MB 01390m PRAEFORMATIE ÈN EPIGENESE REDE UITGESPROKEN OP DEN DRIEHONDERD DRIE - EN- ZESTIGSTEN DIES NATALIS DER LEIDSCHE UNIVERSITEIT, 8 FEBRUARI 1938 DOOR DEN RECTOR MAGNIFICUS DR J. A. J. BARGE 1938 H. E. STENFERT KROESB'S UITGBVER3-MIJ N.V. LEIDEN PRAEFORMATIE ÈN EPIGENESE PRAEFORMATIE ÈN EPIGENESE REDE UITGESPROKEN OP DEN DRIEHONDERD DRIE-EN-ZESTIGSTEN DIES NATALIS DER LEIDSCHE UNIVERSITEIT, 8 FEBRUARI 1938 DOOR DEN RECTOR MAGNIFICUS DR J. A. J. BARGE 1938 H. E. STENFERT KROESE'S UITGEVERS-MIJ N.V. LEIDEN Mijne Heeren Curatoren, Dames en Heeren Professoren, Lectoren, Privaat-docenten, Doctoren en Studenten dezer Universiteit en voorts gij allen, die door uwe tegenwoordigheid deze Academische plechtigheid luister bijzet, Zeer gewaardeerde toehoorderessen en toehoorders. Alternatieven en dilemma's zijn dierbare denkvormen voor den menschelijken geest en de voldoening is meestal groot, wanneer vele mogelijkheden tot op twee schijnen teruggebracht en het uitdagende „tertium non datur" een keuze te forceeren lijkt. Ook hier echter blijkt het dierbare niet steeds zonder gevaar. De zucht tot vereenvoudigde probleemstelling heeft maar al te vaak achter twee simplistisch geformuleerde tegenstellingen het eigenlijke probleem, de synthese van beide, doen schuilgaan. Men kent ze, deze dilemma's, in iederen tak van wetenschap: nominalisme of realisme, determinisme of wilsvrijheid, mechanicisme of vitalisme, materialisme of spiritualisme, homoeopathie of allopathie en nog tallooze meer. Mag ik in dit uur, waarin het den Rector een taak en een voorrecht beide is, U te onderhouden over eenig onderwerp, dat zijn bijzondere belangstelling heeft, de aandacht van mijn gehoor vragen voor een oud dilemma der biologie: „Praeformatie of Epigenese"? Het moet zeker twijfelachtig heeten, of in onzen tijd de genoemde vraag in dezen vorm als nieuwe probleemstelling nog zou geformuleerd worden. Dit neemt niet weg, dat ook bij de interpretatie der moderne gegevens nog menigeen ziek voor het oude dilemma geplaatst meent en men alleen onder zeer strikte reserve zou kunnen zeggen, dat het alle actualiteit heeft verloren. Men moet teruggaan tot de XVIIe en XVIIIe eeuw, om ons dilemma zoo scherp mogelijk gesteld te zien als thema van de meest levendige controverse. Het was de periode, waarin de tijdens de oudheid en in de middeleeuwen algemeen heerschende overtuiging, dat in talrijke gevallen het leven door zoogenaamde generatio spontanea ontstaan kon en ook werkelijk ontstond uit de onbewerktuigde stof, langzaam maar zeker ondergraven werd. Steeds duidelijker kwam aan het licht, dat alle levende organismen, die men in vroeger tijd uit het stilstaand water van moerassen en poelen, uit bedorven vleesch en rottende kaas als voor zijn oogen meende te zien ontstaan, in werkelijkheid altijd voortkwamen uit een grootere of kleinere kiem, die ofwel door onachtzaamheid, ofwel wegens de gebrekkigheid der hulpmiddelen van onderzoek tot dan toe niet was waargenomen. Was het wonder, dat deze telkens weer aantoonbare, vaak uiterst kleine en onaanzienlijk schijnende kiem, waarvan men zonder het begrip van hetgeen wij thans kennen als de bevruchte eicel, toch het bestaan in talrijke vormen van voortplanting reeds lang kende — was het wonder, dat deze kiem steeds meer de aandacht der onderzoekers tot zich trok? Wat was er in deze kiem, dat uit haar het levend en zoo harmonisch gevormde organisme zich ontwikkelde? Van welken aard was deze ontwikkeling? Welke geaardheid, welke structuur had de kiem, die van dit merkwaardig proces het uitgangspunt vormde? Hoe kon deze, als een noodzakelijkheid verloopende ontwikkeling, tot een zoo rijk gedifferentieerd geheel als het volgroeide organisme voerend, in de vaak nauwelijks voor het bloote oog waarneembare Idem gedetermineerd zijn? Het is buitengewoon belangrijk te lezen, op hoe verscheiden wijze de vele onderzoekers, die zich met dit vraagstuk bezighielden, gepoogd hebben het antwoord te formuleeren en men staat telkens verbaasd, nu eens over de zuivere beschouwingsw^ze bij zóó gebrekkige waarneming, dan weer over de afdwalende bespiegeling bij zóó evidente feiten, een ander maal over de wijze, waarop het door verbeelding beïnvloede oog meent waar te nemen hetgeen er in werkelijkheid niet is. Ik moet den lust, U door sprekende voorbeelden dit alles te illustreeren, onderdrukken. Ik moge volstaan met een karakteristiek van de beide richtingen, waarin de opvattingen dier dagen, hoezeer overigens geschakeerd, uiteengingen. Het merkwaardige dezer beide richtingen, die als de Praeformatieleer, en de theorie der Epigenese bekend zijn, ligt hierin, dat hoezeer de feitenkennis in later tijd moge zijn toegenomen, hoeveel er, dank zij de verbeterde waarneming, moge hebben opgehouden een probleem te zijn, men toch op den bodem van de naar aanleiding der nieuwe waarnemingen gehouden beschouwingen, telkens weer de oude grondgedachte van beide terugvindt. Voor de aanhangers der praefbrmatiegedachte, waartoe beroemde onderzoekers en philosophen als Swammerdam en Malpighi, Leeuwenhoek, Spallanzani, Bonnet, Réaumur, von Haller, Malebranche en Leibniz te rekenen zijn, is in de kiem, hetzij men als zoodanig het ei of de later ontdekte spermatozoë aanziet, het individu, dat zich daaruit zal ontwikkelen, reeds als een soort oneindig klein miniatuurbeeld aanwezig. Wat zich tijdens de ontwikkeling in de kiem afspeelt zou dus in werkelijkheid niet een ontwikkeling zijn in den zin van een differentiatie, waarbij in een homogeen of nagenoeg homogeen geheel, ongelijksoortige, van elkander verschillende deelen ontstaan, doch niet anders dan een groeiproces. Het van meet af aanwezige miniatuurorganisme zou daarbij alleen grooter worden en zich uit eenige omhulsels vrijmaken, niet ongelijk aan de wijze, waarop zich de vlinder vrij maakt uit de pop, waarin zij tevoren met al hare ledematen en onderdeelen aanwezig was. Het volgroeide organisme zou dus naar deze voorstelling niet als zoodanig eerst tijdens de ontwikkeling en als gevolg van deze ontwikkeling ontstaan, maar zou tevoren, vóór het eigenlijke ontwikkelingsproces een aanvang nam, in de kiem reeds gevormd, gepraeformeerd dus, aanwezig zijn en het verschil tusschen de kiem en het volgroeide organisme zou derhalve in wezen niet anders zijn dan een verschil, in grootte. Diametraal tegenover deze opvatting staat de leer der epigenese, die Caspar Friedrich Wolff als geestelijken vader heeft. Tegenover de stelling, dat alles in de kiem gepraeformeerd aanwezig is, wordt hier uitgesproken, dat hoegenaamd niets is gepraeformeerd en dat ieder organisme in eersten aanleg, dus in de kiem, geheel zonder organische structuur is en homogeen. Het wezen der ontwikkeling bestaat dan hierin, dat dit structuurlooze langzamerhand structuur verkrijgt en er zoodoende uit de homogene massa verschillend geaarde onderdeelen worden gevormd, die in hun samenvoeging het geheel van het volgroeide organisme opbouwen. Wel verre van de gedachte, dat de ontwikkeling niet anders zou zijn dan een groeiproces, leert ons de theorie der epigenese, dat tijdens de ontwikkeling iets nieuws wordt gevormd, iets, dat er tevoren niet was en eerst tijdens en door de ontwikkeling het aanzijn verkrijgt. Bezien op den groot en afstand, die ons van deze tijden scheidt, lijkt het zonderling, zelfs wanneer men de gebrekkige waarnemingsmiddelen dier periode in aanmerking neemt, dat de wederzijdsche denkfouten niet werden verstaan en een verzoening der zoo scherp tegenover elkaar staande meeningen uitbleef. Nog zonderlinger echter moet het heeten, dat in een tijd, die nog niet zóó ver achter ons ligt, zich een zelfde verdeeldheid der geesten in dit opzicht kenbaar maakte, al ligt ook de weg, waarlangs dit geschiedde, klaar voor ons open. Ik wil dezen weg niet in zijn volle uitgestrektheid met U bewandelen. Ik volsta met U in herinnering te brengen, boe de verbetering van het mikroskoop bi) den aanvang der XlXe eeuw de belangstelling der onderzoekers van deze grootendeels theoretische overwegingen verplaatste naar een meer zorgvuldige bestudeering van het feitelijk gebeuren. De verrassende details, reeds door Wolff met gebrekkige hulpmiddelen bij de waarneming der ontwikkeling van het kippenei aan het licht gebracht, openbaarden den onderzoekers, welk een wereld van onvermoede verschijnselen aldus voor hen ontsloten werd en zoo groeide gedurende de eerste helft der XlXe eeuw, onder leiding eerst van Pander, later van Carl Ernst von Baer de beschrijvende embryologie uit tot den zelfstandigen tak der morphologische biologie, die zij ook heden ten dage nog is. Dit embryologisch onderzoek, dat de feitelijke vormwording van alle organen en orgaansystemen tot object had, werd omtrent het midden der XlXe eeuw in zijn voorspoedigen opgang gekruist en daardoor uit zijn eigen onafhankelijke baan gestooten door de toen opkomende en alles overweldigende afstammingsleer, die naast vele andere onderdeelen der morphologische wetenschap, ook de embryologie tot dienstbaarheid dwong, haar losmaakte van de wezenseigene problemen, zoodat zij in dienst trad bij het probleem van den dag, de stamboomconstructie. Toen echter, tegen het einde der XlXe eeuw deze niet altijd doordachte stamboomconstructies aan ernstige onderzoekers weinig bevrediging meer schonken, keerde men, zij het via vraagstellingen, die de afstammingsleer zelve opwierp, tot de eigen problemen der embryologie terug. De twee voorbeelden, die ik hierbij noemen wil en waaraan de namen van Weismann en van Roux zijn verbonden, brengen de oude controverse: praeformatie of epigenese weer onmiddellijk naar den voorgrond. Tot de fundamenteele problemen der afstammingsleer behoorde, gelijk men weet en behoort nog altijd, de vraag naar de erfelijkheid van verworven eigenschappen; De groote theoreticus van het Darwinisme, August Weismann, ervan overtuigd, dat erfelijkheid van verworven eigenschappen feitelijk onbewijsbaar is en in werkelijkheid ook niet bestaat, kwam ter verklaring van het verschijnsel, dat uit de kiem van een bepaalde soort zich altijd weer een individu van dezelfde soort ontwikkelt, langs speculatieven weg tot de voorstelling, dat dus in de kiemcel zich iets moest bevinden, dat deze absolute erfelijkheid bepaalt en ook in het uit de kiem ontstane individu deze zelfde erfelijkheid voor zijn nakomelingen vastlegt. Over de détails der tot in de kleinste bijzonderheden uitgewerkte kiemplasmatheorie van Weismann kan ik in dit uur niet uitwijden; ik moet er genoegen mede nemen U te zeggen, dat zijn theoretische constructie van een zeer gedifferentieerd stoffelijk substraat der erfelijke, in de kiem vastgelegde eigenschappen de oude praeformatiegedachte, waarover reeds meer dan een eeuw lang gezwegen was, nieuw leven gaf. Nog veel sprekender echter werd dit, toen Wilhelm Roux, de beroemde stichter der zoogenaamde ontwikkelingsmechanica of experimenteele embryologie, zich bij zijn proefondervindelijken arbeid de vraag voorlegde, in hoeverre en te rekenen van welk tijdstip bepaalde weefsels en organen ten aanzien van hun vorm en functie in de zich ontwikkelende kiem zijn gedetermineerd. Hier ligt de oude vraag: praeformatie of epigenese weer duidelijk open en wel te duidelijker, waar Roux, steunend op zijn experimenten met het kikvorschei, het antwoord onbewimpeld in praeformistischen zin formuleert. Uit zijn waarneming n.1. dat na de eerste celdeeling van het bevruchte kikvorschei bij kunstmatige vernietiging van een der beide dochtercellen, uit het overbUjvende kiemgedeelte zich niet een volledig, doch slechts een half embryo ontwikkelt, leidde Roux af, dat dus bij deze eerste celdeeling reeds aanstonds de linker en de rechter lichaamshelft ten opzichte van elkander worden afgegrensd. Het eerste deelingsvlak is het mediane vlak van het toekomstige embryo en bij elke volgende celdeeling worden telkens nieuwe toekomstige onderdeelen van het zich ontwikkelend embryo omlijnd. In elk deel der aldus zich verder ont- wikkelende kiem is derhalve het materiaal voor een bepaald onderdeel van het toekomstige volgroeide individu gedetermineerd aanwezig; elk deel van de kiem heeft slechts een bepaald ontwikkelingsvermogen, dat van het ontwikkelingsvermogen in een ander kiemdeel verschilt. Hieruit volgt dan, dat ook reeds in de bevruchte eicel een zoodanige structuur moet bestaan, dat voor ieder onderdeel van het toekomstig individu een bepaald gedeelte met een bepaald ontwikkelingsvermogen aanwezig is. De bevruchte eicel zou dus als het ware een mozaïekstructuur hebben en elk der mozaïekdeeltjes zou een bepaald onderdeel van het toekomstig individu vertegenwoordigen. De ons kinderlijk lijkende voorstelling der oude praeformisten, dat de kiem niet anders dan een miniatuurbeeld zou zijn van het volwassen organisme en slechts behoefde te groeien, moge hier zijn verlaten, dat dit volledig gedetermineerd zijn van welhaast ieder onderdeel der bevruchte eicel een zuiver praeformistische gedachte is, kan bezwaarlijk worden betwijfeld of ontkend. Zoo vraagt dan in 1888, het jaar, waarin Roux de resultaten van zijn experiment publiceerde, de praeformatie opnieuw de aandacht en zij doet dit met te meer nadruk, waar speculatie en proefondervindelijke waarneming beide haar supporters zijn en het experiment van Roux de speculaties van Weismann volledig te dekken schijnt. Toch zou al heel spoedig blijken, dat het opnieuw poneeren van het praeformistisch beginsel alleen aanleiding was tot tegenspraak, een verschijnsel, tot zekere hoogte tragisch te noemen, waar het juist de door Roux geïnaugureerde experimenteele methode zon zijn, die aan het praeformistisch beginsel de realiteit ontnam. Het gelukte n.1. aan Hans Driesch en Oscar Hertwig beiden door proefneming met eieren van andere diersoorten verschijnselen op te roepen, die geheel in strijd zijn met de door Roux geformuleerde opvatting aangaande de structuur en het stoffelijk gedetermineerd zijn der kiem. Ik herinner hierbij vooral aan de bekende experimenten van Driesch met bevruchte zeeëgeleieren, waarbij uit elk der beide kunstmatig gescheiden kiemgedeelten na de eerste celdeeling van het ei niet slechts een half, doch een heel, zij het iets kleiner embryo zich ontwikkelde. De beide helften hadden derhalve hare volwaardigheid als kiem behouden, hetgeen natuurlijk bij een mozaïekstructuur van de kiem niet mogelijk zou wezen. Deze experimenten van Driesch gelukten bovendien niet slechts na de eerste celdeeling, maar óók na de tweede, derde en vierde celdeeling bleken de gevormde cellen, elk voor wat betreft hun ontwikkelingsvermogen, volwaardig te zijn gebleven : uit elk dezer cellen kon zich een volledig embryo vormen. In plaats dat alleen de bevruchte eicel als geheel dit vermogen zou bezitten, blijkt hier, dat ook aan kleinere onderdeelen daarvan dit vermogen toekomt, wat met een in alle onderdeelen stoffelijk gedetermineerd zijn van de kiem in flagrante tegenspraak is. Alen staat hier dus voor het merkwaardig verschijnsel, dat gedeelten van de kiem, die bij een normalen ontwikkelingsgang slechts zeer bepaalde onderdeelen van het volwassen individu vormen, bovendien in staat zijn onder andere omstandigheden niet slechts dit bepaalde, beperkte onderdeel te vormen, doch ook alle onderdeelen, waaruit het volgroeide individu bestaat. Deze goed waargenomen en talrijke malen bevestigde feiten zijn Driesch aanleiding geweest tot het invoeren van een tweetal zeer gelukkig gekozen begrippen, aangeduid als „prospectieve beteekenis" en „prospectieve potentie". Onder „prospectieve beteekenis" verstaat men in navolging van Driesch datgene, wat bij een geheel natuurlijk en normaal verloop der ontwikkeling uit een bepaald kiemgedeelte pleegt te ontstaan. Onder „prospectieve potentie" datgene, tot de vorming waarvan ditzelfde kiemdeel onder andere omstandigheden in staat blijkt te zijn. In deze terminologie kan men dan op den grondslag der experimenten van driesch constateeren, dat de prospectieve potentie grooter is dan de prospectieve beteekenis. Bij het voortgezette detailonderzoek, dat in de twintigste eeuw vooral tot de groote experimenteel-embryologische school van SpeMann uitgroeide, zijn deze fundamenteele, door driesch vastgestelde feiten op de meest uiteenloopende wijze bevestigd. De steeds verdere verfijning.der techniek, gepaard gaande aan onder de bezielende leiding van Spemann steeds methodisch zuiver gehouden vraagstelling, hebben bovendien tal van andere merkwaardige verschijnselen aan het licht gebracht. Zóó subtiel, hoewel eenvoudig, is tenslotte het instrumentarium geworden, zóó groot ook het gemak, waarmede de meest gecompliceerde bewerkingen en manipulaties aan een object van zoo onaanzienlijken omvang als een salamanderei worden uitgevoerd, dat wij ons waarlijk niet erover te verwonderen hebben, dat dit alles, gepaard aan de vorderingen der weefselcultuur en hetgeen over de veelzijdige werking van hormonen en vitaminen is bekend geworden, Aldous Huxley inspireerde tot zijn prachtige safyre, die ons in een extreem verzakelijkte wereld het kweeken van „babies in bottles" voor oogen voert, niet ongelijk aan de wijze, waarop een speelsch hovenier in het Westland zijn goudgeele komkommers in groene flesschen groeien laat. Alle nieuwe gegevens, die de zoo uiterst vruchtbare methode der experimenteele embryologie heeft opgeleverd, thans met U te bespreken is ten eenemale onmogelijk en heeft in het onderhavige verband ook geen zin. Ik zou alleen voor twee belangrijke ontdekkingen, die tot het probleem „praeformatie of epigenese" in eenig verband staan, de aandacht willen vragen. De eerste is de zeer nauwkeurige kennis, die men verworven heeft omtrent het aandeel, dat de verschillende onderdeelen der kiem in den opbouw van het volgroeide organisme bij volkomen normale, experimenteel niet beïnvloede ontwikkeling hebben. Het waren vooral de onderzoekingen van Vogt tusschen io23 en 1927, die in dit opzicht zeer belangrijke resultaten hebben opgeleverd. Aan Vogt gelukte het n.1. in een nog jong ontwikkelingsstadium van de kiem, nog vóór het zoogenaamde gastrulatieproces, als de verschillende onderdeelen van de kiem'uitwendig nog geenerlei verscheidenheid vertoonen, op de oppervlakte met biologisch onschadelijke kleurstoffen merkteekens aan te brengen. Door zorgvuldig bij de voortschrijdende ontwikkeling de plaats van het oorspronkelijke gebied te vervolgen, gelukte bet hem vast te stellen, welk onderdeel van het volgroeide individu uit dit gekleurde gebied ontstond. Voortdurende herhaling van dit experiment met telkens andere kiemgebieden heeft ertoe geleid, dat tenslotte op het oppervlak der uiterlijk nog ongedifferentieerde kiem als het ware een volledig patroon kan worden geteekend, aanduidend b.v., dat uit het eene gebied zich het centrale zenuwstelsel zal vormen, uit een ander gebied de huid, uit een derde het spierstelsel enz. Na hetgeen wij over de belangrijke experimenten van Driesch en de latere van Spemann en zijne medewerkers hebben vermeld, is het natuurlijk duidelijk, dat dit patroon niet anders is dan hetgeen in de terminologie van Driesch moet heeten de „prospectieve beteekenis" der kiemdeelen en dat dit met praeformatie niets te maken heeft, wijl immers de „prospectieve potentie" van de aldus begrensde kiemgedeelten veel en veel grooter is en er, behalve wat er gewoonlijk uit ontstaat, ook nog heel veel anders uit gevormd kan worden. Hoe zou men echter dit resultaat van Vogt's arbeid hebben beoordeeld, wanneer het niet pas tusschen 1920 en 1930 verkregen was, maar b.v. in 1888, ten tijde der eerste experimenten van Roux? Zonder twijfel zou het in praeformistischen zin zijn uitgelegd en als bewijs hebben gegolden voor de juistheid der speculaties van Weismann. Intusschen zijn wij door den loop der jaren en den daarin verrichten experimenteelen arbeid voor deze principieele misvatting behoed en heeft het technisch prachtige werk van Vogt geenerlei beroering kunnen brengen in de algemeen geldende opvatting, dat het ontwikkelingsproces niet een praeformistisch doch een epigenetisch karakter heeft. Een tweede ontdekking, die de praeformatiegedachte gedurende een korte poos nieuwe kans leek te geven is het verschijnsel der inductie, door Spemann aan het licht gebracht. In 1924 nl. verplaatsten Spemann en zijn leerlinge HfLDE MangolD een klein stukje van de zoogenaamde dorsale oermondlip eener nog jonge salamanderkiem in den zijwand van een andere salamanderkiem. Zij zagen dit verplaatste stukje oermondlip zich in zijn nieuwe omgeving naar binnen omvouwen, waarna ter plaatse zich uit het materiaal van den zijwand der tweede salamanderkiem een geheel nieuw accessoir embryo ontwikkelde. Blijkbaar dus had het stukje oermondlip op den zijwand der andere salamanderkiem een zoodanigen invloed uitgeoefend, dat zich hieruit een nieuw, derde embryo vormde. Spemann gaf dan ook op grond hiervan aan het stukje dorsale oermondlip den naam „organisatiecentrum" of „organisator" en noemde het verschijnsel, dat onder invloed hiervan werd opgewekt, „inductie". De inductor of organisator induceert dus, in andere omgeving verplaatst, uit ander materiaal een nieuw embryo. Was het wonder, dat dit geheel nieuwe merkwaardige verschijnsel buitengemeene belangstelkng wekte? Welke vreemdsoortige werking ging er wel van dit kleine onderdeel der eerste salamanderkiem uit, dat het uit materiaal eener tweede kiem een geheel nieuw derde embryo vermocht te vormen? Welke geheime, ja magisch lijkende krachten waren hier verborgen? Was er dus toch ergens in de kiem een kleine, onaanzienlijk schijnende plek, van waaruit het ontwikkelingsproces werd beheerscht en gericht? W^as er eenig onderdeel, van welks nog verborgen bijzondere structuur een vormgevende kracht uitgaat, waardoor nog indifferent lijkende deelen georganiseerd worden? Was er dus toch iets gepraeformeerds, dat het overige domineerde en daaraan richting gaf? Het had er den schijn van. Velen hebben het gedacht, sommigen hebben het gehoopt wellicht, maar niemand sprak het uit en Spemann zelf had in zijn voorbeeldige prudentie ervoor gewaarschuwd, aan het woord „organisator" geen enkele concrete voorstelling te verbinden. Het stelselmatig proefondervindelijk onderzoek naar den aard van het inductieverschijnsel zou Spemann's principieele reserve rechtvaardigen. Al vrij spoedig toch bleek, dat de werking, die van den inductor of organisator op zijn nieuwe omgeving uitging, niet slechts aan het levende weefsel van dezen inductor eigen was. Zoo werd in het laboratorium van Spemann aangetoond, dat mechanisch fijn gewreven inductoren nog actief bleven en kon Marx ook met genarcotiseerde inductoren nog inductiewerking verkrijgen. Ook uitdrogen, dooden door bevriezing of door verhitting vermochten, naar door Spemann, Bautzmann, Mangold en Holtfreter werd aangetoond, de inductoren niet onwerkzaam te maken, zoodat het voor de hand ligt, niet aan een typisch biologische, maar aan een eenvoudige scheikundige werking der inductoren te denken. Er zou dan zoo iets als een inductiestof moeten bestaan, waarvan de specifieke chemische werking de inductieverschijnselen opriep. Natuurlijk heeft men getracht dergelijke stoffen te isoleeren. In zooverre men daarin geslaagd is, bleek daarbij echter van eenige specificiteit dezer stoffen zeer weinig. Afgezien van het feit, dat het nog niet gelukt is dergelijke, uit inductoren bereide stoffen geheel scheikundig zuiver te determineeren, is het bovenal merkwaardig, dat men met tal van andere synthetisch bereide stoffen eveneens, zij het volstrekt niet altijd, inductieverschijnselen kan opwekken. Als vanzelf wordt hierdoor de aandacht van den inductor of organisator afgeleid en rijst de gedachte, dat het merkwaardig verschijnsel der inductie, zoo niet geheel dan toch grootendeels, een zeer gecompliceerde en zeer specifieke reactie is op een van nature vermoedelijk zeer eenvoudigen prikkel. Het merkwaardige, het geheimzinnige, het nog onverklaarbare van de inductie ligt dan in het levende weefsel, dat den eenvoudigen prikkel ondergaat en daarop met typische differentiatie en vormproductie reageert. Zoo rijpt de voorstelling, dat wellicht bepaalde stofwisselingsproducten van de cellen, waaruit de kiem in een zekere phase van hare ontwikkeling bestaat, de prikkels zijn, waarop de kiem met de vorming der volgende phase antwoordt. Aldus zou iedere ontwikkelingsphase als het ware de volgende induceeren en zou het geheele organisme zoodoende étappegewijze worden opgebouwd door een reeks van specifieke reacties, die het levend weefsel op een reeks van verschillende, betrekkelijk eenvoudige, zelfgevormde scheikundige prikkels vertoont. Het behoeft wel geen betoog, dat dit slechts een voorstelling is en wel een vereenvoudigde voorstelling van een op zichzelf zeer ingewikkeld gebeuren. De experimenteele bevestiging van hetgeen hier intuïtief omschreven wordt ligt nog eindeloos ver. Toch zijn er verschijnselen, die de gegeven voorstelling zooal niet waarschijnlijk maken, dan toch wel hierin lijken te passen. Ik herinner aan hetgeen Dr. Gaillard in Bok's laboratorium heeft kunnen waarnemen. Reeds lang was het bekend, dat stukjes levend weefsel in daartoe geschikt milieu in leven konden blijven en ook konden groeien, zoodat men inderdaad kon spreken over het kweeken van levend weefsel buiten het organisme in een kunstmatig milieu. Ook was gebleken, dat de groeisnelheid van deze gekweekte weefsels aanzienlijk werd bevorderd, indien aan het milieu extract van jonge embryonen werd toegevoegd. Experimenteerde men met embryonaal weefsel in een milieu van embryonenextract van gelijken leeftijd als het gekweekte weefsel, zoo groeide dit weefsel wel met meer of minder groote snelheid, doch het behield zijn oorspronkelijk karakter en vertoonde bij den groei geen ontwikkelings- of differentieeringsverschijnselen. Door stelselmatig verandering te brengen in het milieu, waarin gekweekt werd en geleidelijk extract toe te voegen van telkens oudere embryonen, slaagde Gaillard erin het gekweekte embryonale weefsel niet slechts te doen groeien, doch zich ook te doen ontwikkelen, zóó zelfs, dat in een Cultuur van osteoblasten, dat zijn bij de normale ontwikkeling been vormende cellen, inderdaad beenweefsel ontstond. Deze experimenten, door andere bevestigd, leeren ons dus eenerzijds, dat er tijdens de ontwikkeling verandering in de scheikundige samenstelling der lichaamsvochten optreedt en anderzijds, dat deze veranderde samenstelling van invloed is opdedifferentiatiederweefsek.Ditexperimenteel vastgestelde feit past derhalve volkomen in de gegeven voorstelling, dat iedere ontwikkelingsphase als het ware met behulp der door haar geproduceerde stoffen de volgende ontwikkelingsphase als een specifieke reactie van het levende weefsel op de door het levende weefsel zelf gevormde prikkels oproept. Leggen wij ons na dit zeer beknopt overzicht van hetgeen langzamerhand aangaande de ontwikkelingsversch^nselen der dierlijke, in het bijzonder der salamanderkiem is bekend geworden of aannemelijk lijkt, de vraag voor, welk antwoord wij naar aanleiding dezer gegevens op ons alternatief „praeformatie of epigenese" te formuleeren hebben, dan treft ons vooral één ding: het voortdurend verder verdrongen worden der praeformatie, in welken vorm zich deze ook aandiende. De voorstelling der praeformatie in de XVIIe en XVIIIe eeuw was zeer kinderlijk, wij zagen het. De kiem zou niet anders zijn dan het volgroeide individu in miniatuur, dat als het ware slechts te groeien had, zonder dat er iets wezenlijk nieuws tijdens de ontwikkeling werd gevormd. Het juiste gebruik van het mikroskoop bleek voldoende om in te zien, dat het anders was en dat inderdaad tijdens de ontwikkeling langzaam en geleidelijk deelen ontstonden, waarvan in de kiem ook bij de sterkste vergrooting niets waarneembaar was. Er werd inderdaad iets nieuws gevormd, de ontwikkeling verliep epigenetisch; het miniatuurbeeld van het volgroeide organisme was in de kiem niet aanwezig. Met de theoretische constructie in Weismann's leer van het kiemplasma, waarbij een uiterst ingewikkeld patroon van stoffelijke deeltjes voor het miniatuurbeeld der oude praeformisten een mozaïekstructuur van de kiem in de plaats stelde, ging het niet anders. De experimenten van Driesch, Hertwig en Spemann, die o.a. aantoonden, dat ook na de derde en vierde celdeeling van het ei uit elk der nieuw gevormde cellen een geheel gaaf, zij het kleiner embryo ontstaan kon, waren met een mozaïekstructuur van de kiem ten eenemale onvereenigbaar. Ook deze vorm van het praeformatieprincipe kon tegenover de feiten geen stand houden en na de meer grove en simpele voorstelling der oude praeformisten werd ook Weismann's vernuftig en subtiel bedenksel weggevaagd; de conclusie luidt andermaal: de ontwikkeling verloopt epigenetisch. Dat het Spemann's inductor, die korten tijd voor het oog van menigen onderzoeker als een het overige weefsel organiseerend centrum van bijzondere structuur en geheimzinnige werking leefde, evenzoo verging, hebben wij gezien. Het inductieverschijnsel lijkt te zijn teruggebracht tot een prikkel, uitgaand van scheikundig definieerbare stoffen, door de zich ontwikkelende kiem zelf geproduceerd, op welken prikkel het weefsel met specifieke differentieeringsverschijnselen reageert en nieuwe vormeigenschappen te voorschijn brengt. Men mag dus inderdaad zeggen, dat iedere vorm van praeformatie, die tot dusver geformuleerd werd, door de evident geworden feiten is verdrongen en dat men degenen moet bijvallen, die betoogen, dat de ontwikkeling zonder twijfel epigenetisch verloopt. Is hiermede het vraagstuk „Praeformatie of Epigenese" volledig uitgeput en heeft de praeformatie in ieder opzicht afgedaan? Het lijkt mij moeilijk hierop zonder meer ja te zeggen. Het komt er slechts op aan, welken inhoud men aan het begrip praeformatie geven wil. Noemt men alleen praeformatie een zoodanige structuur van de kiem, dat ieder stoffelijk onderdeel daarvan als het ware een onderdeel van het later volgroeide individu vertegenwoordigt, dan moet men inderdaad zeggen, dat een dergelijke praeformatie niet bestaat. De experimenten van Driesch hebben afdoende aangetoond, dat de prospectieve potentie der kiemonderdeelen belangrijk grooter is dan hun prospectieve beteekenis en dit feit is met dezen vorm van praeformatie niet vereenigbaar. Men kan echter aan het praeformatiebegrip nog een anderen inhoud geven. Dat het epigenetisch karakter der ontwikkeling zóó absoluut zou zijn als Wolff in de XVIHe eeuw het formuleerde, aanvaardt thans wel niemand. Naar Wolff's opvatting was immers iedere kiem aanvankelijk geheel zonder organische structuur en het ontwikkelingsproces bestond naar zijne meening juist hierin, dat dit aanvankelijk geheel structuurlooze langzamerhand structuur verkreeg. Voor onzen geest is natuurlijk de opvatting, dat iets van zóó intense vitaliteit als een bevruchte eicel structuurloos zou zijn, volkomen onbiologisch gedacht. Bovendien leert de waarneming, dat de bevruchte eicel structuur hééft, en niemand kan zich bevrijden van de dwingende gedachte, dat deze structuur beteekenis bezit voor het ontwikkelingsproces en den aard van het ontwikkelingsproces in eenigerlei opzicht bepaalt. Er moet dus in de kiem iets gevormd, „geformeerd" znn en omdat dit geformeerde aan het eigenlijke ontwikkelingsproces in tijd voorafgaat, kan men het „gepraeformeerd" noemen en in zooverre natuurlijk van praeformatie spreken, op voorwaarde, dat men hiermede niet zooals de oude praeformisten bedoelt, dat deelen van het volgroeide organisme in de kiem, als zoodanig van te voren op eenigerlei wijze en in hun onderling plaatselijk verband aanwezig znn. De oude vraag blijft dus bestaan: wat er in de kiem aanwezig is, welke structuur de kiem heeft, dat krachtens deze structuur de kiem zelf niet alleen maar zelfs onderdeelen van de kiem in staat znn het geheele organisme te doen ontstaan. Of, in het onderhavig verband scherper geformuleerd nog: hoe kan het znn, dat de kiem een gepraeformeerde structuur bezit en de ontwikkeling toch epigenetisch verloopt? Als vanzelf worden wij door deze woorden teruggebracht tot de in den aanvang gemaakte opmerking, dat maar al te vaak achter twee simplistisch geformuleerde tegenstellingen het eigenlijke probleem, de synthese van beide, schuilgaat. In plaats immers van het alternatief: „óf praeformatie óf epigenese" heeft het probleem de gedaante gekregen van de vraag naar de mogelijke synthese van „èn praeformatie èn epigenese". De oplossing van deze vraag ligt in een onafzienbaar verschiet. Het eenige, dat men ten aanzien van het ontwikkelingsproces heden ten dage met waarsclujnnjk- heid zeggen kan, is, zooals wij zagen, dat de kiem stoffen produceert, die op het eigen levend weefsel inwerken als een prikkel, op welken prikkel hetzelfde eigen levend weefsel met vormdifferentiatie reageert en wel zoodanig, dat elke nieuwe ontwikkelingsphase nieuwe en andere prikkels voortbrengt, die op hun beurt de volgende phase opwekken. Noch aangaande de structuur der kiem, noch met betrekking tot de structuur van het op de vrij eenvoudig lijkende prikkels reageerende weefsel heeft men echter reeds eenige elementaire kennis verworven. De kiem blijft in haar schijnbaren eenvoud een ondoorgrondelijk lijkend raadsel. Eén ding echter is zeker. Als men wil doordringen tot wat wij genoemd hebben de structuur der kiem, zal men zich bovenal moeten hoeden voor alles wat naar iets als een statische structuur zweemt. Het leven kent geen statische structuur. De statische structuur is eigen aan de machine en aan den dood. De structuur van al wat leeft is dynamisch. De vorm van eenig levend organisme is nooit constant. Hij is altijd wisselend en wisselt telkens op andere wijze. Een bepaalde structuur is, zoolang het organisme leeft, altijd slechts een momentopname. In wezen is de structuur van het levend organisme een structuur van altijd werkende oorzaken en wel een in zich zelf gesloten structuur, met als gevolg, dat binnen het organisme alle verschillende oorzaken met elkander in verbinding staan en op elkander inwerken, zoodat iedere werkende oorzaak als het ware den invloed van haar eigen werking ondergaat en iedere werking van eenig onderdeel een werking is van het organisme als geheel. Zal het ooit gelukken deze gesloten causale structuur van het levend organisme, ook die van de eicel, te doorgronden, zóó, dat zij in een formule kan worden neergeschreven en de synthese van praeformatie èn epigenese voor ons ophoudt een raadsel te znn? Zoolang wij bij ons natuurwetenschappelijk onderzoek gedwongen znn de gesloten causale structuur des levens te doorbreken, zonder het vermogen te bezitten haar te sluiten, lijkt het antwoord niet twijfelachtig. Zullen wij haar ooit kunnen sluiten? Dit vraagt van ons de aanschouwing, de werkelijke intuïtie van de idee, van de conceptie des levens. Deze conceptie is geen menschelijke conceptie, wij weten het. Zal het menschelijk intellect desniettemin bij machte zijn haar te verstaan? Wie hierop neen zegt, zal ondanks alle gezag, dat zijn woord mocht hebben, niet Verhinderen, dat tóch de mensch blijft vragen, wel zich bewust, dat ieder gevonden antwoord nieuwe vragen stelt, maar juist daarin genietend van wat Ruskin eens aanduidde met de woorden: „de reis is eindeloos en de schatten zijn onuitputtelijk".