de doseering te geven, omdat bij vrijwel al de genoemde indicaties reeds met minimale hoeveelheden (40 tot 100 E. per injectie) resultaten werden verkregen, terwijl sommige schrijvers, in gevallen, die niet reageeren, de dosis tot het 100- en zelfs tot het 1000-voudige hiervan hebben opgevoerd. Dit laatste geldt vooral voor hardnekkige amenorrhoe. Schadelijke gevolgen van overdoseering zijn tot nu toe niet bekend. Menformon wordt ook toegepast bij te vroeg geboren kinderen (40 tot 100 E. per dag subcutaan, eventueel ook in olie-oplossing met saccharine per os). Preparaten: Op het oogenblik zijn er haast geen preparaten meer, die nog uit het oorspronkelijke uitgangsmateriaal, het ovarium, worden bereid. Hiertoe dient nu de urine van zwangere paarden en in de meeste gevallen wordt slechts het hieruit bereide zuivere kristallij ne product gebruikt. \ edertandsch (tevens het eerste hormoonpreparaat op dit gebied). Ovariaalhormoon Folliculine Menformon (Organon). In waterige en olie-oplossing met 1000 tot 10.000 E. per cm3, in dragées en suppositoria. Bimenformon in olieoplossing, tot 50.000 („benzoaat") E. per cm3. Duitsch: Folliculine Menformon (Degewop), Progynon (Schering-Kahlbaum), waterige oplossing met 100 E. per cm3, Progynon /> oleosum (benzoaat van bet di-hydrofollikelhormoon) tot 100.000 („benzoaat") E. per cm3; dragées. Verder Perlatan (C. H. Boebringer, Mannbeim); Unden (I. G. Farbenindustrie), Ovarium Panhormon (Henning), Hogival (Bad Homburg), Oestranine (Nat ter er). Fngelsch: Oestroform (Britisb Drug Houses). Fransch: Gynoestryl, Folliculine cristallisée (Boussel), Hormovarine (Byla), Folliculine Crinex, Folliculine Choay, Follicormone (Hinglais). Amerikaansch: Amniotine (Squibb), Theelin (Parke Davis & Co.) Thelestrine (Carnrick). b. Het corpus luteum-hormoon. Op de bovengenoemde internationale conferentie is men overeengekomen bieraan den naam Progesteron te geven. Door Allen en Corner is bet voor het eerst in onzuiveren toestand uit corpora lutea afgescheiden. Dit bormoon veroorzaakt den voor de praegravide pbase en de zwangerschap karakteristieken bouw van het uterus-shjmvües (bij den mensch secretiephase). Door inspuitingen van progesteron kan men ook bij die dieren, waar castratie tijdens de zwangerschap regelmatig tot abortus leidt (bij het konijn), de gevolgen van dezen ingreep voorkomen en de zwangerschap tot een normaal einde brengen. Progesteron wordt op konijnen geijkt. In Amerika gebruikt men daarvoor meestal volwassen, post coïtum gecastreerde konijnen; in Europa infantiele dieren (Clauberg), die gedurende 8 dagen een voorbehandeling met follikelhormoon ondergaan en daarna gedurende 5 dagen progesteron-inspuitingen krijgen. Die hoeveelheid progesteron, welke daarbij de volledige ontwikkebng van het praegravide slijmvlies ver- oorzaakt, heette tot dusverre een konijnen-eenheid; deze is grooter dan verschillende andere, in gebruik zijnde en minder scherp gedefinieerde eenheden. De bereiding van het zuivere product is Slotta en ook Butenandt gelukt. Het is chemisch zoowel met menformon als met het mannelijke hormoon uit de urine, androsteron verwant en evenals deze beide laatste stoffen af te leiden van het cholesterine. Op de laatste standaardisatie-conferentie uitgaande van den "Volkenbond, is als internationale eenheid de werking van 1 mg progesteron vastgesteld. Ze komt met de tot nu toe gebruikte konijneneenheid practisch overeen. Progesteron is aangewezen bij habitueele abortus en ter aanvulling van de menformon-behandeling, wanneer het er om gaat, den volledigen menstrueelen cyclus bij afwezigheid van de ovaria, of wanneer deze in het geheel niet functioneeren, na te bootsen. Verder in gevallen van menorrhagieën, waar men aan een versterkte werking van het follikelhormoon en onvoldoende werking van het corpus luteum-hormoon denkt. Yoor de gecombineerde behandeling met follikelhormoon en progesteron bij zware amenorrhoeën wordt door Katjfmann het volgende schema aanbevolen: Zondag Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag | 1 | 2 3 | 4 | 5 6 ' | 8 | 9 10 | 11 | 12 13 14 1 15 16 17 18 19 20 " 21 22 : 23 I 24 § 25 § § 26 § § 27 § ©iïeij e^co' Follikelhormoon 50.000 M. E. : Corpus luteum-hormoon k 10 K. E. g Menstruatie. In gevallen van menorrhagieën werd reeds met 1 konijneneenheid dagelijks,gedurendeöa 6 dagen,een resultaat bereikt. Preparaten, alle in ampullen in olie-oplossing : Nederlandsche: Progestine (Organon) 1 cm3 = 1 intern, eenheid. Duitsch: Luteogan (Henning) 2 cm3 = 1 Knaus-eenh.; Progestin (Degewop) 1 cm3 = 1 intern, eenh.; Proluton (Schering), in amp. a 2, resp. 20 klin. eenh. Er dient opgemerkt, dat de door Schering gekozen klinische eenheid slechts 1/3 van een konijnen-eenheid bedraagt, en de door Henning gekozen Knaus-eenheid op een andere biologische werking is gebaseerd. Andere extracten: Behalve de genoemde orgaanpreparaten en de gezuiverde hormoonpreparaten, worden nog extracten uit het ovarium in den handel gebracht, waaraan door klinici een zekere werking wordt toegekend, al kan deze niet op hun gehalte aan één van de bekende ovariaal-hormonen berusten (zie het boven over extracten gezegde). Wij noemen hier vooral de Zwitsersche preparaten Agomensine en Sistomensine (het eerstgenoemde in water-, het tweede in olie-oplossing en in dragées). De aan de bereiding van deze preparaten oorspronkelijk ten grondslag liggende physiologische opvatting, dat het ovarium een hormoon bereidt, dat de menstruatie aanzet (Agomensine) en één, dat ze remt, moet als verouderd worden beschouwd. Het Sistomensine, dat uit „Gesamtovarien" wordt bereid, bevat in 1 cc 0,02 konijnen eenh. progesteron, en een kleine hoeveelheid follikelhormoon. PANCREAS (alvleeschklier) Het pancreas heeft zoowel een uitwendige als een inwendige afscheiding; de producten van beide komen voor substitutie-therapie in aanmerking. Ie. Uitwendige afscheiding. Het pancreas-secreet bevat trypsine, een diastase en een lipase. Bij de gebruikelijke bereiding van pancreas-tabletten bestaat het gevaar, dat de enzymen beschadigd worden. De lipase schijnt het meest gevoelig te zijn; derhalve wordt door sommigen het lipase-gehalte als het beste criterium voor de kwaliteit van de tabletten beschouwd. Aangezien het maagzuur hierop een schadelijken invloed heeft, verdienen preparaten met een zuurbestendig omhulsel de voorkeur. Pancreasfermentpreparaten worden uit den aard der zaak steeds per os toegediend en zijn aangewezen bij onvoldoende'vertering der vetten (vetontlasting) en ook bij andere digestiestoornissen, die op onvoldoende pancreasfunctie wijzen (zooals gistingsdyspepsie). Nederlandsche preparaten: Pancreastabletten (Dr. Blomberg), Pancreaspoeder (Organon). Buitenlandsche preparaten: In de literatuur wordt vooral aanbevolen Enzypan (zuurvaste dragees) (fabrikant Norgine, Praag en Berlijn). Zuurvaste preparaten levert ook Parke Davis (Panterie tabiets) en Georg Henning (Panlcreas Kapseln). Van Pankreon (Kali-Chemie, Berlin) en van Wittefermenttabletten (Firma Witte, Eostock) wordt opgegeven, dat zij zonder een zuurbestendig omhulsel, langs chemischen weg, tegen het maagzuur gestabiliseerd zouden zijn. Verder Panlcreas-Dispert (Krause-Medico). De doseering bedraagt van alle tabletten over het algemeen 1 tot 3 stuks bij eiken maaltijd. 2e. Inwendige afscheiding. Het voornaamste gevolg van de verwijdering van het pancreas, het ontstaan van diabetes mellitus, wordt toegeschreven aan het gebrek aan insuline, een naam, die door Banting en Best (Toronto) gegeven werd aan pancreasextracten, die bij parenterale toediening pancreaslooze dieren in leven en vrij van glucosurie houden en bij normale dieren het bloedsuikergehalte doen dalen. Het insuline is bij toediening per os practisch geheel onwerkzaam, zoodat orgraanpreparaten, ter bestrijding van diabetes, nutteloos zijn. De toegepaste extracten moeten alle zóóver gezuiverd worden, dat zij onderhuids kunnen worden ingespoten. De zuiverste, meest stabiele preparaten van insuline, die tot nu toe verkregen werden, bevatten in 1 mg ongeveer 25 internationale eenheden; de eenheid is arbitrair gedefinieerd als de „specificieke activiteit" van 1/8 mg van een te Londen bewaard internationaal standaardpreparaat; preparaten, waarvan de sterkte moet worden bepaald, worden direct of indirect met dat standaardpreparaat vergeleken, ten'opzichte van hun vermogen, om het bloedsuikergehalte van konijnen te verlagen (of om bij muizen krampen te verwekken, die na toediening van glucose ophouden). Deze zuivere, stabiele preparaten zijn meestal amorph, kunnen echter ook in kristallijnen vorm worden verkregen (Abel), waarbij evenwel aanzienlijke verhezen optreden. Ze gedragen zich in vele opzichten zooals eiwit, en het moleculairgewicht is bijzonder hoog (omstreeks 30.000). Er werden ook nog sterker werkzame preparaten verkregen (Dingemanse), die echter niet houdbaar zijn. Yoor de practische therapie worden thans meestal preparaten gebruikt, die per mg droge stof 8 tot 25 internationale eenheden bevatten. Binnen dit bereik schijnt een grootere of geringere zuiverheid niet van noemenswaardigen invloed te zijn op de werking en de nevenwerkingen van het preparaat. Verschijnselen van overgevoeligheid (eiwitreacties, plaatselijke irritatie, urticaria) zijn zeldzaam en blijven meestal tot het begin van de behandeling met insuline beperkt, doch kunnen ook bij de zuiverste preparaten voorkomen. Men kan in zoo'n geval een ander fleschje nemen of ook een ander merk insuline, waarop de patiënt soms oolc, soms niet met overgevoeligheid reageert, of men kan trachten, den patiënt volgens onderstaand schema van Hansen en Eyer te desensibiliseeren. Men verdunt daarbij het insuline 5 tot 10 keer met keukenzoutoplossing en spuit daarvan minimale hoeveelheden in en wel: le dag: 1.2 E. 2e dag: 2 E. 3e dag: 1.2 E.+1.8 E. 4e dag: 2.4 E. +2.6E. 5e dag: 3.6 E. +4.4E. 6e dag: 8 E. + 7 E. 7e dag: 8 E. + 7 E. +5E. 8e dag: 10 E. + 9 E. + 8 E. 9e dag: 13 E. -j- 8 E. 5 E. 10e dag: 13 E. + 8 E. +5E. enz. Bij aanwezigheid van insuline worden meer koolhydraten verbrand dan anders. Indien deze niet in voldoende mate met het voedsel worden toegevoerd, daalt het bloedsuikergehalte beneden het normale peil en treden verschijnselen van Jiypoglycaemie op (sterk hongergevoel, zweeten, beven, psychische stoornissen, bewusteloosheid). Ze kunnen eenvoudig door toevoer van glucose worden bestreden, mogen echter vooral niet met coma diabeticum worden verwisseld. Deze vraag is zóó gewichtig, dat wij ons hier niet met enkele onvoldoende opmerkingen tevreden mogen stellen, doch uitdrukkelijk op het artikel van Dr. Borst moeten wijzen. Insuline veroorzaakt, behalve de vermeerderde verbranding van koolhydraten (en dienovereenkomstig verlaging van het bloedsuikergehalte en vermindering van de glucosurie), een vermeerdering van de peristaltiek van maag en darm en schijnt een gunstigen, trophischen invloed op bepaalde weefsels, vooral de lever, te bezitten. Practische toepassing van insuline le. Bij diabetes. Een patiënt heeft des te meer insuline noodig, naarmate zijn eigen pancreas minder insuline produceert en naarmate hij meer koolhydraten nuttigt. Hieruit volgt, dat men met diëet alleen slechts die patiënten kan behandelen, bij wie de endogene insuline-productie nog in staat is, zooveel koolhydraten te assimileeren, dat de patiënt een calorisch toereikend voedsel ontvangt en niet is blootgesteld aan het gevaar van acidose. Hieruit volgt verder, dat de hoeveelheid dagelijks in te spuiten insuline individueel moet worden vastgesteld en ook dan nog slechts geldig is voor één bepaald diëet. Hoe grooter de hoeveelheid insuline, hoe meer dat diëet het normale zal kunnen benaderen. Het vaststellen van de hoeveelheid insuline, in verband met het diëet, wordt het best aan een specialist toevertrouwd. De practicus kan dan volstaan met er over te waken, dat de voorgeschreven hoeveelheid insuline toegediend wordt, b.v. verdeeld over 3 injecties dagelijks, \ tot H uur vóór den maaltijd. De insulinebehandeling bij diabetes wordt strikt noodzakelijk, indien er complicaties, vooral van chirurgischen aard, bestaan en bij dreigend of bestaand coma. Bij coma geve men zonder aarzelen groote hoeveelheden insuline (50 tot 100 E. ineens), doch men lette er op, dat de patiënt niet ongemerkt uit een diabetisch coma in een hypoglycaemisch coma komt. De tolerantie van den patiënt, en dus zijn behoefte aan insuline, kan in den loop van den tijd veranderen (geleidelijke verbetering of verergering van de ziekte), vooral echter onder den invloed van zwangerschap, partus en acute infectieziekten, zelfs van kleine storingen, als neusverkoudheid, enz. De tolerantie kan vooral tijdens de zwangerschap verbeteren (insulineproductie van het foetus) en na den partus weer slechter worden. 2e. Insuline bij andere ziekten dan diabetes. Behalve bij diabetes, wordt insuline bij een aantal andere indicaties toegepast. a. Mestkuren. (Zie Magerzucht door Dr. Steensma). b. Hyperemesis gravidarum: 5 tot 10 eenheden per keer, 2 a 3 injecties per dag, bij voorkeur met ruimen toevoer van suiker per os of door injectie. c. dreigende en reeds uitgebroken eclampsie: 5—20 eenheden en glucose intraveneus. d. Acetonaemie, in het bijzonder acetonaemisch braken van kinderen-, 5 eenheden per keer en suiker per os, of liever intraveneus of per rectum vóór de insulineinspuiting. e. Leverziekten. Bij aandoeningen van het parenchym der lever, icterus catarrhalis subacute en acute gele atrophie; bij voedselweigering kan insuline uitstekende diensten bewijzen. (10 tot 20 eenheden per keer, met suiker per os of intraveneus). f. Postoperatieve atonie van den darm. Insuline kan wor- den gebruikt, om de darmbewegingen aan te zetten. Doseering als sub b. g. Vergiftigingen. Insuline wordt als antidotum bij cyaanvergiftiging gebruikt; bij chronische alkohol-intoxicatie (delirium tremens) en bij ontwenningskuren van morphine en dergelijke. h. Plaatselijke aanwending. Insuline wordt door sommigen plaatselijk toegepast, b.y. door opdruppelen bij ulcus cruris, als zalf bij ulcus corneae, en als strooipoeder (met boorzuur) bij eczemen van den uitwendigen gehoorgang. In bijna alle beschaafde landen mag de naam insuline slechts aan die preparaten worden gegeven, die onder een behoorlijke controle staan, wat oorspronkelijk in overleg met het Toronto-comité geregeld is. Nederland is een van de weinige landen, waar de naam Insuline niet wettelijk is beschermd, en waar dus ook niet-geijkte en niet behoorlijk gecontroleerde preparaten onder dien naam in den handel kunnen komen. Tot dusverre heeft dit practisch niet tot misbruik geleid. Het oudste preparaat hier, ja feitelijk van het geheele vasteland, is het Insuline Neerlandieum (Organon), dat op verzoek van het Toronto-comité door het Pharmaco-therapeutisch Laboratorium der Universiteit Amsterdam wordt gecontroleerd. De gangbare verpakking is: 1 cm3 = 20 E., in fleschjes van 5 cm3; 5 cm3 = 100 E. Verder 1 cm3 = 40 E., 5 cm3 = 200 E. Andere Nederlandsche preparaten: Insuline Blomberg en Gamma. Amerikaansche preparaten: Lilly, Muiford, Squibb, Stearns. EngelscJie preparaten: Boots, Burroughs Wellcome en A.B. Duitsehe preparaten: Degewop, Hoechst, Schering. Deensehe preparaten: Leo, Novo. Alle preparaten worden in de bovengenoemde oplossingen met 20 en 40 eenheden per cm3 geleverd, sommige ook met 60 en 80 per cm3. Andere pancreasextracten Behalve het insuline, heeft men uit pancreas stoffen afgescheiden, die door hun werking op den bloeddruk en de hartfunctie gekenmerkt zijn (Angioxyl, Kallikreïne, Yagotonine). Zij worden onder „Circulatie-hormonen" besproken. PARATHYREOIDEA (bijschildklier) Hiervan kent men slechts één bepaalde functie. Het calciumgehalte van het bloed (ook van de weefsels) hangt hiervan af. Bij ontbrekende of onvoldoende functie der klier daalt het calciumgehalte met de gevolgen van dien: alkalose, overprikkelbaarheid, spasmophilie, tetanie; bij overmatige functie stijgt het calciumgehalte. Toediening van het geheele klierweefsel per os blijft zonder uitwerking, daar het werkzame principe (het hormoon) bhjkbaar in het maagdarmkanaal vernietigd, resp. niet of niet in voldoende mate geresorbeerd wordt. Het gelukte Collip, een parenteraal sterk werkzaam extract te bereiden, waarin men de aanwezigheid van het hormoon mag veronderstellen. Het extract doet het calciumgehalte van het bloed stijgen bij normale dieren, maar ook wanneer het b.v. na parathyreoidectomie abnormaal laag was geworden. Hierdoor was de mogelijkheid van een standaardisatie gegeven. Voornamelijk wordt als eenheid de door Collip aangegevene gebruikt: 1 E = 1/100 van die hoeveelheid, die, subcutaan ingespoten bij een hond van 20 kg, gedurende 15 uren het calciumgehalte van het serum met 5 mg/100 cm3 doet stijgen. Orgaanpreparaten (Hormoonpreparaten, sensu strictiori, zijn niet bekend). a. Het gebruik van de geheele versche bij schildklieren wordt herhaaldelijk bij tetanie aanbevolen, zoo mogelijk eenige klieren per dag. Het nut schijnt twijfelachtig. b. Uit gedroogde klieren: Tabl. Gland. Parathyr. (Blom- berg of Prana) a 0.05 g. Ook hiervan is het nut zeer twijfelachtig. Extracten: Extr. Para-TJior-Mone (Lilly), ampullen al en 5 cm3,geijkt,'per cm320 Collip-eenheden. Gebruik individueel. Als eenige strikte indicatie komt de parathyreoprive tetanie (na struma-operaties) en de idiopathische in aanmerking. Bij alle andere vormen van tetanie doet men beter, vitamine D en calcium toe te dienen: deze stoffen hebben ook bij de parathyreoprive tetanie naast het hormoonpreparaat zeker een gunstige werking. Andere preparaten zijn, niettegenstaande de fabrikant een ijking aangeeft, in mindere mate te vertrouwen. Als nieuwste, waarschijnüjk binnen kort te verkrijgen, preparaat ter bestrijding van parathyreoprive tetanie zij hier het A. T. (10) (Holtz) genoemd, dat bij bestraling van ergosterine ter bereiding van vitamine D als bijproduct ontstaat. SUPRAREN (bijnier) De bijnier bestaat uit schors en merg. a. Bijniermerg Dit behoort tot het zoogenaamde chromaffine systeem, en hieruit wordt het adrenaline (synoniem suprarenine, epinephrine, levorenine) bereid. Orgraanpreparaten hebben geen beteekenis. Het hormoon wordt ook synthetisch bereid en wordt parenteraal toegediend, of plaatselijk geappliceerd (neus- en mondslijmvlies). In den laatsten tijd schijnt men uit de bijnier nog een verbinding ■\ an het adrenaline te hebben afgescheiden, die werkzamer is dan het adrenaline zelf (Novadrenine van v. Szent GiöRG"ii). Het adrenaline heeft over het algemeen een gelijksoortige werking als een prikkeling van den sympathicus. (Vernauwing van de bloedvaten, verhooging van het bloedsuikergehalte, van den bloeddruk en de hartfrequentie, verwijding van de pupil, en bij overgevoelige personen verwijding van de bronchiaalspieren.) Toepassing: De gewichtigste is praktisch die bij plaat- selijke verdooving, zoowel bij oppervlakte-anaesthesie (vertraging der resorptie en synergisme met cocaïne), als ook bij diepte-anaesthesie (novocaïne, tutocaïne, enz.); subcutaan bij shock, urticaria, asthma bronchiale; plaatselijk bij neusbloeding, tandvleescTibloeding, vasomotorische coryza. De gebriükelijke oplossingen zijn 1 : 1000. Dosis 0.1 tot 1 cm3. Preparaten: Nederlandsch: Adrenaline Organon (niet synthetisch), adrenaline Prana. Buitenlandsch: Adrenaline Parke Davis, Suprarenine (Hoechst). b. Bijnierschors. De bijnierschors is voor het leven onmisbaar, hoewel het wezen van haar functie nog niet precies bekend is. De orgaantherapie (eten van versche bijnieren) werd aanbevolen door Muirhead bij de ziekte van Addison. Ook wordt in den laatsten tijd nog opgegeven, dat het innemen van bijnierpoeder bij deze ziekte als adjuvans kan dienen (Stannus). Extracten. Rogoff bij Stewart, Swingle en Pfiffner in Princeton en F. A. Hartman zijn, onafhankelijk van elkaar, er in geslaagd, extracten te bereiden, waarvan de onderhuidsche inspuiting bijnierlooze dieren gedurende onbeperkten tijd in leven houdt. Onder den invloed van deze extracten, door Hartman Cortine genoemd, wijken de voornaamste verschijnselen van bijnierinsufficiëntie, te weten moeheid en gebrek aan eetlust, vermindering van de urine-uitscheiding, verhooging van het reststikstofgehalte in het bloed, verhoogde keukenzoutuitscheiding, indikking van het bloed, daling van het bloedsuikergehalte en van het glycogeengehalte in lever en spieren. Over de vraag, welk van deze symptomen de primaire rol speelt, heeft vrijwel elke onderzoeker zijn eigen meening. Men heeft getracht, een eenigszins gehjkmatige samenstelling van dergelijke extracten te waarborgen, door die hoeveelheid te bepalen, die nog juist in staat is, een bijnierloozen hond in leven te houden (Swingle en Pfiffner) („dogunit") of bepaalde vermoeidheidsverschijnselen bij ratten op te heffen (Everse en de Fremery ; verder Koot) („rat-unit"). Hoewel deze methoden nog omslachtig en zeker nog niet nauwkeurig zijn, gelukt het, met dergelijke preparaten lijders aan de ziekte van A.ddison gedurende langen tijd in goeden toestand te houden. Over de onderzoekingen van Kendall, die er in geslaagd zou zijn uit bijnierextracten een kristallijn product te verkrijgen, waarvan 1 mg 10—100 „dog-units" moet bevatten, is het laatste woord nog niet gezegd. Verschillende gegevens wijzen er op, dat meer dan één werkzame stof in de bijnier een rol speelt. Practische toepassing van Cortine 1. De ziekte van Addison. Van de thans beschikbare preparaten, waarvan 1 cm3 meestal overeenkomt met 50 g a ersche bijnier (hetgeen op zich zelf niets zegt omtrent de werkzaamheid!), zijn vooral in ernstige gevallen groote hoeveelheden (30 tot 40 cm3 per dag) noodzakelijk. De toediening geschiedt bij voorkeur intraveneus. Heeft men den patiënt door deze groote doses in een nagenoeg normalen toestand gebracht (ophouden van braken en diarrhoeën, herwinnen van den eetlust, vermindering van de moeheid, daling van het reststikstofgehalte in het bloed), dan kan men trachten, de dosis geleidelijk te verminderen. Sommige patiënten kan men dan met 20, 10, zelfs 5 cm3 dagelijks, in goeden toestand houden. Men geve den patiënt steeds rijkelijk keukenzout (b.v. 5 a 6 capsules met 1 g keukenzout of bouillonblokjes) en zorge, vooral wanneer er ernstige verschijnselen bestaan, voor een ruimen toevoer van vocht (bij voorkeur natrium carb. plus natr. citr.). Wanneer de patiënt veel braakt, kan men keukenzoutoplossing en glucose ook parenteraal toedienen. Bij patiënten, die tengevolge van een te sterke vermindering van de dosis cortine weer een inzinking krijgen, heeft men meestal weer zeer hooge doses noodig, om ze in evenwicht te brengen. De bloeddruk en de pigmentatie reageeren dikwijls minder goed dan de adynamie en de stofwisseling. Men heeft stoffen met adrenaline-achtige werking (sympatol, ephetonine etc.) als adjuvantia aanbevolen. 2. Bij andere ziekten. De ervaringen zijn nog zeer schaarsch, daar het hier hoofdzakeüjk gaat om ziekten van het zenuw- en spierstelsel, waarbij elk middel, ook dat, wat misschien nauwelijks kans biedt op succes, moet worden beproefd. Wij geven ze hier in het kort weer. a. Bij amyotrophische lateraal sclerose, progressieve spier atropMe, dystrophia musculorum wordt beweerd, dat met 5—6 cc van de gebruikehjke preparaten, zelfs met 1 cc reeds belangrijke successen zijn gezien. b. Bij de ziekte van Simmonds. c. Bij zware uitputtingstoestanden na infecties en intoxicaties en ter verhooging van het weerstandsvermogen. Preparaten Nederlandsch: Cortine (Organon). Flacons 10 cm3 1 cm3 = 50 g versche bijnier (1 cm3 of minder moet in staat zijn, een bijnierlooze rat in zoo verre te herstellen, dat de vermoeieniskromme van den gastrocnemius weer normaal wordt). Amerikaansch: Eschatine (Parke Davis & Co.). Engélsch: Eucortone (Allen en Hanbury). TESTIS (teelbal) Met zekerheid staat vast, dat de inwendige afscheiding van de testes noodzakelijk is voor de normale ontwikkeling van de secundaire mannelijke geslachtskenmerken. Een invloed op de libido en de potentie is niet met even groote zekerheid aangetoond; deze kunnen althans ook bij castraten nog langen tijd blijven bestaan. Naar de mogelijkheid om de testes als aphrodiasiacum toe te passen, is sedert lang telkens weer gezocht. Ook nu is dit nog het geval bij de hieruit bereide orgaanpreparaten. Van hormoonpreparaten uit de testes kan men eigenlijk pas sedert de laatste twee jaar spreken, ofschoon het begrip intern secreet = hormoon het eerst in "verband met de testes is ontstaan. Het was n.1. Berthold die reeds in 1849 op de gedachte kwam, dat een stof den consensus tusschen de kiemklieren en de secundaire geslachtskenmerken zou kunnen tot stand brengen. Hierdoor werd een bres geslagen in de tot dus verre alleen geldende opvatting, dat een dergehjk verband slechts door middel van het zenuwstelsel tot stand kan komen. Het duurde echter nog zeer lang, voordat men het mannelijke hormoon of nog liever de mannelijke hormonen kon aantoonen, zoodat deze onder de laatst ontdekte van de nu bekende hormonen behooren. Eerst vond men in de testes een bronstgevende stof, dus oogenschijnlijk een vrouwelijk hormoon, misschien identiek met het menformon (Laqueur c.s.) en eerst later (Loewe, Koch & Gallagher, Freud & Laqi eur) kon men stoffen aantoonen, die den normalen groei en de structuur der secundaire mannelijke geslachtsorganen na castratie weer kunnen herstellen. IJkingsmethoden op zoogdieren zijn tot dus verre nog niet ingeburgerd, daarentegen wordt algemeen een test gebruikt, waarbij de groei van den hanenkam als maatstaf dienst doet. Het vermogen van 0.100 mg androsteron (zie later) om den kam van gecastreerde leghornhanen tedoen groeien, is op de laatste conferentie van de standaardcommissie van den Volkenbond in Londen (1935) als intern, eenheid aangenomen. Zij komt practisch met de tot nu toe meest gebruikte haneneenheid (H.E.) overeen, d.w.z. met die hoeveelheid, die op 4 op elkaar volgende dagen aan een witte leghorn-kapoen moet worden toegediend, om een vergrooting van het kamoppervlak van 15 % te bereiken. Eerst in den allerlaatsten tijd is het in Amsterdam gelukt (IJavid, Dingemanse, Freud, Laqueur) in den vorm van het Testosteron het zuivere hormoon chemisch 22 te isoleeren. Door velen is aangenomen, dat dit hormoon identiek is met dat, wat uit urine, zoowel van vrouwen als mannen wordt geïsoleerd en dat ook in staat is bepaalde mannelijke geslachtskenmerken na castratie weer tot ontwikkeling te brengen. Deze laatste stof is in 1934 door Butenandt onder den naam androsteron zuiver bereid, terwijl door Ruzicka een semi-synthese langs chemischen weg met als uitgangsproduct cholesterine werd gevonden. Deze stof is waarschijnlijk met het testosteron chemisch verwant en ook met menformon en progesteron. Terwijl bij androsteron uit urine de eenheid in 0.1 mg wordt gevonden, is dit bij testosteron uit testis reeds bij 0.01 mg het geval. Het androstandiol, een reductieproduct van het androsteron schijnt in zijn werking tusschen dit en het testosteron te staan. Bij orgaanpreparaten uit testis is het niet mogelijk in die hoeveelheden, die men gewoonhjk pleegt te geven, langs biologischen weg eenig hormoon aan te toonen. In de therapie zijn trouwens eenigszins controleerbare invloeden van het toedienen van dergelijke preparaten niet waargenomen. Men heeft aan deze vaak yohimbine, strychnine en andere excitantia toegevoegd en dan aan deze samenstellingen werkingen toegeschreven, die ook reeds aan deze stoffen alleen toekomen, die men als aphrodiasiaca aanprijst. Zulke combinatie-preparaten kan men echter nauwelijks meer tot de orgaanpreparaten rekenen. Yan de Jiormoonpreparaten was tot dus verre nog slechts dat, wat uit urine wordt bereid in den handel en dat ook pas sinds de laatste jaren. Het schijnt op het voor de praktijk belangrijke gebied van de prostatahypertrophie in meer dan 2/3 der gevallen op succes te mogen bogen. Het preparaat werd hiervoor het eerst op instigatie van Laqueur door den uroloog van Cappellen toegepast en wordt sindsdien meer en meer gebruikt. Een rechtvaardiging van deze therapie met mannelijk hormoon wordt gegeven door de onderzoekingen van de Jongh. Het gelukte hem de, door middel vafi menformon op te wekken veranderingen in de prostata en omgeving van de muis, door toediening van het mannelijk hormoon, hombreol, ongedaan te maken. De doseering bij prostata-hypertrophie bedraagt 4 tot 20 eenheden per injectie, 3 of meer keeren per week, gedurende 2 of 3 weken. Gevallen, die op 4 eenheden niet reageeren, kunnen soms met 20 eenheden nog verbeteren. Welke andere effecten nog te verkrijgen zullen zijn met de zeker spoedig te verwachten preparaten uit de synthetische producten en vooral uit het sterker werkzame testosteron, moet nog worden afgewacht. In ieder geval dient men er nu reeds op te letten, of een preparaat uit urine is bereid, dus androsteron bevat, of wel testosteron; dit geldt vooral van de in de Engelsche literatuur meegedeelde bevindingen, omdat hier de naam „Testicular Hormone" voor urinepreparaten wordt gebruikt. Preparaten: Nederlandsch: (tevens het oudste gestandaardiseerde mannelijke hormoonpreparaat): Hombreol (Organon), olieoplossing met 4 en met 20 E. per cm3. Duitsch: Erugon (I.G. Farbenindustrie), oplossing in diaethyline met 2 E. per cm3, Hombreol (Degewop), in olie met 4 en 20 E. per cm3. THYREOIDEA (schildklier) A. Orgaanpreparaten. Gland. Thyr. wordt meestal in den vorm van tabletten gegeven, waarvoor poeder gebruikt wordt, dat uit bij lage temperatuur gedroogde schildklieren van slachtdieren is bereid. De Pharmacopee schrijft Glandula Thyreoidea Ovis, dus de schildklier van het schaap, als uitgangsmateriaal voor, waarbij 1 g met 2.5 g versche schildklier moet overeenkomen. De schildklier van schapen bevat, overeenkomstig het tamelijk jodiumrijke voedsel dezer dieren, over het algemeen het hoogste jodiumgehalte. Yan het officieele schildklierpoeder wordt verlangd, dat het 0.27 tot 0.33 pCt. jodium bevat. Het gaat hier om organisch gebonden jodium en het ontbreken van deze opgave in de Pharmacopee kan aanleiding tot vervalschingen geven. Volgens de onderzoekingen der laatste jaren schijnt het echter niet alleen op de hoeveelheid van het (organische) jodium voor de werkzaamheid aan te komen, maar ook op de soort der in de schildklier voorkomende jodiumverbindingen, waarvan men nu als de belangrijkste thyroxine en dijoodtyrosine (zie later) kent. Wellicht is juist de verhouding dezer stoffen met het oog op de gevreesde bijwerkingen van schildklierpreparaten van beteekenis. Aan den anderen kant ontbreekt echter op het oogenblik nog het zekere bewijs, of werkelijk schildklierpoeders van verschillende herkomst, b.v. afkomstig van schapen of van varkens (bij vergelijking van hoeveelheden met een gelijk jodiumgehalte), verschillen vertoonen, zoodat kan worden getwijfeld aan de juistheid van het voorschrift, om slechts schildklierpoeder, afkomstig van schapen, officieel te erkennen. De Engelsche Pharmacopee laat dan ook het gebruik van schildklieren van runderen, schapen of varkens toe, eischt echter, dat het als thyroxine aanwezige jodium ten minste 0.1 pCt. en het anorganische ten hoogste een tiende van het geheele jodiumgehalte bedraagt. Deze formuleering is echter volgens Harin gton (Lancet 1935) onjuist! Denken wij aan de in den aanvang genoemde formule van orgaanpreparaten, dan is te hopen, dat in de toekomst een grooter aantal van de nog onbekende bestanddeelen yx tot jn door bekende grootheden, zooals b.v. thyroxine, dijoodtyrosine, thyronine, arsenicum, worden vervangen, en wel in bekende hoeveelheden, uitgedrukt in milligrammen in plaats van onbekende x1 tot x„. Omdat iedere kennis omtrent de samenstelling van de afzonderlijke preparaten ontbrak en ook om een grootere gelijkmatigheid te bereiken, heeft men de behoefte gevoeld, dergelijke preparaten te standaardiseeren. Hier kan niet duidelijk genoeg worden gezegd, dat daardoor omtrent de samenstelling der preparaten natuurlijk niets meer bekend wordt. Immers, door een dergelijke standaardisatie van het samengestelde poeder kan slechts de sterkte van één of meer biologische werkingen worden vastgesteld, en deze zoo mogelijk met die van een standaardpreparaat worden vergeleken. Op het oogenblik ontbreekt nog zulk een standaardpreparaat. Onder de tegenwoordige methoden van standaardisatie kunnen de volgende worden genoemd: De versnelling van de gedaanteverwisseling van kikkerlarven, de verhooging van het weerstandsvermogen van muizen tegen vergiftiging met acetonitril, de vermindering van het glycogeengehalte in de lever van caviae en de gewichtsafname van deze dieren. De laatstgenoemde methode (Kreitmair) wordt tegenwoordig herhaaldelijk toegepast. Als cavia-eenheid (C.E.) geldt die hoeveelheid van een schildklierpreparaat, die na toediening per os gedurende 6 dagen het lichaamsgewicht van caviae (van 250—300 g) met 10 pCt. doet dalen. De doelmatigste methode, maar wegens de technische moeilijkheden de minst gebruikte, is de standaardisatie door bepaling van de stofwisselingsverhooging bij dieren of nog beter bij menschen. De hoofdindicatie van schildklier als orgaanpreparaat is de hypofunctie der schildklier. Deze is het meest uitgesproken in gevallen van aangeboren of later verkregen myxoedeem. Hien oor is dan een blijvende, slechts om de 2 maanden door een pauze van 1—2 weken onderbroken, behandeling noodig, om de ontbrekende functie geheel te herstellen. W elke hoeveelheden (deelen van grammen) dagelijks noodig zijn in verschillende gevallen, kan slechts door voorzichtig probeeren beslist worden. Steeds moet aan het gevaar van overdoseering gedacht worden, waarvan het naderen aan verhoogde polsfrequentie, hartkloppingen, transpireeren, gewichtsverlies, nerveuze prikkelingsverschijnselen te herkennen is. Schildkliertherapie kan nuttig zijn bij struma, speciaal in de eerste jaren, voor zoover er geen aanwijzingen zijn voor hyperfunctie (cave jood-Basedow!). Bij kleine kinderen kan hiermede soms het doorbreken der tanden, doch ook de lengtegroei en de geestelijke ontwikkeling worden bevorderd, en bij jonge meisjes in de puberteit het optreden der menstruatie. Hier moet de behandeling ca. 3—4 weken worden voortgezet en eventueel na eenige maanden weer worden herhaald. De hypofunctie van de schildklier kan, wanneer hieromtrent eenige twijfel bestaat, het best door onderzoek van de grondstofwisseling worden vastgesteld en ook moet door dergelijke stofwisselingsbepalingen worden gecontroleerd, of de schildkliertherapie toereikend is, of dat het gevaar voor overdoseering dreigt. Het meest worden schildklierpreparaten gebruikt bij VGtlijvigTieid. De z.g. „Fettmast" is hierdoor echter niet of ternauwernood te beïnvloeden. Schildklierpreparaten zijn geen middel tegen ,,te veel eten". Daarentegen is bij de z.g. constitutioneele adipositas, waarbij de patiënten ook bij matig gebruik van voedsel en veel beweging vet worden, schildklier aangewezen. Maar ook hier zij gewaarschuwd voor te lange behandeling en overdoseering, daar zich dan irreversibele en neurasthenische toestanden kunnen ontwikkelen. Gunstige ervaringen zijn bij bepaalde huidveranderingen, zooals sclerodermie, bekend. Een invloed op de wateruitscheiding bij nephrogene oedemen is herhaaldelijk waargenomen. Kleine hoeveelheden hebben bij praeseniele stoornissen dikwijls succes. Het aantal andere indicaties, waarbij resultaten bereikt zijn, is groot. Het is heel goed mogelijk, dat kleine hoeveelheden schildklierpreparaat alleen of in combinatie met andere orgaanpreparaten later een nog grootere toepassing zullen vinden. B. Hormoonpreparaten. Het door Baumann beschreven, in de schildklier aanwezige, jodium-bevattende eiwitlichaam thyreo-globuline, waaruit door koken met zoutzuur jodiumbevattende stoffen (jodotyrine = thyreojodine) ontstaan, is geen chemisch gekarakteriseerde stof en het is ook de vraag, of ze als zoodanig in de schildklier aanwezig is. Wellicht geldt dit voor de op het oogenblik als afzonderlijke preparaten gebruikte, jodium bevattende, stoffen thyroxine en dijoodtyrosine, maar of deze werkelijk de echte hormonen zijn en als zoodanig in het lichaam circuleeren, is nog de vraag. 1. Thyroxine werd oorspronkehjk door Kendall in kleine hoeveelheden uit duizende kilogrammen schildklier bereid. De constitutie hiervan werd later door Harington aangegeven als een dijoodoxyphenylaether van het dijoodtyrosine; het werd daarna ook synthetisch bereid. In verschillende schildklieren kan 5—40 pCt. van het jodiumgehalte als thyroxine aanwezig -zijru. De werkingen zijn hoofdzakelijk gelijk aan die van de geheele schildklier, dus invloed op de stofwisseling, toename van de prikkelbaarheid van het sympathische zenuwstelsel, verhoogde weerstand tegenover acetonitrilvergiftiging bij muizen, versnelling der metamorphose bij kikkers. Het linksdraaiende thyroxine werkt sterker dan het rechtsdraaiende. Als medicament schijnt thyroxine ondanks de mogelijkheid van scherpere doseering dan dit bij orgaanpreparaten het geval kan zijn, minder geschikt en kan het de orgaanpreparaten niet vervangen, aangezien gemakkelijker vergiftigingsverschijnselen voorkomen en de therapeutische dosis niet scherp van de toxische te onderscheiden is. De reden hiervan is wellicht, zooals ook reeds eerder werd gezegd, dat andere, in. de schildklier aanwezige, stoffen, zooals b.v. dijoodtyrosine, in sommige opzichten, b.v. wat de hartwerking betreft, een remming op de werking van thyroxine uitoefenen. 2. Dijoodtyrosine (Jod-Gorgosaure) wordt eveneens uit schildklier verkregen en is ook synthetisch bereid. De werking hiervan is ten deele gelijk aan die van andere organische jodiumverbindingen; het kan ook dienen ter opheffing van ongewenschte „schildklierwerking", in het bijzonder van die van thyroxine. Het wordt daarom in den laatsten tijd met goed gevolg gebruikt in plaats van Lugol'sehe oplossing (volgens Neisser en Plummer), die in kleine hoeveelheden bij Basedow als voorbereiding tot de operatie wordt gegeven. Daarenboven is dijoodtyrosine volgens bevoegde schrijvers op zich zelf een goed medicament bij deze ziekte, waarbij bij vroegtijdig en doelmatig gebruik het voortschrijden verhinderd en een operatie veelal overbodig wordt. Hoewel hierover nog geen voldoende materiaal ter beschikking staat, is de therapie zoo eenvoudig, dat het zeker de moeite loont, ze te probeeren; maar ook hier weer met de noodige voorzichtigheid daar met een „te lang" of „teveel" de gevaren van de jodiumbehandeling dreigen. A. Orgaanpreparaten uit gedroogde schildklieren. a. tabletten 1—3 maal daags 0.01 tot 0.5 g; meestal minder en zeker niet meer dan 1.0 g pro die. Thyreoid (Blomberg) 0.01 tot 0.5 g. Thyreoidine (Merck) 0.1 g of 0.5 g. Thyranon (Organon) 0.01; 0,03; 0,04; 0,05; 0,075; 0,10 g, 1 tablet bevat 0.2 % organisch gebonden jodium. Gland. Thyreoideae (Prana) 0.05 g. b. Extracta. Ook hiervan is de samenstelling nog vrijwel onbekend. Extr. Gl. Thyreoid. sicc. 1 g komt overeen met 15 g versche klier. Elityran (Bayer) in tabletten a 10 cavia-eenheden (C.E.) en ampullen van 2 cm3 a 8 C.E., 1—2 tabletten 3 m dgs. of 0.5—2 cm3 intramusculair per dag of om den anderen dag. Thyranon pro injectione (Organon) in ampullen van 2 cc. Elke ampulle bevat 0,2 mg organisch gebonden jodium en bestaat uit schildklier substantie, wier groote eiwitmoleculen fermentatief zijn afgebroken. Thyraden (Knoll) in boonen met Sacch. Lact. a 0.05 g (0.3 g. versche klier) = 0.1 mg. jodium. B. Hormoonpreparaten Thyroxinum, tabletten van 0.2 tot 1.0 mg, ampullen van 1.1 cm3 met 1.1 mg. Meestal minder, niet meer dan 0.4—2 mg p. d.; na een totaal gebruik van 10 mg 10 tot 14 dagen wachten, alvorens met een nieuwe toediening te beginnen. De orale werking is slecht. De thyroxinum-therapie heeft geen voordeel boven die met goede schildklierpreparaten! Dijoodtyrosinum in tabletten van 0.1 g 1—3 tabletten pro die. Na gebruik gedurende 2 weken, 1 week pauze. HART-, beter „CIRCULATiE-HORMONEN" In de laatste jaren zijn van verschillende zijden zoogenaamde hart- of „circulatie-hormonen" in omloop gebracht, waaronder te verstaan zijn orgaan- resp. lichaamsvloeistofextracten van vooralsnog problematisch hormonaal karakter, die in dierproef en therapie hun hoofdaangrijpingspunt in hart en vaatstelsel blijken te hebben. Zij hebben alle gemeen, dat ze den bloeddruk verlagen. Van pharmacologische zijde werden tot voor kort als aan het lichaam eigen bloeddrukverlagende stoffen eigenlijk alleen erkend (aeetyl)choline en histamine. De cholinegroep werkt niet na atropine; histamine verhoogt den bloeddruk van genarcotiseerde konijnen. Toen dus extracten van verschillende herkomst een verlagenden invloed bleken te bezitten bij met aether verdoofde geatropiniseerde konijnen, moest men het bestaan van een derde stof of groep van stoffen aanvaarden. Deze werd geïdentificeerd als adenosinephosphorzuur (adenylzuur, adenosine, Drury en v. Szent Györgyi). Sommigen schrijven aan deze stoffen een belangrijke physiologische en pathologische beteekenis toe: de arbeidshyperaemie der dwarsgestreepte spieren zou hierop, althans ten deele, berusten (Rigler) ; zij zouden van belang zÜn bij het ontstaan van den toxischen en operatievencollaps en van de algemeene reacties op verbranding en bestraling (Zipf). Wellicht behoort ook het zgn. „Frühgift" uit bloed (Freund) hiertoe. Een afzonderlijke plaats zou verder de stof van Lange en Felix innemen. Deze gelijkt veel op histamine, werkt echter ook op koudbloedige dieren. Zij is wellicht identiek met het werkzame bestanddeel in de extracten van Euler en Gaddum. Als vijfde bloeddrukverlagende lichaamseigen stof komt KalliJcréine (Frey enKRAUT) (resp. Angioxyl) in aanmerking. Dit onderscheidt zich door zijn physische eigenschappen (thermolabiel, niet dialyseerbaar), door zijn herkomst (urine en pancreas), en door zijn werking (vergrooting van de polsamplitude). Daar deze stof, om in de urine te komen, met het bloed door het lichaam moet zijn gevoerd, benadert zij de eischen, die men aan een hormoon stelt. Bloed en serum zouden haar echter inactiveeren; bij zure reactie komt ze weer vrij. Uitschakeling van het pancreas doet het gehalte in de urine sterk dalen. Het is geen insuline, hoewel merkwaardigerwijze het kallikreïne-gehalte in de urine van een pancreasloozen hond sterk toeneemt na injectie van dit hormoon (Frey, Kraut en Schultz). Onder sommige omstandigheden geeft het bloedsuikerverlaging (Herbig). Sommigen willen het geheele kallikreïne-effect terugbrengen tot vaatverwijding (Krayer en Rühl). Een reeks orgaanpreparaten uit den handel, die alle worden aanbevolen voor aandoeningen van hart en vaatstelsel, en waarover nog weinig met zekerheid bekend is, ontleenen hun werkingen waarschijnlijk aan een of meer der juist genoemde stoffen. Voorkeur bij bepaalde auteurs voor één bijzonder middel kan gedeeltelijk aan bijkomstige factoren toe te schrijven zijn. In het algemeen kan men zeggen, dat vooral de bloeddrulcverlagende werking (vaatverwijding!) therapeutisch kan worden toegepast (angina pectoris, M. Raynaud, arteriosclerose en nephrosclerose, claudicatio intermittens, angitiden van allerlei aard). Daarnaast schijnt ook het hart zelf onder den invloed van de „circulatie-hormonen" te staan: asthma cardiale; insufficiëntietoestanden van het rechter hart, die niet naar strophanthine zouden hebben geluisterd; hartzwakte tijdens infectieziekten; prophylactisch gebruik, indien aan het hart zware eischen zullen worden gesteld (Zuelzer). Als derde aangrijpingspunt wordt het zenuwstelsel genoemd. Na toediening ontstaat, vooral bij oude lieden, een merkwaardige euphorie, en een gevoel van „behaaglijke warmte"; angstgevoelens van allerlei aard verdwijnen, evenals ook de sensatie van hartklopping. Pharmacologisch schijnt reeds thans een scheiding gewettigd in twee groepen; alleen in de tot de eerste groep behoorende preparaten is een adenosineachtige stof aangetoond, die de werking zon kunnen verklaren. Groep I: a. Spierextracten: Myotrat, Myoston (Schwarzmann), Lacarnol, Myol. b. Hartextracten: Hormocardiol, zou het zgn. harthormoon van Haberland en Demoor bevatten. c. Leverextracten: Eutonon (Zuelzer). Groep II: ff. Padutine. Uit urine, bevat kallikreïne. b. Angioxyl uit pancreas (Gley, Giroux en Kisthinios) zou zich volgens sommigen (Elliot en Xuzum) niet van het vorige onderscheiden. Een ander pancreaspreparaat met langzamer werking is Vagotonine (Santenoise c.s.). Van de voornaamste handelspreparaten volgen hieronder enkele gebruikstechnische bijzonderheden. Een ISTederlandsch preparaat bestaat vooralsnog niet. Angioxyl, Lab. des Proxytases, Parijs 2—4 cm3 intramusc. per dag, of 2—4 theelepels per os. Eutonon, Promonta: 1—2 cm3 intramusc. of 3—10 dr. per os. Lacarnol, Bayer-Meister Lucius: 1—2 maal 1 cm3 per injectie; of 1—3 maal 10—25 dr. per os. Myoston, Henning: 1—2 maal 1 cm3 subcut. of intramusc. of 2—3 maal 20 dr. per os. Padutine, Bayer-Meister Lucius: drie dagen lang 2 maal 0.5 cm3 intramusc., daarna 2 maal 1 cm3 of meer. De doseeringen liggen weinig vast en, oogenschijnlijk zonder schade, worden veel grootere hoeveelheden verdragen. Ook over intraveneuze toediening komen mededeelingen voor. GECOMBINEERDE ORGAANPREPARATEN Men heeft tallooze combinaties van orgaanpoeders en orgaanextracten in den handel gebracht, die aanbevolen worden voor zoogenaamde pluriglandulaire ziekten, een begrip, dat op zichzelf even weinig zegt als b.v. de aanduiding „polysymptomatische ziekte". De geregelde vraag naar dergelijke gecombineerde preparaten in de praktijk wijst er op, dat sommige ervan een zekere werking bezitten, wellicht gedeeltelijk op suggestie berustend. De meeste dezer preparaten bevatten de verschillende bestanddeelen in zoo geringe hoeveelheid, dat deze, met uitzondering van de schildklier,op zichzelf in den toegedienden vorm zeker onwerkzaam zouden zijn. Als indicaties worden dikwijls neurasthenische klachten, oververmoeidheid en dergelijke opgegeven, hetgeen op zichzelf reeds sterk aan de mogehjkheid van suggestieve invloeden doet denken. Preparaten: Nederlandscfi: Samengestelde orgaanpreparaten van Dr. Blomberg. Polyglandon (Organon). Amerikaansch: Eormotone (Carnrick). Engelsch: Multigland (Armour & Co.). Amsterdam Prof. Dr. E. Laquetjr OVER ORGAAN- EN HORMOOXPREPARATEN, door Prof. Dr. E. LAQUEUR, Amsterdam. ALFABETISCH REGISTER *) Blz. Abortus (progestine bij habitueele) 325 Acetonaemie (insuline bij) 330 Acetylcholine 345 Achterkwab-extract . . . 313 „ -poeder . . . 313 Acne (menformon bij) . 323 Addison, ziekte van (cor- tine bij) 335 Adenosine (phosphorzuur) 345 Adenylzuur 345 Adrenaline .... 332—333 ,, (indicaties) . 312, 333, 334 Agomensine 326 Alcoholisme (insuline bij chronisch) 331 Alkalose 332 Alopecie (menformon bij) 323 Alvleeschklier 326 Ambinon 317—3X8 Amenorrhoe (gonadotrope preparaten bij) .... 316 Amenorrhoe (menformon bij) 322—323 Amenorrhoe (progestine bij) 325 Amniotine 324 Blz. Anaemie (hyperchroom, pernicieus) 307 Anaemie (hypochroom) . 307 Androstandiol 338 Androsteron 337 Angina pectoris („circulatiehormonen" bij). . 346 Angioxyl 332, 347 Angstgevoelens („circulatiehormonen" bij) . . 347 Antuitrine G 319 S 317 Arteriosclerose („circulatiehormonen" bij) . . 346 Arthritis deformans (menformon bij) 323 Asthma bronchiale (adrenaline bij) .... 312, 334 Asthma bronchiale (hyp. post. bij) 312 Asthma cardiale („circulatiehormonen" bij) . . 346 A. T. 10 333 Azoospermie (gonadotrope preparaten bij) .... 316 Basedow (dijoodtyrosine bij ziekte van) .... 344 ) Aan dit hoofdstuk is, in plaats van een inhoudsopgave, een alfabetisch register toegevoegd. Blz. Beri-beri (hyp. post. bij) 312 Bijnier 333 „ (poeder) .... 334 „ (versche) .... 334 „ merg 333 „ schors 334 Bijschildklier 332 Bij schildklier (versche, bij tetanie) 332 Binaemon 310 Bloedarmoede ..... 307 Bloeddruk (invloed van hyp. post.) . . . 311—312 Bloeding, neus en tand- vleesch (adrenaline bij) 334 Bloeding, post. part. (hyp. post. bij) 311 Braken (insuline bij) . . 330 Bürger (menformon bij ziekte van) 323 Calcium (bij tetanie) . . 333 Calciumstofwisseling (in• vloed bijschildklier). . 332 Calciumstofwisseling (invloed milt) 319 Campolon 309 Choline 312, 345 „Circulatiehormonen" . . 345 „Circulatiehormonen" (indicaties) 346 Claudicatio interm. („circulatiehormonen" bij). 346 Climacterische klachten (ovariumpreparaten bij) 320 Coma diabeticum (insuline bij) 330 Coronairvernauwing (door hyp. post. prep.) . . . 312 Coronairvernauwing („circulatiehormonen" bij) . 346 Corpus luteum hormoon. 324 idem (combin. met menformon) 325 Blz. Corpus luteum hormoon (indicaties) 325 Cortine 334—336 „ (indicaties) . . . 335 Coryza (adrenaline bij). . 334 Crescormon 319 Cryptorchisme (gonado- trope preparaten bij) . 316 Cyaanvergiftiging (insuline bij) 331 Darmatonie, postoperatief (choline bij) 312 Darmatonie, postoperatief (insuline bij) 330 Delirium tremens (insuline bij) 331 Desensibilisatie van insuline overgevoeligheid . 328 Diabetes insipidus (hyp. post. bij) 312 Diabetes mellitus (insuline bij) 329 Diastase 326 Digestiestoornissen (pancreaspreparaten bij). . 327 Dihydrofollikelhormoon 322 Dijoodtyrosine 340, 343—344 Dimenformon 322 Diurese (invloed van hyp. post.) 311 Dysmenorrhoe (eierstokpreparaten bij) . . . . 320 Dystrophia musculorum (cortine bij) 336 Eczemen van gehoorgang (insuline, plaatselijk, bij) 331 Eierstok 320 Eierstokpreparaten (indicaties) 320, 322 Elityran 344 Enzypan 327 Ephetonine 336 Blz. Epinephrine 333 Epiphyse 307 Epitheellichaampjes . . . 332 Erugon 339 Eschatine 336 Eucortone 336 Euler en Gaddum (stof van) 345 Eutonon 347 Extractum Gland. thy- reoid. sicc 344 Extractum hepaticum. . 308 Extractum hepatis liqui- dum 308 Extractum lob. post. gland. pituit 313 Extractum Para-Thor- Mone 333 Extralin 310 Feminin 321 Fichera 365 319 Follicormone 324 Folliculin(e) .... 321—324 „ Menformon . 324 Follikels (gonadotrope prep. bij persisteerende) 315 „Frühgift" volgens Freund 345 Gangraen, Raynaud's („circul. horm." bij) . 346 Gangraen, Raynaud's (menformon bij) . . . 323 Glanduantine 317 Glandula parathyreoidea. 332 „ pinealis .... 307 „ pituitaria . . . 310 „ suprarenalis . . 333 „ thyreoidea . . 339 Gonadotrope preparaten (indicaties) 315 Gonadotrope werking van hyp. extracten .... 316 Blz. Gonadotrope werking van urine extracten. . 315—316 Groeibevorderende voor- kwabextracten; indicaties 318 Groeibevordering . .315, 318 Gynoestril 324 Haemorrhagie, zie bloeding „Harthormonen" .... 345 Hartkloppingen („circul. hormonen" bij). . . . 347 Hepamult 310 Hepar 307 Hepatopson 309 Hepatrat 309 Histamine 345 Hogival 324 Hombreol 339 Hormocardiol 347 Hormoonpreparaten (definities, etc.) 304 Hormotone 348 Hormovarine 324 Horpan 317 Huidaandoeningen (menformon bij) 323 Huidaandoeningen (milt- extract bij) 319 Huidaandoeningen (schild- klierprep. bij) ... . 342 Hyperemesis gravidarum (insuline bij) 330 Hypoglycaemie na insuline 329 Hypomenorrhoe (menformon bij) 323 Hypophysaire cacliexie 317, 336 „ dwerggroei. 318 Hypophysine 314 Hypophysis 310 ,, anterior . . 315 Hypophysis anterior prep. (indicaties) .... 315—318 Hypophysis pars anterior tabletten 319 Blz. Hypophysis posterior . . 310 Hypophysis posterior prep. (indicaties) .... 310—312 Hypophysis posterior als snuifpoeder 310 Hypoplasia genitalis (menformon bij) 322 IJking van bijnierschors- hormoon 334 IJking van bij schildklierhormoon 332 IJking van corpus-luteum- hormoon 324 IJking van gonadotrope preparaten 316 IJking van hyp. post. preparaten 313 IJking van insuline . . . 328 IJking van mannelijk hormoon 337 IJking van bronstgevende stoffen, menformon, etc. 321, 322 IJking van schildklierpreparaten 340 IJking van thyreotrope hyp. extracten . . 317—318 IJzer 307 Impetigo herpetiforme (menformon bij) . . . 323 Insuffic. cordis („circul. hormonen" bij). . . . 346 Insuline 327 Insuline, desensibilisatie overgevoeligheid . . . 328 Insuline, indicaties . 329—331 Insuline, overgevoeligheid 328 Insulinepreparaten . . . 331 Jod-Gorgosaure 343 Jodium (gehalte van schildklier) 340 Jodotyrine. ...... 342 Blz. Kallikreïne 332 Kanker (miltextract bij) 319, 320 Ketohydroxyoestrin . . . 321 Keukenzout (bij ziekte van Addison) 335 Klimakton 321 Lacarnol 347 Lange en Felix (stof van) 345 Lateraalsclerose (cortine bii amyotrophische). . 336 Lever 307 Lever (per os) 307 Leverextract (indicaties) . 308—310 „ per injectie. 308 „ per os . . . 308 Leverpreparaten (gecombineerd met maagpreparaten) 309 Leverziekten (insuline bij) 330 Levorenine 333 Lien 319 Lien-tabletten 320 Lipase 326 Liquor hypoph 313 Liver-extract 309 Lugol, oplossing bij ziekte van Basedow 343 Luteogan 326 Maag 309 Maagpreparaten. . . 308, 309 Maagpreparaten (gecomb. met leverpreparaten) . 309 Magerzucht (insuline bij) 330 Mannelijke hormonen (indicaties) 338—339 Mannelijke hormonen (uit testes en urine) . 337—338 Menformon 321 Menformon (indicaties)322—323 Blz. Menformon (in mannelijke individuen) 321 Menorrhagie (progestine bij) 325 Menstruatie (gonadotrope prep. bij pijnlijke) . . 310 Mestkuur (met insuline). 330 Metropathia haemorrh. (gonadotr. prep. bij) . 315 Milt 319 Miltcontractie (door liyp. Post.) 312 Miltextract (indicaties). . 319 Morphinisme (insuline bij) 331 Mucotrat 309 Multigland 348 My°! 347 Myoston 347 Myotrat 347 Myxoedeem (schildklierPreP- bij) 341 Nephrosclerose („circul. horrn." bij) 346 Neurasthenie (gecomb. or- gaanprep. bij) ... . 348 Novadrenine 333 Novarial Oedemen (schildklierprep. bij) Oestradiol 322 „ benzoaat . . . 322 Oestranine 324 Oestril 322 Oestrin 321 Oestroform 324 Oestron Oligomenorrhoe .... 323 Orasthine Orgaan-extracten .... 305 Orgaanpreparaten (definitie, etc.) Blz. Orgaanpreparaten; gecombineerde (indicaties) 348 Ovaraden 321 Ovariaal hormoon follicu- line menformon . . . 324 Ovarium 320 „ -panhormon . . 324 „ -preparaten (indicaties) . . . 320 ,, -tabletten . . . 320 Ovarnon 321 Overgevoeligheid tegen insuline 328 Overprikkelbaarheid . . 332 Oververmoeidheid (gecomb. orgaanprep. bij) 348 Ovowop 321 Oxytocine 311 Padutin Pancreas 32e Pancreas-fermentpreparaten (indicaties) .... 327 Pancreas-poeder .... 327 Pancreas-tabletten . . . 327 Pankreas-dispert .... 327 Pankreas-kapseln .... 327 Pankreon 327 Panteric tabiets .... 327 Parathormone 333 Parathyreoidea 332 Parathyreoidea-preparaten (indicaties) 332 Pellagra (leverpreparaten bij) Perlatan 324 Pernaemon (forte) . . . 309 Pernaemyl 309 Phagocytose (invloed miltextract op) 319 Pijnappelklier 307 Pitocine Piton 314 Pitowop 23 Blz. Blz. Pitraphorine 314 Seniele stoornissen („cir- Pitressine 314 culatie hormonen" bij). 346 Pituglandol 314 Shock 312, 334 Pituigan 314 Simmond's ziekte, zie Pituitrine 314 hypoph. cachexie Plaatselijke verdooving Sistomensine 326 (adrenaline bij) . . . . 334 Snuifpoeder uit hyp. post. 310 Polycythaemia rubra vera Spasmophilie 332 (miltextract bij) . . . 319 Spieratrophie (cortine bij Polyglandon 348 progressive) 336 Praehormon 317 Spleen glanoid 320 Praemature kinderen Splendotlielan 320 (menformon bij) ... 323 Splenex 320 Praephyson 319 Splenotrat 320 Praepitan 317 Spruw (leverprep. bij in- Praeseniele stoornissen dische) 307 (schildklierprep. bij) . 342 Standaardisatie, zie ijking Pregnyl 317—318 Steriliteit (gonadotr. prep. Preloban 317 bij) 316 Progesteron 324 j Steriliteit (menformon bij) 322 Progestine 326 < Stomopson 309 Progynon (B) . . . 322, 324 Strengziekten (leverprep. Prolan 317 bij) 307 Proluton. 326 Supraren 333 Prostatahypertrophie Suprarenine .... 333—334 (mann. hormoon bij). . 338 Sympatol 336 Pulvis hypophyseos. . . 313 Synergie factor. . . 316, 318 Pulv. lob. post. gland. Synophysine 314 Pituit 313 Tabl. gland. parathyr.. . 332 Quantiteit (beteekenis van) 303 Teelbal, zie testis Testis 336 Retinitis pigmentosa Testispreparaten (indica- (menformon bij) . . . 323 ties) 338—339 Rheumatoide aandoe- Testosteron 337 ningen (menformon bij) 323 - Tetanie 332 Theelin 321, 324 Salpingitis (gonadotrope Theelol 322 prep. bij) 316 Thelestrine 324 Schildklier 339 Thelykinin 321 Schildklierpreparaten (in- Thromboangiitis obliterans dicaties) 341 (menformon bij) . . . 323 Secale 312 Thymophysine 314 Blz. Thymusextract (in comb. met hyp. post.). . . . 314 Thyraden 344 Thyranon 344 Thyreoglobuline 342 Thyreoid 344 Thyreoidea 339 Thyreoidine 344 Thyreojodine 342 Thyreotrope voorkwab- extracten .... 317—318 Thyreotrope voorkwab- extracten (indicaties) . 317 Thyreotrope werking . . 315 Thyroxine 344 Toedieningsweg 303 Tolerantie voor koolhydraten (wisseling in) 330 Tonephine 315 Trihydroxyoestrine . . . 322 Trypsine 326 Tuberculose (miltprep. bij chirurgische) 320 Ulcus jC°rn€ae | (insuline 331 (cruns ) plaatselijk bij) . . . . Ulcus cruris (menformon subcutaan bij) .... 323 Blz. Unden 324 Urticaria (adrenaline bij) 334 Uterusbeweging (invloed van hyp. post. op) . . 310 Vaataandoeningen („circul. hormonen" bij). . . . 346 Vaataandoeningen (menformon bij) 323 Vagotonine .... 332, 347 Vasophysine 315 Vasopressine 311 Ventraemon 309 Ventriculin 309 Ventriculus 309 Vetzucht (schildklierprep. bij) 342 Vetzucht (thyreotrope prep. bij) 317 Vitamine D 333 Vrouwelijke hormonen. . 321—326 Weeënzwakte (hyp. post. prep. bij) 311 Witte-fermenttabletten . 327 Zwangerschapsbraken (insuline bij) 330 SLOTWOORD Aangenamer zou het voor mij geweest zijn, wanneer een slotwoord overbodig ware geweest en met een punt achter het laatste hoofdstuk had kunnen worden volstaan, ten bewijze, dat men tot een goed en bevredigend slot was gekomen. Dit is echter niet het geval. Zooals reeds in de inleiding werd gezegd, zal het den kritischen lezer van dit boek telkens en telkens weer zijn opgevallen, dat wij nog slechts aan het begin van een belangrijk en nog weinig ontgonnen gebied van onderzoek staan. Ware dit niet het geval, dan zou het laatste hoofdstuk over „Orgaan- en Hormoonpreparaten" een der belangrijkste van het geheele boek hebben moeten worden. Het zou dan slechts goed gedocumenteerde gegevens hebben mogen bevatten over de toediening van door en door bekende preparaten van constante samenstelling bij scherp gestelde indicaties. Het zou daarom vooral voor den practiseerenden arts het belangrijkste hoofdstuk zijn geweest, omdat het een antwoord zou hebben gegeven op de voor hem steeds gewichtigste vraag: hoe kan ik het best helpen en wel, in ons geval, bij ziekten en afwijkingen van het endocrine systeem. Dat dit antwoord op het oogenblik nog zeer onbevredigend moet zijn, zal ieder begrijpen. Hoe kunnen wij hier verder komen? Dat vooruitgang mogelijk is, ja zelfs stellig verwacht kan worden, is geen vermetele veronderstelling na de hoogst bevredigende resultaten van de laatste 15 jaren, waardoor bij eenige zware ziekten de strijd kon worden aangebonden tegen ernstige symptomen, die het leven bedreigden: het diabetische coma, de pernicieuze anaemie, zelfs de ziekte van Addison. Gewoonlijk hebben wij echter niet te doen met zulke ernstige ziekten, maar slechts met lichtere, die het leven niet onmiddellijk in gevaar brengen, of slechts met geringe afwijkingen, maar juist deze liggen op het gebied van den practiseerenden arts. Er komen meer dikke menschen bij hem om advies dan lijders aan hypophysaire cachexie, meer vrouwen met dysmenorrhoe dan lijders aan de ziekte van Audlson; de zware gevallen worden immers in de klinieken opgenomen. Juist in het helpen van menschen, die niet ernstig ziele zijn, die zich echter nooit gezond voelen, ligt een groote taak voor den algemeenen practicus en het komt mij voor, dat een standbeeld voor den bestrijder van verkoudheid misschien hooger zou moeten zijn dan dat voor den ontdekker van een feilloos middel tegen pneumonie. Juist omdat endocrine stoornissen tot het domein van den practiseerenden arts behooren, kan deze aan den opbouw van een therapie meewerken door het registreeren van zooveel mogelijk positieve en negatieve resultaten, die kunnen leiden tot scherp af te grenzen, wetenschappelijke behandelingsmethoden. Ik geloof, dat weinig medici zich bewust zijn, dat zij actief en productief zouden kunnen meehelpen om betere geneesmethoden te vinden, die aan hun eigen patiënten ten goede zouden komen. In een klein, maar op medisch gebied zoo hoog ontwikkeld, land als Nederland, met een ziektemateriaal, dat wat betreft ras- en sociale invloeden gemakkelijk te controleeren is, moet het met medewerking van de artsen zelf mogelijk zijn, uit de op zich zelf staande waarnemingen algemeene conclusies te trekken. Nemen wij b.v. aan, dat de lezers van dit boek bereid werden gevonden, verschillende gegevens op formulieren in te vullen, b.v. op de volgende wijze : Dysmenorrhoe, 2 jaar bestaand, patiënte 25 jaar, sinds 3 jaar gehuwd, geen kinderen, geen duidelijke gynaecologische afwijkingen. Behandeld 4 maal telkens 5 dagen vóór de periode met dagelijks 500 E van preparaat X. Geen resultaat. 4 maal hehandeld met 3000 E van hetzelfde praeparaat: verdwijnen van de bezwaren. Angina pectoris, 55 jarige man, sedert 2 jaren ziek, afwisselend sterke klachten. Behandeld 4 weken lang met preparaat Y, eiken derden dag 20 dr., zonder resultaat; 3 weken eiken derden dag 0.5 c.c. van praeparaat Z intramusculair, sedert 4 weken geen aanvallen meer. Enz. enz. Zou men niet sneller vooruit kunnen komen, wanneer men gedurende eenige jaren zulke formulieren1) verzamelde, zelfs wanneer daaraan bezwaren zijn verbonden, die juist ons experimentatoren, die aan gelijkmatig materiaal bij hun proeven de grootste waarde hechten, het duidelijkste voor oogen staan? Maar niettegenstaande de aan een dergelijke statistiek klevende bezwaren, zou er althans een begin kunnen worden gemaakt, om de vele belangrijke dagelijksche waarnemingen van den arts uit de algemeene practijk, die anders verloren gaan, te verzamelen, waardoor waardevolle aanwijzingen op dit gebied zouden kunnen worden verkregen. Misschien zou men in Nederland het voorbeeld kunnen geven, dat niet slechts de universiteitsklinieken of de groote ziekenhuizen, maar ook de practiseerende arts zijn medewerking verleent, om de nog zeer onvolledige therapie op het gewichtige, maar nog weinig bewerkte, gebied der endocrine stoornissen in betere banen te leiden. Geschiedt dit, dan zal de tweede druk van dit boek op meer vragen kunnen antwoorden dan nu het geval is, dank zij vele, misschien niet met name genoemde, medewerkers. ') Deze formulieren zouden natuurlijk zoo moeten worden opgesteld, dat zonder groote moeite een reeks regelmatig terugkeerende vragen ■— trots alle individueele verschillen — beantwoord kunnen worden. De organisatie zou in details nog verder moeten worden uitgewerkt, zoodat voor een bepaald gebied bepaalde formulieren ter beschikking konden worden gesteld, die naar behoefte kunnen worden uitgebreid. Schrijver zou zich gaarne met deze organisatie belasten. Amsterdam Prof. Dr. E. Laqueur ERRATA VOOR DEEL I Bij Fig. é van de plaat tegenover blz. 258 werd verzuimd mede te deelen, dat zij ontleend is aan Falta, Die Erkrankungen der Blutdrüsen, J. Springer 1928. Behalve den hypophysairen dwerg en een normalen man ziet men erop afgebeeld, een acromegalen reus van 37 jaar, 210 cm lang, wiens sella turcica sterk vergroot was. Blz. 322, 19° regel: 5—10 Voegtlin-eenheden pituitrine komen overeen met \—1 cc. Blz. 332, 13—14e regel: bloedrukverlagende moet zijn bloeddrukverhoogende. H. E. STENFERT KROESE'S ÜITGEVERS-M»u. LEIDEN — AMSTERDAM ZIJN VERSCHENEN: AANWINSTEN OP DIAGNOSTISCH EN THERAPEUTISCH GEBIED ONDER REDACTIE VAN Dr. D. KLINKBET TE ROTTERDAM Eerste Bundel: Hartziekten ing. ƒ 10.—, geb. ƒ 11.50 Tweede Bundel: Acute Infectieziekten ing. ƒ 32.50, geb. ƒ 14.— Derde Bundel: De Ziekten van de Longen en het Borstvlies ing. ƒ 13.50, geb. ƒ 15.— Vierde Bundel: De Ziekten der Spijsverteringsorganen ing. ƒ 13.25, geb. ƒ 14.75 Vijfde Bundel: De Ziekten van de Meren en hare Afvoerwegen ing. ƒ 13.25, geb. ƒ 14.75 Zesde Bundel: De Ziekten van het Bloed en de bloedbereidende Organen ing. ƒ 11.25, geb. ƒ 12.75 ONDER REDACTIE VAN Prof. Dr. E. LAQUEUB TE AMSTERDAM Zevende Bundel: De endocrine Ziekten en haar Orgaanen Hormoontherapie, Eerste Deel ing. ƒ 10.—, geb. ƒ 11.50 Alle bundels zijn afzonderlijk verkrijgbaar Levering door den Boekhandel, ook ter inzage