Koolhydraten: toekomstige grondstof voor de industrie Suikermoleculen spelen rol bij tumorgroei „Koolhydraten bepalen het sociale gedrag van levendecellen," aldus prof. dr Hans Vliegenthart, een van de organisatoren van het internationale con- f** over koolhydraten dat volgende L 8 in het Jaarbeurs Congrescentrum , Utrecht wordt gehouden. ..Koolhydraten zijn grote moleculen Cl 50.000 keer zo groot als een water!/0 ecuul), die bestaan uit lange reeksen jrj* elkaar gekoppelde suikermolecu- 21-De meest voorkomende schakel in J* *eten is de suiker glucose, maar ook suikers kunnen koolhydraatke£* vormen. Koolhydraatketens kunj?J bestaan uit voortdurende herhalinr 1 van dezelfde suiker of uit afwissend verschillende suikers. Koolhydraten zijn lange ketens aan elkaar gekoppelde suikermoleculen. Planten, dieren en bacteriën maken er elk jaar meer dan 10 miljard ton van. Ze zijn niet alleen onmisbaar voor ons lichaam, maar wellicht ook voor de industrie van de 21ste eeuw. Volgende week wordt er in Utrecht een internationaal congres over gehouden. Biochemisch medewerker Jan Blom sprak met een van de organisatoren, prof. dr Hans Vliegenthart. Biochemicus Maarten Evenblij ging naar het Kankerinstituut in Amsterdam. Prof. dr L Smets onderzoekt daar de rol die suikers op het celoppervlak spelen bij ongebreidelde tumorgroei. Bepaalde suikerstructuren kunnen het natuurlijk afweersysteem ontregelen. PROF. DR. HANS VLIEGENTHART Foto Klaas Foppe --- Het sociale gedrag jaar wordt er op dè wereld door dieren en bacteriën ruim tien Jr'iard ton koolhydraat aangemaakt, *l door mensen op allerlei manieren j? 11 worden gebruikt. Cellulose, de bepöijkste component van hout, is een J*>lhydraat, evenals zetmeel (in granen en consumptiesuiker (in £«erriet en suikerbieten). Deze stof?* en andere koolhydraten zijn van j*°ot belang voor de chemische indus- Jj!* en voor de produktie van voedings- Ook in de medische sector J?*den hoe langer hoe meer nieuwe IpPassingen voor koolhydraten gevon*n. Deze toepassingen berusten op de j/1 van koolhydraten bij het sturen van fracties tussen cellen, j Als Vliegenthart over het sociale gef^ a 8 van cellen spreekt doelt hij op het *11 dat cellen elkaar beïnvloeden. Een r°ot aantal structuren aan de buitenst van de cellen bestaat uit koolhy- zodat het eigenlijk voor de ligt dat cellen elkaar aan specifie- koolhydraatketens herkennen. Het voorbeeld is de rode bloedcel, die 10rmaal gesproken een levensduur van rjriderd dagen heeft. Als van de koolhy- aan de buitenkant van de ï*1 een schakel (de suiker siaalzuur) jjordt verwijderd, wordt de cel plotser*B als prooi herkend door cellen in de ,*ver die de bloedcel gaan afbreken. De van de bloedcel loopt dan tot drie dagen. Verwijdering van aalzuur aan de buitenkant van de cel is een van de laatste stadia het verouderingsproces van de bloede ,\dat eindigt met opruiming van de *l >n de lever. Dergelijke kennis is voor Medici van groot belang. * Ook bloedgroepen worden bepaald L°°r koolhydraatketens aan de buiten!:?nt van rode bloedcellen. Mensen met ?l°edgroep O hebben aan hun bloedcel- een keten eindigend in vijf specifie- ?e suikerresiduën. Rode bloedcellen *t bloedgroep A hebben aan deze ken een zesde molecuul, namelijk een acetylgalactosamine. Bloedgroep j Wordt bepaald door galactose als zesde Cellen van bloedgroep AB heb-7 1» aan de buitenkant beide koolhy Als gevolg hiervan hebben mensen {•Jet bloedgroep O antüichamen tegen jV°edcellen met A en met B-ketens. r*ze mensen kunnen bij een bloed?«nsfusie dus alleen bloed van het type Mensen met bloedgroep , B beschikken niet over antüichamen j*6en A of B-ketens en kunnen dus alle p'nen bloed ontvangen („universele Cceptoren"). Bloed van O-donoren is voor alle acceptoren („univer??' donorbloed"), terwijl bloed van alleen voor AB-acceptoren is. --- Immunisatie . Naast de bloedgroepen A, AB en 0 vo|rien nog ongeveer 150 subgroepen J?t, die worden bepaald door andere "uceruiteinden aan de koolhydraatkeens. Bü een bloedtransfusie worden ,e2e ketens door het afweersysteem van ve Patiënt niet zo snel herkend. Kennis de structuur van deze ketens is on- bij het uitvoeren van orgaan- Vansplantaties. Ook sommige bacteriële cellen worden aan de buitenkant omgeven door zeer specifieke koolhydraatketens. Dit „kapsel" speelt een belangrijke rol bij de identificatie van de bacteriën door antilichamen. Na infectie door een bacterie maakt een mens of dier antilichamen die de bacterie die ze moeten aanvallen herkennen aan zijn koolhydraatkapsel. Het is daarom in principe mogelijk mensen of dieren immuun te maken tegen bacteriële infecties door ze in te spuiten met uitsluitend een gedeelte van het koolhydraatkapsel van de bacterie, zonder dat de bacteriële cel zelf in het lichaam aanwezig is. Het antilichaam producerende systeem zal dan de juiste antiichamen gaan aanmaken. In theorie is dit een bijzonder veilige manier van immunisatie, die niet de nadelen heeft van de gebruikelijke methode (het werken met antibiotica waartegen de bacteriën resistent kunnen worden of het inspuiten van verzwakte bacteriën, die soms of te ver of niet ver genoeg verzwakt zijn). Het onderzoek naar immunisatie van mensen door middel van injectie van synthetische vaccins op koolhydraatbasis bevindt zich momenteel in het stadium van dierproeven, waarin de veiligheid van de methode wordt onderzocht. Of deze methode ook financieel aantrekkelijk wordt moet worden afgewacht. Maar volgens Vliegenthart zijn de vooruitzichten gunstig; in ieder geval voor immunisatie tegen bacteriën die in het laboratorium moeilijk kunnen worden gekweekt Het is voor dergelijke (en voor een groot aantal andere) toepassingen van koolhydraten wel van groot belang dat de vereiste koolhydraatketens met voldoende nauwkeurigheid kunnen worden gesynthetiseerd. Suikermoleculen hebben ieder vier of vijf „bindingsplaatsen" voor andere suikermoleculen. Zo kan een koolhydraatketentje dat uit twee verschillende suikermoleculen bestaat al in ongeveer twintig verschillende vormen voorkomen; een keten bestaande uit drie suikers al in ruim duizend vormen. Bovendien kunnen de ketens op een aantal punten vertakken en er kunnen bindingen tussen verschillende ketens worden gevormd. --- Xanthan gon Het analyseren van de precieze structuur van een koolhydraatketen die door een bacterie of plant wordt gevormd is dan ook een opgave die geavanceerde chemische technieken vereist, zoals massaspectrometrie en kernspinresonantie. Ook het synthetiseren van ketens, bestaande uit een aantal suikermoleculen die in de juiste volgorde en op de juiste plaatsen aan elkaar verbonden zijn, is een moeizaam karwei. Er is grote behoefte aan selectieve en effectieve koppelingsmethoden. De Japanse onderzoeker Dr. T.Ogawa zal tijdens het congres worden onderscheiden met de International Carbohydrate Award voor zijn bijdrage aan het ontwikkelen van dergelijke synthese-methoden. Tot nu toe kunnen de meest geavanceerde methoden om koolhydraten te synthetiseren qua snelheid en precisie nog niet in de schaduw staan van dé mechanismen die planten en bacteriën gebruiken voor de koolhydraatsynthese. Uiteraard proberen biotechnologen deze natuurlijke voorsprong van planten en bacteriën te gebruiken door met behulp van genetische manipulatie de koolhydraten die deze organismen produceren aan te passen. Deze ontwikkeling staat overigens nog in de kinderschoenen. Het meeste onderzoek op dit gebied vindt plaats bij de firma Celco in San Diego, Californië. Celco is de belangrijkste producent van xanthan gon, een koolhydraat dat wordt gebruikt om zogeheten „emulsies" subiel te houden. Veel voedingsmiddelen, waaronder dressings, bevatten componenten die niet in water oplosbaar zijn. Als aan deze voeiüngsmiddelen geen stabilisatoren zouden worden toegevoegd, zouden deze componenten na verloop van tijd bovenop de andere componenten komen drijven („ontmenging"). Stabilisatoren houden de niet in water oplosbare verbindingen in de emulsie. Xanthan gon, een koolhydraat dat wordt geproduceerd door de bacterie Xanthomonas campestris, is een prima stabilisator. Van deze eigenschap van xanthan gon wordt ook gebruik gemaakt bij het boren naar olie op grote diepten. Een van de problemen die daarbij komen kijken is het afvoeren van de grond die door de boor wordt verplaatst. Men probeert dit te bereiken door de grond met grote hoeveelheden water door de boorschacht naar boven te spoelen. Maar het vormen van een goed stabiele „slurry" vereist het toevoegen van een stabilisator. Xanthan gon blijkt voor het vormen van deze slurry uitstekend geschikt --- Toepassingen Onderzoekers van onder meer Celco proberen de genetische informatie van Xanthomonas zo aan te passen dat het koolhydraat dat door de bacterie wordt geproduceerd nog beter bruikbaar wordt. De produktie van xanthan ghon wordt momenteel geschat op meer dan tienduizend ton per jaar en zal, als het onderzoek vruchten afwerpt, nog aanzienlijk toenemen. Ook voor een groot aantal andere technische en industriële toepassingen zijn koolhydraten zeer geschikt. Cellulose is de belangrijkste grondstof voor hout- en papierindustrie. Zetmeel en van zetmeel afgeleide produkten worden gebruikt in een groot aantal takken van industrie, waaronder de produktie van voedingsmiddelen, textiel en kleefstoffen. Uit koolhydraten kunnen bruikbare energiedragers worden gemaakt, zoals ethanol. Ook vormen koolhydraten een mogelijke grondstof voor plastics. Een vergelijking tussen koolhydraten en de andere grote groep grondstoffen voor de chemische industrie, de petrochemicaliën, valt niet direct in het voordeel van één van beide groepen uit. Een nadeel van het industrieel gebruik van koolhydraten is de wisselende kwaliteit en produktiehoeveelheden. Dit hangt natuurlijk samen met het feit dat koolhydraten natuurprodukten zijn en dus worden beïnvloed door klimaats- en seizoenswisselingen. De petrochemische produktie is veel stabieler (in ieder geval zolang de Iraniërs en Irakezen ervan weerhouden kunnen worden eikaars olievelden plat te gooien). Daar staat tegenover dat koolhydraten in steeds grotere hoeveelheden tegen redelijke prijzen beschikbaar komen. De landbouwproduktie blijft maar toenemen en er wordt naarstig gezocht naar nieuwe afzetmogelijkheden. Vliegenthart: „De toepassing van koolhydraten als grondstof voor de industrie staat nog pas in de kinderschoenen. Veel onderzoek op allerlei niveaus is nog nodig. Nederland oraagt aan het koolhydraatonderzoek zijn steentje bij, onder meer dank zij de Stichting Scheikundig Onderzoek Nederland, die de aanschaf van twee grote kernspinresonantie-apparaten in Groningen en Nijmegen mogelijk heeft gemaakt. Dat het internationale koolhydraatcon- gres in Nederland wordt gehouden is een duidelijke in ternationale erken ning van het Nederlandse koolhydraatl onderzoek." JAN BLOM Suiker en andere koolhydraten in ons voedsel zorgen /niet alleen voor de noodzakelijke energie in de cellen, maar ze leveren ook bouwstenen voor tal van verbindingen in ons lichaam. De laatste jaren wordt steeds duidelijker dat suiker-achtige verbindingen op het oppervlak van cellen een belangrijke rol spelen bij herkenning en communicatie van cellen onderling. Zo is al langere tijd bekend dat het voor de herkenning van rode bloedcellen belangrijke bloedgroepensysteem A,8,0, bepaald wordt door suikers op het celoppervlak. Slechts één suikermolecule meer of minder aan het uiteinde van kleine suikerstaartjes op de rode bloedlichaampjes bepaalt de bloedgroep. --- Herkenning Men vermoedde ook dat zulke suikerstaartjes op het celoppervlak een rol spelen bij het herkennen van cellen onderling. Dat werd aangetoond in een klassiek proefje met sponzen. Deze meercellige organismen uit het dierenrijk vertonen talrijke kleuren. Als een gele en een blauwe spons door een zeef gemalen worden tot een blauw-geel mengsel van losse cellen, zullen na verloop van tijd de blauwe cellen elkaar opzoeken en ook de gele cellen weer bij elkaar kruipen. Blijkbaar kunnen de cellen elkaar herkennen. Daarbij spelen suikerstructuren op het celoppervlak een rol in een soort sleutel/slot-mechanisme. Als men die suikerstructuren verstoort, zodat de sleutels niet meer in de sloten passen, blijft ook de herkenning achterwege. De waarneming dat suikers een grote rol bij celherkenning speelden, bracht de onderzoekers van het Kankerinstituut in Amsterdam op het idee te kijken naar suikerstructuren op het oppervlak van kankercellen. „Misschien is daar iets mee fout, omdat tumorcellen per definitie in een hele hoop 'sociale processen' zoals celherkenning, gecontroleerde groei, netjes op je plaats blijven, gestoord zijn. We zijn daar sinds 1971 mee bezig," zegt prof. dr L. Smets verbonden aan het Kankerinstituut. Sinds een tiental jaren doet hij onderzoek naar de rol, die suikerstructuren op het celoppervlak van kankercellen spelen by hun afwijkend gedrag. Sommige tumorcellen kunnen in het lichaam herkend Worden door bepaalde witte bloedcellen in de bloedbaan. Deze .zo genoemde natural killer-cellen maken die tumorcellen onschadelijk door ze in hun geheel op te vreten. Een soort eerste-lijnsbewaking tegen tumorcellen. Smets ontdekte dat bepaalde leukemie-cellen aan de killercellen wisten te ontsnappen. Uit analyses van de suikerstaarten op het oppervlak van die cellen bleek dat deze anders van samenstelling waren. De suikerstaarten zijn veel meer vertakt dan bij de cellen die wel door de killercellen worden herkend. De hypothese is nu dat die grote vertakte suikerstaarten zoveel ruimte innemen dat ze bepaalde delen van het celoppervlak afschermen. Op die delen zouden juist de herkenningspunten voor de binding met de „natural killercel" liggen. Zo ontsnapt de tumorcel aan de dodelijke omhelzing van de killercellen. Suikerbieten en aardappelen bevatten enorme hoeveelheden koolhydraten. --- Modelsysteem Het laboratorium van Smets heeft een groot aantal verschillende tumorsystemen onderzocht en een test ontwikeld, die met een grote mate van zekerheid uitsluitsel geeft over de kwaadaardigheid van cellen. De suikersamenstelling van het celoppervlak is daarvoor een maat. De meest opvallende eigenschap van kankercellen is hun ongebreidelde groei. Smets: „Celwoekering alleen zou simpel operatief verwijderd kunnen worden. Maar het meest kwaadaardige aan de kwaadaardige cellen zijn invasie en metastase: het vermogen van tumorcellen om normaal weefsel binnen te dringen en dat ook buiten hun eigen territorium te doem uitzaaien naar andere organen. Wij wilden graag weten of onze bevindingen met afwijkende suikers op het celoppervlak ook te maken hadden met die invasie en metastase. Maar tot voor kort ontbraken goede modelsystemen om metastase van kankercellen te onderzoeken." Een paar jaar geleden kwam Smets in contact met de Gentse onderzoeker dr Marcel, die wel over zon modelsysteem beschikte. Daarmee hebben Marcel en Smets de uitzaaiing van cellen met normale en met afwijkende suikerstructuren getest. Daarbij werden de te testen cellen sameri met kippehartcellen in weefselkweek gebracht. Tot groot enthousiasme van Smets en zijn collega's bleek dat de cellen met de afwijkende suikers zich inderdaad tussen de kippehartcellen nestelden, en deze zelfs vernietigden. Een beter bewijs voor de kwaadaardigheid van die cellen kon Smets zich niet wensen. Smets: „Om invasief te zijn moeten cellen een koolhydraatstructuur hebben zoals op tumorcellen te vinden is. Wij gaan ervan uit dat wanneer normale cellen elkaar ontmoeten, zij met elkaar functionele contacten vormen. Ze stoppen eikaars ongecontroleerde groei en ongecontroleerde beweging. Dat voorkomt ook dat ze in eikaars weefsel binnendringen. Maar als bij één van beide partners dat contactmechanisme gestoord is, schuift de één in het weefsel van de ander." Wat hebben deze bevindingen voor praktisch nut voor kankerpatiënten? Smets: „Die afwijkende suikerstructuren op het oppervlak vinden hun oorsprong in afwijkende genetische eigenschappen van de cel. Zo kan kanker beschreven worden als een erfelijk bepaalde stofwisselingsziekte. Er bestaan ook andere erfelijk bepaalde stofwisselingsziekten, zoals suikerziekte of de ziekte van Parkinson. Een aantal van die ziekten kunnen we corrigeren, met bijvoorbeeld een dieet. Ik kan me voorstellen dat de groeisnelheid van kankercellen ook op zon manier vertraagd kan worden. Zo zou je het ontwikkelingsproces van een longtumor, die normaal na vijf jaar tot de dood leidt, kunnen verlengen tot vijftien jaar. Dat betekent dat longtumoren pas dodelijk worden op een leeftijd dat de drager ervan al lang overleden is aan een hartinfarct." --- SIGNALEMENT Orthomoleculair r is de afgelopen weken heisa geweest over een Ermelose autochtoon die zich Natuurgenezer noemt. Hij zou een man "tet suikerziekte langs zogenaamd orthomoleculaire weg hebben behandeld, met als gevolg dat het slachtoffer meer dood dan levend in °*t ziekenhuis moest worden °Pgenomen. Even hoogleraar verklaarde dat de kwakzalver achter slot en grendel hoorde, waar een rechtszaak van kwam wegens belediging. "Tt roept de vraag op wat Orthomoleculaire geneeskunde ?ngeveer inhoudt. Maar eerst dit. Het ls best mogelijk dat onze genezer Vergeleken moet worden met de Weerzinwekkend incompetente RSVoirectie. Toch is één gebeurtenis een wat zwakke basis voor conclusies. We vtjDen ool< nog -k* besloten het op te blazen omdat de weersverwachting vaak niet klopt. In ?e tweede plaats is de uitspraak van de hogepriester aan de hachelijke kant, want als alle artsen die een ernstige fout hebben gemaakt in het gevang zitten, kunt u vanaf heden uitsluitend in de Bijlmerbajes terecht. Maar terzake. De orthomoleculaire geneeskunde is in de jaren veertig en vijftig ontstaan. Als regel worden echter twee uitvinders van later datum genoemd, namelijk Ewan Cameron en Linus Pauling. Cameron is een Schotse chirurg die zich heeft gespecialiseerd in kanker. Pauling is van huis uit chemicus en won in 1954 en in 1962 een Nobelprijs. Hij deed onderzoek over de structuur van eiwitten, wat hem op het spoor zette van de enzymen. Dit zijn eiwitten die als katalysatoren een agogische functie vervullen bij talloze chemische reacties in het lichaam. Veel enzymen bestaan uit eiwit plus een zogenaamde co-factor in de vorm van een sporenelement of een vitamine. Nu is het probleem, waarop door veel voedingsdeskundigen wordt gewezen, dat ons voedsel, mede door de manier waarop het bereid wordt, veel te weinig vitamines zou bevatten om voor optimale enzym-concentraties te kunnen zorgen. Bovendien zitten er in het voedsel stoffen die vitamines onwerkzaam maken. Relatieve vitaminetekorten worden ook in de hand gewerkt door alcoholconsumptie, anti-conceptiva, plaspillen, laxeermiddelen en antibiotica. Verder zouden bejaarden en alleenwonenden vaak te weinig binnen krijgen, alsmede mensen die langdurig in ziekenhuizen worden verpleegd. Het mag verbluffend heten dat hotels, die vijfhonderd gulden per nacht kosten, er in slagen hun clientèle varkensvoer te serveren. De normen die voedingsraden in allerlei landen aanleggen leiden volgens Pauling en de zijnen tot „de gewone slechte gezondheid", ontijdig uitmondend in talloze lichamelijke kwalen en geestesziekten. De remedie bestaat uit, u raadt het al, . de toediening van grote hoeveelheden vitamines en sporenelementen. Het doel daarvan is niet primair de genezing van ziekten, maar het voorkomen daarvan. In Amerika werd in 1971 door een gezaghebbende instantie geschreven dat op deze manier per jaar een half miljoen levens zou kunnen worden gered. Het is echter niet de bedoeling dat u nu onmiddellijk naar de apotheker jogt teneinde de beschuiten met pillen te bestrooien, want dat moet wel met verstand gebeuren. Vooral de in vet oplosbare vitamines zijn in overdoses giftig. Deze invalshoek wordt orthomoleculair genoemd omdat men stoffen gebruikt die in het lichaam thuishoren; dit in tegenstelling tot het toximoleculaire karakter van veel geneesmiddelen. De eerste substantie waarmee het een en ander is uitgeprobeerd was vitamine C. Uit veel onderzoeken is in redelijkheid gebleken dat de kans om verkouden te worden, alsmede de duur van griepperiodes, minstens gehalveerd kan worden ais volwassenen per dag ongeveer een gram van dit spul consumeren. Inmiddels weet men ongeveer hoe dat komt: vitamine C jaagt de produktie van interf eron op, een stof die een weinig positieve grondhouding heeft ten opzichte van virussen. Wat kanker betreft wordt naast vitamine C ook vitamine A genoemd en het element selenium. Andere vitamines worden toegediend om iets te doen aan geestesziekten, dit op grond van evenwichtsverstoringen van de overdrachtsstoffen in de hersenen. Deze substanties worden op hun beurt mede op basis van vitamines geproduceerd. Over de waarde van de orthomoleculaire geneeskunde is het laatste woord niet gesproken. In de Nederlandse vakpers vinden we, met uitzondering van het tijdschrift Orthomoleculair, vrijwel uitsluitend honende uitspraken zonder nadere argumentatie. Verschillende consumentenorganisaties hebben zich in dezelfde toon uitgelaten. De orthomoleculaire vakpers daarentegen staat bol van de successen, die niet zelden berusten op matige proefopzetten. Dat is echter geen reden om de zaak te verketteren, want goed klinisch onderzoek is moeilijk en zeldzaam. Tenslotte staat deze vorm van behandeling dicht bij de Moerman-therapie. Een ding weten we wel zeker: Pauling" is een moedig mens. De wetenschap is namelijk een ultra-conservatieve partij. Toen hij zich met geneeskunde ging bemoeien hoefden zijn collega's chemici hem niet meer. De artsen zaten ook al niet op een nieuwlichter te wachten, zodat collectieve verguizing het gevolg was. Toptijdschriften getuigen er echter van dat deze invalshoek internationaal de aandacht begint te trekken. In ons land wordt de methode min of meer stieken toegepast, onder andere door internisten die Moerman voor gek verklaren, maar vooral hun kankerpatiënten naar huis sturen met een emmer vitamines. PIET VROON LINUS PAULING --- Stukje van de puzzel Op kortere termijn denkt Smets aan andere mogelijkheden, zoals het maken van specifieke antistoffen gericht tegen de speciale suikerstructuren op kankercellen. Aan dat specifieke tumorzoekend eiwit zouden cytostatica (groeiremmende stoffen) gekoppeld kunnen worden die zo heel specifiek de tumorencellen remmen. De antilichamen die tot nu toe gemaakt worden, zijn niet zo specifiek dat ze bepaalde tumorcellen kunnen vinden. Er zijn al onderzoekers die bij stofwisselingsziekten willen proberen genetisch materiaal, dat verantwoordelijk is voor een ontbrekend enzym, in een menselijke cel te brengen. Smets acht het mogelijk dat wanneer duidelijk is welke enzymen in de cel een rol spelen bij de afwijkende suikerstaartjes op het oppervlak van kankercellen, ook dat erfelijk materiaal in cellen gebracht kan worden. Hoe lang dat nog zal duren is onduidelijk. Smets: „De ontwikkelingen in het vak gaan zo snel. ledere week wordt weer een stukje van de puzzel { ingevuld." MAARTEN EVENBLIJ ---